HOMEOSTASE

DO FERRO
PROF. DR UDERLEI COVIZZI
 Importância do Ferro
• A participação em reações de oxido-redução
torna o Fe fundamental para algumas reações
enzimáticas
• Componente do grupo Heme
• Participa da composição das hemeproteínas
• Participa do transporte de O2 pelo sangue
(Hemoglobina) e pelos tecidos (Mioglobina)
 Importância do Ferro
• Participa da Cadeia de Transporte de Elétrons
(citocromo C)
• Participa das enzimas responsáveis pela
desintoxicação do organismo ( Citocromo
P450)
Composição do grupo Heme: Anel de
protoprofirina + íon ferroso (Fe2+ )
Hemoglobina
 Grupo Heme
• O Heme é produzido por todas nossas células,
sendo o principal produtor o tecido eritróide
• Existe um controle rigoroso para a síntese e
degradação do grupo heme
• O controle é rigoroso, já que o Fe pode reagir
com o H2O2, gerando radical hidroxil e ânions
superóxido (ERO)
Estresse oxidativo

Radical hidroxil
Espécies Reativas de Oxigênio (ERO)
 REAÇÃO DE FENTON

• Fe2+   +   H O    ®   Fe3+   +   OH-   +   ·OH

2 2
 Fe3+   +  ·O2   ®   Fe2+   +   O2
 _________________________________
-
 H2O2   +   ·O2   ®   OH    +  ·OH   +   O2
O radical hidroxil pode promover:

Peroxidação dos ác. Graxos insaturados

da membrana celular

Desnaturação terciária das proteínas

Mutações no DNA
 Indivíduo normal: equilíbrio

EROs ANTIOXIDANTES
Atividade antioxidante

Na maioria das vezes esses mecanismos

agem impedindo a reação entre H2O2 e
superóxido (·O2) na formação do radical
hidroxil (·OH).

Quando a produção de radicais livres está

aumentada e os sistemas de defesa estão
diminuídos estabelece-se uma situação de
estresse oxidativo.
 Estresse oxidativo

ANTIOXIDANTES

EROs
 Necessidade de Fe
• A carência de Fe acarreta consequências
para todo o organismo. A anemia é a
manifestação mais grave.
• O excesso de ferro não é benéfico devido
a complicações tóxicas desencadeadas
pelo seu acúmulo.
 Fontes de Fe para o homem
• Dieta e reciclagem das hemáceas
• Dieta normal: de 13 a 18 mg de Fe, dos quais
somente 1 a 2 mg serão absorvidos na forma
inorgânica ou forma heme pelo epitélio
duodenal.
• A maior parte de ferro inorgânico é fornecida
pelos vegetais e cereais e está presente na
forma Fe3+ (férrica), que é pouco solúvel
Destino do Fe no organismo
 Absorção do Fe pelo ID
Absorvido pelos enterócitos: células absortivas do
epitélio do intestino delgado
Absorção do Fe pelo ID

Apresentam
microvilosidades
Etapas de absorção do Fe

1) Redução de Fe3+ → Fe2+

para atravessar membrana
2) A proteína de membrana
DMT1 media o transporte
de Fe2+ dependente de H+
3) A proteína HCP1
transporta Heme-Fe da
dieta
 Absorção de Fe no ID
• A enzima Duodenal Citocromo B Redutase
(Dcytb8) catalisa a redução de Fe3+→Fe2+ na
superfície apical do enterócito.
• Esta reação é necessária pois apenas o Fe2+
pode ser capturado pelo Transportador de
Metal Divalente- 1 (DMT-1)
• Proteína Transportadora do Heme-1 (HCP1)
captura Heme (protoporfirina + Fe2+).
4) A enzima heme-oxidase
libera o Fe da protoporfirina
para o pool de ferro do
enterócito
5) Alguns Fe são usados ou
estocados na ferritina do
enterócito que mais tarde
será descartada com a
mucosa intestinal
6) Ferroportina exporta Fe2+
que será oxidado em Fe3+
pela hefastina (ferroxidase)
para ser incorporado na
transferrina sérica
 Demanda de Fe
• Se for baixa, o ferro ficará no enterócito,
sequestrado pela ferritina, proteína
armazenadoras de ferro, e será eliminado
juntamente com a escamação do epitélio
intestinal.
 Demanda de Fe
• Demanda alta: O Fe será liberado para o
plasma através da ferroportina, e será
transportado pela transferrina. Tais proteínas
tem afinidade pelo ferro na forma Fe⁺³
(férrica).
A enzima hefastina (ferroxidase) catalisa a
oxidação de Fe2+→Fe3+  
 Transferência de Fe
• A ferroportina é o único transportador de
membrana para a saída do Fe
• É também o receptor da hepcidina (HPN), um
regulador da aquisição do ferro.
Transporte de Fe
ferroportina

Fe2+

transferrina
Fe3+
 Transporte de Fe

Receptor
transferrina
Fe3+

Endocitose
transferrina
Fe2+

DMT1
Exocitose
Reciclagem do Fe da hemoglobina
pelos macrófagos
• Uma das mais importantes para o organismo
(cerca de 67% do ferro) - 25 mg a 30 mg/dia
• Ocorre a partir da degradação de hemácias
envelhecidas pelos macrófagos da medula
óssea, do baço ou células de Kupffer do
fígado.
• Alterações bioquímicas na superfície das
hemácias envelhecidas são reconhecidos
pelos macrófagos
Reciclagem do Fe da hemoglobina
pelos macrófagos
• A hemácia envelhece, externaliza a
fosfatidilserina (normalmente interna),
possibilitando o seu reconhecimento
pelo CD36 (receptor da fosfatidilserina
no macrófago), ocorrendo a fagocitose e
sua destruição (eriptiose).
Reciclagem do Fe da hemoglobina
pelos macrófagos
transferrina

ferroportina

ferritina

fagocitose
 Reciclagem do Fe da hemoglobina
pelos macrófagos
• O grupo heme é catabolisado pelo complexo
enzimático da membrana do retículo
endoplasmático (NADPH-Citocromo C Redutase,
a HO-1 e a biliverdina redutase). Os produtos da
reação serão o CO, ferro e bilirrubina.
• O Fe⁺² pode ser estocado no próprio macrófago
na forma de ferritina, ou exportado da célula
pela ferroportina.
• Após a exportação pela ferroportina, o Fe2+
será oxidado pela ceruloplasmina, sintetizada
no fígado. O Fe3+ será transportado pela
Transferrina até os locais onde serão
reutilizados (ex. medula óssea) para a
produção de hemoglobina.
Reciclagem do Fe nos macrófagos
 Transporte do Fe pelo sangue
• Transferrina (Tf) é uma glicoproteína de 80
KDa sintetizada e secretada pelo fígado,
retina, testículos e cérebro.
• Possui dois sítios homólogos, que em pH
neutro podem transportar dois átomos de
Fe3+. Além de solubilizar o ferro, a Tf atenua
sua reatividade e facilita a sua liberação para
as células.
 Transporte do Fe pelo sangue

Transferrina (Tf) associada com dois íons férricos

 Transporte do Fe pelo sangue
• Em condições normais, a Transferrina plasmática
tem a capacidade de transportar até 12 mg de ferro
(em geral 3 mg de Fe circulam ligados à
Transferrina)
• Quando a Transferrina está totalmente saturada, o
Fe pode circular livre pelo soro, acumulando nos
tecidos parenquimais, contribuindo para o dano
celular nos casos de sobrecarga de ferro.
 Absorção do Fe pela célula
• A internalização é iniciada pela
ligação do complexo a um
receptor específico (TfR) presente
na superfície da maioria das
células
Absorção do Fe pela célula

endocitose

DMT1
 Absorção do Fe pela célula

• Ocorre endocitose, diminuição do pH do

endossomo pela bomba de prótons, liberando
o ferro da transferrina, a qual permanece ligada
ao seu receptor.
• O receptor de transferrina volta para a
superfície celular por exocitose e a transferrina
é liberada.
 Absorção do Fe pela célula
• O ferro, liberado pela tranferrina no endossoma
na forma Fe⁺³ será reduzida em Fe⁺² por uma
ferriredutase, atravessa a membrana da vesícula,
por meio da proteína DMT-1, alcançando o
citoplasma.
 Armazenamento do Fe celular

• O ferro liberado vai para o pool intracelular,

sendo utilizado para a síntese das
hemeproteínas ou será armazenado (ferritina
e a hemossiderina).
• Importante a reserva interna para proteger
contra os efeitos tóxicos do ferro livre.
 Armazenamento do Fe celular
• A ferritina é formada por Fe e uma protéina, a
apoferritina, composta por 24 subunidades
em forma de concha esférica. Esse núcleo
central pode abrigar até 4.500 átomos de
ferro na forma de hidroxifosfato férrico.
Armazenamento do Fe celular
Atividade de ferroxidase (Fe2+→Fe3+ )
Fe3+ Fe2+
Fe3+
Fe2+
Regulação do metabolismo do Fe
Alta concentração de Fe

Inflamação (IL-6) e a alta

concentração de Fe ativa
a liberação de Hepcidina
pelo fígado.
 Regulação do metabolismo do Fe
• A hepcidina (HPN): hormônio peptídeo
sintetizada pelo fígado. Controla o uso e o
armazenamento do ferro pela:
- Inibe a absorção pelo DMT1
- inibição da ferroportina
• O complexo hepcidina-ferroportina é
internalizado nos macrófagos e enterócitos.
Ocorre a degradação da ferroportina e o Fe
não sai mais.
 Regulação do metabolismo do Fe
O excesso de ferro no citosol será estocado na
ferritina
Ocorre diminuição na absorção de ferro pelo
intestino (inibe a síntese de DMT-1).
Consequência: acúmulo de ferro nos hepatócitos
e macrófagos.
A menor passagem do ferro para o plasma diminui
a saturação da transferrina e menos ferro é
liberado para o desenvolvimento do eritroblasto.
Altas concentrações
de Fe estimulam a
produção de
Hepcidina pelo
fígado

A Hepcidina liga-se
a ferroportina,
estimula a sua
destruição pelos
lisossomos
Carência de Fe

Ativa a produção do
receptor para a
transferrina e inibe o
armazenamento
como ferritina
 Referências

http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=4036

Grotto HZW Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2010;32(Supl. 2):8-17

Matthias W. Hentze et al. Regulation of Mammalian Iron Metabolism Cell 142, July 9, 2010.