Transcrição Metabolismo do Ferro

Primeiro, o ferro é um dos elementos mais abundantes da natureza, ele existe em quantidade mínima nas células, a
não ser em células especializadas, as células beta (não entendi muito bem), por exemplo o fígado, os hepatócitos. O
ferro é majoritariamente armazenado no fígado. Um indivíduo saudável tem cerca de 4g de ferro total no seu
organismo, dessas 4g 70% estão sendo utilizados pela hemoglobina, que é circulante, aí tem também as outras
proteínas que usam ferro também, mioglobina, catalase, peroxidases, citrocromos; e existe também uma quantidade
de ferro armazenada chamada de pool de reserva, que corresponde a 20%.
Tem outras enzimas que usam ferro com enxofre, como NADH desidrogenase, succinato desidrogenase.
O ferro tem uma coisa importante que é, a absorção dele se dá no duodeno, que fica na parte superior do intestino
delgado, assim como o colesterol, nós não eliminamos ferro do organismo, o jeito de perder ferro é por descamação
do TGI, no caso das mulheres, menstruação, e só. Então significa que nós não podemos absorver mais do que
elimina, por isso a absorção de ferro é fortemente regulada, nós só absorvemos o que perdemos, que é em torno de
1mg diário.
Então vamos comentar de três proteínas que estão envolvidas no metabolismo do ferro, todas elas são proteínas não
hemínicas, ou seja, não tem o grupo heme, mas que se ligam ao ferro.
1. Transferrina: É uma glicoproteína, e sua função é transportar ferro no soro. Pode transportar no máximo 2
átomos de ferro por proteína, mas normalmente ela não está saturada, ou seja, transportam 1 átomo de
ferro. Ferro livre é uma porta escancarada para infecções bacterianas, pois tem muitos microorganismo que
se multiplicam na presença de ferro, por isso ele está sempre associado a transferrina. A transferrina
insaturada protege contra infecções, ela é uma cadeia com 1 polipeptídeo.; 78 Kda; 2 sítios não cooperativos
3+
de ligação de Fe , ela transporta Ferro3+. A transferrina 10% está saturada, 45% está insaturada e 45% está
na forma livre, isso é um mecanismo de proteção. Um exemplo de bactéria que pode causar até morte é a
Vibrio vulnificus, encontrada em mariscos, se a pessoa tem uma infecção ela causa a morte em 24hs se tiver
Fe3+ livre.
O receptor de transferrina ancorado na membrana celular externa, dependente de fosforilação para
internalizar a transferrina e liberar os átomos de ferro em meio ácido, o ferro em meio ácido se transforma
2+
em ferroso ou Fe nos lisossomos. Depois transferrina retorna e é reutilizada no plasma.
Fe3+ dentro da célula é encontrado na mitocôndria para síntese do heme e sempre é armazenado ligado a
uma proteína chamada ferritina.
Além das infecções tem outro problema, ferro livre é extremamente tóxico, pois ele pode catalisar a
formação de radical hidroxila a partir do peróxido de hidrogênio, o radical hidroxila é uma espécie transitória,
mas é altamente reativa, que pode oxidar macromoléculas celulares. Essa é a reação de fenton.

2. Lactoferrina: Só as mulheres produzem, são proteínas presentes no leite materno que levam o ferro para o
bebê, e esse ferro é entregue se for ligado a lactoferrina. Ela possui muita alfa hélice, é globular, altamente
solúvel, dois sítios de ligação para o ferro, quase nunca está saturada, é homóloga da
transferrina. Tem um efeito anti-microbiano, protegendo o recém-nascido de infecções
gastrointestinais. E.coli secretam quelantes de ferro que são competitivos, tentam
roubar os átomos de ferro, são por isso capazes de proliferar mesmo na presença de
lactoferrrina.

3. Ferritina: é a principal proteína envolvida no armazenamento de ferro. A

diferença é, a ferritina tem muitas cadeias, ela tem 24 subunidades polipeptídicas, a transferrina tem 1. Ela
pode armazenar até 4000 átomos de ferro, e ela está localizada primariamente nos hepatócitos. Essas 24
unidades são uma mistura, não são idênticas, temos subunidades H e subunidades L, as subunidades H tem
178 aa e está em células sanguíneas nucleadas e do coração, e as subunidades L tem 171 aa e estão no fígado
e baço. Com isso se tem isoformas, várias combinações possíveis.
A síntese de ferritina é regulada principalmente pela concentração de ferro intracelular livre.
Tecidos principais de armazenamento de ferro: hepatócitos; céls reticuloendoteliais e músculo esquelético.
Capacidade de ligar até 4500 átomos de ferro. Normalmente tem-se menos de 3000 átomos ligados. As
cadeias H da ferritina oxidam íons ferroso ao estado férrico, ou seja, do 2+ ao 3+.
Quando o ferro está em excesso e ultrapassa a capacidade de armazenamento da apoferritina, leva a
deposição de ferro adjacente ás esferas de ferritina. Histologicamente tal depóstio é chamado
HEMOSSIDERINA
 Existe uma correlação entre a concentração de ferritina plasmática e os estoques de ferro do organismo, pois
o ferro regula essa quantidade de ferritina. Então se sua ferritina plasmática está alta, pode ser que tenha
excesso de ferro no organismo, se está baixa, falta ferro. valor normal no sangue varia de 10 a 80 µg /l
Hemossiderina:

Hemocromatose, excesso de ferro. Cirrose alcóolica

As duas condições causam precipitação das ferritinas nos hepatócitos, então essa coloração roxo se chama
depósito, precipitação de ferro.

Existe uma Perda diária de 1 mg pela pele e trato gastrointestinal, Eritrócitos na urina e fezes, na Menstruação: + 1
mg de ferro/dia e na Gestação e lactação: + 3-4 mg/dia., por isso tem muitos casos de mulheres grávidas
desenvolvem anemia.
Absorção:

Quando o Ferro da dieta, existe o ferro livre e o ferro com o heme, ao passar por um pH ácido esse se torna fe3+,
ferro férrico, só que para ser absorvido pelo epitélio intestinal, no duodeno, ele precisa ser reduzido em Fe2+, pois
bem, existe ancorada na membrana uma enzima ferriredutase, chamada citocromo b duodenal, também conhecida
como DCYTB, que faz a conversão de ferro 3+ em ferro 2+, além disso tem transportadores de ferro, que é um
conjunto de proteínas , são duas proteínas transportadoras de metais valentes, um deles são chamados
transportadores de metais valentes 1, DMT1 ou SLC11A2, transportam ferro da luz intestinal para dentro da célula. E
no epitélio intestinal esse ferro2+ pode ser armazenado pela ferritina, nesse caso é armazenado na forma de ferro3+,
ou ele pode ser transportado diretamente, onde cairá no capilar sanguíneo pra ser ligado a transferrina e distribuído,
só que esse processo também é muito regulado, cada etapa tem uma regulação.
Aqui (ela aponta para o slide imagino), existe uma proteína chamada ferroportina que é ela que transporta, ela
exporta ferro2+, só que quando o ferro2+ atravessa a membrana do enterócito, ele está ferro 2+, só que a
transferrina só liga ferro3+, nesse caso a redução de ferro 2+ em ferro3+ é regulada por enzimas denominadas
ferroxidases, aí temos a ceruloplasmina e a ferroxidase II, a hefaestina também pode reduzir.
A proteína mais importante do metabolismo do ferro é uma proteína chamada Hepcidina, ela tem um papel central
na hemostase do ferro. Ela ajuda a regular a expressão da ferritina, transferrina, está envolvida em todas as etapas.
(Ela fala umas coisas que não dá pra entender min. 1:27:30 mais ou menos.) Então, ela regula a transferrina, e regula
inclusive a expressão da transferrina, regula expressão da ferritina, está envolvida com essa exportação do ferro junto
com a ferroportina, está envolvida em várias etapas. Aparentemente a proteína mais importante, ninguém sabe
como. O ferro também regula a expressão.
Então esse é o trânsito do ferro, a transferrina vai distribuir para os tecidos necessários, e o que for excesso será
armazenado na ferritina.
Um homem normal de 70kg tem em torno de 4g, de 3,7g de ferro total (ela começa a citar os valores dessa tabela
que coloquei abaixo).
g %
Hemoglobina 2,5 68
Mioglobina 0,15 4
Transferrina 0,003 0,1
Ferritina, tecido 1 27
Ferritina,soro 0,0001 0,004
Enzimas 0,02 0,6
Total 3,7 100
Tem 68% de ferro na hemoglobina, na mioglobina 4%, na transferrina 0,1%, ou seja, só 0,1% está em circulação, 27%
na ferritina nos tecidos armazenados, a ferritina no soro tem quase nada 0,004%, e nas enzimas tem 0,6%.
E para deixar claro, toda a excreção do ferro em indivíduo saudável só ocorre por renovação de tecidos que não são
reutilizados como células de epiderme e de mucosa gastrointestinal. E é perdido cerca de 1mg/dia. Pessoas que tem
que fazer transfusões sanguíneas frequentes de hemácias, isso é um problema, de vez em quando tem que fazer uso
de determinados medicamentos quelantes. (Não dá pra entender muito bem essa parte do áudio 1:33:00).
Turn-over dos eritrócitos, ou renovação, essa constante renovação é um equilíbrio entre destruição de eritrócitos
velhos, quando isso ocorre os macrófagos liberam o ferro para a transferrina plasmática, a transferrina leva esse ferro
para o pool de armazenamento, que seria ferritina, e no caso de um processo de hemólise exagerado, anormal, existe
um aumento no pool de ferro, que leva a uma síntese muito maior de transferrina e ferritina, mas chega o momento
que o macrófago vai liberar o excesso de ferro na circulação.

Existem duas condições, uma é a baixa concentração de ferro no organismo, que é um quadro de anemia. Outra
situação é o excesso de ferro no organismo, um quadro chamado de hemocromatose.
1. Deficiência de ferro: Pode ser necessária transfusão de sangue, devido a depleção das reservas de ferro. A
anemia pode ser uma causa nutricional, 3% dos homens adultos, 20% das mulheres em idade fértil, essa
diferença é consequência da menstruação, mulheres que tem uma hemorragia grande. E ocorre em por
causa nutricional em 50% das gestantes. Outra razão pode ser o fluxo menstrual excessivo; múltiplos partos e
sangramento gastrointestinal agudo, pode acontecer na úlcera, ou alguma lesão no TGI. Sangue na urina ou
nas fezes nunca é bom sinal. Além disso uma outra causa é a gastrectomia, a redução do instestino, que é um
recurso utilizado na obesidade, se você diminui a superfície de absorção de nutrientes, você diminui a
absorção de ferro.
Achados laboratoriais na anemia: diminuição de hemoglobina, diminuição do volume corpuscular médio da
hemoglobina (VCM), diminuição da hemoglobina corpuscular média (HCM), diminuição da concentração de
hemoglobina corpuscular média (CHCM), hipocromia (as hemácias ficam esbranquiçadas – naõ deu pra
entender muito, mas é a falta de pigmentação mesmo), microcitose (diminuição do tamanho da hemácia),
anisocitose (considerável variação nos tamanhos das células, em especial dos glóbulos vermelhos),
polquilocitose (que é o glóbulo vermelho de forma irregular), diminuição do ferro sérico, aumento da
capacidade de ligação de ferro, diminuição da saturação da transferrina e diminuição da ferritina. Tudo isso
são sintomas que caracterizam anemia.

2. Excesso de ferro: Existem dois tipos de hemocromatose idiopática (herdade geneticamente), e a adquirida.
 2.1 Hemocromatose idiopática ou hereditária: É uma doença hereditária autossômica recessiva, ou seja, o
indivíduo precisa ter os mutação nos dois alelos, com aumento progressivo das reservas de ferro, ela é
mais observada em homens. Os afetados absorvem 4mg de ferro por dia, e os genes afetados estão
ligados com o complexo de histocompatibilidade da classe I, sabe-se até onde está localizada a mutação,
no cromossomo 6, posição 21.3. O indivíduo chega a acumular 100 g ou mg (ela disse que acha que é
gramas), a transferrina chega a ficar totalmente saturada.
Existe depósito direto de ferro sem estar ligado a ferritina, nas células parenquimais do fígado, pâncreas
e coração, que é a hemossiderina. Depois de anos, aproximadamente aos 40 anos, quando essa doença
não é tratada pode haver da e falência do órgão. Pode desenvolver um hepatocarcinoma, vai haver
comprometimento do pâncreas, uma falência múltipla. O tratamento é a retirada periódica de grande
quantidade de sangue.

2.2 Hemocromatose adquirida: Os tecidos inicialmente permanecem saudáveis, mas depois assemelha-se a
doença hereditária. Exemplo, profissionais expostos a mineração de ferro, então se você passa o dia todo
exposto a poeira de minério de ferro você pode desenvolver uma hemocromatose. Outra questão
importante é a ingestão de excesso da ingestão da mistura de ferro e álcool. Houve uma época que as
cachaças eram produzidas em destiladores de ferro, e o ferro em álcool precipita, no final esses
indivíduos produziam cirrose, não só pela metabolização do excesso de álcool, mas também pelo excesso
de ferro. Tanto que hoje é proibido usar destilador de ferro.
Existem um grupo de doenças associadas a hemoglobina que são as talassemias, todas as doenças
relacionadas a síntese metabolismo de hemoglobina são chamadas talassemias. E tem uma classe
particular que é a talassemia β-major, que é um grupo de anemias hemolíticas hereditárias, então
indivíduos que requerem transfusão de sangue durante toda a vida acumulam grandes quantidades de
ferro derivados do sangue transfundido. São tratados com quelantes de ferro, como a desferrioxamina
que elimina o ferro na urina.
Tem também a anemia sideroblástica que é essa relacionada a exposição. Todas são causas de
hemocromatose adquirida.

Para finalizar, os métodos de dosagem do ferro. Pode ser dosada o ferro da hemoglobina, o ferro sérico, você pode
separar o soro do hematócrito e dosar o ferro, que aí estaria (alguma palavra que não identifiquei) em ferro livre e
ferro ligado a ferritina, ou mesmo você pode dosar a transferrina e ferritina no plasma, proteínas que estão presente
no plasma, claro que a transferrina está em maior concentração que a ferritina, pois a ferritina está nos tecidos. E, a
transferrina ligada a dois átomos de ferro em meio ácido libera o ferro, pois desnatura a proteína e libera o ligante,
no caso o ferro, O ferro no estado férrico na presença de um agente redutor como ácido ascórbico ou outros, o
transforma em ferro 2+, e esse ferro 2+ na presença de outro ligante (ferrozina, fereno) transforma em um elemento
cromóforo. Isso é um kit.

Muitas vezes não se dosa o ferro, mas dosa as proteínas de transporte e armazenamento, tanto a ferritina como a
transferrina, pois o ferro muda a expressão dessas proteínas, se elas estão altas quer dizer que você tem um excesso
de ferro. Então não dosa o ferro, mas sim a transferrina e ferritina, e pela concentração delas se diz sobre a
concentração do ferro.