Isadora Pandini Scopel

Metabolismo do HEME
A heme é derivada do grupo heme, pertencente às hemeproteínas, como a hemoglobina, mioglobina, citocromo C,
Citocromo P450...

O grupo heme tem em seu centro um íon ferroso, quando o grupo é quebrado, o Fe2+ é reaproveitado e o heme
preparado para excreção.

Síntese da heme: O processo de síntese do grupo heme ocorre na mitocôndria e no citoplasma. Nas mitocôndrias, a
succinil coenzima A (CoA) combina-se com a glicina para formar o ácido aminolevulínico. Esta reação é catalisada pela
sintase do ácido aminolevulínico.

A hemeproteína mais abundante no nosso organismo são as hemácias. Recheadas de hemoglobina e grupo heme. A
hemácia vive por 120 dias, no fim, elas são fagocitadas por macrófagos principalmente no baço, mas também no fígado
e medula óssea.

Destino do grupo heme: O ferro é reciclado e o restante do grupo Heme tem que ser preparado para ser excretado do
organismo, pois sem o ferro, ele não tem mais função. O Heme é excretado na forma de Bilirrubina.

Bilirrubina:
- É um produto do catabolismo do heme
- 75% vêm da morte dos eritrócitos (pois é o que mais tem grupo heme), os 25% restantes vem das outras
hemeporteínas.
- A bilirrubina é produzida quando as hemácias envelhecem (tem uma alteração na sua membrana), elas são
fagocitadas e os macrófagos reconhecem a alteração da membrana. Dentro da hemácia tem muita
hemoglobina, dentro dela tem grupos Heme.
- O macrófago produz uma enzima chamada Heme oxigenase: ela faz a oxidação e clivagem do anel heme em
Biliverdina (posteriormente transformada em bilirrubina), ferro livre (reciclado)e CO2.

*Heme ------ heme oxigenase ---> biliverdina + ferro livre + CO2

*Biliverdina --- biliverdina redutase ---> bilirrubina.

- A bilirrubina é liberada na corrente sanguínea, transportada pela soroalbumina, até chegar ao fígado, que é
quem a prepara para excreção.

ESQUEMINHA:

HEMÁCIA VELHA --> FAGOCITADA --> OXIDADA PELA HEME OXIGENASE --> CLIVAGEM DO ANEL PARA BILIVERDINA + FERRO LIVRE -->
BILIVERDINA EM BILIRRUBINA POR BILIVERDINA REDUTASE --> SANGUE --> FÍGADO PELA SOROALBUMINA --> EXCREÇÃO OU ERROS.
 - Solubilidade da bilirrubina: ela é uma molécula pouco solúvel em água, mas é lipossolúvel. No fígado a sua
solubilidade será aumentada por ser conjugada com ácido glicurônico, formando a bilirrubina diglicuronato que
será secretada pela bile.

Conjugação no hepatócito:
No fígado a bilirrubina é conjugada com ácido glicurônico.

Ela se liga-se a uma proteína chamada ligandina, para que a bilirrubina não retorne para o sangue. No hepatócito, a
bilirrubina é direcionada ao reticulo endoplasmático, sendo convertida em um composto solúvel em água (pela enzima
Bilirrubina Glicoruniltransferase – UGT) que é a bilirrubina conjugada ou direta.

A bilirrubina conjugada é secretada pela bile e vai para o ID.

No ID, a microbiota quebra o ácido glicurônico e libera a bilirrubina na forma de urobilinogênio, uma parte é
reabsorvida, retirada pelos rins, transformada em urobilina (responsável pela cor da urina) e, outra parte continua no ID,
vai para o intestino grosso e é transformada em estercobilina (pigmento das fezes).

*no aumento da produção de bilirrubina, tem aumento de urobilinogênio e de seus níveis na urina. A urina fica escura,
fenômeno chamado de Colúria.

*na diminuição da produção, ocorre alteração na cor das fezes, mais clara (hipocolia fecal) ou esbranquiçada (acolia
fecal).

Quando a eliminação da bilirrubina é ineficiente, tem deficiência ou ausência, ela causa Icterícia.

ESQUEMA EXCREÇÃO DA BILIRRUBINA:

A BILIRRUBINA CONJUGADA SAI DOS HEPATÓCITOS --> CANÍCULOS BILIARES --> DUCTO BILIAR --> ARMAZENADA NA VESÍCULA BILIAR (BILE) -->
EXCRETADA NO DUODENO --> UROBILINOGÊNIO (EXCRETADA NAS FEZES (ESTERCOBILINA), SUA MAIOR ABSORÇÃO É NO INTESTINO GROSSO,
ONDE É REDUZIDA A ESTERCOBILINOGÊNIO)

Icterícia:
É O NOME DO SINAL CLÍNICO RESULTANTE DA COR AMARELADA DA PELE E ESCLERA DO OLHO, QUE OCORRE QUANDO A QUANTIDADE DE
BILIRRUBINA SÉRICA ESTÁ ALTA. HÁ ACÚMULO DE BILIRRUBINA.
Tipos:

Icterícia pré-hepática- Hemolítica: o fígado funciona normalmente, mas está chegando bilirrubina (em situações de
anemia falciforme e esferocitose hepática) em demasia. Ocorre acúmulo na forma de bilirrubina não conjugada
(indireta).

Icterícia intra-hepática- Hepatocelular: nesse caso o problema está no fígado. Absorção, conjugação e secreção
hepáticas inadequadas, a bilirrubina acaba voltando para a circulação. São casos clínicos de lesão no tecido hepático
(intoxicações ou hepatite viral)

Icterícia pós-hepática- Obstrutiva: ocorre uma obstrução no ducto biliar, não podendo entrar no duodeno, ela se
acumula na forma conjugada na corrente sanguínea. Ocorre em casos de pancreatite aguda, tumores no pâncreas e de
cálculos biliares.

Kernicterus: a bilirrubina indireta, ou seja, não conjugada, pode ser tóxica. Se ela chegar em alta quantidade ao cérebro.
Encefalopatia bilirrubínica: quadro clínico neurológico relativo à impregnação de bilirrubina.

Icterícia do recém-nascido: ocorre uma deficiência na produção da enzima UGT, no nascimento o bebê tem a pele
amarelada, normalmente normaliza nas primeiras semanas.

No recém-nascido causa a encefalopatia tóxica (Kernicterus). Ele deverá receber radiação UV, que transforma a
bilirrubina em isômeros mais solúveis.

Método de dosagem de bilirrubina:

- Reação de Van der Bergh
- A bilirrubina reage com o ácido sulfanílico diozotado, formando azobilirrubina B (isômeros I e II). Esses são
estimados por espectrofotometria.

Saleta: a icterícia e definida como coloração amarelada da pele... a icterícia é clinicamente detectada quando a
concentração de bilirrubina ultrapassa 2-3mg/100ml (valor normal 0,3-1,0 por 100 ml). Qual o motivo da alta taxa de
bilirrubina no sangue?

A falha na degradação da bilirrubina, no hepatócito, faz com que ela volte para o sangue. Quando há uma obstrução no
fígado ou até no ducto biliar.

Saleta: os cálculos biliares podem bloquear o ducto biliar parcialmente ou totalmente, tal bloqueio é conhecido como
obstrução extra-hepática. Como devem estar os níveis de bilirrubina no sangue? E os níveis de estercobilina? Justifique.

Quando a bilirrubina é conjugada nos hepatócitos, o próximo caminho a seguir é ir até a bile para ser posteriormente
excretada no duodeno. Se ocorre a obstrução no ducto biliar, a bilirrubina não chega até a bile, ela acaba se acumulando
no sangue. Então, os níveis de estercobilina diminuem, por não chegar bilirrubina para ser reduzida a estercobilina no
intestino.
Saleta: A hiperbilirrunemia é a patologia mais frequente no período neonatal... qual o principal motivo dessa icterícia,
qual o tratamento tradicional para esse caso e qual a consequência se o tratamento não for realizado?

O neonato ainda não está produzindo quantidade suficiente da UGT, enzima degradativa da bilirrubina. Com deficiência
nessa enzima ele acumula bilirrubina no organismo e acaba desenvolvendo icterícia. O tratamento é a base de radiação
UV, para transformar a bilirrubina em lumirrubina, uma molécula mais solúvel em água, facilitando a excreção dela. Se o
tratamento não for realizado, o acúmulo de bilirrubina pode ir para o cérebro, causando uma encefalopatia bilirrubínica,
esse quadro se chama Kernicterus.

Homeostasia do Ferro
O ferro é um componente importante para o nosso organismo:

- Participa das reações de oxido-redução

- Participa do transporte de O2 pelo sangue pois faz parte das hemeproteínas como a hemoglobina e mioglobina
- Participa da CTE, no citocromo C e nas enzimas responsáveis por desintoxicação do organismo como citocromo
P450

Existe um controle rigoroso para a síntese e degradação do grupo heme, grupo em que o ferro faz parte, no tecido
eritróide. O controle é rigoroso, já que o Fe2+ pode reagir com o H2O2 gerando o radical hidroxila e ânions de
superóxido (ERO).

O excesso de ferro pode levar ao estresse oxidativo,

pois muito ferro livre pode esbarrar com H2O2 e
criar um radical hidroxila. por esse motivo o ferro é
estocano na ferritina.

Fontes de ferro:

- Reciclagem das hemácias e pela dieta.

- Na dieta normal, obtém-se de 10 a 20 mg de Fe, mas só 1 a 2 mg são absorvidos na forma inorgânica ou na
forma de heme pelo epitélio duodenal.
Absorção de ferro pelo Intestino Delgado:

Os enterócitos apresentam microvilosidades

para aumentar a área de absorção:

1. Redução de Fe3+ --> Fe2+ pela ferro redutase,

para atravessar a membrana.

2. O ferro entra pela DMT1 (cotransporte com

H+)

3. O heme entra pela HCP1.

4. A eheme-oxidase oxida o heme e libera o

ferro contido na protoporfirina.

5. O Fe pode ser usado ou estocado na ferritina,

que mais tarde será descartada com a mucosa
intestinal.

6. A ferroportina transporta Fe2+ que será

oxidado para Fe3+ pela hefastina (ferroxidase).

No sangue o ferro é transportado pela

transferrina.

Na absorção, a enzima Duodenal Citocromo B Redutase (Dcytb8) catalisa a redução de Fe3+ para Fe2+ na superfície
apical do enterócito.

Esta reação é necessária pois apenas o Fe2+ pode ser capturado pelo cotransportador DMT-1. A proteína transportadora
da heme (HCP1) captura a heme (protoporfirina + F2+).

Demanda de Fe:

Se a demanda (necessidade) de Fe for baixa, o ferro fica no enterócito, dentro da ferritina. Será eliminado junto com a
escamação do epitélio intestinal.
Se a demanda for alta, necessitar de muito ferro, a ferritina quebra e libera o ferro.

Absorção pelas células:

A transferrina transporta Fe pelo sangue. As células

aprecentam um receptor pra ela (TfR) na membrana.
Quando a Tf se liga no TfR, ocorre uma endocitose,
formado pelas clatrinas, criando o endossoma. Na
membrana também tem uma bomba de prótons, que faz
o pH diminuir. Com essa acidez, a Tf libera o Fe3+ que
carrega. O receptor junto com a Tf volta pra membrana
por exocitose e a Tf é liberada. O Fe3+ é reduzido para
Fe2+ pela ferriredutase, esse sai do endossoma pela
DMT1 para o citoplasma.

Transferência de Fe:

A ferroportina é o único transportador de membrana para a saída de ferro. É também o receptor da hepcidina (HPN),
que é um regulador da aquisição de ferro.
Reciclagem do Fe da hemoglobina pelos macrófagos:
- Uma das mais importantes para o organismo (gera cerca de 67% do ferro) - 25 mg aa 30 mg por dia.
- Ocorre a partir da degradação de hemácias velhas pelos macrófagos do baço, da medula óssea ou células de
Kupffer do fígado.

Regulação do Fe celular:

*Alta concentração de ferro ativa a liberação de hepcidina pelo fígado

*Carência de ferro como a anemia, ativa produção de receptores da Tf e inibe a produção de hepcidina e o
armazenamento de ferro.