Síntese do Grupo Heme

C Os principais sítios para a biossíntese do heme são o fígado e as células produtoras de eritrócitos
da medula óssea, ativas na síntese de hemoglobina.
C Tem ocorrência mitocondrial e é amplamente distribuída em todo o organismo devido a sua
importância.
C É dividida em quatro etapas:
K 1ª etapa: formação do ALA – Ácido aminolevulínico e a enzima marcapasso é a Ala-sintetase.
K 2ª etapa: 2 ALA formando o primeiro grupo pirrólico.
K 3ª etapa: 4 PBG formando anel.
K 4ª etapa: Adição do ferro.

1ª etapa

C Ocorre na mitocôndria pela condensação de uma molécula de

succinil-CoA e uma molécula de glicina.
C A reação catalisada pela enzima aminolevulinato sintetase (ALA
sintetase), que requer a vitamina B6 para atuar.
C Há a liberação de uma molécula de CO2 e uma CoA e o produto é
o ácido ð-amino-levulínico ( ALA ).
Há duas formas de ALAS, cada uma Com excesso de heme, ele se
produzida por um gene diferente e converte em hemina. Ela diminui
controlada por distintos mecanismos. A a atividade da ALAS1,
ALAS1 é encontrada em todos os tecidos, diminuindo a síntese do grupo
enquanto a ALAS2 é específica de células Heme.
eritroides.

2ª etapa

C Duas moléculas de ALA se unem, já no citosol, e por

desidratação, formam o porfobilinogênio, por meio da enzima ALA
Desidrase (essa enzima é inibida pelo metal chumbo).
C Ocorre a liberação de uma molécula de H2O

ALA + ALA → H2O + PORFOBILINOGÊNIO

Intoxicação por chumbo (Pb) inibe a ezima PBG-Sintetase (ALA-desidrase),
causando quadros de anemia microcrômica.

3ª Etapa

C O porfobilinogênio, já como um anel pirrólico, se une com mais 3

compostos iguais, por meio da ação da enzima uroporfirinogênio sintase,
formam o uroporfirinogênio III, liberando 4 moléculas de amônia (NH 4
+) que serão transformadas em uréia no fígado.

C Através da enzima uroporfirinogênio III descarboxilase, o

uroporfirinogênio III sofre uma descarboxilação, originando o
coproporfirinogênio III.
C Este volta à mitocondria e é oxidado pela
coproporfirinogênio oxidase, originando o
protoporfirinogênio IX, que será oxidado (perdendo 6H+),
para formar a protoporfirina IX.
A enzima reguladora da biossíntese do heme é a ALA sintetase: é
modulada negativamente por altas concentrações celulares de heme
(o heme se liga a uma proteína apo-repressora a, a nível de DNA,
regula negativamente a transcrição da enzima 1). Baixos níveis de
heme ativa a produção da ALA sintetase.

4ª Etapa

C A etapa final da síntese do heme envolve a inserção de um átomo de

ferro ferroso (Fe++) no anel tetrapirrólico catalisada pela enzima
ferroquelatase.
Defeitos da ferroquelatase ou carência do íon Fe++, causa a chamada anemia
ferropriva.

Degradação
C Após cerca de 90 a 120 dias as hemácias circulantes são destruídas em um processo chamado de
hemocaterese que ocorre no baço, fígado e medula óssea por por ação de macrófagos, ocorrendo a
liberação então da hemoglobina.
C A degradação de hemoglobina resulta em três produtos:
K Globina, reutilizada e incorporada às proteínas
plasmáticas
K Liberação do ferro do heme (armazenado para uma
eventual utilização)
K A porção porfirínica, livre de ferro, forma a
biliverdina (Heme oxidase).

C A degradação do heme ocorre com a abertura do anel

de tetrapirrol da porfirina pela ação da enzima heme
oxigenase, onde há quebra da ponte metenil entre os pirróis
I e II.
C Nesta reação ocorrem três oxigenações e o NADPH,
com seu poder redutor, libera Fe2+, CO e biliverdina, um
pigmento verde.

C Redução da biliverdina pela enzima biliverdina redutase

que usa NADPH para formar a bilirrubina, um pigmento
amarelo que será encaminhado para o fígado para a sua
posterior transformação.

O Fe2+ é transportado através da circulação sanguínea pela

ferritina para ser reutilizado na formação de novos grupos heme.
O CO, produzido em pequenas quantidades, age na vasodilatação e
síntese de neurotransmissores. A bilirrubina é também utilizada em
pequenas quantidades nos tecidos como um antioxidante.
 Bilirrubina
C A bilirrubina é uma molécula apolar e insolúvel no plasma
sanguíneo.
C Para que seja encaminhada para o fígado, liga-se à albumina
sérica, aumentando muito a sua solubilidade no sangue
formando a bilirrubina indireta ou não-conjugada (BI).
C É transportada pelo sistema porta até o fígado, onde penetra
no hepatócito por dois mecanismos distintos: difusão passiva
e endocitose.
C Nos hepatócito, a bilirrubina desliga-se da albumina e forma
um complexo protéico com a ligandina.
C É transportada para o retículo endoplasmático liso, onde se
torna um substrato da enzima glicuronil transferase, dando
origem a um diglicuronídeo conjugado, a bilirrubina
direta (BD).
C A bilirrubina conjugada é transportada ativamente contra
um gradiente de concentração para dentro dos canalículos
biliares e, a seguir, para a bile.
C O diglicuronato de bilirrubina é transportado para o
intestino e é hidrolisado e reduzido por bactérias no
intestino, produzindo urobilinogênio, um composto incolor.
C A maior parte do urobilinogênio é oxidada por bactérias intestinais, formando a estercobilina,
que dá às fezes sua cor marrom característica, sendo excretado pelo próprio intestino, por meio
das fezes.
C Determinada porção desse urobilinogênio participa do ciclo êntero-hepático do urobilinogênio,
é captada pelo fígado e, então, novamente secretada para a bile.
C A parte restante do urobilinogênio é transportada pelo sangue para o rim, onde é convertida em
urobilina amarela e excretada, dando à urina sua cor característica.

Bilirrubina Indireta ou Livre Bilirrubina Direta

C Não é solúvel em água
C Transportada no plasma ligada fortemente à
albumina
C Não é filtrada pelos glomérulos (não é
excretada pela urina). Normalmente, não se tem
presença de bilirrubina indireta na urina.
C Conjugada com o ácido glicurônico
C É solúvel em água
C Pode ser filtrada pelos glomerúlos
C Eliminada na urina

Icterícia
É caracterizada por uma coloração amarelada de pele e mucosas devida a uma acumulação de
bilirrubina no organismo.

Hemolítica (pré-hepática)
C O fígado possui a capacidade de conjugar e excretar, por dia, mais de 3.000 mg de bilirrubina, ao
passo que a produção normal desse composto é de apenas 300mg/dia.
C No entanto, uma hemólise maciça (p. ex., em pacientes com anemia falciforme, deficiência de
piruvato-cinase ou de glicose-6-fosfato-desidrogenase) pode levar a uma produção de bilirrubina
mais rápida do que a capacidade hepática de conjugá-la.
C Os níveis de bilirrubina não conjugada (hiperbilirrubinemia não conjugada) no sangue tornam-se
elevados, causando a icterícia.

Hepatocelular (hepática)
C Lesão nos hepatócitos (p. ex., em pacientes com cirrose ou hepatite) pode causar
hiperbilirrubinemia não conjugada, devido a uma redução na conjugação.
C O urobilinogênio aumenta na urina, pois a lesão hepática diminui a circulação êntero-hepática
desse com posto, permitindo que maior quantidade dele chegue ao sangue, de onde é filtrado para a
urina. A urina, então, torna-se escura, e as fezes apresentam cor de argila clara.
C Se a bilirrubina conjugada é produzida, mas não é secretada de maneira eficiente do fígado para
a bile (colestase intra-hepática), ela difunde ("vaza") para o sangue, causando uma
hiperbilirrubinemia conjugada.

Obstrutiva (pós-hepática)
C Nesse caso, a icterícia não é causada por superprodução de bilirrubina ou por redução na
conjugação, mas resulta da obstrução do dueto biliar comum (colestase extra-hepática),
impedindo a passagem da bilirrubina conjugada para o intestino.
C Os pacientes com icterícia obstrutiva apresentam dor gastrintestinal e náusea e produzem fezes
claras, cor de argila.
C A bilirrubina conjugada difunde para o sangue (hiperbilirrubinemia conjugada).
C A bilirrubina conjugada acaba sendo excretada na urina (que escurece se deixada em repouso) e
é referida como bilirrubina urinária.

Icterícia em recém-nascidos
C Muitos recém-nascidos (60% dos nascidos a termo e 80% dos prematuros) apresentam um
aumento na bilirrubina não conjugada na primeira semana de vida, pois a atividade da enzima
glicuronil transferase hepática é baixa no nascimento

Icterícia nas primeiras 24 horas de vida: Icterícia Tardia: após 10 dias de nascimento
K Investigação para excluir hemólise K Erro inato do metabolismo
K Incompatibilidade sanguínea K Defeito estruturais dos dutos biliares
K Uso de fototerapia

Fototerapia
Desse modo, recém-nascidos com níveis de bilirrubina significativa- mente elevados são tratados
com luz fluorescente azul (fototerapia) que converte a bilirrubina em isômeros mais polares e,
portanto, mais solúveis em água.
Esses fotoisômeros podem ser excretados na bile sem estar conjugados ao ácido glicurônico.
A bilirrubina absorve luz na região de 400 a 500 n m . A luz emitida nessa faixa penetra na
epiderme e atinge o tecido subcutâneo. Dessa forma, somente a bilirrubina que está próxima à
superfície da pele (até 2 mm ) será afetada diretamente