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Antibioticoterapia: Definições
Antibiótico (Benedict & Langlyke):

Substância biossintetizada por um ser vivo, que pode ser um fungo,

bactéria, plantas e organismos superiores, com capacidade de inibir
microrganismos e/ou bloquear o crescimento e replicação celulares em

Princípios concentrações relativamente pequenas.

de Quimioterápico (Paul Ehrlich):

Substâncias de origem sintética capaz de destruir agentes infectantes.

Antibioticoterapia Antibióticoterapia & Quimioterapia:

Método que utiliza compostos químicos no tratamento de doenças

causadas por agentes biológicos diversos.
Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de
quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.

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“Invasores”: Antibioticoterapia: Bases Moleculares

Patógenos e Células Diferenciadas (Cancerosas)

Antibióticos ou Quimioterápicos devem ser tóxicos

Procariontes (bactérias) para o organismo invasor (patógeno) e inócuos ao
X
Eucariontes (protozoários, helmintos, fungos) hospedeiro!
X
Vírus
X A toxicidade seletividade reside em diferenças
Príons
X bioquímicas entre o patógeno e o hospedeiro!
Prion
Células cancerosas

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Estrutura Geral das Células Bacterianas Estrutura Geral das Células Bacterianas

Ribossomo DNA (cromossomo) Micobactérias

Proteínas

Parede Celular Membrana Plasmática

Lipoproteínas Lipopolisacarídeos
Proteínas

Membrana
Externa Parede
Celular
Peptidoglicano Peptidoglicano
Parede
Celular

Membrana
Peptidoglicano
Membrana Plasmática
Plasmática

Fosfolipídios
Meio
Meio intracelular
Proteínas intracelular

Pressão interna Pressão Interna

Gram-Positiva 20 atmosferas Gram-Negativa 5 atmosferas

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Alvos Farmacológicos: Reações de Classe I Visão Geral do Metabolismo Bacteriano: Alvos Farmacológicos

Mecanismos similares envolvidos na obtenção de energia a partir da glicose

Reações de Classe I Reações de Classe II Reações de Classe III

Fontes alternativas à glicose para obtenção de energia (aa. Lactato, etc) Moléculas Precursoras Aminoácidos Proteínas
ATP Nucleotídeos RNA
Glicose Fosfolipídeos DNA
Amino-açúcares Polissacarídeos
Pouca Utilidade!
Carboidratos Lipopolissacarídeos
Fatores de Crescimento Peptidoglicano
Alvos Farmacológicos: Reações de Classe II

Existência de vias metabólicas singulares em bactérias Estruturas Celulares como Alvos Farmacológicos
(aa. essenciais e fatores de crescimentos – vitaminas)
Membrana Plasmática (LPS): Polimixinas
Bactérias/Fungos Membrana Plasmática (ergosterol): anfoterecina
Microtúbulos (microtúbulos): albendazol
Existência de vias metabólicas comuns com sensibilidades diferentes a drogas
Helmintos Fibras Musculares: Piperazina, avermectinas
(agonistas de canais de Cl-); Levamisol (agonista
Útil!! colinérgico: contração e paralisia muscular)

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Alvos Farmacológicos: Reações de Classe II Alvos Farmacológicos: Reações de Classe III

A Síntese de monômeros de Peptidoglicano
Ácido p-aminobenzóico (PABA)
+ diidropteridina
-
Diidropteroato sintase Sulfas
Sulfonamidas
Diidropteroato + L- glutamato
Acetilação e
x
Diidrofolato sintase conjugação (L-alanina)
Fosfomicina e (D-glutamato)
Bactéria Diidrofolato Fosmidomicina (L-lisina)

-
Diidrofolato redutase Trimetoprima Fosfomicina e fosmidomcina: inibidores seletivos da enol piruvato transferase

Tetraidrofolato CI50 (μmol/l)

Bactéria/Homem
Homem Bactéria
260 0,005 NAG, N-acetilglicosamina;
NAM, ácido Nacetilmurâmico
52.000
Síntese de DNA

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Alvos Farmacológicos: Reações de Classe III Alvos Farmacológicos: Reações de Classe III
Translocação e Polimerização dos monômeros de Peptidoglicano
Ligação cruzada dos polímeros de Peptidoglicano
M UDP
M UDP
Cicloserina L-alanina
gly5 NAM = Ácido acetilmurânico D-glutamina
NAG = N-acetilglicosamina
D-alanina
UMP
G UDP
UDP Lado de dentro D-alanina pentaglicina

P C55 P P C55 P P C55 P P C55 Staphylococcus aureus

M G M G M

Membrana
celular

Bacitracina

P P C55 P P C55
G M G M Lado de fora

G M G M
β-lactâmicos
Vancomicina M =ácido N-acetilmurânico
G = N-acetilglicosamina

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Alvos Farmacológicos: Reações de Classe III Alvos Farmacológicos: Reações de Classe III
Inibição da Síntese de Ácido Micólico A Síntese Protéica

Seletividade: diferenças entre os ribossomos de humanos (40S e 60S)

Acetil CoA e de microrganismos (30s e 50S); captura seletiva por procariotos

Pirazinamida x Ácido graxo

sintetase 1 Cadeia peptídica RNAt
50S
anticódon

Ácidos graxos
Isoniazida
x Ácido graxo
sintetase 2
códon
transpeptidação
RNAm RNAt iniciador
Complexo iniciador 30S

translocação

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Alvos Farmacológicos: Reações de Classe III Alvos Farmacológicos: Reações de Classe III

A Síntese Protéica A Síntese de Ácidos Nucléicos

Replicação Fita Parental

Tetraciclinas
do DNA
Fragmentos
Cadeia peptídica RNAt Okazaki
anticódon Forquilha
de Replicação
Aminoglicosídeos DNA girase
(Topoisomerase II) DNA Polimerase

RNA Polimerase
códon Cloranfenicol Nucleotídeo
Eritromicina transpeptidação
Ácido fusídico

Fita Molde
translocação Direção da Transcrição

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Alvos Farmacológicos: Reações de Classe III Associação de Antibióticos

Inibição da Síntese de Nucleotídeos

Replicação Fita Parental

do DNA Sinergismo
Fragmentos
Okazaki
Forquilha
DNA girase de Replicação

Log do número
de bactérias
(Topoisomerase II) DNA Polimerase
Indiferente
Quinolonas RNA Polimerase
Nucleotídeo
Aciclovir
Rifampicina
Antagonismo
Actinomicina D

Fita Molde
Direção da Transcrição Tempo (h)
Acridinas
Alteração do Pareamento Adequado das Bases na Fita Molde Regra geral:
Inibição das Polimerases de DNA ou RNA Bactericida + Bacteriostático = ações antagônicas (penicilina + tetraciclina)
Inibição da DNA Girase
Bacteriostático + Bacteriostático = ações sinérgicas (bacitracina + vancomicina)
Alterações Diretas no DNA (agentes alquilantes)
Bactericida + Bactericida = ações sinérgicas (penicilina + aminoglicosídeo)

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Resistência Bacteriana
Resistência Bacteriana
Rápida Proliferação: Adaptação Evolutiva & Resistência

Propagação da Resistência a Antibióticos:

1 – Transferência de Genes, que conferem resistência, entre

Bactérias;

2– Transferência de genes que conferem resistência entre elementos

genéticos de uma mesma bactéria;

3 – Transferência de bactérias resistentes entre seres humanos e

entre humanos e ambiente.

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Determinantes Genéticos da Resistência Bacteriana a Antibióticos Determinantes Genéticos da Resistência Bacteriana a Antibióticos
Determinantes Cromossômicos Transferência de Genes entre Bactérias

Mutação: 1/10.000.000/gene!
Principal mecanismo
Determinantes Extra-cromossômicos
Plasmídio de Conjugação (fímbria)
Plasmídios:
Comum em locais com grandes
Moléculas de DNA circulares com tamanhos variados (1 – 500 ou mais
populações de bactérias (intestino)
genes), replicação independente;
Não são essenciais à sobrevivência da bactéria, mas podem condicionar
características adicionais tais como fatores de resistência a agentes
antimicrobianos (Plasmídio R);
Importante entre Staphylococcus e
As origens dos genes de resistência ainda são desconhecidas.
Streptococcus
Cromossomo Plasmídios

Transformação (captação do genoma do meio ambiente e subsequente

incorporação ao seu genoma): sem importância clínica!

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Mecanismos Bioquímicos da Resistência Bacteriana a Antibióticos Mecanismos Bioquímicos da Resistência Bacteriana a Antibióticos

Enzimas Degradadoras Alteração na Sensibilidade à Drogas ou em

Sítios de Ligação

β-lactamases
Mutação Cromossômica:
G+: Staphylococcus
Plasmídio R/Transdução Alteração na subunidade ribossômica 30S e
Secretada 50S: aminoglicosídeo, eritromicina
G-: Plasmídio/Gene Cromossômico
Secretada/Ancorada DNA girase: quinolonas
Meticilina e outras (menos suscetíveis)
RNA polimerase: rifampicina

S. aureus: expressão de proteínas ligadoras de

β-lactâmicos adicionais
Enzimas Transformadoras
Diidrofolato redutase e Diidropteroato sintase
com afinidade baixa ou ausente para
Cloranfenicol acetiltranferase (plasmídio R) trimetoprim e Sulfas.
G+: Forma Induzível
G-: Forma Constitutiva
Extrusão de Drogas: Bombas de Extrusão

Fosforilação e a acetilação de aminoglicosídeos

S. aureus: Tretraciclinas, eritromicina,
G+ e G-: Plasmídio R e transposons macrolídeos, fluoroquinolonas

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Resistência Bacteriana: Situação Atual Resistência Bacteriana: Situação Atual

Staphylococcus resistente à meticilina (SARM;
MRSA: Methicillin-resistant Staphylococcus 2º patógeno mais resistente;
aureus)

Existem cepas resistentes a praticamente todos Última década: 0,5% - 18% vancomicina
os antibióticos: 1º patógeno mais resistente; resistente!

Hospitais: septicemia; idosos, paciente Troca da dupla D-Ala-D-Ala por D-Ala-D-lactato

imunocomprometidos, queimauras, ferimentos. na cadeia polipeptídica conectada ao ácido N-
Staphylococcus acetilglicosamina-N-acetilmurânico (G-M)
Enterococcus
Fechamento de inúmeros centros
cirúrgicos; Outras Bactérias Resistentes

1985/6: 11-13% Mycobacterium tuberculosis Haemophilus influenzae

1988: 26% Pseudomonas aeruginosa Haemophilus ducreyi
Streptococcus pneumoniae Mycobacterium
Esperança: Vancomicina;
Streptococcus pyogenes Campylobacter
1997: cepas resistentes à vancomicina Neisseria meningitidis Bacteróides
nos EUA e Japão Neisseria gonorrhoeae

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Caso Clínico
Verão de 1976. Os participantes de uma convenção dos Legionários Americanos, em
Philadelphia, ficam gravemente doentes com um tipo misterioso de peneumonia. O surto
ocorre no Bellevue Stratford Hotel, onde 150 hóspedes e 32 visitantes contraem a “doença
dos Legionários”. A doença leva 29 vítimas à morte. As colorações convencionais para
escarro, as culturas e até mesmo as amostras de necropsia não revelam nenhum
patógeno consistente. O terror de uma doença epidêmica desconhecida espalha rumores e
relatos inéditos de gases venenosos, suprimentos contaminados de água, terrorismo e
vírus mortíferos.
Vários meses depois, equipes de pesquisa laboratoriais e de campo dos Centers for
Disease Control and Prevention (CDC) identificam a bactéria Gram-negativa aeróbia
causal e a denominam Legionella pneumophila. Observa-se que os casos tratados com
eritromicina e tetraciclina apresentam melhores desfechos comparados com outros
fármacos. Hoje em dia a eritromicina e outros macrolídios, a claritromicina e a azitromicina
são frequentemente utilizados no tratamento da doença dos Legionários, bem como no
tratamento de muitas infecções por clamídias, streptococos e stafilococos.

Questionamentos
1. Quais etapas no processo de tradução que são bloqueadas pelas tetraciclinas e pelos
macrolídios?
2. Como as bactérias desenvolvem resistência a esses fármacos e outros inibidores da
transcrição e tradução?

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