O envelhecimento do sistema cardiovascular

A doença cardiovascular (DCV) representa um grande ônus para pacientes idosos, seus
cuidadores e sistemas de saúde.

A população com mais de 65 anos dobrará de 12% em 2010 para 22% em 2040, com este
aumento, aumentarão as doenças relacionadas a hipertensão, DCV e AVC, que são mais
prevalentes na população idosa. Esta revisão fornece evidências clínicas e experimentais para
apoiar a ligação estabelecida entre envelhecimento e DCV

ASPECTOS CLÍNICOS DA DCV EM PACIENTE IDOSOS

HIPERTENSÃO SISTÓLICA E PULSO ALARGADO

Endurecimento da aorta pelo aumento de colágeno e diminuição da elastina. TGF favorece

acumulo de colágeno na parede aórtica, associado a diminuição de elastinas (MMP-9, MMP-
12) favorece a rigidez e aumento da PA sistólica, No entanto a distolica tende a diminuir

A queda da PA diastólica siminui a perfusão coronariana, favorecendo a isquemia micardica.

Associado a isso, o aumento da PA sistólica resulta numa hipertrofia do VE (TGF-b,
angiotensinal ll), que faz demandar mais oxigênio para o miocárdio. A aterosclerose também
se soma a esse pool de acomentimento cartdiaco, pois também avança com a idade,
aumentando a demanda de oxigênio. Também há o remodelamento da microvasculatura
micardica, com o especamento da túnica medica, pode prejudicar a irrigação.

Felizmente, algumas intervenções podem melhorar os resultados em pacientes com

hipertensão sistólica isolada. O SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly), Syst-Eur (Systolic
Hypertension in Europe) e outros estudos oferecem um banco de dados que afirma a
capacidade de tratamento farmacológico de indivíduos na faixa dos 60 anos ou 70 para reduzir
substancialmente o AVC e a mortalidade total, com menor benefício para eventos cardíacos
isquêmicos (16). Evitar a ingestão excessiva de sódio pode fornecer uma intervenção não
farmacológica adicional para o controle da hipertensão em indivíduos idosos .

Além de reduzir o AVC, a terpapia anti-hipertensiva diminui o limiar de doenças demenciais,

conforme Syst-Eur

ENVELHECIMENTO VASCULAR: DEFINIÇÃO, FISIOPATOLOGIA E IMPACTO

disfunção endotelial generalizada e rigidez arterial central. O endotélio tem funções

vasodilatadoras e antitrombóticas, que acabam diminuindo por estresse oxidativo e citocinas
inflamatórias, favorecendo aterogenese e trombose. Principalmente a biodisponibilidade de
NO (por aumento da degradação ou diminuição da síntese), está por tras da disfunção
endotelial. O substrato da sintase do oxido nitrixo (eNOS) que utiliza de substrato a L-arginina,
restringi a produção de NO, visto que com a idade aumenta a atividade da arginase, que
compete pela L-arginina. A inflamação crônica que ocorre nos idosos aumenta a atidade
reativas de oxigênio, esgotando mais o NO dispononivel. O aumento da produção de NADPH,
aumentanfo a fomração do peroxinitrito, o sistema renina- angiotensina-aldosterona contribui
para a inativação do NO associado a idade. E ocorrem cascatas com relação as citocinas que
estimulam o núcleo aumentando a transcrição de genes inflamatórios, aumento outras
citocinas como TNF alfa e interleucina 6.

O envelhecimento humano está associado a um aumento nos níveis circulantes e arteriais de

endotelina (ET)-1, um poderoso vasoconstritor implicado na dilatação dependente do
endotélio prejudicada

O catabolismo do colágeno cai nas artérias envelhecidas. As ligações cruzadas mediadas por
AGE podem conferir resistência à degradação enzimática e, assim, interferir na colagenólise.
Além disso, o aumento da atividade do TGF-b com o envelhecimento estimula a síntese de
colágeno intersticial pelas células musculares lisas vasculares (VSMCs) e, assim, aumenta a
rigidez arterial. Quanto mais rígida a artéria, maior a exposição do endotélio à carga
hemodinâmica, promovendo ativação endotelial, inflamação e dano

. Relacionada tanto à aquisição da rigidez aórtica quanto ao remodelamento do miocárdio, a

insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) acomete pacientes idosos,
principalmente mulheres. A isquemia miocárdica, seja por infarto do miocárdio ou isquemia
subendocárdica no VE hipertrofiado, pode predispor à insuficiência cardíaca com fração de
ejeção reduzida. Assim, o envelhecimento pode promover o desenvolvimento de ambas as
principais formas de insuficiência cardíaca, um desafio fundamental para a qualidade de vida
dos indivíduos idosos.

CALCIFICAÇÃO DO ESQUELETO VALVULAR E CARDÍACO

Com a idade o cálcio no osso diminui e aumenta o acumulo nas estruturas CV. Por isso é visto
uma maior prevalência de calcificação de aorta em idosos.

AMILOIDOSE E O SISTEMA CV ENVELHECIDO.

Embora muitos tenham considerado a amiloidose cardíaca como uma condição rara, cerca de
13% dos casos de ICFEP em indivíduos detranstirretina de tipo selvagem 60 anos de idade
estão associados à amiloidose wtTTR

FRAGILIDADE E SARCOPENIA NO ENVELHECIMENTO DA POPULAÇÃO

A fragilidade e a sarcopenia representam um grande desafio, pois prejudicam na mobilidade,

indeoencia, intervenções cirurgicicas, tolerar terapias CV. O aumento da atividade física é uma
abordagem preventiva não farmacológica que aumenta a qualidade de vida e função do
paciente

E CARACTERÍSTICAS MOLECULARES DE DCV RELACIONADA À IDADE

Acumulo de células senescentes dentro da parede vascular e do coração pode contribuir para
o declínio estrutural e funcional do sistema CV com a idade. O comprimento dos telômeros dos
leucócitos associa-se significativamente com a senescência das células vasculares, estenose da
válvula aórtica, fatores de risco CV. Sabe-se que com o passar da idade há o encurtamento dos
telômeros. Mas a associação não é completamente explicada, pois há idosos saudáveis que
apresentam encurtamento de telômero. A redução da recaptação de cálcio pela adenosina
trifosfatase de cálcio do retículo sarcoplasmático miocárdico (SERCA2a) é outra característica
fundamental do envelhecimento dos cardiomiócitos, resultando em enchimento diastólico
precoce prejudicado do VE e um aumento compensatório na contração atrial. Também pode
ocorrer um atraso relacionado à idade na propagação do transiente de cálcio do sarcolema
para o centro da célula entre outras. Essas alterações diminuem a eficiência mecânica e as
propriedades eletrofisiológicas e aumentam o risco de arritmias (ou seja, fibrilação atrial) na
população idosa

ESTRESSE OXIDATIVO MITOCONDRIAL

A superprodução mitocondrial de ROS provavelmente contribui para a senescência celular (9).

Esse processo acaba levando à formação dos produtos altamente reativos O2 ou H2O2, a
deleção genética do adaptador mitocondrial p66Shc (que age na geração de espécies reativa
de oxigênio e na apoptose) no camundongo estendeu a expectativa de vida em 30%.
Camundongos deficientes em p66Shc exibem produção diminuída de ROS no cérebro e têm
tamanho de acidente vascular cerebral reduzido após lesão cerebral por isquemia-reperfusão.
Além disso o p66Shc se relaciona fortemente com hipertensçao, hiperglicemia e tabagismo.

O fator de transcrição JunD da Proteína Ativada-1 (AP-1) surgiu como um mediador do estresse
oxidativo no envelhecimento. JunD cai durante o envelhecimento tanto na aorta de
camundongos quanto em PBMCs de idosos em comparação com humanos jovens e saudáveis.
Outra proteína de fator importante nas DCV é a SIRT1, camundongos com superexpressao de
SIRT1 apresentaram aterogenese atenuada, enquanto camundongos com SIRT1 reduzido
apresentam maior formação de aterosclerose
INSTABILIDADE GENÔMICA

1) dano químico ao DNA genômico; 2) mutações (por exemplo, adição, deleção ou substituição
de bits do código genético); e 3) alterações epigenéticas, que modificam a atividade gênica
sem afetar a sequência do DNA.

A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, caracterizada por danos maciços ao DNA

nuclear, associa-se a aterosclerose prematura e DCV, que levam a infarto do miocárdio fatal ou
acidente vascular cerebral em uma idade média de 13 anos

MODIFICAÇÕES DA CROMATINA

A metilação do DNA diminui progressivamente com a idade em camundongos e humanos,

enquanto a taxa de desmetilação se associa inversamente com a idade

DEFEITOS ASSOCIADOS À IDADE EM REPARAÇÃO VASCULAR

DEFICIÊNCIA DA ANGIOGÊNESE

Indivíduos idosos não apenas apresentam maior incidência de acidente vascular cerebral,
doença arterial periférica e infarto do miocárdio, mas também apresentam desfechos piores
do que os pacientes mais jovens. A atividade de PGC-1a, um coativador transcricional
emergente que desempenha um papel essencial na angiogênese induzida por hipóxia, também
diminui com a idade

MECANISMOS DE ENVELHECIMENTO DE CÉLULAS-TRONCO.

CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS FUTURAS

Mais de 2 décadas de pesquisa dedicada têm estabeleceu firmemente o conceito de que o

aumento do estresse oxidativo e a inflamação promovem o envelhecimento CV . Intervenções
antiinflamatórias, como tratamentos anti-TNFa, não demonstraram efeitos benéficos na
morbidade e mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca crônica. Apesar desses
resultados decepcionantes, estratégias inovadoras emergentes que visam ROS, seja inibindo
enzimas pró-oxidantes específicas ou aumentando antioxidantes endógenos, produziram
alguns resultados pré-clínicos promissores. Outros esforços buscam desenvolver agentes anti-
inflamatórios seletivos que possam reduzir a DCV sem perturbar a homeostase metabólica.
Novos alvos moleculares, como p66Shc.

Ensaios clínicos recentes mostraram que o direcionamento terapêutico do estresse oxidativo

usando sequestradores de ROS não apenas carece de eficácia, mas pode até ser prejudiciaEm
última análise, do ponto de vista do estilo de vida, regimes como restrição calórica ou
exercícios regulares de resistência podem atenuar os sinais de envelhecimento vascular,
aumentando os níveis de SIRT1, a biogênese mitocondrial dependente de PGC-1a, a
funcionalidade eNOS e a resposta antioxidante por meio do aumento da atividade da
transcrição fator Nfr-2