Genética Humana

Genética Humana Diagnóstica I

Responsável pelo Conteúdo:

Prof. Leonardo Martins

Revisão Textual:
Prof.ª Dr.ª Selma Aparecida Cesarin
 Genética Humana Diagnóstica I

• Introdução;
• Cromossomos e Cromatina;
• Cariótipo Cromossômico Humano;

OBJETIVO

DE APRENDIZADO
• Informar acerca da apresentação e da constituição cromossômica dos indivíduos e sobre Téc-
nicas para organização sistêmica do conjunto de cromossomos humanos e alterações gênicas.
UNIDADE Genética Humana Diagnóstica I

Introdução
No início da década de 1880, o biólogo alemão Walter Flemming revelou que, durante
a divisão celular, o material nuclear se organiza em fios visíveis como estruturas (mais tarde
chamadas de cromossomos) que apresentam manchas profundas de corantes básicos.
O termo cromossomo foi cunhado por W. Waldeyer, em 1888, sendo que “cromo”
significa colorido e “soma” é corpo, portanto, o termo significa “corpo colorido”.
Em 1902, W. S. Sutton e T. Boveri sugeriram que os cromossomos são as estruturas
físicas que atuavam como mensageiros da hereditariedade.
Os cromossomos variam em número e estrutura entre os organismos, sendo o nú-
mero de cromossomos característico de cada espécie e, em 1887, Benden e Bovery
relataram que o número de cromossomos em cada espécie é constante.
Além do número de cromossomos característicos, os organismos também podem ser
descritos pela quantidade de DNA em uma célula haploide.
A quantidade de DNA por célula haploide, geralmente, é expressa em picogramas e
chamada de valor C (valor constante para todas as células de uma determinada espécie).
Para células diploides, é 2C. Estendendo o valor C, alcançamos o paradoxo do valor
C, que diz respeito justamente à “estranheza” de relação entre quantidade de DNA e
complexidade de um organismo.

Você sabe quantos cromossomos tem o rato? E o elefante?

Tabela 1 – Quantidade de cromossomos

Organismo Nº de cromossomos
Arabidopsis thaliana (diploide) 10
Milho (diploide) 20
Trigo (hexaploide) 42
Mosca da fruta comum (diploide) 8
Minhoca (diploide) 36
Rato (diploide) 40
Humano (diploide) 46
Elefante (diploides) 56
Burro (diploide) 62
Cão (diploide) 78
Peixe dourado (diploide) 100-104
Tabaco (tetraploide) 48
Aveia (hexaploide) 42

O organismo com menor número de cromossomo é o nematódeo Ascaris megalocephalus

univalens, que tem apenas dois cromossomos nas células somáticas (2n = 2).
Certo tempo atrás, acreditava-se que a quantidade de DNA que compunha um genoma de um
dado organismo estava diretamente relacionada à complexidade dele, isto é, acreditava-se
que quanto mais fosse complexo aquele organismo, mais DNA ele deveria ter para manter
essa complexidade. Com o tempo, os estudos genômicos provaram que essa não pode ser

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 uma relação direta. Observe a quantidade e a distribuição de DNA nos eucariotos. Há uma
variação de muitas ordens de magnitude, que pode ser de 0,0023pg no Encephalitozoon in-
testinalis (fungo parasita também conhecido como Septata intestinalis e que causa diarreia
crônica em pacientes imunocomprometidos) e de até 1400pg na ameba Chaos chaos, isto é
muito mais que 600 mil vezes maior. Agora, compare o caso do corpo humano. Embora seja
altamente complexo, uma única célula humana possui cerca de 3,5 picogramas de DNA (1
picograma = 978 Megabases), isto é, 1.750 vezes mais DNA que o fungo parasita e cerca de
400 vezes menos em relação à ameba citada. Você pode consultar o tamanho do genoma
dos diferentes organismos na plataforma. Disponível em: https://bit.ly/35SCkGe

Teste seu Conhecimento

• O que é o valor C?
• O que é o paradoxo do valor C?

Em seu estado normal, uma célula somática é considerada diploide (2N) quando pos-
sui duas cópias de cada cromossomo, o dobro dos cromossomos encontrado no estado
haploide da célula (N).
O sufixo “ploid” refere-se a ”conjuntos” de cromossomos. O conjunto haploide do
cromossomo também é conhecido como genoma, pois segue a informação única e não
duplicada de cada indivíduo ou espécie.
Estruturalmente, os eucariotos possuem grandes cromossomos lineares, ao contrário
dos procariontes, que têm cromossomos circulares.

O DNA também é encontrado fora do genoma nuclear, nas mitocôndrias e nos cloro-
plastos, este último, apenas em plantas.

Cada cromossomo humano contém entre 45 e 280Mb de DNA, sendo que o genoma
humano possui 3 x 109 pares de bases de DNA.
O menor cromossomo humano é várias vezes maior que o genoma completo de
uma levedura.
O genoma humano haploide contém entre 25.000 e 30.000 genes codificadores de
proteínas, muito menos do que o esperado antes do sequenciamento.
De fato, apenas cerca de 1,5% do genoma codifica proteínas, enquanto o restante con-
siste em genes não codificadores, sequências reguladoras, íntrons e DNA não codificante.

O comprimento estendido do DNA que compõe o genoma humano é cerca de 2m. Imagine
que dentro de cada célula de seu corpo há 2m de DNA! Se unirmos todos os cromossomos
de todas as células de seu corpo, quantos km você imagina que terá?

Teste seu Conhecimento

• Os cromossomos humanos têm o mesmo tamanho?
• O genoma humano é, em sua maior parte, constituído de regiões codificadoras de genes?
• Qual a importância das regiões não codificadoras de genes para o genoma humano?

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Cromossomos e Cromatina
Os cromossomos são moléculas de DNA firmemente enroladas em torno de pro-
teínas básicas chamadas histonas, que ajudam no acondicionamento do DNA e estão
envolvidas no controle de suas funções.
Para que todo o comprimento do DNA seja acomodado no núcleo de eucariotos,
ele sofre condensação. O grau em que o DNA é condensado é expresso como “taxa de
empacotamento”, que é o comprimento do DNA estendido, dividido pelo comprimento
no qual está em seu estado enrolado.
O cromossomo humano mais curto contém 4,6x107pb de DNA (cromossomo 21), o
que equivale a 14.000µm de DNA estendido.
Em seu estado mais condensado durante a mitose, esse cromossomo tem cerca de
2µm de comprimento. Isso fornece uma razão de empacotamento de 7000 (14.000/2).
O DNA é empacotado gradualmente, de modo a formar uma estrutura chamada de
cromatina e segue um padrão de organização, hierarquia ou ordem.
O nível de empacotamento do DNA para formação dos cromossomos é esquemati-
camente representado a seguir:

Figura 1 – Hierarquia da organização cromossomal a partir do empacotamento do DNA.

Repare que as medidas são apresentadas em cada estágio em nanômetros (nm)

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 Assista à animação “Núcleo – Como o DNA é compactado? (Legendado)”, que mostra o
empacotamento do DNA. Disponível em: https://youtu.be/1iFsb2f7bLs

Veja neste outro esquema o mesmo processo de empacotamento, em uma única figura:

Figura 2 – Empacotamento do DNA – Em vários passos, desde a fibra cromossômica

estendida até o cromossomo altamente condensado na fase metafásica
Fonte: Adaptada de BRUCE, 2017

Teste seu Conhecimento

• Como ocorre o empacotamento do DNA?
• Por que é importante a etapa de empacotamento do DNA?

Cromatina
A cromatina é composta por DNA, RNA e proteínas. As proteínas da cromatina
podem ser de dois tipos: histonas e não histonas.

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Já o DNA é o componente químico mais importante da cromatina, pois desempenha

papel central no controle da hereditariedade.

Roger Kornberg, em 1974, descreveu a unidade estrutural básica da cromatina, cha-

mada de nucleossomo.

Proteínas histonas
As histonas são proteínas básicas, pois são enriquecidas com aminoácidos básicos
arginina e lisina. No pH fisiológico, eles são catiônicos e podem interagir com ácidos
nucleicos aniônicos. Eles formam uma estrutura altamente condensada.
As histonas são categorizadas em cinco tipos, chamados H1, H2A, H2B, H3 e H4
– que são muito semelhantes entre diferentes espécies de eucariotos e foram altamente
conservados durante a evolução.
H1 é o menos conservado entre todos e também está fracamente ligado ao DNA.

Proteínas não histonas

Além das histonas, a cromatina compreende muitos tipos diferentes de proteínas
não histonas, envolvidas em uma série de atividades, incluindo replicação do DNA e
expressão gênica.
Elas exibem mais diversidade ou não são conservadas entre as espécies e também
podem diferir entre diferentes tecidos do mesmo organismo.
A extensão da condensação da cromatina varia durante o ciclo de vida da célula e
desempenha um papel importante na regulação da expressão gênica.
Você deve ter aprendido, em Biologia Molecular, que o estado de condensação da
cromatina está relacionado à ativação ou à inativação da expressão de certos genes.
Durante a interfase, o DNA nos cromossomos não está totalmente compactado, pois
existem regiões que estão transcricionalmente ativas em uma célula que está com seu
metabolismo ativo.

Eucromatina
As regiões levemente coradas no cromossomo quando coradas com corantes básicos
[como, por exemplo, a Hematoxilina usada em conjunto com a Eosina na coloração
denominada Hematoxilina-eosina (HE)] são chamadas de eucromatina e correspondem
ao DNA geneticamente ativo.

Na interfase do ciclo celular, a cromatina descondensada é conhecida como eucroma-

tina, permitindo a transcrição de genes e a replicação de DNA.

O nível de compactação dos cromossomos na interfase não é uniforme e varia de

acordo com os genes que devem ser expressos em determinado tipo celular.

Heterocromatina
A palavra heterocromatina foi cunhada por Emil Heitz com base em observações
citológicas. São áreas altamente condensadas e ordenadas em matrizes nucleossômicas.

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 Cerca de 10% da cromatina em interfase é chamada heterocromatina e está em um
estado altamente condensado, que se assemelha à cromatina das células em mitose.
Contém alta densidade de DNA repetitivo e é encontrada nos centrômeros e telômeros.

A heterocromatina pode ser de dois tipos:

• Heterocromatina constitutiva: Regiões que permanecem condensadas ao longo
do ciclo celular. É encontrada na região que flanqueia o centrômero e os telômeros
e no braço distal do cromossomo Y em mamíferos. A heterocromatina constitutiva
possui poucos genes e leva à inativação transcricional de genes próximos. Esse
fenômeno de silenciamento de genes é conhecido como “efeito de posição”. A he-
terocromatina constitutiva também inibe a recombinação genética entre sequências
repetitivas homólogas que evitam a duplicação e a exclusão do DNA;
• Heterocromatina facultativa: Cromatina especificamente inativada durante certas
fases da vida de um organismo ou em certos tipos de células diferenciadas. Por
exemplo, os genes ativos em uma célula hepática estarão localizados na eucro-
matina da célula hepática, mas pode estar na região de heterocromatina de uma
célula epitelial, caso os genes ativos nessas células estejam distantes. Como outro
exemplo, podemos citar a compensação de dose pela inativação do cromossomo
X em mamíferos. A heterocromatina se espalha a partir de um local específico de
nucleação, causando o silenciamento da maior parte do cromossomo X, regulando,
assim, a dosagem gênica.

Figura 3 – A estrutura da cromatina varia ao longo da fibra cromossômica durante a interfase

Fonte: Adaptada de BRUCE, 2017

Aprofunde seus conhecimentos lendo o Capítulo 5 do livro BRUCE, A. Fundamentos da

Biologia Celular. 4.ed. Porto Alegre: Grupo A, 2017, disponível em sua Biblioteca Virtual.

Teste seu Conhecimento

• O que é cromatina e quais são as suas formas de apresentação?
• O que são proteínas histonas?
• O que são proteínas não histonas?
• Diferencie heterocromatina constitutiva e facultativa.

Cromossomos
Vamos pensar um pouco sobre a morfologia e a estrutura dos cromossomos?

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A estrutura de um cromossomo durante a metáfase é apresentada na Figura a seguir:

Cromossomos
Homólogos
Telômero
Braço Curto (P)

Centrômero

Braço Longo (Q)

Cromátides Irmãs
Figura 4 – Exemplo de um par de cromossomos homólogos e suas diferentes porções
Fonte: Adaptada de Getty Images

Durante a metáfase, cada cromossomo possui um par de cromátides irmãs. Os cro-

mossomos possuem dois braços unidos pelo centrômero, a saber: braço curto (p) e
braço longo (q). As extremidades dos cromossomos são chamadas de telômero (ou
região telomérica).
Como discutido, durante a metáfase, o cromossomo se torna espesso e filamentoso.
Algumas estruturas ficam mais visíveis nessa etapa, mas é importante reforçar que todas
as regiões descritas a seguir também estão presentes nos cromossomos interfásicos.

Centrômero
Os centrômeros são as regiões condensadas do cromossomo responsáveis pela se-
gregação precisa do cromossomo replicado durante a mitose e a meiose.
Quando os cromossomos são corados, normalmente, eles mostram uma região man-
chada de escuro, que é o centrômero.
A sequência de DNA nessas regiões é chamada DNA CEN (ou elemento do centrô-
mero). Como o DNA CEN pode ser movido de um cromossomo para outro e ainda for-
necer ao cromossomo a capacidade de segregar, essas sequências não devem fornecer
nenhuma outra função.
Normalmente, o DNA do CEN tem cerca de 120 pares de bases e consiste em vários
subdomínios, CDE-I, CDE-II e CDE-III. As mutações nos dois primeiros subdomínios não
têm efeito na segregação, mas uma mutação pontual no subdomínio CDE-III elimina
completamente a capacidade do centrômero de funcionar durante a segregação cromos-
sômica. Portanto, o CDE-III deve estar ativamente envolvido na ligação do centrômero
aos microtúbulos do fuso mitótico.
O local real onde ocorrem as ligações das fibras do fuso é chamado cinetócoro e é
composto por proteínas que reconhecem e se ligam a sequências específicas de DNA do
centrômero no momento da divisão mitótica.
No microscópio eletrônico, o cinetócoro aparece como uma placa (ou disco) com
0,20 a 0,25nm de diâmetro situado nas duas laterais do centrômero.

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 A composição proteica exata do cinetócoro é algo que ainda está sendo muito estu-
dado. Um complexo de três proteínas chamadas CbfIII se liga a regiões CDE-III normais,
mas não pode se ligar a uma região CDE-III com uma mutação pontual que impede a
segregação mitótica.

Além disso, os mutantes dos genes que codificam as proteínas Cbf-III também elimi-
nam a capacidade dos cromossomos segregarem durante a mitose.

Análises adicionais dos componentes de DNA e proteína do centrômero são neces-

sárias para entender completamente a mecânica da segregação cromossômica. Esse é
um bom exemplo de que uma mutação pode ocorrer em uma região não codificadora
de uma proteína e ainda assim inviabilizar a divisão de uma célula.

Veja essa reconstrução em multiescala, em forma de animação, da organização e das carac-

terísticas estruturais do DNA dentro de um cromossomo de uma célula durante a mitose,
com especial atenção para a maquinaria molecular envolvida no funcionamento do cinetó-
coro durante a divisão celular. Disponível em: https://bit.ly/3gVT8Cm

Figura 5 – A estrutura da cromatina varia ao longo

da fibra cromossômica durante a interfase
Fonte: Adaptada de BRUCE, 2017

Os cromossomos humanos contêm apenas um centrômero e são conhecidos como

cromossomos monocêntricos. O centrômero divide o cromossomo em duas partes e
cada parte é chamada braço cromossômico (“p” e “q”).

A posição do centrômero varia de cromossomo a cromossomo, proporcionando ao

conjunto de cromossomos formas diferentes, e com denominações diferentes:
• Metacêntrico: neste tipo de cromossomo, o centrômero ocorre no centro e todas
as quatro cromátides têm o mesmo comprimento;

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• Submetacêntrico: neste tipo de cromossomo, o centrômero está um pouco afas-

tado do centro e, portanto, as cromátides de um lado são ligeiramente mais longas
que o outro lado;
• Acrocêntrico: neste tipo de cromossomo, o centrômero está localizado próximo a
uma extremidade da cromátide, portanto, as cromátides do lado oposto são muito
longas. Uma pequena estrutura redonda, presa por um fio muito fino, é observada
no lado da cromátide mais curta. A pequena estrutura redonda que faz parte da
cromátide é denominada satélite;
• Telocêntrico: neste tipo de cromossomo, o centrômero é colocado em uma extre-
midade da cromátide e, portanto, apenas um braço.

Figura 6 – À esquerda, vemos a imagem de uma metáfase de uma célula humana

vista ao microscópio, e à direita, os tipos de cromossomos, de acordo com a sua forma
Além das constrições primárias ou centrômeros, alguns cromossomos também têm
constrição secundária constante em sua posição e extensão.
Essa constrição ocorre nos cromossomos que contêm os genes que codificam os
RNAs ribossomais 5,8S, 18S e 28S e são conhecidas como organizadores nucleolares
por induzirem a formação de nucléolos.
Essas restrições são úteis na identificação de cromossomos específicos em um conjunto.

Teste seu Conhecimento

• Como é a estrutura básica de um cromossomo típico?
• O que é o centrômero?
• Quais são as diferentes formas que um cromossomo humano pode assumir? Diferen-
cie cada uma delas;
• O que são organizadores nucleares?

Telômeros
Telômeros são as extremidades cromossômicas ou região terminal do cromossomo
eucariótico linear. Os telômeros impedem a fusão de outros segmentos cromossômicos
e são necessários para a estabilidade do cromossomo.

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 Em humanos, os telômeros são formados por uma sequência constituída por seis
nucleotídeos (TTAGGG), repetida cerca de 500 a 5000 vezes.

Os telômeros formam “capas” protetoras contra a ação de nucleases e outras influ-

ências desestabilizadoras e impedem que as extremidades dos cromossomos se fundam
entre si.

A telomerase é a enzima responsável pela reposição e manutenção das sequências

teloméricas durante as divisões celulares.

As células germinativas nascem com o conteúdo completo de repetições teloméricas.

À medida que a célula vai envelhecendo, a atividade da telomerase vai reduzindo grada-
tivamente, consequentemente, causando o encurtamento dos telômeros.

Em cada divisão celular, a célula perde cerca de 100 e 200 nucleotídeos de sequ-
ências teloméricas. Dessa forma, após várias divisões, as células-filhas não têm mais a
atividade da telomerase e o telômero não é mais reposto.

A célula, por sua vez, ativa a resposta a lesões no DNA e a célula não se divide mais.
Esse processo é chamado de “senescência celular replicativa” e é uma medida de segu-
rança para que a célula não siga se replicando indefinidamente.

Uma das consequências desse processo é auxiliar na proteção contra o câncer. Um

fibroblasto sofre em média 60 divisões celulares até entrar na fase de “senescência ce-
lular replicativa”.

Experimentos genéticos de inserção de um gene ativo de telomerase em fibroblas-

tos na fase de “senescência celular replicativa” fizeram com que essas células voltas-
sem a proliferar indefinidamente.
O contrário também é verdadeiro: células geneticamente modificadas sem nenhu-
ma atividade de telomerase fazem com que elas sofram envelhecimento precoce.
E você, consegue relacionar a atividade da telomerase ao envelhecimento precoce
da ovelha Dolly?

A atividade anormal da telomerase pode levar a certos distúrbios genéticos como

a Síndrome de Werner, que é uma doença genética rara associada ao envelhecimento
prematuro, fazendo com que os pacientes envelheçam muito mais rapidamente do que
o normal, ainda na terceira década de vida.

• Telômeros, telomerase e seus papéis no câncer. Acesse o Artigo.

Disponível https://bit.ly/3vRgoWw
• Telômeros e telomerase. Disponível em: https://bit.ly/35PSbVR
• Câncer e o ciclo celular. Disponível em: https://bit.ly/35TkXoE
• Síndrome de Werner. Disponível em: https://bit.ly/3gS4KX7
• Envelhecimento precoce da ovelha Dolly? Disponível em: https://bit.ly/3vR8JYk

A seguir, veja um resumo da estrutura e da composição de um cromossomo eucarió-

tico típico e suas principais características:

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UNIDADE Genética Humana Diagnóstica I

Principais características:
Telômero
Cromossomos eucarióticos geralmente são lineares.
Origem de replicação Um cromossomo típico possui dezenas a centenas de
milhões de pares de bases de comprimento.
Cromossomos eucarióticos ocorrem em conjuntos. Muitas
Origem de replicação espécies são diplóides o que significa que suas células
somáticas contêm dois conjuntos decromossomos.
Centrômero Os genes estão intercalados por todo o cromossomo. Um
cromossomo típico contém entre algumas centenas até
vários milhares de genes diferentes.
Origem de replicação
Cada cromossomo contém várias origens de replicação que
estão inrcaladas a cada cerca de 100.000 pb.
Cada cromossomo contém um centrômero que forma um
sítio de reconhecimento para as proteínas que compõe
Origem de replicação essa região do cromossomo.
Os telômeros contêm sequências especializadas localizadas
em ambas as extremidades do cromossomo linear.
Telômero
Sequências repetitivas são comumente encontradas
próximas às regiões centroméricas e reloméricas, mas
Genes podem estar intercaladas por todo cromossomo.
Sequências repetitivas

Figura 7 – Um cromossomo eucariótico típico mostrando algumas

das estruturas genéticas e atividades que carrega

Insights importantes
• Se desdobrado, o DNA no núcleo de cada célula teria 2 metros de comprimento. Os
seres humanos têm aproximadamente 100 trilhões de células. Em outras palavras,
se todo o DNA de todas as células do corpo de uma pessoa fosse remendado, for-
mariam um fio de 200 bilhões de quilômetros, ou mais de 1.000 vezes a distância
entre a Terra e o Sol;
• Genes para o mesmo recurso aparecem no mesmo local (lócus gênico) em cada
par correspondente de cromossomos em todas as células do corpo humano (cro-
mossomos homólogos);
• O 23º par de cromossomos em humanos decide de que sexo você é, e os cromos-
somos sexuais são chamados X e Y;
• Em alguns casos extraordinários, as pessoas nascem com um cromossomo a mais.
Os nascidos com três cromossomos 21 têm Síndrome de Down. As alterações cro-
mossômicas serão abordadas na próxima Unidade;
• Demora cerca de 8 horas para uma de suas células copiar completamente seu DNA;
• Os seres humanos compartilham 7% dos genes com a bactéria E. coli, 21% com ver-
mes, 90% com ratos e 98% com chimpanzés.

Teste seu Conhecimento

• Como se apresenta um cromossomo eucariótico típico?
• Qual é o tamanho aproximado de um cromossomo em pares de base?
• Em que porções do cromossomo se localizam regiões altamente repetitivas?
• O que são os telômeros?

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Cariótipo Cromossômico Humano
No final do século XIX, surgiam as primeiras ideias sobre cromossomos, numa época
na qual os primeiros estudos sobre mitose estavam em andamento.
Em 1866, Haeckel propôs que o núcleo celular era o principal agente responsável
pela divisão das células.
O primeiro cientista, entretanto, a descrever o processo da divisão celular mitótica de
forma clara foi o zoólogo alemão Anton Schneider, em 1873. Mais tarde, outros cientis-
tas ampliaram os estudos sobre mitose.
A citogenética é resultado da contribuição de muitos estudiosos, como Flemming,
considerado o pai da Citogenética, e responsável pelo termo “mitose”.

Importante!
Não confundir Walther Flemming com Alexander Fleming. Walther Flemming (1843-
1905) foi um alemão biólogo e fundador da Citogenética. Alexander Fleming (1881-
1955) foi um médico inglês, que descobriu a penicilina (antibiótico).

A ideia de que os cromossomos estariam envolvidos com herança surgiu apenas em

1887, nos trabalhos de Weismann, que os introduziu em sua Teoria de Herança, mesmo
com total ignorância das Leis de Mendel, que foram redescobertas apenas em 1900, por
três cientistas: Correns, de Vries e Tschermak.

Você Sabia?
A princípio, as Leis de Mendel não foram reconhecidas. Levou certo tempo até que os
Princípios estudados pelo nobre monge fossem retomados por outros cientistas, que
usaram as Leis propostas por Mendel para as Teorias da Herança Cromossômica. Esse foi
um marco para o estudo dos cromossomos, nos quais a Citologia e a Genética passaram
a sobrepor seus conhecimentos numa Área posteriormente denominada Citogenética.

O termo “Citogenética” denota o ramo da Genética dedicado ao estudo da estrutura

e da função dos cromossomos nos estudos de saúde e da doença.
O progresso da Citogenética Clássica se deu a partir do início do século passado,
acompanhando o aprimoramento de Técnicas e dos Equipamentos de Microscopia,
fundamentais para essa área de estudo.
Uma definição mais recente da Citogenética postula que se trata da Ciência que estuda
os constituintes celulares portadores da informação genética (cromossomos).

Teste seu Conhecimento

• O que é a Citogenética?
• De que forma o avanço da Genética Clássica contribuiu para a Citogenética?

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UNIDADE Genética Humana Diagnóstica I

O cariótipo é a descrição numérica (número e tamanho) dos cromossomos de uma

célula diploide normal.
O Homo sapiens tem 23 pares de cromossomos homólogos, sendo 22 pares de cro-
mossomos autossômicos ou não sexuais e 1 par de cromossomos sexuais, totalizando
46 cromossomos.
O número total de células em um humano adulto médio é algo em torno de 100 trilhões,
e, exceto as hemácias e os gametas, as demais células contém 46 cromossomos por núcleo.
A célula diploide humana é representada da seguinte forma: “2n = 46”. Mais especi-
ficamente, o cariótipo feminino é descrito como 46,XX e o masculino, 46,XY.
A designação XX é devida ao par de cromossomos sexuais homomórficos da fêmea
humana e XY ao par de cromossomos sexuais heteromórficos (um cromossomo X e um Y)
do macho humano.
Os cromossomos sexuais contêm genes relacionados ao sexo de um indivíduo.
Relembrando, a Citogenética estuda as características estruturais e numéricas dos
cromossomos. Qualquer defeito, tanto na estrutura quanto no número de cromossomos,
pode causar anomalias. Por isso, o estudo do cariótipo é tão importante.
A análise citogenética pode detectar modificações no cariótipo, tais como inserções,
deleções e alterações no número cromossômico e correlacionar com alterações no fe-
nótipo do indivíduo. Por exemplo, a Síndrome de Down é causada pela trissomia do
cromossomo humano 21.
A observação de cromossomos é feita por um processo chamado cariotipagem,
palavra derivada do grego karyon, que significa “núcleo”. A visualização do núcleo e de
seus componentes é feita por fotografias no microscópio.
Como explicado, os cromossomos são mais bem observados durante o estágio meta-
fásico da divisão celular, pois são encontrados no estado mais condensado.
Na imagem a seguir, repare nos diferentes padrões entre os cromossomos humanos.

Figura 8

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 O cariótipo é uma forma de organizar e apresentar a composição cromossômica de um
indivíduo. Na figura anterior, em (A), vemos o Sistema de Classificação convencional
dos cromossomos humanos, denominado bandeamento G. Essa técnica será mais bem
compreendida nos tópicos a seguir desta Unidade. Em (B), temos a imagem de uma
metáfase de uma célula humana vista ao microscópio. Em (C), temos a montagem
dos mesmos cromossomos, na forma de cariótipo. A técnica de preparação utilizada
resulta na formação de um padrão de bandas específico para cada par cromossômico,
facilitando sua identificação. Note que o cariótipo é de um indivíduo do sexo mascu-
lino, isto é, possui 22 pares de cromossomos autossômicos e 1 par de cromossomos
sexuais (XY).

Teste seu Conhecimento

• O que é o cariótipo?
• Quantos e quais são os cromossomos humanos?
• O que são e quais são os cromossomos sexuais?
• O que são cromossomos autossômicos?
• O que é cariotipagem?

Como obter e analisar um cariótipo?

Como citado, os cromossomos são analisados por um processo de cariotipagem.
Vários tipos de células humanas podem ser cultivados em laboratório e, quando uma
célula atinge o estágio de metáfase da divisão celular, ela pode ser “pausada” e fotogra-
fada microscopicamente.

O procedimento atual usado para a cariotipagem envolve o cultivo de células brancas

do sangue (leucócitos) de indivíduos adultos, mas o cariótipo pode ser feito precocemente,
em fetos humanos de apenas 16 semanas.

Nesse caso, o fluido do saco amniótico pode ser usado, vez que geralmente contém
células do feto em desenvolvimento e, pela amniocentese, algumas dessas células po-
dem ser removidas e estudadas, de forma que anormalidades possam ser detectadas
antes do nascimento (pré-natal).

Os cromossomos podem ser corados por corantes específicos de pares de bases, por
exemplo A-T (chamadas de bandas G) ou G-C (bandas R).

Uma vez corados, os cromossomos em fase mitótica têm uma estrutura em faixas
(ou certo padrão de bandas), que identifica inequivocamente cada cromossomo de um
cariótipo, isto é, cada cromossomo assume um padrão de faixas (ou bandas) com carac-
terísticas únicas.

Cada uma dessas bandas contém milhões de pares de nucleotídeos de DNA, que não
estão relacionados a nenhuma estrutura funcional.

Você verá que existem várias formas de se corar os cromossomos para finalidades
diagnósticas.

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UNIDADE Genética Humana Diagnóstica I

O bandeamento G, por exemplo é obtido pela coloração com Giemsa, e é mais co-
mumente empregado em Citogenética. Outros tipos de bandeamento serão abordados
posteriormente, nesta Unidade.

Após a obtenção das fotografias, elas são aumentadas e é montada uma placa de
metáfase. Essas placas podem ser usadas para preparar um cariótipo pelo recorte dos
cromossomos aumentados e pela alocação deles em uma ordem particular.

Na visualização para análise do cariótipo, os cromossomos são pareados e classifi-

cados em grupos de acordo com seu comprimento e com a localização dos centrômeros
(apresentando diferentes tamanhos para os braços p e q).

Os pares de autossomos são arranjados em sete grupos (A-G), em ordem decrescente

de tamanho.

Uma vez que os pares de cromossomos de um mesmo grupo são bastante similares
em tamanho e aparência visível, é necessário o uso de informações bioquímicas para
determinar certo par entre os pares de um mesmo grupo.

Os dois cromossomos sexuais não são numerados.

Teste seu Conhecimento

• O que é a Técnica de Bandeamento?
• O que são bandas claras e bandas escuras na Técnica de Bandeamento?

Na Tabela a seguir, observe cada um dos tipos de cromossomos e seus respectivos

grupos de acordo com suas características:

Tabela 2 – Tipos de cromossomo e seus respectivos grupos

Grupo A – Cromossomos 1, 2 e 3
Braços muito longos com centrômeros metacêntricos
Figura 9
Fonte: Adaptada de Wikimedia Commons

Grupo B – Cromossomos 4 e 5
Longos com centrômeros submetacêntricos
Figura 10
Fonte: Adaptada de Wikimedia Commons

Grupo C – Cromossomos 6 a 12
Médios com centrômeros submetacêntricos
Figura 11
Fonte: Adaptada de Wikimedia Commons

Grupo D – Cromossomos 13, 14 e 15

Médios com centrômeros próximos da extremidade
Figura 12
Fonte: Adaptada de Wikimedia Commons

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 Grupo E – Cromossomos 16, 17 e 18
Pequenos, metacêntricos (16) ou submetacêntricos
(17 e 18)
Figura 13
Fonte: Adaptada de Wikimedia Commons

Grupo F – Cromossomos 19 e 20
Menores que os do grupo E, com centrômeros subme-
tacêntricos
Figura 14
Fonte: Adaptada de Wikimedia Commons

Grupo G – Cromossomos 21 e 22
Muito pequenos, em formato de fúrcula
Figura 15
Fonte: Adaptada de Wikimedia Commons

XX, XY – Cromossomos sexuais

Figura 16
Fonte: Adaptada de Wikimedia Commons

A representação esquemática a seguir mostra o cariótipo de um homem típico, sepa-

rado de acordo com os grupos A a G:

Figura 17
Fonte: Adaptada de Wikimedia Commons

Assista ao vídeo a seguir para compreender como é realizado um cariótipo humano pela
Citogenética. Disponível em: https://youtu.be/YWypXOdQhFo

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UNIDADE Genética Humana Diagnóstica I

Teste seu Conhecimento

• Quantos e quais são os grupos de cromossomos humanos para efeito de cariotipagem?
• Quais são as características dos cromossomos que são levadas em conta para sua dis-
tribuição em grupos?

Anormalidades no número de cromossomos X

Um procedimento muito simples conhecido como esfregaço bucal pode ser usado
para determinar o número de cromossomos X de uma pessoa.
As células do epitélio bucal de mulheres possuem uma área que é corada muito inten-
samente, chamada Corpúsculo de Barr.
Um Corpúsculo de Barr é um cromossomo X condensado que se torna geneticamente
inativo em um estágio bastante inicial do desenvolvimento.
As células de mulheres normais que são examinadas após esse estágio não contêm
dois cromossomos X, mas sim um cromossomo X e um Corpúsculo de Barr (X inativo).
Em homens, essa condensação não ocorre e, assim, as células masculinas apresen-
tam ambos os cromossomos sexuais, X e Y.
Às vezes, um número diferente de cromossomos ou cromossomos impropriamente
formados causam um desenvolvimento anormal.
É possível que as células de um embrião feminino contenham três cromossomos X
(XXX) ou até quatro deles (XXXX), e também é possível que células de um embrião
masculino tenham de dois a quatro cromossomos X (XXY, XXXY, XXXXY).
Se alguma dessas situações ocorre, o número total de cromossomos é aumentado.
Tanto em homens quanto em mulheres, todos os cromossomos X menos um (X-1) se
condensarão formando Corpúsculos de Barr, e um número impróprio de Corpúsculos
de Barr pode indicar anormalidades em um indivíduo.
As anormalidades serão melhores estudas na próxima Unidade.

Testes os seus Conhecimentos

• As mulheres possuem dois cromossomos X, um do pai e um da mãe. Como saber qual
deles ela irá inativar?

Inativação do cromossomo X feminino. Disponível em: https://bit.ly/2UyW9jj

A seção “Inativação do Cromossomo X” no Capítulo 6 do Livro THOMPSON, J., THOMPSON,

M. Genética médica. 7.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. Preste atenção às fi-
guras 6-13 e 6-15 dessa seção.

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 Teste seu Conhecimento
• O que são anormalidades do cromossomo X?
• O que é o Corpúsculo de Barr?
• Quais as principais diferenças entre os cromossomos sexuais X e Y?

Tipos de Bandeamento Cromossômico

As diferentes técnicas de Bandeamento Cromossômico tornaram as aplicações cito-
genéticas mais elaboradas.
Na sequência, falaremos de alguns tipos de Bandeamento Cromossômico, a saber:
Bandas Q, Bandas G, Bandas R, Bandas C, Bandas T, Bandas NOR, Bandeamento de
Alta Resolução e Fish.

Bandas Q
Nesse tipo de bandeamento, os cromossomos são submetidos ao tratamento com
uma substância fluorescente denominada Quinacrina mostarda.
Dessa forma, os cromossomos começam a apresentar faixas com distintas intensi-
dades de fluorescência. Cada cromossomo assume um padrão de bandas brilhantes e
opacas distinguíveis entre si.
A denominação “Banda Q” está justamente associada ao composto usado na Téc-
nica (Quinacrina).
As regiões mais fortemente marcadas são ricas em AT e devem ser analisadas por
microscopia de fluorescência. Essa Técnica tem grande importância na detecção de de-
leções, inversões e duplicações dos cromossomos humanos.

Figura 18
Fonte: Reprodução

A coloração dos cromossomos com quinacrina (Bandas Q) fornece bandas que fluo-
rescem com a exposição à luz UV. Os padrões podem ser correlacionados às Bandas G
(descritos a seguir). Uma desvantagem da técnica é que a intensidade da fluorescência
desaparece rapidamente, portanto, observações e fotografias devem ser feitas poucos
minutos após a coloração.

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UNIDADE Genética Humana Diagnóstica I

Bandas G
Nesse tipo de Bandeamento, os cromossomos são, primeiramente, desproteinizados
por ação da tripsina e, a posteriori, corados com Giemsa.

A denominação de “Bandas G” também segue o nome do corante utilizado. Nessa

técnica, os cromossomos apresentam um padrão de Bandas claras e escuras, sendo as
faixas escuras correspondentes ao segmento de DNA rico em Bases AT e, portanto,
poucos genes ativos, e as bandas claras correspondentes ao DNA rico em bases GC,
região com muitos genes ativos.

Esta técnica tem fundamental importância na detecção de deleções, inversões e du-

plicações dos cromossomos humanos, assim como o Bandeamento por Bandas Q.

Figura 19
Fonte: Reprodução

A coloração por Giemsa dos cromossomos desnaturados revela padrões de bandas ca-
racterísticos que podem ser usados para identificar cromossomos individuais. Giemsa
é um corante de proteína: as bandas de coloração escura são descritas como heterocro-
máticas e se correlacionam com regiões cromossômicas geneticamente inativas. Áreas
levemente coradas são eucromáticas e estão associadas a regiões ativas. O padrão de
Bandas G dos cromossomos humanos associa a Citogenética Clássica à Genômica, atri-
buindo conjuntos de genes a bandas específicas.

Bandas R
Neste tipo de Bandeamento, os cromossomos são tratados com solução salina e ca-
lor, em uma espécie de desnaturação controlada e, na sequência, corados com Giemsa.

Curiosamente, o resultado de bandas claras e escuras observados em cada cromossomo

é inverso do encontrado nas Técnicas de Bandeamento Q e G.

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 Dessa forma, a denominação de “Bandas R” segue a sugestão do nome “Reversas”.

Figura 20 – Cromossomos de um homem pela Técnica de Bandeamento R

Fonte: pathology.washington.edu

Bandas C
Neste tipo de Bandeamento, os cromossomos são tratados com uma solução de
hidróxido de bário antes da coloração por Giemsa. Esta técnica permite corar especifi-
camente regiões do cromossomo que possuem DNA altamente repetitivo.

Dessa forma, observam-se regiões centroméricas e adjacentes, bem como o braço

longo do cromossomo Y e os telômeros que correspondem à heterocromatina constitu-
tiva, sendo por essa razão denominado de Bandeamento C.

Figura 21 – Bandeamento C de cromossomos humanos de uma mulher.

Note que apenas os centrômeros de cada cromossomo estão destacados
Fonte: pathology.washington.edu

Bandas T
Nesta técnica, é possível destacar as regiões teloméricas dos cromossomos, isto é, as
extremidades terminais de cada cromossomo a que sabemos ter a função em manter a
estabilidade cromossômica, bem como sua integridade.

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UNIDADE Genética Humana Diagnóstica I

Por esse motivo, foi denominada Bandeamento T (Telomérico).

Figura 22 – Cromossomos humanos pela Técnica de Bandeamento T

Fonte: projects.ncsu.edu

Os telômeros foram corados com um corante fluorescente que aparece verde sob um
microscópio de luz fluorescente. Observe que os telômeros estão presentes nas extre-
midades de ambos as cromátides em cada cromossomo replicado.

Teste seu Conhecimento

• O que é Bandeamento G?
• Por que o Bandeamento Q possui esse nome?
• Por que o Bandeamento por Bandas C não apresenta uma grande variedade de pa-
drões de bandas claras e escuras ao longo dos cromossomos?

FISH
É sigla do inglês “Fluorescence In Situ Hybridization” (Hibridização In Situ de
Fluorescência).

É o maior progresso da Citogenética nos últimos anos. A técnica baseia-se na for-

mação duplex, sob condições bem definidas, de um fragmento de ácido nucleico de fita
simples modificado (sonda ou probe) e sua sequência complementar (sequência alvo) em
um espécime biológico fixado.

Detecta sequências específicas de ácidos nucleicos, como regiões de microdeleções e

rearranjos cromossomais.

Essa técnica pode ser usada para estudar os cromossomos de células em metáfase,
mas seu principal uso é nas células em interfase, quando anormalidades numéricas e
algumas estruturais podem ser detectadas.

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 Figura 23 – Identificação de cromossomos humanos por Hibridização In Situ Fluorescente (FISH)
Na Figura, as sondas de DNA específicas para regiões também específicas dos cro-
mossomos são conectadas a marcadores fluorescentes, o que favorece essa impressão
de “pintura cromossômica”.
A imagem de um conjunto ordenado de cromossomos humanos mostra uma imagem
de “cores falsas” gerada por computador, na qual pequenas variações no comprimento de
onda da fluorescência entre as sondas são aprimoradas como cores primárias distintas.
A combinação de sondas que hibridam com um cromossomo específico produz um pa-
drão único para cada cromossomo. Isso facilita a detecção de deleções e translocações entre
os cromossomos, alterações comumente estudadas por estas técnicas de bandeamento:
• Bandeamento NOR: Nesta técnica as regiões satélites do cromossomo, como a região
organizadora do nucléolo (constrição secundária), são coradas utilizando prata (Ag);
• Bandeamento de Alta Resolução: No Bandeamento de Alta Resolução, os cro-
mossomos podem ser analisados ainda na fase da prófase, prometáfase ou, ainda,
em metáfase, evidenciando um número muito superior de bandas em relação às
demais técnicas (motivo de sua denominação), sendo capaz de expor mais de 2000
bandas em um cariótipo humano. Uma vantagem desse tipo de Bandeamento é
que pode ser usado conjuntamente às Bandas Q, G e R, aumentando as suas re-
soluções e detectando até mesmo pequenas alterações cromossômicas, chamadas
também de microdeleções.

Como escolher o corante correto? Leia a parte 2 do documento.

Disponível em: https://bit.ly/2UtvnZF

Teste Seu Conhecimento

• O que é a técnica de FISH aplicada às análises citogenétcias?
• Como a técnica de FISH localiza regiões específicas no cromossomo?
• Cite aplicações da Técnica de FISH para o diagnóstico de algumas doenças;
• O que é o Bandeamento de alta resolução?

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UNIDADE Genética Humana Diagnóstica I

Relação entre as Técnicas de Bandeamento

Como vimos, uma banda pode ser definida como a parte de um cromossomo que é
claramente distinguível de seus segmentos adjacentes por parecer mais escura ou mais
brilhante quando manipuladas por uma ou mais Técnicas de Bandeamento.

Podemos dividir as Técnicas em dois grupos:

• Técnicas que resultam em Bandeamento ao longo de todo um cromossomo, como,
por exemplo, as técnicas de Q, G e R;
• Técnicas que resultam em um número restrito de bandas ou corando apenas estru-
turas específicas. Incluem os Métodos de Bandeamento das regiões do centrômero
(Bandas C) e as regiões organizadoras de nucléolos, NOR (regiões terminais de
cromossomos acrocêntricos).

Assim, cada Técnica tem sua aplicação, a depender do caso a ser analisado. As Ban-
das C não permitem a identificação de todos os cromossomos de uma célula somática
humana, mas são úteis na identificação de cromossomos específicos. As bandas G e R
têm vantagens como a de poderem ser analisadas em campo claro (microscopia de luz)
ou fluorescente.

Cada Técnica é capaz de produzir uma dada resolução de bandas ao longo (ou espe-
cificamente) de um cromossomo. Por exemplo, uma técnica por Bandeamento G pode
gerar uma resolução de 400 a 550 bandas em um cromossomo.

Já o Bandeamento de alta resolução pode aumentar essa resolução, permitindo a

visualização de 850 bandas:

Figura 24
Fonte: Adaptada de ADLER, 1994

Na imagem, vemos a representação do cromossomo 4 humano em três padrões de re-

solução de Bandas: 400 (A), 550 (B) e 850 (C). Repare que o poder de resolução aumen-
ta de A para C, evidenciando, em maiores detalhes, as Regiões, Bandas e Sub-bandas.

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 Teste seu Conhecimento
• O que é a resolução do padrão de Bandas, em termos, e como essa resolução varia?
• Analise a figura acima e descreva como o aumento da resolução nas Técnicas de Ban-
deamento Citogenético contribui para o diagnóstico de doenças.

Figura 25 – Um ideograma é um esquema dos

cromossomos de uma determinada espécie
Fonte: pathology.washington.edu

Na figura acima, vemos um ideograma dos cromossomos humanos em um Bandea-

mento com resolução de 400.
Em geral, vimos que as formas de Bandeamento garantem diferentes padrões de
resolução.
Há um grande espectro de resoluções em termos de análises cromossômicas, como
também genômicas. Essa resolução é dependente da abordagem diagnóstica a ser em-
pregada para cada situação. Por exemplo, em uma análise do genoma haploide ou a
visualização dos cromossomos inteiros, pode-se apenas realizar cariotipagem-padrão.
No entanto, se o desejo é analisar as diferentes regiões ao longo dos cromossomos em
seu conjunto completo, o indicado é usar uma Técnica de Bandeamento que permita
a visualização desejada para tal abordagem, seja ela para bandeamento de rotina (com
resolução entre 400-550 bandas) ou de alta resolução (850 bandas).
Algumas abordagens diagnósticas requerem a análise de regiões submicroscópicas,
isto é, a observação de bandas específicas e de difícil distinção pelas Técnicas comentadas.

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UNIDADE Genética Humana Diagnóstica I

Dessa forma, é necessária uma abordagem específica e precisa, como a de hibridização

genômica comparativa, microarranjos cromossômicos ou a técnica FISH, já comentada.
Para além das análises cromossômicas, é possível analisarmos sequências específicas
do DNA ou até mesmo um único nucleotídeo.
Nesse caso, estaremos realizando uma análise puramente genômica e, para isso, é
preciso realizar o sequenciamento do genoma, seja ele parcial, seja completo.
Na figura a seguir, veja uma breve comparação acerca das unidades de resolução em
análises cromossômicas e genéticas e as abordagens diagnósticas adotadas.

Unidade de resolução Tamanho aproximado Abordagem diagnóstica

Genoma haploide >3.000.000.000 pb
109 Cariotipagem-padrão
108 Cromossomo inteiro 50 – 250.000.000 pb

107 400-550 bandas 5 – 15.000.000 pb Bandeamento de rotina

Aumento de resolução
106 850 bandas 1 – 3.000.000 pb Bandeamento de alta resolução
Pares de base

105 Região submicroscópica 50 – 250.000 pb Hibridização genômica comparativa

FISH
104 Microarranjos cromossomicos

103

102
Nucleotídeos 1 – 1.000 pb Sequenciamento de genoma completo
10

Figura 26 – Espectro de resolução de algumas análises cromossômicas e genômicas

Fonte: Adaptada de THOMPSON, 2016

Veja que há uma resolução típica e uma faixa de eficiência para cada abordagem diag-
nóstica usadas rotineiramente em análises cromossômicas e genômicas. Pares de base
(pb) e Hibridização In Situ por Fluorescência (FISH).
No link a seguir, você encontrará um esquema dos cromossomos humanos (ideograma).
Note como o padrão de Bandas de um cromossomo é característico quando relacio-
nado à posição do centrômero, tamanho dos braços (curtos e longos).

Você pode clicar em cada um dos cromossomos e observar os padrões de banda das diferen-
tes resoluções. Se necessário, ative o tradutor para Português do seu navegador.
Disponível em: https://bit.ly/3dq6xQZ

Teste seu Conhecimento

• O que é um ideograma?
• Qual a diferença entre um Bandeamento G e um Bandeamento de alta resolução?
• Em termos de resolução, entre um Bandeamento G ou Q e a Técnica de FISH, qual
possui maior resolução e por quê?
• Qual das técnicas comentadas é satisfatória para a pesquisa de grandes inserções ou
deleções nos cromossomos?
• Qual das técnicas comentadas é adequada para análise em regiões submicroscópicas?

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Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:

Vídeos
Do DNA à proteína
https://youtu.be/6nxRxoGME_I
Biologia – Fisiologia – Os cromossomos
https://youtu.be/x67X-VQAFEc
DASA Apoio: Citogenética
https://youtu.be/dFnrpQOBcMs
Cariótipo | CEFERP
https://youtu.be/2gA9xqtvGwQ

Leitura
Abordagem citogenética e molecular em material de abortos espontâneos
https://bit.ly/3h1filE
Análise citogenética e FISH no monitoramento da LMC em tratamento com inibidores da tirosino quinase
https://bit.ly/3h3WeDr

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UNIDADE Genética Humana Diagnóstica I

Referências
ADLER, D. Idiogram Album. Human Copyright©. 1994. Disponível em: <http://
www.pathology.washington.edu/research/cytopages/idiograms/human/>.

ARNALDO ZAHA. Biologia Molecular Básica. 5.ed. Porto Alegre: Mercado Aberto,
2014.

BORGES-OSÓRIO, R.; ROBINSON, W. M. Genética Humana. 3.ed. São Paulo:

Artmed, 2013.

BROWN, T. A. Genética: um enfoque molecular. 5.ed. Rio de Janeiro: Guanabara

Koogan, 1999.

BRUCE, A.; JOHNSON, A.: PETER, W. Biologia Molecular da Célula. 5.ed. São
Paulo: Artmed, 2010.

________. Fundamentos da Biologia Celular. 4.ed. São Paulo: Grupo A, 2017.

COOPER, G. M. A célula: uma abordagem multidisciplinar. 2.ed. Porto Alegre: Artes

Médicas, 2001.

JORDE, L. B. et al. Genética Médica. 2.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999.

OTTO, P. G.; OTTO, P. A.; PESSOA, O. F. Genética humana e clínica. 2.ed. São
Paulo: Roca, 2004.

SNUSTAD, P.; SIMMONS, M. J. Fundamentos de Genética. 2.ed. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan, 2001.

THOMPSON, J., THOMPSON, M. Genética médica. 7.ed. Rio de Janeiro: Guanabara

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VOGEL, F.; MOTULSKY, A. G. Genética Humana problemas e abordagens. 3.ed.

Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2012.

WATSON, J.; BAKER, T.; BELL, S. Biologia Molecular do Gene. 2.ed. São Paulo:
Artmed, 2006.

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