SEMINÁRIO CMT – FM/UFMT

Artigo : Pathomechanisms of Mutant Proteins in Charcot-Marie-Tooth Disease

Os patomecanismos relacionados às alterações desses processos são amplamente difundidos
fenómeno das neuropatias desmielinizantes, porque as mutações dos componentes da mielina
afetam a biossíntese, transporte e / ou degradação de proteínas.

As neuropatias hereditárias são geneticamente heterogêneas e afetam neurônios e / ou

células de Schwann. No grupo de doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT), mutações em vários
genes diferentes causam fenótipos de doença semelhantes. Por outro lado, diferentes
mutações que afetam o mesmo gene pode levar a diferentes fenótipos da doença (Fig. 1,
revisado por Suter e Scherer, 2003;

Nas neuropatias desmielinizantes, é geralmente assumido que o defeito começa em Schwann

células que causam desmielinização e / ou desmielinização, que por sua vez leva à perda
axonal dependente do comprimento.

É importante ressaltar que alterações ou falta da bainha de mielina efeitos pronunciados sobre
o calibre axonal, fosforilação e empacotamento de neurofilamentos, transporte axonal e
organização de canais iônicos no membranas axonais (Martini, 2001).

Mesmo antes dos primeiros genes envolvidos no CMT identificado, era óbvio que as mutações
que afetavam componentes estruturais e funcionais da mielina bainha seria candidatos
interessantes para causar formas desmielinizantes de neuropatias. De fato, mutações
envolvendo quatro proteínas associadas à mielina, proteína 22 de mielina periférica (PMP22),
proteína zero (P0 / MPZ), conexina32 (Cx32 / GJB1) e periaxina (PRX)

P0 / MPZ atua como uma adesão proteína que liga as lamelas de mielina adjacentes. Estes

funções foram verificadas in vitro e em camundongos com níveis alterados de P0 / MPZ (Giese
et al., 1992; Martini et al., 1995; Yin et al., 2000).

Mutações P0 / MPZ causam desmielinismo formas nativa, dominante axonal e intermediária

por vários mecanismos. Uma análise abrangente revelou que as mutações P0 / MPZ estão
agrupadas em dois grandes grupos em relação aos fenótipos associados (Shy, 2004). Fenótipos
severos são devidos a mutações que são previstas para afetar principalmente compactação de
mielina devido à ruptura da estrutura de P0 / MPZ. Essas mutações parecem afetar o processo
de mielinização durante o desenvolvimento e causar neuropatia de início precoce. Dois
mecanismos estão envolvidos. O mutado P0 / MPZ proteína não é transportada dentro da
célula para o membrana plasmática, ou a proteína mutada é incorporada em mielina, mas
interrompe essa estrutura, presumivelmente por interações dominantes-negativas entre o
mutado e o tipo selvagem P0 / MPZ tein (Previtali et al., 2000; Shames et al., 2003; Shy, 2004).
Um segundo grupo de mutações P0 / MPZ afeta predominantemente axônios e causa uma
neuropatia de início tardio. Os patomecanismos correspondentes são menos óbvios porque a
expressão P0 / MPZ é multado em células de Schwann.

Além de sua estruturana mielina, o PMP22 regula a disseminação celular, migração celular e
apoptose (Fabbretti et al., 1995; Brancolini et al., 1999, 2000; Sancho et al., 2001; Roux et al.,
2005). O PMP22 também é um dos primeiros constituintes do desenvolvimento das barreiras
nervosas do sangue e sangue-cérebro nas junções intercelulares (Notterpek et al., 2001; Roux
et al., 2004), um achado que é provável estar funcionalmente relacionado com a observação
de que O PMP22 pode modular a morfologia epitelial e permeabilidade monocamada em
cultura celular (Roux et al., 2005).

Sem PMP22: mostra um início levemente retardado de mielinização indicando alguma função
crucial de PMP22 nas etapas iniciais da mielinização (Carenini et al., 1999).

Assim, PMP22 é indispensável para mielinização adequada e mielina tensão em nervos

periféricos, enquanto em outros tecidos, a função PMP22 é provavelmente compensada
outros membros da família PMP22 / EMP / MP20 (Jetten e Suter, 2000).
Sem PMP22: risco (deve-se precisar em medidas exatas)
Com PMP22: pode afetar células de Schwann ( mas não duram muito, são degradadas pela via
UP)

Tem sido argumentado que o PMP22 pode ser necessário em quantidades estequiométricas
precisas de mielina. Esta hipótese permanece ainda plausível (Suter e Snipes, 1995).
Alternativamente, a superexpressão de PMP22 pode afetar a fisiologia das células de Schwann
em formas mais gerais (revisado por Suter, 2004).
O PMP22 recentemente sintetizado tem uma meia-vida curta dentro da célula de Schwann
mielinizante (Pareek et al., 1993, 1997) e a maior parte da proteína é rapidamente degradada
através do via ubiquitina-proteassoma antes de atingir o Membrana plasmática de células de
Schwann (Notterpek et al., 1999; Ryan et al., 2002).

Na superexpressão, PMP22 induz a formação de e acumula em actina fosfatidilinositol (4,5) -

bisfosfato (PI-4,5-P2) - vacúolos positivos (Chies et al., 2003). Isto resulta em captura de
proteínas de membrana, alterando a ADP-fator de ribosilação-6 (Arf6) -regulado

reciclagem de membranas mal-plasmáticas. (interferências incertas)

artigo: Myelin protein zero gene mutated in Charcot-Marie-Tooth type 1B patients

Proteína MPZ, expressa exclusivamente em células de Schwann do nervo periférico
mielinizado, constitui> 50% de proteína mielina. Essas mutações estão previstas para
interromper ligação MPZ homofílica e resultar em periférico CMT1B desmielinização
nervosa.

Tipo CMT1 é uma neuropatia periférica desmielinizante com velocidades mais lentas
de condução nervosa, enquanto o tipo II (CMT2, HMSNII) é um distúrbio neuronal não
desmielinizante com velocidades de condução nervosa quase normais (2)

O mais CMT1 grave tende a manifestar-se na infância tardia ou adolescência e progride

lentamente, mas inexoravelmente (3). Loci para CMT1 foram mapeados para o
cromossomo 1 (4, 5), cromossomo 17 (6, 7), cromossomo X (8, 9) e outro
locus autossômico (11).
O locus para CMT1A no cromossomo 17 está geralmente associada à duplicação ou
mutação de proteína de mielina periférica PMP-22 (12-14). Este estudo encontrou
que o locus CMTIB no cromossomo 1 (5, 17) co-regula com mutações do gene MPZ (18,
19), que codifica o gene proteína transmembrana da mielina periférica mais comum. A
proteína MPZ funciona como um duplo molécula de adesão com interações
extracelular e citoplasmática ações que seguram a bainha de mielina (22). Como a MPZ
é expressa exclusivamente no sistema nervoso periférico células de Schwann
mielinizantes e compõem> 50% da mielina proteína, a MPZ anormal provavelmente
causaria desmielinização observada em CMT1B.

Em conclusão, várias formas de evidência apoiam a MPZ como um gene candidato

para CMT1B: (i) MPZ está localizado no cromossomo alguma banda 1q22 na região do
gene CMTIB, (ii) ponto MPZ mutações encontradas em duas famílias CMT1B CMTIB,
(iii) as mutações pontuais da MPZ em ambos os pedigrees ocorrem em regiões MPZ
adesivas, caso contrário, serviu em três ordens de mamíferos, (iv) a MPZ é expressa
apenas nas células de Schwann do nervo periférico, onde todos os periféricos a mielina
é sintetizada e contribui com> 50o da mielina proteína, (v) MPZ funciona como uma
molécula de adesão manter a estrutura e integridade da mielina, (vi) CMT1B é um
neuropatia periférica que resulta de desmielinização Células de Schwann, e (vii) MPZ é
uma proteína estrutural que se liga para si, o que explica a transmissão autossômica
dominante do CMT1B.