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Journal of Parkinson's Disease 9 (2019) 501–515 501

DOI 10.3233/JPD-191683
Imprensa IOS

Análise

Doença de Parkinson em mulheres e

homens: qual é a diferença?
Silvia Cerri, Liudmila Mus e Fabio Blandini∗
Laboratório de Neurobiologia Celular e Molecular, Fundação IRCCS Mondino, Pavia, Itália

Aceito em 30 de maio de 2019

Abstrato. Evidências crescentes apontam para o sexo biológico como um fator importante no desenvolvimento e na
expressão fenotípica da doença de Parkinson (DP). O risco de desenvolver DP é duas vezes maior em homens do que
em mulheres, mas as mulheres têm uma taxa de mortalidade mais alta e uma progressão mais rápida da doença.
Além disso, os sintomas motores e não motores, a resposta aos tratamentos e os fatores de risco da doença diferem
entre homens e mulheres. Ao todo, as diferenças relacionadas ao sexo na DP suportam a ideia de que o
desenvolvimento da doença pode envolver mecanismos patogênicos distintos (ou o mesmo mecanismo, mas de
maneira diferente) em pacientes do sexo masculino e feminino. Esta revisão resume o conhecimento mais recente
sobre as diferenças entre mulheres e homens nas características clínicas da DP, fatores de risco, resposta aos
tratamentos e mecanismos subjacentes à fisiopatologia da doença.

Palavras-chave: doença de Parkinson, sexo, gênero, fatores de risco, estrogênios, sinais e sintomas, neurônios dopaminérgicos,
neuroinflamação, estresse oxidativo

INTRODUÇÃO Os sintomas não motores associados ao distúrbio incluem

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença
neurodegenerativa relacionada à idade mais comum,
afetando cerca de 3% da população aos 65 anos e até
5% das pessoas com mais de 85 anos [1]. A principal
característica patológica da DP é a perda progressiva
de neurônios dopaminérgicos (DA) do mesencéfalo na
parte compacta da substância negra (SNc) e a presença
de inclusões citoplasmáticas positivas de alfa-
sinucleína, denominadas corpos de Lewy, nos
neurônios sobreviventes [2]. A degeneração da via DA
nigroestriatal leva aos sintomas motores primários da
DP, que incluem bradicinesia, rigidez, tremor em
repouso e distúrbios da marcha. O mais comum
∗Correspondência para: Dr. Fabio Blandini, Fundação IRCCS
Mondino, Via Mondino 2, 27100 Pavia, Itália. Tel.: +39 0382
380416; E-mail: fabio.blandini@mondino.it.
disfunções autonômicas, anormalidades cognitivas,
sintomas psiquiátricos como ansiedade, depressão e apatia
e distúrbios do sono com alta prevalência de insônia e
distúrbio comportamental REM [3]. A grande maioria dos
casos de DP ocorre esporadicamente, apenas 10% dos
pacientes são portadores de mutações genéticas
causadoras da doença.
Juntamente com o envelhecimento, a genética, o ambiente e
o estado imunológico, o papel do sexo biológico como fator
importante no desenvolvimento da DP tem sido amplamente
discutido na última década. Existem diferenças claras
relacionadas ao sexo nas características epidemiológicas e
clínicas da doença: a DP afeta os homens duas vezes mais do
que as mulheres [4, 5], mas as mulheres têm uma taxa de
mortalidade mais alta e uma progressão mais rápida da doença
[6]. Além disso, as mulheres apresentam sintomas distintos,
bem como diferenças na resposta aos medicamentos.

ISSN 1877-7171/19/$35,00 © 2019 – IOS Press e os autores. Todos os direitos reservados

Este artigo é publicado online com Acesso Aberto e distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0).
502 S. Cerri et ai. / Doença de Parkinson em mulheres e homens
terapias clínicas e procedimento de estimulação cerebral
profunda, e na avaliação pessoal da qualidade de vida em
comparação com homens [7].
Embora as mulheres diagnosticadas com DP sejam uma
parcela considerável da população com DP, suas
necessidades específicas ainda são parcialmente
negligenciadas. Um estudo observacional retrospectivo
analisando os dados do Medicare - um programa de
seguro de saúde financiado pelo governo para idosos e
deficientes nos Estados Unidos destacou que as mulheres
têm menos probabilidade de receber atendimento
especializado (neurologista), juntamente com os não-
brancos [8]. Consequentemente, uma posteriorianálise da
abordagem de tratamento multiprofissional PD-MCT (ou
seja, "tratamento complexo multimodal da doença de
Parkinson") realizada na Alemanha nos anos de 2010-2016
e envolvendo opções de tratamento farmacológico e não
farmacológico, como fisioterapia, terapia ocupacional e
terapia da fala, revelou que mais pacientes do sexo
masculino do que do sexo feminino foram tratados neste
programa [9]. Um estudo recente abrangendo 7.209
pacientes em 21 centros nos Estados Unidos, Canadá,
Holanda e Israel, revelou que as mulheres também são
menos propensas do que os homens a ter apoio de
cuidador informal (ou seja, apoio do cônjuge, família ou
amigos). Como resultado, mais mulheres usam serviços
pagos de cuidadores do que homens. As razões para essa
discrepância podem estar ligadas ao maior tempo médio
de vida das mulheres e sua inclinação natural para serem
cuidadoras em vez de receptoras de cuidados,
Estudos que consideram o sexo feminino como uma
variável crucial a considerar são altamente sub-
representados na pesquisa de DP. Em consonância com
isso, um aviso divulgado pelos Institutos Nacionais de
Saúde em 2015 exorta os cientistas a considerar o sexo no
projeto, análise e relatório de estudos de animais
vertebrados e humanos (NOT-OD-15-102). Juntamente com
a iniciativa do NIH, a Organização Mundial da Saúde (OMS)
também declarou a necessidade da “caracterização, análise
e avaliação demográfica adequada (incluindo gênero) da
população de pacientes, juntamente com ICH separado
(Conselho Internacional de Harmonização de Requisitos
Técnicos para Registro de Pharmaceuticals for Human Use)
sobre mulheres como uma população especial em ensaios
clínicos” como prioridade para a medicina europeia e
mundial [10].
Esta revisão resume o conhecimento mais recente sobre
as diferenças entre mulheres e homens nas características
clínicas da DP, fatores de risco da DP, resposta aos
tratamentos e mecanismos subjacentes à fisiopatologia da
doença.
DIFERENÇAS CLÍNICAS
De acordo com uma meta-análise recente, uma incidência
crescente de DP relacionada à idade é observada em ambos os
sexos, mas com um aumento mais acentuado nos homens nas
décadas de 60-69 e 70-79 anos de vida [11]. O aumento da
prevalência de DP em homens é relatado tanto para doenças
com como sem demência [12]. Diferenças baseadas no sexo
também foram encontradas para fatores que influenciam o
prognóstico de vida na DP. Um estudo recente, usando
métodos de sobrevida relativa, mostrou que um diagnóstico de
DP com demência tem um impacto maior na expectativa de
vida em mulheres do que em homens [13]. Park e colegas
demonstraram que um baixo índice de massa corporal (<18,5)
está fortemente associado à redução do tempo de sobrevida,
mas essa redução é significativa apenas em homens [14].
Além das diferenças entre mulheres e homens na
prevalência e prognóstico da DP, muitos estudos
relataram diferenças relacionadas ao sexo no
fenótipo clínico (Fig. 1).
sintomas motores
O diagnóstico da DP baseia-se essencialmente na presença de sintomas motores. A
caracterização de possíveis diferenças relacionadas ao sexo nos padrões de sintomas motores
pode desempenhar um papel crucial em termos de precisão diagnóstica e estratégias
terapêuticas. Nas últimas décadas, o efeito do sexo biológico na expressão e gravidade dos
sintomas motores da DP tem sido amplamente discutido na literatura. Os sintomas motores
surgem mais tarde nas mulheres, com características específicas como rigidez reduzida [15],
tremor como sintoma inicial mais comum [16], maior propensão a desenvolver instabilidade
postural e risco elevado de complicações motoras relacionadas à levodopa [17]. O sexo masculino,
por outro lado, foi recentemente associado ao desenvolvimento posterior de congelamento da
marcha - a complicação motora mais incapacitante da DP [18] - enquanto o sexo feminino foi
mencionado na lista de preditores de progressão para queda na DP [19]. Outro distúrbio motor
específico da DP é a camptocormia, que se refere à flexão anterior severa anormal do tronco que
ocorre ao ficar de pé ou caminhar e diminui ou desaparece na posição supina. Recentemente, foi
relatado que pacientes masculinos com DP têm maior risco de desenvolver esse sintoma ao longo
da progressão da doença [20]. Um ensaio clínico em andamento está avaliando a prevalência na
DP e o impacto do sexo biológico em outras anormalidades posturais, como síndrome de Pisa,
antecolo, escoliose e deformidades estriatais relacionadas que se refere à flexão anterior severa
anormal do tronco que ocorre em pé ou andando e diminui ou desaparece na posição supina.
Recentemente, foi relatado que pacientes masculinos com DP têm maior risco de desenvolver esse
sintoma ao longo da progressão da doença [20]. Um ensaio clínico em andamento está avaliando a
prevalência na DP e o impacto do sexo biológico em outras anormalidades posturais, como
síndrome de Pisa, antecolo, escoliose e deformidades estriatais relacionadas que se refere à flexão
anterior severa anormal do tronco que ocorre em pé ou andando e diminui ou desaparece na
posição supina. Recentemente, foi relatado que pacientes masculinos com DP têm maior risco de
desenvolver esse sintoma ao longo da progressão da doença [20]. Um ensaio clínico em
andamento está avaliando a prevalência na DP e o impacto do sexo biológico em outras
anormalidades posturais, como síndrome de Pisa, antecolo, escoliose e deformidades estriatais
relacionadas
 S. Cerri et ai. / Doença de Parkinson em mulheres e homens

Fig. 1. Diferenças na sintomatologia da DP e fatores de risco entre mulheres e homens. Pacientes com DP apresentam um fenótipo clínico diferente de acordo com o sexo. Além disso, fatores distintos parecem contribuir
para o risco de DP em mulheres e homens. GLA, galactosidase alfa.
503
504 S. Cerri et ai. / Doença de Parkinson em mulheres e homens
para as mãos e/ou dedos dos pés (ClinicalTrials.gov
Identificador: NCT03573232).
Sintomas não motores
Martinez-Martin e colegas realizaram um estudo
complexo em uma coorte de 951 pacientes com DP para
avaliar a prevalência e a gravidade dos sintomas não
motores de acordo com o sexo biológico. Eles concluíram
que sintomas como fadiga, depressão, pernas inquietas,
constipação, dor, perda de paladar ou olfato, alteração de
peso e sudorese excessiva são mais graves e comuns em
mulheres [21].
A relação entre sexo feminino e dor foi
recentemente confirmada em um grande estudo clínico
demonstrando que, juntamente com sintomas afetivos
e autonômicos, complicações motoras e idade mais
jovem, o sexo feminino prediz a gravidade geral da dor
[22]. Um ensaio clínico projetado para estudar a
fisiopatologia subjacente à dor espontânea e evocada
em pacientes com DP com flutuações motoras está
atualmente em andamento (NCT03648671); entre
outros fatores, o estudo visa avaliar o impacto do sexo
biológico na qualidade e distribuição de diferentes
síndromes dolorosas associadas à DP.
Dentro dos distúrbios autonômicos que ocorrem na DP, as
disfunções gastrointestinais desempenham um papel
importante, também devido ao seu profundo impacto na
qualidade de vida. Com base na evidência de que a inflamação
intestinal é consistente com sintomas intestinais e pode atuar
como um condutor da patologia da doença, Housers e colegas
conduziram uma extensa análise de fatores imunológicos e
angiogenéticos nas fezes de pacientes com DP e controles
saudáveis. Eles encontraram aumento associado à doença em
numerosos mediadores imunológicos e de angiogênese, mas
apenas nas fezes de pacientes com DP do sexo feminino,
enquanto as fezes de pacientes do sexo masculino não
diferiram significativamente dos controles [23]. Pacientes com
DP do sexo feminino também mostraram maior predisposição
para desenvolver disfagia crítica [24], enquanto pacientes do
sexo masculino são mais propensos a salivação intensa [25].
Diferentes estudos mostraram que pacientes com DP do
sexo masculino têm piores habilidades cognitivas gerais e o
sexo masculino é o principal fator preditivo para
comprometimento cognitivo leve e sua progressão mais rápida
no estágio grave da doença [26-28]. Conseqüentemente,
pacientes com DP do sexo feminino apresentam melhor
desempenho no Symbol Digit Modalities Test, testes de fluência
verbal e cognição geral medidos pela escala Montreal Cognitive
Assessment, mas apresentam pior função visuoespacial [29].
Diferenças significativas entre os sexos também são
observadas para habilidades executivas frontais (atenção e
memória de trabalho), com pacientes masculinos com DP apresentando
maiores déficits do que pacientes femininos não dementes.
Em relação às complicações associadas à DP, o sexo
feminino está associado a ansiedade mais grave, persistente e
episódica e depressão profunda [30, 31], enquanto distúrbios
de controle de impulso, como jogo patológico e
hipersexualidade, são mais comuns em pacientes masculinos
com DP [32-34 ]. No entanto, os homens apresentam maior
disfunção sexual e comprometimento de suas relações sexuais
do que as mulheres [35]. O sexo biológico também impacta
diferentemente no processamento de emoções na DP, com
homens apresentando pior desempenho de reconhecimento
da emoção raiva acompanhada por resposta neural reduzida
[36].
O distúrbio comportamental do sono REM (RBD), o sintoma
prodrômico mais forte conhecido das sinucleinopatias
neurodegenerativas, é classicamente associado ao sexo
masculino [37]. No entanto, um grande estudo recente de base
populacional reverteu o perfil clínico tradicional de RBD, não
mostrando diferenças entre homens e mulheres [38]. As
mulheres geralmente apresentam RBD menos agressiva e
prejudicial do que os homens, portanto, são menos propensas
a procurar atendimento médico. Segundo os autores, esse
fator pode ter introduzido um viés nos estudos anteriores.
Qualidade de vida
O gênero também afeta como os sintomas clínicos
afetam a qualidade de vida dos pacientes com DP e sua
capacidade de realizar atividades da vida diária, participar
de atividades sociais e acessar cuidados médicos. A
qualidade de vida relacionada à saúde (QrQoL) é uma
escala multidimensional utilizada para avaliar o impacto de
doenças e tratamentos na vida dos pacientes. Um estudo
recente explorando a relação entre três domínios HrQoL
(funcionamento físico, cognição, socioemocional) e
variáveis sociodemográficas não revelou um efeito global
de gênero [39]. No entanto, o gênero feminino provou ser
um preditor negativo para o funcionamento físico e a QVRS
socioemocional, enquanto o gênero masculino afetou
principalmente o domínio cognitivo da HrQoL. Por outro
lado, em um estudo prospectivo em uma coorte de
pacientes com DP idiopática na Alemanha, pacientes do
sexo feminino relataram mais problemas em todas as
dimensões, exceto autocuidado [40]. Ao mesmo tempo, um
estudo longitudinal desenhado para analisar o efeito do
início da DP na satisfação com a vida mostrou redução
acentuada da satisfação com a vida entre indivíduos na
segunda metade da vida em homens, mas não em
mulheres [41].
 S. Cerri et ai. / Doença de Parkinson em mulheres e homens
PREDITORES DE DOENÇA E FATORES DE
RISCO
A etiologia da DP não é bem compreendida. Apesar da
presença de casos familiares, a DP é substancialmente uma
doença idiopática e multifatorial causada pela interação
entre fatores genéticos e ambientais. Estudos genéticos
identificaram um número crescente de polimorfismos de
risco, enquanto pouco se sabe sobre os fatores de risco
ambientais e como eles afetam o risco de DP.
Heinzel e col. recentemente destacou as diferenças
relacionadas ao sexo na DP prodrômica. Eles concluíram
que mulheres e homens apresentam marcadores
prodrômicos distintos de DP (parkinsonismo sublimiar,
constipação, perda olfatória, depressão, provável RBD, não
tabagismo, não uso de cafeína, hiperecogenicidade nigral),
sugerindo que essas diferenças devem ser levadas em
consideração para garantir a precisão diagnóstica de DP
prodrômica [42].
Fatores de risco genéticos
O urato, um metabólito endógeno da purina com propriedades antioxidantes e
neuroprotetoras, é um fator modificável geneticamente e ambientalmente determinado
e um potencial biomarcador de DP, pois altos níveis de urato estão associados a risco
reduzido e progressão mais lenta da DP idiopática [43, 44]. No entanto, a contribuição
dos níveis de urato para o risco de DP de acordo com o sexo biológico ainda é
controversa. Níveis mais altos de urato foram associados a prevalência reduzida e
progressão mais lenta da DP em homens, enquanto a tendência oposta foi observada
em mulheres [45, 46]. Mais recentemente, um grande estudo de base populacional
realizado na Noruega demonstrou que o tratamento com medicamentos redutores de
urato se correlaciona com menor risco de DP especialmente em homens, mesmo que
não tenha sido detectada diferença estatisticamente significativa por sexo. Além disso, a
associação variou significativamente por idade entre as mulheres, mostrando efeito
protetor apenas em mulheres acima de 70 anos, quando os níveis de urato são
comparáveis aos dos homens [47]. O efeito neuroprotetor do urato em homens,
especialmente em termos de funções cognitivas, parece estar relacionado à sua
capacidade de influenciar redes de estado de repouso (RSN), que refletem as atividades
neurais espontâneas e fornecem informações indiretas sobre o estado funcional do
cérebro [48]. Curiosamente, um estudo recente focou no potencial dos níveis
plasmáticos de urato em indivíduos portadores de mutações no gene que codifica a
quinase repetida rica em leucina 2 ( que refletem as atividades neurais espontâneas e
fornecem informações indiretas sobre o estado funcional do cérebro [48]. Curiosamente,
um estudo recente focou no potencial dos níveis plasmáticos de urato em indivíduos
portadores de mutações no gene que codifica a quinase repetida rica em leucina 2 ( que
refletem as atividades neurais espontâneas e fornecem informações indiretas sobre o
estado funcional do cérebro [48]. Curiosamente, um estudo recente focou no potencial
dos níveis plasmáticos de urato em indivíduos portadores de mutações no gene que
codifica a quinase repetida rica em leucina 2 (LRRK2) [49], a causa genética mais comum
de DP [50]. O estudo
505
demonstraram que sujeitos comLRRK2mutação que não
desenvolveu DP tinham níveis de urato mais elevados do
queLRRK2-Sujeitos de DP; além disso, uma diferença
significativa nos níveis de urato entre os controles e os
pacientes com DP foi observada entre as mulheres com
LRRK2mutações [49]. A força da associação de urato
observada em mulheres e homens com LRRK2mutações
podem ajudar a explicar a penetrância PD comparável de
LRRK2mutações entre os sexos, em contraste com o menor
risco bem estabelecido de DP idiopática em mulheres.
Embora isso pareça ser válido para a maioria das variantes
emLRRK2, uma meta-análise recente destacou que os
portadores de LRRK2A variante G2019S é
predominantemente feminina [51] e mostra diferenças
fenotípicas dependentes do sexo, com comprometimento
cognitivo e depressão sendo menos comuns em
portadores masculinos de G2019S em comparação com
mulheres.
A associação entre mutações emGBA1 gene, que
codifica a enzima lisossomal glucocerebrosidase (GCase), e
o desenvolvimento da DP destacou o papel potencial das
mutações nos genes relacionados aos lisossomos como
fatores de risco para a DP. Como os lisossomos estão
envolvidos na degradação da alfa-sinucleína, a disfunção
lisossômica pode desencadear o acúmulo de alfa-
sinucleína, contribuindo assim para a patogênese da DP
[52]. Alcalay e col. mostraram uma ligação entre o estado
de DP e a atividade reduzida da galactosidase alfa (GLA),
uma enzima lisossômica codificada por um gene no
cromossomo X cujas mutações causam a doença de Fabry.
Diferentemente da GCase, essa associação deveria ser
dependente do sexo, alcançando significância apenas entre
as mulheres [53].
Por últimoGAPDHgene, que codifica uma proteína altamente
conservada envolvida em vários processos celulares (por
exemplo, metabolismo da glicólise, dano mitocondrial,
autofagia) foi identificado como outro gene com um papel
potencial na DP [54]. Ping e col. mostrou que o polimorfismo
rs1136666 deGAPDHcorrelaciona-se fortemente com a DP
esporádica e aumenta o risco de DP em homens mais velhos
[55].
Fatores de risco ambientais
Um dos fatores ambientais mais proeminentes ligados ao
risco elevado de DP é o estresse crônico [56]. Condições
psicossociais adversas de trabalho são uma fonte potencial de
estresse relevante para a saúde pública, que pode ser descrita
pelo modelo de “controle de demanda de trabalho”. Este
modelo é composto por duas dimensões: a “componente de
demanda” que mede a pressão do tempo e as demandas
psicológicas/cognitivas e a “componente de controle”
506 S. Cerri et ai. / Doença de Parkinson em mulheres e homens
incluindo autoridade de tomada de decisão e habilidades de
discrição de habilidade. Um estudo recente sobre a associação entre
o estresse ocupacional de acordo com esse modelo e o risco de DP
mostrou que altas demandas de trabalho parecem aumentar o risco
de DP em homens, especialmente em homens com alta
escolaridade, enquanto o alto controle do trabalho aumenta o risco
de DP mais fortemente em homens com baixa escolaridade
mulheres [57].
A exposição ocupacional a fatores ambientais com
potencial neurotóxico tem recebido considerável atenção
no campo da DP. O aumento do risco de DP tem sido
classicamente relatado em grupos ocupacionais
específicos, incluindo agricultores, marceneiros, pintores,
metalúrgicos e trabalhadores médicos expostos a
pesticidas, solventes e metais [58]. Um recente estudo
nacional realizado na França, com base em uma análise
abrangente dos setores da indústria, mostrou uma
associação significativa entre a incidência de DP e setores
específicos (por exemplo, agricultura, metalurgia, têxtil).
No entanto, a diferença na distribuição de ocupações e
padrões de exposição entre homens e mulheres complicam
a avaliação realista do impacto relacionado ao gênero
desse fator de risco [59].
Um recente estudo de coorte longitudinal de base
populacional em larga escala realizado em
indivíduos sem estatina examinou a associação
entre os níveis de colesterol e o risco de DP. Os
autores descobriram que níveis de colesterol total
superiores a 180 mg/dL e níveis de colesterol de
lipoproteína de baixa densidade superiores a 110
mg/dL estão associados a uma diminuição do risco
de DP em homens de meia-idade e mulheres idosas
[60]. As análises agrupadas por idade também
mostraram um risco de DP significativamente
reduzido para homens, mas não para mulheres.
Dada a ausência do efeito potencialmente
confundidor do uso de estatinas, este estudo pode
fornecer uma contribuição relevante para esclarecer
a controversa relação entre colesterol e DP. Embora
o estudo não tenha sido projetado para fornecer
informações mecanísticas,
A atividade física é outro importante fator de estilo de vida
que pode afetar o início, a gravidade e a progressão da DP.
Altos níveis de exercício na meia-idade estão associados a
menor risco de DP, melhor prognóstico da doença e menores
taxas de complicações graves [61]. Um grande estudo
internacional multicêntrico de coorte em pacientes com DP
inicial mostrou que escores mais altos de atividade auto-
relatada foram associados a idade mais jovem e sexo
masculino. Pacientes mais velhos, especialmente mulheres,
podem ser particularmente vulneráveis à inatividade e suas
complicações [62].
SEXO BIOLÓGICO E TERAPIA DE DP
Terapia farmacológica dos sintomas motores
Na ausência de uma terapia modificadora da
doença, o tratamento da DP é atualmente
baseado no controle dos sintomas motores
pela suplementação de levodopa. No entanto,
a terapia de longo prazo com levodopa está
associada ao desenvolvimento de
complicações motoras, como discinesia
induzida por levodopa, fenômenos de
desgaste e desligamento. Geralmente,
assume-se que a discinesia está associada a
níveis plasmáticos sustentados de levodopa
[63]. Comumente, as mulheres apresentam
maior biodisponibilidade de levodopa, que é
ainda mais apoiada por níveis mais baixos de
depuração de levodopa [64, 65]. A
biodisponibilidade da dopamina no sistema
nervoso central é dependente da atividade de
duas enzimas catabólicas: catecol-O-
metiltransferase (COMT) e monoamina
oxidase-B (MAO-B), cujos genes codificadores
estão localizados no cromossomo 22 e no
cromossomo X, respectivamente [66].
A principal variante genética do gene DRD2, que codifica
o receptor de dopamina D2, é TaqIA (SNP rs1800497), que
tem sido associada a uma maior frequência de flutuações
motoras e discinesia em resposta ao tratamento da DP
[68]. O gene SLC6A3 codifica o transportador de dopamina
e o polimorfismo mais estudado deste locus (SNP
rs28363170) tem sido associado a um aumento da
suscetibilidade à DP em diferentes populações
selecionadas, embora não de forma unânime [69]. Em um
estudo muito recente conduzido em uma coorte brasileira
de pacientes com DP, foi descrita uma associação entre os
SNPs rs1800497, rs28363170 e a suscetibilidade à
discinesia induzida por levodopa, com um efeito protetor
significativo desempenhado pela idade e sexo masculino
[70].
Terapia farmacológica de sintomas não
motores
Os antipsicóticos são uma importante classe de medicamentos
para o tratamento de pacientes com DP ou demência com corpos de
Lewy nos casos em que as alucinações e a psicose podem ser
incapacitantes. No entanto, essas drogas têm sido associadas ao
aumento da mortalidade e morbidade nessa população,
especialmente em pacientes idosos com DP.
 S. Cerri et ai. / Doença de Parkinson em mulheres e homens
Dois estudos independentes sobre coortes canadenses de pacientes com
DP em tratamento com medicamentos antipsicóticos mostraram que a
idade avançada e o sexo masculino foram significativamente associados a
um aumento na taxa de prescrições de antipsicóticos durante o
acompanhamento [71]. Conforme relatado em outro estudo, pacientes
com DP do sexo masculino recebem com mais frequência uma prescrição
de medicamentos antipsicóticos na ausência de um diagnóstico claro de
psicose, em relação aos pacientes do sexo feminino. Isso, conforme
sugerido pelos autores, pode estar relacionado ao fato de que os
pacientes do sexo masculino são mais propensos a se tornarem
agressivos e difíceis de atender do que as mulheres, quando a doença é
complicada por psicose [72].
Procedimentos cirúrgicos
Recentemente, a estimulação cerebral profunda do núcleo
subtalâmico (STN DBS) foi proposta como uma ferramenta
terapêutica promissora para o manejo de posturas anormais
do tronco e pescoço comumente afetando pacientes em
estágio avançado da doença. O sexo masculino foi identificado
como um preditor de melhoria induzida por STN DBS na
camptocormia superior, com uma tendência para uma maior
melhoria também na camptocormia inferior e no ângulo
postural global [73]. Curiosamente, apesar da melhora motora
maior nos homens, as medidas de qualidade de vida
melhoraram mais nas mulheres do que nos homens [74].
DP e esteróides
A evidência epidemiológica de diferenças sexuais na DP
sugere uma possível atividade benéfica dos hormônios
gonadais femininos no sistema dopaminérgico,
particularmente do estradiol circulante, que pode atuar
como um agente neuroprotetor. Portanto, vários estudos
observacionais investigaram a relação entre a exposição ao
estrogênio e o risco de DP. As mulheres com maior
exposição cumulativa ao estrogênio ao longo da vida têm
um risco de DP significativamente reduzido [75]. Os
estrogênios também se mostraram eficazes na melhora
dos sintomas de DP e da discinesia induzida por levodopa
[76, 77]. Um estudo relatou efeitos benéficos do
17bestradiol também em um paciente masculino com DP
com graves flutuações motoras e discinesias [78].
Devido à sua ação periférica nos órgãos reprodutivos, que
pode promover o risco de câncer em ambos os sexos [79] e ao
efeito feminilizante nos homens, os estrogênios não podem ser
recomendados como tratamento para a DP. Uma linha de
raciocínio diferente pode se aplicar aos moduladores seletivos
de receptores de estrogênio (SERMs), um grupo promissor de
drogas que exercem atividade antagonista de estrogênio no
tecido mamário enquanto imitam os efeitos
507
de estrogênio em outros tecidos, como osso e útero.
SERMs são usados na prática clínica para tratar e
prevenir a osteoporose e reduzir o risco de câncer de
mama em mulheres na pós-menopausa [80]. Embora o
efeito dos SERMs em pacientes com DP não tenha sido
documentado, há indicações de que eles podem
apresentar efeitos benéficos no cérebro de idosos,
como redução do risco de comprometimento cognitivo
leve e melhora da memória verbal em mulheres [81, 82]
e melhoria da atenção, memória e função executiva em
homens sem induzir efeitos feminilizantes [83].
Existem algumas evidências de que também o
metabolismo da progesterona está prejudicado na DP,
uma vez que a concentração da enzima 5a-redutase -
responsável pela conversão da progesterona em seus
metabólitos - foi encontrada reduzida no SN de pacientes
com DP [84]. Os inibidores da 5areductase têm recebido
atenção por seu papel na neurotransmissão DA, com
potenciais efeitos terapêuticos em vários distúrbios
associados à hiperatividade dopaminérgica [85]. Em
modelos animais, esses agentes mostraram reduzir o
desenvolvimento e a expressão da discinesia induzida pela
levodopa em ratos fêmeas e machos [86], tornando essa
classe de drogas potenciais candidatas para a redução dos
efeitos colaterais relacionados aos medicamentos
dopaminérgicos.
IMPACTO DO SEXO BIOLÓGICO NA
PATOFISIOLOGIA DA DP
As características clínicas distintas, bem como a
contribuição de diferentes fatores de risco, sustentam a
ideia de que o desenvolvimento da DP pode envolver
mecanismos patogenéticos distintos (ou o mesmo
mecanismo, mas de maneira diferente) em pacientes do
sexo masculino e feminino. É claro que os estrogênios
desempenham um papel preponderante nas diferenças
sexuais na DP, fornecendo proteção contra a doença,
conforme demonstrado pela incidência semelhante da
doença em homens e mulheres na pós-menopausa. Além
disso, vale ressaltar que os hormônios sexuais atuam em
todo o cérebro de homens e mulheres e as diferenças
sexuais agora são destacadas em regiões cerebrais e
funções antes não consideradas sujeitas a tais diferenças,
abrindo caminho para uma melhor compreensão do
comportamento relacionado ao gênero e funções.
Esta seção apresenta uma visão geral das evidências
mais recentes que corroboram a hipótese de uma
fisiopatologia da DP relacionada ao sexo, com foco especial
no papel dos estrogênios (Fig. 2).
508 S. Cerri et ai. /
Fig. 2. Impacto do sexo biológico na fisiopatologia da DP. A figura resume as principais diferenças relacionadas ao sexo nos principais atores da patogênese
da DP, focando a atenção na vulnerabilidade do sistema dopaminérgico (parte superior), células neuroinflamatórias (parte central) e estresse oxidativo (parte
inferior). IP10, proteína induzível por interferon 10.
Neurodegeneração dopaminérgica
Neurônios dopaminérgicos na substância negra são
altamente vulneráveis a condições de estresse, em
comparação com outros tipos neuronais. Essa
vulnerabilidade é atribuída a diferentes fatores, como alta
carga oxidativa durante o metabolismo da dopamina,
excitotoxicidade, alto teor de ferro e baixa massa
mitocondrial. Consequentemente, as diferenças sexuais
nesses fatores podem explicar a propensão diferente dos
neurônios dopaminérgicos à degeneração.
Estudos de expressão gênica em neurônios dopaminérgicos SNc
humanos de indivíduos de controle e DP revelaram uma assinatura
genômica específica do sexo: os genes que são regulados positivamente
nas mulheres estão principalmente envolvidos na transdução de sinal e
na maturação neuronal, enquanto nos homens
genes regulados positivamente codificam proteínas envolvidas
na patogênese da DP, como alfa-sinucleína e PINK1 [87, 88].
Juntamente com a expressão gênica diferencial, uma análise
estereológica da distribuição dos receptores de dopamina 1
(D1) e 2 (D2) durante o desenvolvimento destacou mudanças
maturacionais na expressão desses receptores entre os sexos.
Em particular, as mulheres tiveram uma proporção D1:D2 mais
alta em comparação com os homens em todas as regiões
analisadas (incluindo estriado dorsal e ventral), exceto para o
córtex insular, sugerindo que a dominância D1 pode tornar
alguém resistente a alguns distúrbios (por exemplo, vício), mas
vulnerável a outros (por exemplo, ansiedade) [89].
As células dopaminérgicas femininas geralmente mostram
menor vulnerabilidade a fatores indutores de degeneração do que
os neurônios masculinos. Assim, fêmeas tratadas com reserpina
 S. Cerri et ai. / Doença de Parkinson em mulheres e homens
os ratos não mostraram nenhuma redução da imunorreatividade da
tirosina hidroxilase no SNc e estriado dorsal em comparação com os
machos [90]. A falta deHomologo de Ras enriquecido no corpo
estriado(Rhes), uma proteína que exerce efeitos pleiotrópicos na
função celular, em camundongos KO induziu uma diminuição na
expressão da tirosina hidroxilase apenas em machos, enquanto as
fêmeas KO mostraram resistência à degeneração do neurônio DA,
que tendeu a diminuir apenas com o envelhecimento [91, 92].
Curiosamente, a perda neuronal no SNc masculino é acompanhada
por uma redução significativa no conteúdo total de gangliosídeos,
especialmente os gangliosídeos enriquecidos neuronais ou
sinápticos GD1a e GT1b. Nenhuma anormalidade significativa foi
encontrada em mulheres com DP [93]. Consequentemente, foi
demonstrado que o estradiol atua como modulador homeostático
das jangadas lipídicas, preservando assim o equilíbrio lipídico nos
microdomínios da membrana neuronal [94].
O impacto específico do estradiol no metabolismo da
dopamina explica principalmente a vulnerabilidade
reduzida observada no cérebro feminino. É bem conhecido
que o estradiol aumenta a síntese, liberação, recaptação e
renovação de DA. Além disso, esse hormônio potencializa a
liberação de DA estimulada por anfetamina no corpo
estriado dorsolateral em ratas ovariectomizadas por
interação com os receptores de estradiol e mGlu5 [95]. No
entanto, Conway e col. demonstraram que a produção e
liberação de dopamina em ratas também pode ser
independente de estrogênios e fornecer proteção contra
efeitos negativos mediados por receptores opióides kappa
na recompensa da estimulação cerebral [96].
neuroinflamação
A neuroinflamação é uma peça importante do quebra-
cabeça patogênico da DP. Evidências atuais sugerem que o
papel fisiológico exercido pelas células microgliais e
astrocíticas pode ficar comprometido durante o
envelhecimento, contribuindo assim para o início e
progressão da DP [97-100]. Como os estrogênios têm
propriedades anti-inflamatórias, suas ações ao longo da
vida podem ser parcialmente responsáveis pelo risco
relacionado ao sexo e manifestação da DP.
A análise transcriptômica de micróglias masculinas e
femininas isoladas de camundongos adultos saudáveis
revelou que a micróglia é sexualmente diferenciada e que sua
sensibilidade e capacidade de responder a estímulos
hormonais e ambientais específicos são afetadas pelo priming
de estrogênio neonatal que induz permanentemente um
fenótipo sexual que é mantido no animais adultos [101]. Em
particular, o priming de estrogênio da microglia masculina
altera sua capacidade imunológica, aumentando a capacidade
de reagir a estímulos inflamatórios.
509
Consequentemente, Hanamsagar e col.
demonstraram que os mecanismos que
impulsionam o desenvolvimento e a
reatividade imunológica na micróglia são
dissociáveis em homens e mulheres e que o
transcriptoma da micróglia masculina é mais
maduro do que a micróglia feminina [102].
Como mencionado anteriormente, o
dimorfismo sexual pós-natal persiste no
cérebro adulto, conforme demonstrado pelas
diferenças no número e morfologia da
micróglia em diferentes regiões anatômicas
(ou seja, hipocampo, córtex e amígdala) entre
homens e mulheres [103, 104]. Essa
heterogeneidade pode levar ao
desenvolvimento de respostas inflamatórias
microgliais distintas e dependentes do sexo no
cérebro.
Da mesma forma que a micróglia, também os astrócitos
apresentam diferenças sexuais em condições fisiológicas e
patológicas. Astrócitos corticais masculinos e femininos
respondem diferentemente a um desafio inflamatório, como
um tratamento com lipopolissacarídeo [108], levando a níveis
aumentados de fatores inflamatórios distintos. Em detalhe,
astrócitos masculinos mostraram expressão aumentada de IL6,
TNF- e IL1- após o tratamento com LPS, enquanto os níveis de
proteína 10 induzível por interferon foram maiores em
astrócitos derivados de mulheres. Além disso, um estudo
recente demonstrou propriedades bioenergéticas
mitocondriais dependentes do sexo de astrócitos corticais de
ratos, com astrócitos masculinos tendo uma respiração máxima
mais alta do que astrócitos femininos em baixa tensão de
oxigênio fisiologicamente relevante [109].
Os astrócitos participam das ações protetoras dos
compostos estrogênicos [110]. Descobertas recentes apontam
para o papel dessas células inflamatórias na mediação do efeito
dos hormônios sexuais na cognição. O papel comprovado dos
estrogênios na plasticidade do hipocampo e a evidência dos
efeitos do estrogênio na memória sugeriram uma relação
positiva entre os estrogênios e a cognição. Yun e col.
demonstraram que os estrogênios podem proteger contra o
comprometimento da memória através da regulação da
inflamação neurogênica, inibindo o NF-κatividade B [111].
Analogamente, a redução do nível de estradiol e a expressão de
seus receptores no hipocampo de ratas idosas demonstraram
contribuir para o déficit de desempenho da memória espacial
no teste do labirinto aquático de Morris [112]. No entanto, um
artigo recente recomendou considerar cuidadosamente o
efeito positivo dos estrogênios na cognição, sugerindo que
esses hormônios podem melhorar ou prejudicar o aprendizado,
dependendo da memória.
510 S. Cerri et ai. / Doença de Parkinson em mulheres e homens
sistema teórico [113]. Nesse contexto, os astrócitos
desempenhariam o papel de provedores de substratos metabólicos
- especialmente o lactato - durante a cognição, mediando assim os
efeitos opostos dos estrogênios na aprendizagem. O mais
interessante é que um estudo sobre tentilhões-zebra adultos indica
que os astrócitos podem aumentar a síntese de estradiol por meio
da regulação positiva da aromatase dependente de citocinas e
liberação de citocinas; isso, por sua vez, poderia alterar os
fenômenos metabólicos e de plasticidade neural que são essenciais
para o aprendizado e a memória [114].
Estresse oxidativo
Diferentes fatores parecem contribuir para o estresse
oxidativo na DP, incluindo o metabolismo da dopamina,
disfunção mitocondrial, sobrecarga de ferro, neuroinflamação,
desregulação do cálcio e envelhecimento.
Em particular, dadas as funções vitais
exercidas pelas mitocôndrias e a alta taxa
metabólica e maior sensibilidade aos danos
oxidativos do cérebro, a manutenção da
homeostase mitocondrial é fundamental para
a viabilidade e função neuronal. Por causa de
sua transmissão materna exclusiva, as
mitocôndrias exibem um forte comportamento
específico do sexo e exercem efeitos
diferenciais em machos e fêmeas. O gênero
afeta indiscriminadamente todas as funções
das mitocôndrias. Estudos conduzidos em
animais e amostras humanas pós-morte
mostraram que os neurônios femininos têm
maior atividade da cadeia de transporte de
elétrons e maiores capacidades funcionais em
comparação com os neurônios masculinos
[115-117]. Geralmente, menor estresse
oxidativo e danos foram observados em
mitocôndrias cerebrais de ratas em
comparação com machos, independentemente
da idade e do ciclo estral [115, 118].
As mitocôndrias são tanto o local da esteroidogênese
quanto o alvo dos esteroides sexuais na estimulação das
funções mitocondriais, especialmente a biogênese. O estradiol
neutralizou a perda de mitocôndrias em hipocampos femininos
idosos, restaurando o número mitocondrial aos níveis
observados em animais jovens [120]. O G-1, um agonista do
receptor de estrogênio acoplado à proteína G (GPER), reverteu
a redução dos receptores de estrogênio no hipocampo de ratas
de 16 meses de idade, aumentou o potencial de membrana
mitocondrial e a atividade de enzimas antioxidantes [121].
Esses efeitos são acompanhados por um alívio da ansiedade e
depressão
comportamento sugerindo GPER como um
potencial alvo terapêutico para distúrbios
afetivos relacionados à deficiência de estrogênio.
Analogamente, o estradiol e os moduladores
seletivos dos receptores de estrogênio
tamoxifeno e raloxifeno demonstraram reduzir o
estresse oxidativo, a apoptose, a despolarização
da membrana mitocondrial e o influxo de Ca2+
por meio da inibição dos canais de potencial
receptor transitório termossensível (TRP) [122].
Nakano e col. mostraram que a esculetina, uma
pequena substância química com ação agonista
em todos os três receptores relacionados ao
estrogênio, aumenta a glicólise e a respiração
mitocondrial quando adicionada ao meio de
cultura de células PC12 neuronalmente
diferenciadas, levando a níveis elevados de ATP
celular [123]. Interessantemente,
Embora o dimorfismo sexual nas mitocôndrias cerebrais tenha sido comprovado, poucos estudos
recentes lidaram com as diferenças relacionadas ao sexo do estresse oxidativo no contexto da DP. A variação
sexual no equilíbrio pró-oxidante e nos níveis de malondialdeído, um produto da peroxidação lipídica, foi
observada em pacientes com DP [125]. Curiosamente, um recente estudo de imagem de neuromelanina (NM)
destacou um maior volume normalizado rico em NM nas mulheres SN em comparação com homens com mais
de 47 anos, sugerindo que essa diferença pode sustentar a alta proporção homem-mulher da prevalência de
DP [126 ]. A neuromelanina, um pigmento com propriedades paramagnéticas, atua como um necrófago
removendo substâncias potencialmente tóxicas através da auto-oxidação de catecolaminas e/ou ligação de
íons metálicos redox-ativos, como o ferro. A relação entre estrogênios e ferro na DP é conhecida há décadas.
Evidências experimentais e epidemiológicas sugerem que os estrogênios desempenham um papel regulador
no metabolismo do ferro. O corpo estriado de camundongos machos mostrou-se mais suscetível ao acúmulo
de ferro do que fêmeas [127]. Analogamente, um estudo realizado em humanos mostrou que nas mesmas
concentrações plasmáticas de ferro, as mulheres tinham uma menor probabilidade de ter DP [128].
Recentemente, foi esclarecido que os efeitos relacionados ao estradiol no metabolismo do ferro exploram
diferentes vias entre os sexos, com o GPER1 mediando os efeitos supressores do estradiol na autofagia
induzida por sobrecarga de ferro em homens, enquanto o receptor de estrogênio O corpo estriado de
camundongos machos mostrou-se mais suscetível ao acúmulo de ferro do que fêmeas [127]. Analogamente,
um estudo realizado em humanos mostrou que nas mesmas concentrações plasmáticas de ferro, as mulheres
tinham uma menor probabilidade de ter DP [128]. Recentemente, foi esclarecido que os efeitos relacionados
ao estradiol no metabolismo do ferro exploram diferentes vias entre os sexos, com o GPER1 mediando os
efeitos supressores do estradiol na autofagia induzida por sobrecarga de ferro em homens, enquanto o
receptor de estrogênio O corpo estriado de camundongos machos mostrou-se mais suscetível ao acúmulo de
ferro do que fêmeas [127]. Analogamente, um estudo realizado em humanos mostrou que nas mesmas
concentrações plasmáticas de ferro, as mulheres tinham uma menor probabilidade de ter DP [128].
Recentemente, foi esclarecido que os efeitos relacionados ao estradiol no metabolismo do ferro exploram
diferentes vias entre os sexos, com o GPER1 mediando os efeitos supressores do estradiol na autofagia
induzida por sobrecarga de ferro em homens, enquanto o receptor de estrogênio
- na peroxidação lipídica induzida em mulheres [129]. Além
disso, Xu et al., descobriram uma regulação dependente da
célula do metabolismo do ferro pelos estrogênios. De acordo
com esses achados, o estrogênio aumentaria a
 S. Cerri et ai. / Doença de Parkinson em mulheres e homens
expressão do exportador de ferro ferroportina 1 (FPN1) e do
transportador de metal bivalente importador de ferro 1 (DMT1)
em astrócitos, enquanto a regulação negativa da proteína
reguladora de ferro pode ser responsável pela diminuição de
DMT1 e aumento da expressão de FPN1 em neurônios [130].
CONCLUSÃO
O aumento de evidências experimentais e clínicas apóia
a ideia de que a DP difere entre mulheres e homens. Não
apenas homens e mulheres experimentam a doença de
maneira diferente, mas diferentes mecanismos parecem
estar envolvidos na patogênese da doença. No entanto,
ainda estamos longe da compreensão real do que está por
trás dessas diferenças. Os estudos nesta área estão sub-
representados, tanto do ponto de vista clínico quanto de
pesquisa, principalmente para o sexo feminino. Em
consonância com isso, iniciativas governamentais e
privadas estão fortemente encorajando cientistas e clínicos
a terem consideração especial pela caracterização de
gênero e questões específicas de sexo na DP.
Recentemente, a Parkinson's Foundation, uma organização
nacional sediada nos Estados Unidos, criou uma agenda
nacional para identificar pesquisas e práticas de cuidado
que melhor captassem as necessidades das mulheres. O
objetivo geral é desenvolver intervenções personalizadas e
projetar programas inovadores que atendam aos
requisitos distintos de homens e mulheres com DP. É uma
linha que vale a pena seguir e merecerá maior atenção da
comunidade científica e dos formuladores de políticas.
CONFLITO DE INTERESSES
Os autores não têm nenhum conflito de interesse a relatar.
REFERÊNCIAS
[1] Dexter DT, Jenner P (2013) Doença de Parkinson: da patologia
aos mecanismos moleculares da doença.Free Radic Biol
Med62, 132-144.
[2] Heller J, Dogan I, Schulz JB, Reetz K (2014) Evidência de diferenças
de gênero na cognição, emoção e qualidade de vida na doença
de Parkinson?Doença de envelhecimento5, 63-75.
[3] Picillo M, Erro R, Amboni M, Vitale C, Iavarone A, Moccia M, Allocca R,
Orefice G, Barone P (2014) Diferenças de gênero em sintomas não
motores no início da doença de Parkinson: um acompanhamento de 2
anos estudo em pacientes não tratados previamente.Transtorno
Relacionado ao Parkinsonismo8, 850-854.
[4] Baldereschi M, Di Carlo A, Rocca WA, Vanni P, Maggi S, Perissinotto
E, Grigoletto F, Amaducci L, Inzitari D (2000) Doença de
Parkinson e parkinsonismo em um estudo longitudinal:
incidência duas vezes maior em homens. Grupo de Trabalho
ILSA. Estudo Longitudinal Italiano sobre o Envelhecimento.
Neurologia9, 1358-1363.
511
[5] Solla P, Cannas A, Ibba FC, Loi F, Corona M, Orofino
G, Marrosu MG, Marrosu F (2012) Diferenças de gênero em
sintomas motores e não motores entre pacientes da Sardenha
com doença de Parkinson.J Neurol Sci323, 33-39.
[6] Dahodwala N, Shah K, He Y, Wu SS, Schmidt P, Cubillos
F, Willis AW (2018) Disparidades sexuais no acesso a cuidados na
doença de Parkinson.Neurologia90, 48-e54.
[7] Georgiev D, Hamberg K, Hariz M, Forsgren L, Hariz GM (2017)
Diferenças de gênero na doença de Parkinson: uma
perspectiva clínica.Acta Neurol Scand136, 570-584.
[8] Willis AW, Schootman M, Evanoff BA, Perlmutter JS, Racette BA
(2011) Cuidados do neurologista na doença de Parkinson:
Um estudo de utilização, resultados e sobrevivência.Neurologia77,
851-857.
[9] Richter D, Bartig D, Muhlack S, Hartelt E, Scherbaum
R, Katsanos AH, Müller T, Jost W, Ebersbach G, Gold
R, Krogias C, Tönges L (2019) Dinâmica do tratamento
complexo multimodal da doença de Parkinson na Alemanha
de 2010-2016: características do paciente, acesso ao
tratamento e formação de centros regionais.Células8, E151.
[10] Kaplan W, Wirtz VJ, Mantel-Teeuwisse A, Stolk P, Duthey
B, Laing R (2013)Medicamentos Prioritários para a Europa e o Mundo
2013 Update. Organização Mundial da Saúde em colaboração com a
Universidade de Utrecht e a Universidade de Boston, em Genebra.
[11] Hirsch L, Jette N, Frolkis A, Steeves T, Pringsheim T (2016)
A incidência da doença de Parkinson: uma revisão
sistemática e meta-análise.Neuroepidemiologia46,
292-300.
[12] Savica R, Grossardt BR, Rocca WA, Bower JH (2018)
Doença de Parkinson com e sem demência: um estudo
de prevalência e projeções futuras.Mov Disordem33,
537-543.
[13] Larsson V, Torisson G, Londos E (2018) Sobrevida relativa em
pacientes com demência por corpos de Lewy e demência da
doença de Parkinson.PLoS One8, e0202044.
[14] Park K, Oeda T, Kohsaka M, Tomita S, Umemura A, Sawada H (2018)
Baixo índice de massa corporal e prognóstico de vida na doença
de Parkinson.Transtorno Relacionado ao Parkinsonismo 55,
81-85.
[15] Baba Y, Putzke JD, Whaley NR, Wszolek ZK, Uitti RJ (2005)
Gênero e o fenótipo da doença de Parkinson.J Neurol
252, 1201-1205.
[16] Haaxma CA, Bloem BR, Borm GF, Oyen WJ, Leenders KL, Eshuis
S, Booij J, Dluzen DE, Horstink MW (2007) Diferenças de
gênero na doença de Parkinson.J Neurol Neurocirurgia
Psiquiatria78, 819-824.
[17] Colombo D, Abbruzzese G, Antonini A, Barone P, Bellia G,
Franconi F, Simoni L, Attar M, Zagni E, Haggiag
S, Stocchi F (2015) O “fator de gênero” no desgaste entre
pacientes com doença de Parkinson: Apost hocanálise do
estudo DEEP.ScientificWorldJournal2015, 787451.
[18] Kim R, Lee J, Kim Y, Kim A, Jang M, Kim HJ, Jeon B, Kang UJ, Fahn S
(2018) A depleção dopaminérgica estriatal pré-sináptica prevê o
desenvolvimento posterior de congelamento da marcha na
doença de Parkinson de novo: Uma análise da coorte PPMI.
Transtorno Relacionado ao Parkinsonismo51, 49-54.
[19] Parashos SA, Bloem BR, Browner NM, Giladi N, Gurevich
T, Hausdorff JM, He Y, Lyons KE, Mari Z, Morgan
JC, Post B, Schmidt PN, Wielinski CL (2018) O que prevê
quedas na doença de Parkinson? Observações do registro
da Fundação de Parkinson.Neurol Clinic Pract8, 214-222.
[20] Ou R, Liu H, Hou Y, Song W, Cao B, Wei Q, Yuan X, Chen
Y, Zhao B, Shang H (2018) Preditores de camptocormia
512 S. Cerri et ai. / Doença de Parkinson em mulheres e homens
em pacientes com doença de Parkinson: um estudo prospectivo do
sudoeste da China.Transtorno Relacionado ao Parkinsonismo52, 69-75.
[21] Martinez-Martin P, Falup Pecurariu C, Odin P, van Hilten JJ,
Antonini A, Rojo-Abuin JM, Borges V, Trenkwalder C,
Aarsland D, Brooks DJ, Ray Chaudhuri K (2012) Diferenças
de gênero na carga de sintomas não motores na doença de
Parkinson.J Neurol259, 1639-1647.
[22] Silverdale MA, Kobylecki C, Kass-Iliyya L, Martinez-Martin
P, Lawton M, Cotterill S, Chaudhuri KR, Morris
H, Baig F, Williams N, Hubbard L, Hu MT, Grosset DG;
Colaboração no Estudo da Dor de Parkinson no Reino Unido
(2018) Um estudo clínico detalhado da dor em 1.957
participantes com doença de Parkinson inicial/moderada.
Transtorno Relacionado ao Parkinsonismo56, 27-32.
[23] Houser MC, Chang J, Factor SA, Molho ES, Zabetian
CP, Hill-Burns EM, Payami H, Hertzberg VS, Tansey
MG (2018) Os perfis imunológicos das fezes evidenciam
inflamação gastrointestinal na doença de Parkinson.Mov
Disordem33, 793-804.
[24] Nienstedt JC, Bihler M, Niessen A, Plaetke R, Pötter-Nerger
M, Gerloff C, Buhmann C, Pflug C (2019) Fatores clínicos
preditivos para penetração e aspiração na doença de
Parkinson.Neurogastroenterol Motil3, e13524.
[25] Mao CJ, Xiong YT, Wang F, Yang YP, Yuan W, Zhu C, Chen J,
Liu CF (2018) Subtipos motores e outros fatores de risco
associados à baba em pacientes com doença de
Parkinson.Acta Neurol Scand137, 509-514.
[26] Cholerton B, Johnson CO, Fish B, Quinn JF, Chung KA,
Peterson-Hiller AL, Rosenthal LS, Dawson TM, Albert
MS, Hu SC, Mata IF, Leverenz JB, Poston KL, Montine TJ, Zabetian
CP, Edwards KL (2018) Diferenças sexuais na progressão para
comprometimento cognitivo leve e demência na doença de
Parkinson.Transtorno Relacionado ao Parkinsonismo50, 29-36.
[27] Szewczyk-Krolikowski K, Tomlinson P, Nithi K, Wade-Martins R,
Talbot K, Ben-Shlomo Y, Hu MT (2014) A influência da idade e do
sexo nas características motoras e não motoras da doença de
Parkinson inicial: Descobertas iniciais da coorte de descobertas
do Oxford Parkinson Disease Center (OPDC).Transtorno
Relacionado ao Parkinsonismo20, 99-105.
[28] Liu R, Umbach DM, Peddada SD, Xu Z, Tröster AI, Huang
X, Chen H (2015) Potenciais diferenças sexuais em sintomas não
motores na doença de Parkinson precoce sem uso de drogas.
Neurologia84, 2107-2115.
[29] Lin SJ, Baumeister TR, Garg S, McKeown MJ (2018) Perfis cognitivos e
vulnerabilidade central na doença de Parkinson.
Front Neurol9, 482.
[30] Broen MPG, Leentjens AFG, Hinkle JT, Moonen AJH, Kuijf ML,
Fischer NM, Perepezko K, Bakker A, Pontone GM (2018)
Marcadores clínicos de subtipos de ansiedade na doença de
Parkinson.J Geriatr Psychiatry Neurol31, 55-62.
[31] Wissel BD, Dwivedi AK, Merola A, Chin D, Jacob C, Duker
AP, Vaughan JE, Lovera L, LaFaver K, Levy A, Lang AE,
Morgante F, Nirenberg MJ, Stephen C, Sharma
N, Romagnolo A, Lopiano L, Balint B, Yu XX, Bhatia KP, Espay
AJ (2018) Distúrbios neurológicos funcionais na doença de
Parkinson.J Neurol Neurocirurgia Psiquiatria6, 566-571.
[32] Bhattacharjee S (2018) Distúrbios do controle do impulso
na doença de Parkinson: revisão da fisiopatologia,
epidemiologia, características clínicas, manejo e
desafios futuros.Neurol Índia66, 967-975.
[33] Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy
M, Voon V, Whetteckey J, Wunderlich GR, Lang AE (2010)
Distúrbios do controle do impulso na doença de Parkinson: A
estudo transversal de 3.090 pacientes.Arch Neurol67,
589-595.
[34] Kon T, Ueno T, Haga R, Tomiyama M (2018) Os fatores associados a
comportamentos de controle de impulso na doença de Parkinson: um
estudo de coorte retrospectivo longitudinal de 2 anos.
Comportamento Cerebral8, 01036.
[35] Buhmann C, Dogac S, Vettorazzi E, Hidding U, Gerloff
C, Jurgens TP (2017) O impacto da doença de Parkinson na
sexualidade e relacionamento dos pacientes.J Neural
Transm (Viena)128, 983-996.
[36] Heller J, Mirzazade S, Romanzetti S, Habel U, Derntl B, Freitag NM,
Schulz JB, Dogan I, Reetz K (2018) Impacto do gênero e da
genética no processamento de emoções na doença de Parkinson
- um estudo multimodal.Neuroimagem Clin18, 305-314.
[37] Zhou J, Zhang J, Li Y, Du L, Li Z, Lei F, et al (2015) Diferenças de
gênero no distúrbio comportamental do sono REM: um
estudo clínico e polissonográfico na China.Medicina do sono
16, 414-418.
[38] Haba-Rubio J, Frauscher B, Marques-Vidal P, Toriel J, Tobback
N, Andries D, Preisig M, Vollenweider P, Postuma R, Heinzer
R (2018) Prevalência e determinantes do distúrbio
comportamental do sono REM no geral população.
Dormir41, zsx197.
[39] Ophey A, Eggers C, Dano R, Timmermann L, Kalbe E (2018)
Subdomínios de qualidade de vida relacionados à saúde em
pacientes com doença de Parkinson: o papel do gênero. Doença
de Parkinson1, 6532320.
[40] Balzer-Geldsetzer M, Klotsche J; LANDSCAPE Consortium,
Dodel R, Riedel O (2018) Qualidade de vida em uma coorte
alemã de pacientes com Parkinson avaliada com três
medidas diferentes.J Neurol265, 2713-2722.
[41] Buczak-Stec EW, König HH, Hajek A (2018) Impacto da doença
de Parkinson incidente na satisfação com a vida.
Front Neurol9, 589.
[42] Heinzel S, Kasten M, Behnke S, Vollstedt EJ, Klein C, Hagenah J,
Pausch C, Heilmann R, Brockmann K, Suenkel
U, Yilmaz R, Liepelt-Scarfone I, Walter U, Berg D (2018)
Heterogeneidade relacionada à idade e ao sexo na doença
prodrômica de Parkinson.Mov Disordem33, 1025-1027.
[43] Savica R, Rocca WA, Ahlskog JE (2010) Quando começa a
doença de Parkinson?Arch Neurol67, 798-801.
[44] De Lau LM, Koudstaal PJ, Hofman A, Breteler MM (2005) Níveis
séricos de ácido úrico e o risco de doença de Parkinson.
Ann Neurol58, 797e80.
[45] O'Reilly EJ, Gao X, Weisskopf MG, Chen H, Schwarzschild
MA, Spiegelman D, Ascherio A (2010) Plasma urato e
doença de Parkinson em mulheres.Am J Epidemiologia
172, 666-670.
[46] Ascherio A, LeWitt PA, Xu K, Eberly S, Watts A, Matson WR
Marras C, Kieburtz K, Rudolph A, Bogdanov MB, Schwid SR,
Tennis M, Tanner CM, Beal MF, Lang AE, Oakes D, Fahn S,
Shoulson I, Schwarzschild MA; Investigadores DATATOP do
Grupo de Estudo de Parkinson. (2009) Urate como um
preditor da taxa de declínio clínico na doença de Parkinson.
Arch Neurol66, 1460-1468.
[47] Cortese M, Riise T, Engeland A, Ascherio A, Bjørnevik K (2018) Urate
e o risco de doença de Parkinson em homens e mulheres.
Transtorno Relacionado ao Parkinsonismo52, 76-82.
[48] Lee Y, Park YH, Lee JJ, Sohn YH, Lee JM, Lee PH (2018) Efeito
específico de gênero do ácido úrico nas redes funcionais do
estado de repouso na doença de Parkinson de novo. Transtorno
Relacionado ao Parkinsonismo52, 49-54.
[49] Bakshi R, Macklin EA, Logan R, Zorlu MM, Xia N, Crotty GF,
Zhang E, Chen X, Ascherio A, Schwarzschild MA
 S. Cerri et ai. / Doença de Parkinson em mulheres e homens
(2019) Urato mais alto em portadores da mutação LRRK2
resistentes à doença de Parkinson.Ann Neurol85, 593-599.
[50] Martin I, Kim JW, Dawson VL, Dawson TM (2014)
Patobiologia LRRK2 na doença de Parkinson.J
Neuroquímica 131, 554-565.
[51] Shu L, Zhang Y, Pan H, Xu Q, Guo J, Tang B, Sun Q (2018)
Heterogeneidade clínica entre variantes de LRRK2 na doença de
Parkinson: uma meta-análise.Front Envelhecimento Neurosci10,
283.
[52] Migdalska-Richards A, Schapira AH (2016) A relação entre as
mutações da glicocerebrosidase e a doença de Parkinson.J
Neuroquímica139, 77-90.
[53] Alcalay RN, Wolf P, Levy OA, Kang UJ, Waters C, Fahn S,
Ford B, Kuo SH, Vanegas N, Shah H, Liong C, Narayan
S, Pauciulo MW, Nichols WC, Gan-Or Z, Rouleau GA,
Chung WK, Oliva P, Keutzer J, Marder K, Zhang XK
(2018) A atividade da alfa galactosidase A na doença de
Parkinson.Neurobiol Dis112, 85-90.
[54] Liu L, Xiong N, Zhang P, Chen C, Huang J, Zhang G, Xu X, Shen Y, Lin
Z, Wang T (2015) Variantes genéticas em GAPDH confirmam a
suscetibilidade à doença de Parkinson esporádica em uma
população Han chinesa .PLoS One10, e0135425.
[55] Ping Z, Xiaomu W, Xufang X, Wenfeng C, Liang S, Tao W
(2018) GAPDH rs1136666 SNP indica um alto risco de
doença de Parkinson.Neurosci Lett685, 55-62.
[56] Hemmerle AM, Herman JP, Seroogy KB (2012) Estresse,
depressão e doença de Parkinson.Exp Neurol233,
79-86.
[57] Sieurin J, Andel R, Tillander A, Valdes EG, Pedersen NL,
Wirdefeldt K (2018) Estresse ocupacional e risco para a
doença de Parkinson: um estudo de coorte nacional.Mov
Disordem33, 1456-1464.
[58] Teschke K, Marion SA, Tsui JK, Shen H, Rugbjerg K, Harris MA
(2014) Doença de Parkinson e ocupação: diferenças nas
associações por método de identificação de caso sugerem
viés de encaminhamento.Am J Ind Med57, 163-171.
[59] Vlaar T, Kab S, Schwaab Y, Fréry N, Elbaz A, Moisan F (2018)
Associação da doença de Parkinson com setores da
indústria: um estudo de incidência nacional francês.Eur J
Epidemiologia33, 1101-1111.
[60] Rozani V, Gurevich T, Giladi N, El-Ad B, Tsamir J, Hemo
B, Peretz C (2018) Aumento do colesterol sérico e diminuição do risco
de doença de Parkinson: um estudo de coorte sem estatina.Mov
Disordem33, 1298-1305.
[61] Rafferty MR, Schmidt PN, Luo ST, Li K, Marras
C, Davis TL, Guttman M, Cubillos F, Simuni T, todos NPF-QII
Investigators (2017) Exercício regular, qualidade de vida e
mobilidade na doença de Parkinson: uma análise
longitudinal dos dados da Iniciativa de Melhoria da
Qualidade da National Parkinson Foundation.Doença de
Parkinson J7, 193-202.
[62] Mantri S, Fullard ME, Duda JE, Morley JF (2018) Atividade física
no início da doença de Parkinson.Doença de Parkinson J8,
107-111.
[63] Fabbrini G, Brotchie JM, Grandas F, Nomoto M, Goetz CG
(2007) Discinesias induzidas por levodopa.Mov Disordem 22
, 1379-1389.
[64] Kumagai T, Nagayama H, Ota T, Nishiyama Y, Mishina M, Ueda
M (2014) Diferenças sexuais na farmacocinética da levodopa
em pacientes idosos com doença de Parkinson.Clin
Neuropharmacol37, 173-176.
[65] Martinelli P1, Contin M, Scaglione C, Riva R, Albani F, Baruzzi A
(2003) Farmacocinética e discinesias da levodopa: existem
diferenças relacionadas ao sexo?Neurol Sci24, 192-193.
513
[66] Goudreau JL, Maraganore DM, Farrer MJ, Lesnick TG, Singleton
AB, Bower JH, Hardy JA, Rocca WA (2002) Estudo de caso-
controle do transportador de dopamina-1, monoamina
oxidase-B e catecol-O-metil Polimorfismos da transferase na
doença de Parkinson.Mov Disordem17, 1305-1311.
[67] Sampaio TF, Dos Santos EUD, de Lima GDC, Dos Anjos
RSG, da Silva RC, Asano AGC, Asano NMJ, Crovella
S, de Souza PRE (2018) Variações genéticas MAO-B e COMT
associadas à resposta ao tratamento com levodopa em
pacientes com doença de Parkinson.J Clin Pharmacol58,
920-926.
[68] Wang J, Liu ZL, Chen B (2001) Estudo de associação de
polimorfismos do gene do receptor de dopamina D2 e D3
com flutuações motoras na DP.Neurologia56, 1757-1759.
[69] Kaiser R, Hofer A, Grapengiesser A, Gasser T, Kupsch A, Roots
I, Brockmöller J (2003) Efeitos adversos induzidos por L-
Dopa na DP e polimorfismo do gene transportador de
dopamina.Neurologia60, 1750-1755.
[70] Dos Santos EUD, Sampaio TF, Tenório Dos Santos AD,
Bezerra Leite FC, da Silva RC, Crovella S, Asano AGC,
Asano NMJ, de Souza PRE (2019) A influência dos
polimorfismos SLC6A3 e DRD2 na terapia com levodopa
em pacientes com doença de Parkinson esporádica.J
Pharm Pharmacol71, 206-212.
[71] Marras C, Austin PC, Bronskill SE, Diong C, Rochon PA (2018)
Dispensação de medicamentos antipsicóticos em idosos
com parkinsonismo.Psiquiatria Am J Geriatr12, 1244-1257.
[72] Drummond N, McCleary L, Freiheit E, Molnar F, Dalziel
W, Cohen C, Turner D, Miyagishima R, Silvius J (2018)
Prescrição de antidepressivos e antipsicóticos na atenção
primária para pessoas com demência.Can Fam Médico64,
e488-e497.
[73] Roediger J, Artusi CA, Romagnolo A, Boyne P, Zibetti
M, Lopiano L, Espay AJ, Fasano A, Merola
A (2019) Efeito da estimulação cerebral profunda subtalâmica na
postura na doença de Parkinson: uma análise computadorizada
cega.Transtorno Relacionado ao Parkinsonismo. doi: 10.1016/
j.parkreldis.2019.01.003
[74] Hariz GM, Limousin P, Zrinzo L, Tripoliti E, Aviles-Olmos I,
Jahanshahi M, Hamberg K, Foltynie T (2013) Diferenças de
gênero na qualidade de vida após estimulação subtalâmica
para a doença de Parkinson.Acta Neurol Scand 128,
281-285.
[75] Gatto NM, Deapen D, Stoyanoff S, Pinder R, Narayan S, Bordelon Y,
Ritz B (2014) Exposição vitalícia a estrogênios e doença de
Parkinson em professores da Califórnia.Transtorno Relacionado
ao Parkinsonismo20, 1149e1156.
[76] Tsang KL, Ho SL, Lo SK (2000) O estrogênio melhora a incapacidade
motora em mulheres parkinsonianas na pós-menopausa com
flutuações motoras.Neurologia54, 2292-2298.
[77] Nicoletti A, Arabia G, Pugliese P, Nicoletti G, Torchia G,
Condino F, Morgante L, Quattrone A, Zappia M (2007)
Terapia de reposição hormonal em mulheres com doença
de Parkinson e discinesia induzida por levodopa: um estudo
cruzado.Clin Neuropharmacol30, 276-280.
[78] Adams C, Kumar R (2013) O efeito do estrogênio em um homem
com doença de Parkinson e uma revisão de seu potencial
terapêutico.Int J Neurosci123, 741-742.
[79] Lobo RA (2017) Terapia de reposição hormonal: pensamento
atual.Nat Rev Endocrinol13, 220-231.
[80] Martinkovich S, Shah D, Planey SL, Arnott JA (2014) Moduladores
seletivos de receptores de estrogênio: especificidade tecidual e
utilidade clínica.Clin Interv Envelhecimento9, 1437-1452.
[81] Yaffe K, Krueger K, Cummings SR, Blackwell T, Henderson
VW, Sarkar S, Ensrud K, Grady D (2005) Efeito
514 S. Cerri et ai. / Doença de Parkinson em mulheres e homens
de raloxifeno na prevenção de demência e
comprometimento cognitivo em mulheres idosas: o estudo
randomizado Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation
(MORE).Am J Psiquiatria162, 683-690.
[82] Jacobsen DE, Melis RJ, Verhaar HJ, Olde Rikkert MG
(2012) Raloxifeno e tibolona em mulheres idosas:
Um estudo randomizado, duplo-cego, duplo-simulado,
controlado por placebo.J Am Med Dir Assoc13, 181-187.
[83] Goekoop R, Barkhof F, Duschek EJ, Netelenbos C, Knol DL, Scheltens
P, Rombouts SA (2006) O tratamento com raloxifeno aumenta a
ativação cerebral durante o reconhecimento de itens familiares:
um estudo fMRI farmacológico em homens idosos saudáveis.
Neuropsicofarmacologia31, 1508-1518.
[84] Luchetti S, Bossers K, Frajese GV, Swaab DF (2010) Alterações
da via biossintética de neuroesteróides na substância negra
e núcleo caudado na doença de Parkinson.Patol Cerebral 20
, 945-951.
[85] Paba S, Frau R, Godar SC, Devoto P, Marrosu F, Bortolato M (2011)
Esteróide 5--redutase como um novo alvo terapêutico para
esquizofrenia e outros transtornos neuropsiquiátricos.
Curr Pharm Des17, 151-167.
[86] Frau R, Savoia P, Fanni S, Fiorentini C, Fidalgo C, Tronci
E, Stancampiano R, Meloni M, Cannas A, Marrosu F,
Bortolato M, Devoto P, Missale C, Carta M (2017) O inibidor
da 5-alfa redutase finasterida reduz a discinesia em um
modelo de rato da doença de Parkinson.Exp Neurol291, 1-7.
[87] Cantuti-Castelvetri I, Keller-McGandy C, Bouzou B, Asteris
G, Clark TW, Frosch MP, Standaert DG (2007) Effects of
gender on nigral gene expression and Parkinson
disease.Neurobiol Dis26, 606-614.
[88] Simunovic F, Yi M, Wang Y, Stephens R, Sonntag KC (2010) Evidência
para perfis transcricionais específicos de gênero de neurônios
dopaminérgicos nigrais na doença de Parkinson.
PLoS One5, e8856.
[89] Cullity ER, Madsen HB, Perry CJ, Kim JH (2019) Trajetória de
desenvolvimento pós-natal da expressão do receptor de
dopamina 1 e 2 em regiões cerebrais corticais e estriadas.J
Comp Neurol527, 1039-1055.
[90] Bispo JMM, Melo JEC, Gois AM, Leal PC, Lins LCRF, Souza
MF, Medeiros KAAL, Ribeiro AM, Silva RH, Marchioro M,
Santos JR (2019) Se diferenças no modelo progressivo
de parkinsonismo induzido por reserpina em ratos.
Behav Brain Res363, 23-29.
[91] Costa G, Pinna A, Porceddu PF, Casu MA, Di Maio A, Napolitano F,
Pinna A, Usiello A, Morelli M (2018) Rhes neutraliza a
degeneração dos neurônios dopaminérgicos e a
neuroinflamação, dependendo do sexo e da idade.Front
Envelhecimento Neurosci10, 163.
[92] Costa G, Porceddu PF, Serra M, Casu MA, Schiano V,
Napolitano F, Pinna A, Usiello A, Morelli M (2019) A falta de
Rhes aumenta a neuroinflamação induzida por MDMA e a
degeneração dos neurônios da dopamina: papel do gênero
e idade.Int J Mol Sci20, E1556.
[93] Seyfried TN, Choi H, Chevalier A, Hogan D, Akgoc Z, Schneider
JS (2018) Anormalidades relacionadas ao sexo nos lipídios
da substância negra na doença de Parkinson.ASN Neuro10,
1759091418781889.
[94] Marin R, Diaz M (2018) Interações de estrogênio com jangadas lipídicas
relacionadas à neuroproteção. impacto do envelhecimento cerebral e
da menopausa.Neurociência Frontal12, 128.
[95] Song Z, Yang H, Peckham EM, Becker JB (2019) A
potencialização induzida por estradiol da liberação de
dopamina no estriado dorsal após a administração de
anfetamina requer receptores de estradiol e mGlu5.
eNeuro6, ENEURO.0446-18.2019.
[96] Conway SM, Puttick D, Russell S, Potter D, Roitman MF, Chartoff EH
(2019) As mulheres são menos sensíveis do que os homens aos
efeitos motivacionais e de supressão da dopamina da ativação
do receptor opioide kappa.neurofarmacologia 146, 231-241.
[97] Mukherjee S, Klaus C, Pricop-Jeckstadt M, Miller JA, Struebing FL (2019)
Assinatura microglial direcionando o envelhecimento humano e as
redes genéticas relacionadas à neurodegeneração.Neurociência
Frontal13, 2.
[98] Olmedillas Del Moral M, Asavapanumas N, Uzcátegui NL, Garaschuk
O (2019) O envelhecimento saudável do cérebro modifica a
sinalização do cálcio microglialna Vivo.Int J Mol Sci20, E589.
[99] Yao K, Zhao YF (2018) O envelhecimento modula os fenótipos da
microglia na neuroinflamação de camundongos MPTP-PD.Exp
Gerontol111, 86-93.
[100] Palmer AL, Ousman SS (2018) Astrócitos e envelhecimento. Front
Envelhecimento Neurosci10, 337.
[101] Villa A, Gelosa P, Castiglioni L, Cimino M, Rizzi N, Pepe
G, Lolli F, Marcello E, Sironi L, Vegeto E, Maggi A (2018) Características
específicas do sexo da micróglia de camundongos adultos.Representante de
Célula23, 3501-3511.
[102] Hanamsagar R, Alter MD, Block CS, Sullivan H, Bolton JL, Bilbo SD
(2017) A geração de um índice de desenvolvimento microglial em
camundongos e em humanos revela uma diferença entre os
sexos na maturação e na reatividade imunológica.glia65,
1504-1520.
[103] Schwarz JM, Sholar PW, Bilbo SD (2012) Diferenças sexuais
na colonização microglial do cérebro de ratos em desenvolvimento.J
Neuroquímica120, 948-963.
[104] Lenz KM, Nugent BM, Haliyur R, McCarthy MM (2013) As microglias
são essenciais para a masculinização do cérebro e do
comportamento.J Neurosci33, 2761-2772.
[105] Siani F, Greco R, Levandis G, Ghezzi C, Daviddi F,
Demartini C, Vegeto E, Fuzzati-Armentero MT, Blandini
F (2017) Influência da modulação do estrogênio na ativação da
glia em um modelo murino da doença de Parkinson.
Neurociência Frontal11, 306.
[106] Mendes-Oliveira J, Lopes Campos F, Videira RA, Baltazar G (2017) A ativação
do GPER é eficaz na proteção contra a perda dopaminérgica nigral
induzida por inflamação e comprometimento da função motora.
Imunidade Comportamental Cerebral64, 296-307.
[107] Guan J, Yang B, Fan Y, Zhang J (2017) O agonista GPER G1
atenua a neuroinflamação e a neurodegeneração
dopaminérgica na doença de Parkinson.
Neuroimunomodulação24, 60-66.
[108] Santos-Galindo M, Acaz-Fonseca E, Bellini MJ, Garcia-
Segura LM (2011) Diferenças sexuais na resposta
inflamatória de astrócitos primários a
lipopolissacarídeos.Biol Sex Differ2, 7.
[109] Jaber SM, Bordt EA, Bhatt NM, Lewis DM, Gerecht S, Fiskum G,
Polster BM (2018) Diferenças sexuais na bioenergética
mitocondrial de astrócitos, mas não da microglia em uma tensão
de oxigênio cerebral fisiologicamente relevante.Neurochem Int
117, 82-90.
[110] Martin-Jiménez C, Gaitán-Vaca DM, Areiza N, Echeverria V,
Ashraf GM, González J, Sahebkar A, Garcia-Segura LM,
Barreto GE (2019) Os astrócitos medeiam ações
protetoras de compostos estrogênicos após lesão
cerebral traumática.neuroendocrinologia108, 142-160.
[111] Yun J, Yeo IJ, Hwang CJ, Choi DY, Im HS, Kim JY, Choi WR, Jung
MH, Han SB, Hong JT (2018) A deficiência de estrogênio
exacerba o comprometimento da memória induzido por A
através do aumento da neuroinflamação, amiloidose -
 S. Cerri et ai. / Doença de Parkinson em mulheres e homens
nese e NF-κAtivação de B em camundongos ovariectomizados.Imunidade
Comportamental Cerebral73, 282-293.
[112] Chamniansawat S, Sawatdiyaphanon C (2018) Idade-
comprometimento da memória relacionado associado à
diminuição do estradiol endógeno no hipocampo de ratas.
Int J Toxicol37, 207-215.
[113] Korol DL, Wang W (2018) Usando uma lente de sistemas de memória
para ver os efeitos dos estrogênios na cognição: Implicações
para a saúde humana.Physiol Behav187, 67-78.
[114] Pedersen AL, Nelson LH, Saldanha CJ (2016) O estradiol sintetizado
centralmente é um potente anti-inflamatório no cérebro
lesionado do tentilhão zebra.Endocrinologia157, 2041-2051.
[115] Gaignard P, Savouroux S, Liere P, Pianos A, Thérond P,
Schumacher M, Slama A, Guennoun R (2015) Efeito das
diferenças sexuais na função mitocondrial cerebral e sua
supressão por ovariectomia e em camundongos idosos.
Endocrinologia 156, 2893-2904
[116] Escames G, Dı́az-Casado ME, Doerrier C, Luna-Sánchez
M, López LC, Acuña-Castroviejo D (2013) Diferenças precoces de
gênero no status redox das mitocôndrias cerebrais com a idade:
Efeitos da terapia com melatonina.Horm Mol Biol Clin
Investigação16, 91-100.
[117] Harish G, Venkateshappa C, Mahadevan A, Pruthi N,
Bharath MM, Shankar SK (2013) A função mitocondrial
em cérebros humanos é afetada por fatores pré e pós-
morte.Neuropathol Appl Neurobiol39, 298-315.
[118] Guevara R, Gianotti M, Oliver J, Roca P (2011) Idade e mudanças
relacionadas ao sexo no status oxidativo mitocondrial do cérebro
de ratos.Exp Gerontol46, 923-928.
[119] Kim HJ, Magranè J, Starkov AA, Manfredi G (2012) O regulador
de cálcio mitocondrial ciclofilina D é um componente
essencial da neuroproteção mediada por estrogênio na
esclerose lateral amiotrófica.Cérebro135, 2865-2874.
[120] Waters EM, Mazid S, Dodos M, Puri R, Janssen WG, Morrison
JH, McEwen BS, Milner TA (2019) Efeitos do estrogênio e
envelhecimento na morfologia sináptica e distribuição de
Tyr1472 NR2B fosforilado no hipocampo de ratos fêmeas.
Neurobiol Envelhecimento73, 200-210.
[121] Wang J, Yu R, Han QQ, Huang HJ, Wang YL, Li HY, Wang HM,
Chen XR, Ma SL, Yu J (2019) G-1 exibe efeito antidepressivo,
aumenta a expressão de ERs hipocampais e melhora o
hipocampo status redox em ratas idosas.
Behav Brain Res359, 845-852.
515
[122] Yazğan Y, Naziroğlu M (2017) Estresse oxidativo mitocondrial
induzido por ovariectomia, apoptose e influxo de íons de
cálcio por meio de TRPA1, TRPM2 e TRPV1 são evitados por
17-estradiol, tamoxifeno e raloxifeno no hipocampo e no
gânglio da raiz dorsal de ratos.Mol Neurobiol 54,
7620-7638.
[123] Nakano M, Imamura H, Sasaoka N, Yamamoto M, Uemura
N, Shudo T, Fuchigami T, Takahashi R, Kakizuka
A (2017) A manutenção de ATP por meio de dois tipos de reguladores
de ATP atenua os fenótipos patológicos em modelos de camundongos
da doença de Parkinson.EBioMedicine22, 225-241.
[124] González-Giraldo Y, Forero DA, Echeverria V, Garcia-
Segura LM, Barreto GE (2019)Mol Célula Endocrinol
486, 65-78.
[125] Miletić J, Drakulić D, Pejić S, Petković M, Ilić TV, Miljković M,
Stefanović A, Prostran M, Stojanov M (2018) Equilíbrio pró-
oxidante-antioxidante, produtos de proteínas de oxidação
avançada e peroxidação lipídica em pacientes sérvios com
doença de Parkinson .Int J Neurosci128, 600-607.
[126] Xing Y, Sapuan A, Dineen RA, Auer DP (2018) Mudanças na pigmentação do
tempo de vida da substância negra detectadas por ressonância
magnética sensível à neuromelanina.Mov Disordem33, 1792-1799.
[127] Wang LF, Yokoyama KK, Chen TY, Hsiao HW, Chiang PC, Hsieh
YC, Lo S, Hsu C (2015) Alívio específico do sexo masculino da
lesão estriatal induzida por ferro pela inibição da autofagia.
PLoS One10, e0131224.
[128] Mariani S, Ventriglia M, Simonelli I, Bucossi S, Siotto M, Donno
S, Vernieri F, Squitti R (2016) Associação entre sexo, variação
sistêmica de ferro e probabilidade de doença de Parkinson.
Int J Neurosci126, 354-360.
[129] Chen TY, Lin CL, Wang LF, Tsai KL, Lin JY, Hsu C (2019) Visando GPER1 para
suprimir a autofagia como uma estratégia terapêutica específica do
sexo masculino para lesão estriatal induzida por ferro.Representante
Científico9, 6661.
[130] Xu M, Tan X, Li N, Wu H, Wang Y, Xie J, Wang J (2019) Regulação
diferencial do estrogênio no metabolismo do ferro em
astrócitos e neurônios.J Cell Physiol234, 4232-4242.