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PESQUISA ORIGINAL
Ciências e Instituto de Ciências do Cérebro, Universidade Normal de Hangzhou, Hangzhou, China
Editado por:
Jorge Panagis,
Universidade de Creta, Grécia
Revisado por:
Giovanni Hernandez,
Université de Montréal, Canadá
Nicholas W. Simon,
University of Memphis, Estados Unidos
*Correspondência:
Baoming Li
bmli@hznu.edu.cn
Seção especializada:
Este artigo foi submetido para
Motivação e Recompensa,
uma seção da revista
Fronteiras na Neurociência Comportamental
Recebido: 03 de maio de 2022
Aceito: 17 de junho de 2022
Publicado: 11 de julho de 2022
Citação:
Yang M, Fu Q, Ma C e Li B (2022)
Regulação Dopaminérgica Pré-frontal
do Desempenho de Tomada de Decisão
Arriscada Guiada por Sugestões em
Ratos.
Frente. Comporte-se. Neurosci. 16:934834.
doi: 10.3389/fnbeh.2022.934834
Fronteiras na Neurociência Comportamental | www.frontiersin.org
publicado: 11 de julho de
2022 doi: 10.3389/fnbeh.2022.934834
Regulação dopaminérgica pré-frontal de
risco guiado por sugestões
Desempenho na tomada de decisões em
Ratos
Minzhe Yang1 , Qiangpei Fu1 , Chaolin Ma1 e Baoming Li1,2 *
1 2 Escola de Medicina Básica
Escola de Ciências da Vida e Instituto de Ciências da Vida, Universidade de Nanchang, Nanchang, China,
A tomada de decisão arriscada é a decisão tomada pelos indivíduos quando conhecem a
probabilidade de cada resultado. Para sobreviver em ambientes imprevisíveis, é necessário que
os indivíduos avaliem a probabilidade de ocorrência de eventos para tomar decisões apropriadas.
Existem poucos estudos sobre a base neural do comportamento de tomada de decisão de risco
guiado por pistas externas, o que está relacionado à relativa escassez de paradigmas
comportamentais animais. Estudos anteriores mostraram que o córtex pré-frontal (PFC)
desempenha um papel fundamental na tomada de decisões baseada no risco. O PFC recebe
projeções do sistema dopamina (DA) da área tegmental ventral do mesencéfalo. O sistema DA
mesocorticolímbico regula os julgamentos de recompensa e valor na tomada de decisões. No
entanto, o mecanismo específico do receptor para a regulação DA pré-frontal do comportamento
de tomada de decisão de risco guiado por sugestões permanece obscuro. Aqui estabelecemos
um paradigma comportamental de tomada de decisão de risco guiado por sugestões (tarefa
RDM) para detectar o comportamento de ratos que tomam decisões entre uma pequena
recompensa certa e uma grande recompensa incerta de maneira individualizada. O antagonista
do receptor D1 SCH-23390 (5 mM) ou agonista SKF-82958 (5 mM), e o antagonista do receptor
D2 cloridrato de tioridazina (5 mM) ou agonista MLS-1547 (5 mM) foram injetados no mPFC,
respectivamente, para investigue como o comportamento na tarefa RDM foi alterado. Os
resultados mostraram que: (1) os ratos foram capazes de dominar a operação da tarefa RDM
guiada por pistas de maneira individualizada; (2) a maioria dos ratos estava inclinada a escolher
o risco em vez de uma opção segura quando as expectativas de recompensa eram iguais; e (3)
a seleção de risco foi reduzida com a inibição dos receptores D1 ou estimulação dos receptores
D2, mas aumentou com a estimulação dos receptores D1 ou inibição dos receptores D2,
sugerindo que o desempenho do RDM é regulado pelos receptores D1 e D2 no mPFC. Os
presentes resultados sugerem que os receptores DA no mPFC de ratos estão envolvidos na
regulação do comportamento do RDM guiado por estímulos, com envolvimento diferencial dos receptores D1
Palavras-chave: tomada de decisão arriscada, receptores de dopamina, córtex pré-frontal medial, probabilidade, ratos
1 Julho de 2022 | Volume 16 | Artigo 934834
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Yang et al.
INTRODUÇÃO
A tomada de decisão arriscada é a decisão tomada pelos indivíduos quando
conhecem a probabilidade de cada resultado. O risco está incorporado na certeza da
recompensa, e quanto menor for a probabilidade, maior será o risco (Levy et al.,
2010). No processo de tomada de decisão arriscada, os indivíduos precisam avaliar
a probabilidade e a magnitude de cada resultado para fazer a escolha ideal (Krain et
al., 2006). Os indivíduos respondem de forma diferente ao risco, o que leva a
diferentes apetites pelo risco (Dohmen et al., 2005; Rand et al., 2010).
A capacidade de avaliar a probabilidade (risco) da recompensa depende de uma
rede neural complexa que inclui o córtex pré-frontal medial (mPFC), o córtex
orbitofrontal, o núcleo accumbens e a amígdala basolateral (Mai et al., 2015) . Danos
a múltiplas subáreas do córtex pré-frontal (PFC), que desempenham papéis
fundamentais em vários aspectos da tomada de decisões, podem levar a distúrbios
na tomada de decisões (St Onge e Floresco, 2010; Chau et al., 2018).
Pacientes com danos nas áreas do PFC ventromedial e orbital têm maior probabilidade representado por uma luz indicava que os ratos tinham 100% de chance de obter 50
do que o normal de fazer escolhas arriscadas e adversas. O PFC dorsolateral tem
sido implicado na facilitação de decisões de risco/recompensa (St Onge e Floresco,
2010).
Foi demonstrado que a dopamina no cérebro é importante no comportamento
direcionado a objetivos, incluindo a tomada de decisões (Peters et al., 2020). A
dopamina afeta o comportamento agindo em muitas áreas do cérebro, como o PFC
(Paul et al., 2007). Devido às diferenças na inervação de DA, transportadores de DA,
enzimas metabólicas, autorreceptores, receptores e vias de sinalização intracelular
acopladas a receptores, o papel do DA pode variar muito entre os indivíduos (Neve
et al., 2004; Bentivoglio e Morelli , 2005; Bromberg- Martin e outros, 2010). Muitos
estudos sugerem que o sistema mesocorticolímbico de dopamina (DA) apoia a
tomada de decisões arriscadas (Wise, 2004; Fiorillo, 2011; Orsini et al., 2015; Freels
et al., 2020).
Variações genéticas nas vias da dopamina predizem respostas de risco em indivíduos
(Kohno et al., 2016). Por exemplo, em um grupo de ratos adolescentes com maior
comportamento de risco, níveis mais baixos de expressão de mRNA do receptor D2
no corpo estriado foram associados a mais autoadministração de cocaína na idade
adulta (Mai et al., 2015) . Variações genéticas nos transportadores de dopamina
predizem diferenças individuais na seleção de risco em macacos-prego (De Petrillo
e Rosati, 2021).
Os receptores de dopamina são classificados nas classes D1 e D2 com base em
suas propriedades bioquímicas e farmacológicas.
Os dois receptores possuem diferentes vias de transdução de sinal (Vallone et al.,
2000; Berke, 2018). Os receptores D1 regulam positivamente o nível de monofosfato
de adenosina cíclico (AMPc), enquanto os receptores D2 geralmente inibem a
atividade da adenilato ciclase e reduzem os níveis intracelulares de AMPc. Ambos
os receptores são expressos no PFC e modulam a atividade do PFC, que está
envolvida na regulação da função cognitiva (Milky et al., 2015; Liu e Kaeser, 2019).
No entanto, ainda não está claro até que ponto os receptores de dopamina no PFC
estão envolvidos na regulação da tomada de decisões arriscadas guiadas por
estímulos.
Várias tarefas foram desenvolvidas para estudar a base neural da tomada de
decisões arriscadas em roedores (St Onge et al., 2012; van den Bos et al., 2013).
Nessas tarefas, os ratos associam diferentes ações a contingências de escolha-
resultado para gerar representações internas do valor da recompensa de cada opção,
o que orienta
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Regulação dopaminérgica da tomada de decisões arriscadas
seu comportamento de escolha. A representação interna do ponderador de risco
pode variar de ensaio para ensaio, uma vez que é afetada pelo resultado de cada
escolha (van Holstein e Floresco, 2020). Tal como simulado nos paradigmas de
comportamento humano, os cenários de tomada de decisão arriscados na vida são
muitas vezes guiados por sinais externos que informam a probabilidade de receber
certas recompensas (Garofalo et al., 2020).
Estudos demonstraram que a maneira como os circuitos cerebrais contribuem para
orientar a escolha sob condições geradas por estímulos pode diferir daquelas em
que as decisões são guiadas por informações geradas internamente (Floresco et
al., 2018; van Holstein et al., 2020; Schumacher et al., 2018; van Holstein et al.,
2020; Schumacher et al., 2018; van Holstein et al., 2020; Schumacher et al . al.,
2021). No entanto, devido à relativa escassez de paradigmas comportamentais
animais, existem poucos estudos sobre a base neural do comportamento de tomada
de decisão de risco guiado por sinais externos (Floresco et al., 2018).
No presente estudo, desenvolvemos uma tarefa de tomada de decisão arriscada
(RDM) guiada por pistas visuais, onde os ratos escolheram uma opção segura
(pequena/certa) ou arriscada (grande/incerta) de maneira individualizada. Os ratos
fizeram uma escolha inserindo um dos braços de seleção: o braço seguro
µl de água, enquanto o braço de risco representado por duas luzes indicava que os
ratos tinham 33% de chance de obter 50 µl de água. obter 150 µl de água e 67% de
chance de não conseguir nada.
As dicas visuais de segurança e risco foram colocadas aleatoriamente entre os
testes, para que os ratos não pudessem antecipar o comportamento de escolha antes
do início da tarefa. Para entender os mecanismos específicos dos receptores para a
regulação DA pré-frontal da tomada de decisões arriscadas guiadas por estímulos,
examinamos mudanças nas estratégias de risco modulando a atividade de diferentes
receptores de dopamina no mPFC.
MATERIAIS E MÉTODOS
Sujeitos Trinta
e dois ratos (ratos Sprague-Dawley, machos, 220-260 g) utilizados nos
experimentos foram mantidos na sala de alimentação do Instituto de Ciências
da Vida da Universidade de Nanchang, sob condições laboratoriais padrão.
Estudos anteriores mostraram que o ciclo estral feminino pode influenciar o
desempenho comportamental. Para obter dados estáveis, utilizamos ratos
machos para o presente estudo. Todos os ratos foram agrupados
aleatoriamente em gaiolas separadas após o desmame, e cada um deles foi
manuseado por um experimentador durante 5 min/dia durante 3 dias antes
do início do pré-treinamento. Para motivar o comportamento, os ratos foram
restringidos à água nas sessões comportamentais e foram autorizados a
beber livremente durante cinco minutos após o treino ou teste. Os ratos
tiveram um suprimento adequado de comida todos os dias e tiveram acesso
ad libitum à água pelo menos um dia por semana, sem participar de
treinamento ou testes. Os ratos foram treinados para 80 tentativas em cada
sessão diária. Os ratos foram submetidos à implantação de cânulas 8
semanas após o treinamento e se recuperaram por 1 semana. A
administração do medicamento foi iniciada após a estabilização do comportamento de livre
foram divididos em grupo veículo (8 ratos), grupo antagonista D1 (6 ratos), grupo
agonista D1 (6 ratos), grupo antagonista D2 (6 ratos) e grupo agonista D2 (6 ratos).
Aparelho Comportamental Os ratos
foram treinados em um labirinto (150 cm x 80 cm x 30 cm) composto por duas
câmaras de treinamento idênticas (Figura 1A). As duas câmaras foram conectadas
ponta a ponta para formar um treinamento
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Yang et al.
loop, para que os ratos pudessem usar as duas câmaras alternadamente de
maneira naturalista para obter um desempenho contínuo da tarefa. Cada
câmara de treinamento era composta por três zonas em ordem, a saber, a zona
inicial, a zona de seleção e a zona de recompensa. Uma porta elevatória (altura:
30 cm) com um orifício para o nariz no centro foi colocada entre a zona inicial e
a zona de seleção. Dois braços de seleção lado a lado foram colocados na
zona de seleção, cada um com um limite transitável (altura: 5 cm) acompanhado
por luzes para indicar dicas. Na zona de recompensa foi instalada uma piscina
para beber, que poderia armazenar água bombeada pela válvula solenóide. O
desempenho comportamental em cada tentativa foi retroalimentado por sinais
de áudio, que foram reproduzidos por alto-falantes na parte inferior do labirinto.
O labirinto foi instalado em uma sala com atenuação de som e funcionava
automaticamente sob controle do computador.
Os ratos do paradigma
comportamental percorrem as três zonas de cada câmara de treinamento em
sequência para realizar cada tentativa da tarefa RDM guiada por sugestão
(Figura 1A). Os ratos foram colocados na zona inicial de uma câmara de
treinamento e iniciaram o desempenho da tarefa sondando seus narizes no
orifício na porta traseira. A porta elevatória foi baixada (até 5 cm) para que os
ratos cruzassem para a zona de seleção dentro de 5 s. Os dois braços de
seleção na zona de seleção foram apresentados com dois tipos de dicas visuais
(nos limiares), uma das quais (uma luz) indicava segurança e a outra (duas
luzes) indicava risco. Os ratos fizeram uma escolha dentro de 5 s de acordo
com as dicas e cruzaram o braço selecionado para entrar na zona de
recompensa
imediatamente. O alto-falante reproduzia um sinal de áudio baseado no
desempenho dos ratos, e a válvula solenóide bombeava a água de acordo com
a escolha. Quando os ratos receberam uma recompensa na piscina, a porta
elevatória foi levantada para a sua posição inicial (até 30 cm) e a câmara
temporariamente suspensa. Os ratos correm no sentido anti-horário para a
zona inicial da outra câmara de treinamento para iniciar a próxima tentativa. As
duas câmaras de treinamento permitiram que os ratos operassem alternadamente
para alcançar um desempenho contínuo da tarefa RDM.
Na tarefa RDM guiada por dicas, a dica segura representada por uma luz
indicou que os ratos tinham 100% de chance de obter 50 µl de água, e a dica
de risco representada por duas luzes indicou uma chance de 33% de obter 150
µl de água e 67 % de chance de não conseguir nada. Em cada tentativa, os
locais (esquerdo ou direito) para as duas pistas foram atribuídos aleatoriamente.
Quando o desempenho dos ratos atendia aos requisitos da tarefa, o alto-falante
tocava um tom de alta frequência (1000 Hz, 70 dB por 500 ms) para lembrar
aos ratos que seu desempenho estava correto. Quando o desempenho dos
ratos não atendia aos requisitos da tarefa, o alto-falante tocava um tom de baixa
frequência (300 Hz, 70 dB por 500 ms) para lembrar aos ratos que seu
desempenho estava errado. Os ratos foram recompensados com probabilidades
pseudo-aleatórias ao escolher uma opção de risco, ou seja, uma em cada três
escolhas arriscadas foi recompensada. A Figura 1A mostra o diagrama
simulado do desempenho dos ratos na tarefa, e um vídeo do desempenho real
dos ratos na tarefa foi disponibilizado no Material Suplementar.
Treinamento Comportamental A
tarefa RDM guiada por dicas incluiu três estágios de treinamento (pré-
treinamento, aprendizagem de sinais e reforço de dicas) e um estágio de teste
(tomada de decisão arriscada) (Figura 1B).
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Regulação dopaminérgica da tomada de decisões arriscadas
Estágio de pré-treinamento
No estágio de pré-treinamento, os ratos foram treinados para estarem
conscientes de iniciar a tarefa, cutucando o nariz no buraco da porta traseira.
Para conseguir isso, um rato foi colocado na zona inicial de uma câmara de
treinamento. Após uma cutucada no nariz, a porta traseira foi baixada até uma
altura de 5 cm. O rato atravessou a porta traseira e passou para a zona de
seleção e depois para a zona de recompensa. O rato obteve uma recompensa
de água no bebedouro da zona de recompensa. A porta traseira foi elevada a
uma altura de 30 cm.
O rato correu no sentido anti-horário para a outra câmara de treinamento para
iniciar o próximo teste.
Estágio de Aprendizagem de
Sinais No estágio de aprendizagem de sinais, os ratos foram treinados para
compreender o significado da recompensa do sinal visual (luz LED) exibido no
limiar dos braços de seleção. Depois de iniciar um teste, um rato aprendeu a
escolher um braço indicado por uma luz LED. O rato poderia obter uma
recompensa de água no bebedouro da zona de recompensa se uma escolha
correta fosse feita, ou não receber nada se uma escolha incorreta fosse feita.
O rato recebeu feedback de áudio para sua escolha: um tom de alta frequência
para uma escolha correta e um tom de baixa frequência para uma escolha
errada. O rato correu no sentido anti-horário para a outra câmara para iniciar o
próximo teste.
Estágio de reforço de estímulo No
estágio de reforço de estímulo, os ratos foram treinados para compreender os
diferentes significados de recompensa dos dois sinais visuais: uma luz LED
(sugestão segura) para uma recompensa pequena, mas definida (50 µl de
água, 100% de probabilidade) e dois Luzes LED (sugestão arriscada) para uma
recompensa grande, mas indefinida (150 µl de água, 33% de probabilidade).
Depois de iniciar um teste cutucando o nariz, um rato chegou aos braços de
seleção, um dos quais foi indicado pela sugestão segura ou arriscada. Em
testes com a sugestão segura, o rato recebeu uma pequena recompensa com
100% de probabilidade se escolhesse o braço indicado (tentativa correta), ou
não recebia nada se escolhesse o braço não indicado (tentativa com erro). Em
testes com a sugestão arriscada, o rato obteve uma grande recompensa com
33% de probabilidade se escolheu o braço indicado (tentativa correta), ou não
obteve nada se escolheu o braço não indicado (tentativa correta). O rato
recebeu um tom de alta frequência para a escolha correta e um tom de baixa frequência para a
Para que o rato dominasse a regra da tarefa, o treinamento incluiu três
fases de treinamento nesta etapa: reforço seguro, reforço de risco e reforço
seguro/risco. Na fase de reforço seguro, uma sessão diária foi composta
apenas por tentativas seguras. Na fase de reforço de risco, uma sessão diária
incluía apenas ensaios de risco. Na fase de reforço seguro/risco, uma sessão
diária consistia em ensaios seguros e de risco que apareciam aleatoriamente.
Cada fase de treinamento exigiu que o rato atingisse um desempenho correto
de 80% por três sessões consecutivas.
Estágio de tomada de decisão arriscada No
estágio de tomada de decisão arriscada, os ratos foram treinados para tomar
decisões de escolha entre sinais seguros e arriscados. Cada sessão diária
nesta etapa incluiu três blocos de tentativas, a saber, bloco de teste seguro
(20 tentativas), bloco de teste de risco (20 tentativas) e bloco de livre escolha
(40 tentativas). As regras de desempenho para os blocos de teste de segurança
e risco foram as mesmas descritas no estágio de reforço de dicas.
Somente após a seleção dos braços indicados atingir 80% de acertos, o bloco
de escolha livre foi introduzido.
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Yang et al. Regulação dopaminérgica da tomada de decisões arriscadas

FIGURA 1 | O paradigma comportamental para ratos realizarem a tarefa de tomada de decisão arriscada (RDM) guiada por dicas. (A) Esta vista superior simplificada mostra a estrutura principal
do labirinto RDM e o desempenho de um rato na tarefa RDM. O labirinto consistia em duas câmaras de treinamento idênticas colocadas ponta a ponta e era, portanto, um circuito fechado de
treinamento para os ratos atuarem de maneira naturalista. A parte superior do diagrama mostra a estrutura principal da câmara de treinamento, delineada com linhas sólidas e textos. A altura das
estruturas das câmaras era de 30 cm, exceto as soleiras. A parte inferior do diagrama mostra o funcionamento comportamental de um rato na câmara de treinamento, simulado pelas setas
pontilhadas e ilustrado pelos textos. Após completar a operação em uma câmara, os ratos foram obrigados a correr no sentido anti-horário até a zona inicial da outra câmara para iniciar o
próximo teste. (B) Estágios de aprendizagem (pré-treinamento, aprendizagem de sinais e reforço de sinais de segurança/risco) e estágio de teste (tomada de decisão arriscada) para a tarefa
RDM. A linha do tempo mostra os pontos aproximados (dia pós-natal) em que os ratos entraram nos estágios correspondentes. Os diagramas simplificados abaixo mostram os modos de
treinamento para cada etapa. Na fase de pré-treinamento, os ratos foram treinados para iniciar a tarefa cutucando o nariz e se moverem no sentido anti-horário entre as duas câmaras continuamente.
Na etapa de aprendizagem do sinal, os ratos foram treinados para prestar atenção ao sinal no limiar do braço de seleção. Na fase de reforço de sinais de segurança/risco, os ratos foram treinados
para reforçar os sinais com recompensas. Na fase de tomada de decisão arriscada, os ratos foram treinados para fazer escolhas livremente entre as opções seguras e arriscadas.

No bloco de escolha livre, após iniciar uma tentativa de cutucar o nariz, um
rato se aproximou e ficou de frente para os braços de seleção, um dos quais foi
indicado pela dica de segurança e o outro pela dica de risco. O rato recebeu a
pequena recompensa com 100% de probabilidade se escolhesse o braço com
indicação segura ou a grande recompensa com 33% de probabilidade se
escolhesse o braço com indicação de risco.
Cirurgia Após
o treinamento comportamental, os ratos foram submetidos à cirurgia sob anestesia
com isoflurano e foram implantadas cânulas (23-G, 8,0 mm) para infusão da droga
no mPFC (AP: 3,40 mm, ML: ± 0,7 mm, DV: 3,60 mm). As cânulas foram fixadas
com cimento dentário e fixadas com parafusos cranianos. Tubo

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Yang et al.
tampões foram inseridos nas cânulas para evitar infecção do tecido
cerebral.
Administração de Medicamentos
Quatro medicamentos dopaminérgicos foram utilizados no presente
estudo, a saber, o agonista do receptor D1 SKF-82958 (5 mM) e o
antagonista SCH-23390 (5 mM); o agonista do receptor D2 MLS-1547 (5
mM) e o antagonista cloridrato de tioridazina (5 mM), que foram adquiridos
da Sigma – Aldrich, Estados Unidos. Cada droga foi dissolvida em um
pequeno volume de dimetilsulfóxido (DMSO, Sigma-Aldrich) e diluída
com solução salina estéril (a concentração final de DMSO foi de 5%). O
veículo era solução salina contendo 0,5% de DMSO. Uma solução de
medicamento ou veículo foi infundida bilateralmente no mPFC na dose
de 0,5 µl 15 minutos antes da realização do teste comportamental. Para
infusão de solução de medicamento ou veículo, os tampões dos tubos
foram removidos das cânulas e agulhas de infusão foram inseridas nas
cânulas. As agulhas de infusão foram conectadas a microseringas de 5
µl através de tubos de poliuretano. A taxa de infusão foi de 0,2 µl/min.
Para os ratos dos grupos de medicamentos, foram realizadas infusões
duplas bilaterais intra-mPFC no mesmo local para confirmar os efeitos
dos medicamentos. A segunda dose foi administrada após o efeito da
primeira dose ter passado e quando o desempenho comportamental dos
ratos voltou ao nível basal.
Uma única infusão bilateral intra-mPFC foi realizada para os ratos do
grupo veículo.
Histologia Para
verificar a localização das infusões, os ratos foram anestesiados com
isoflurano e perfundidos transcardialmente com solução salina e
paraformaldeído a 4% (PFA). Os cérebros foram removidos e submersos
em uma solução de sacarose para desidratar. Os cérebros foram então
seccionados com um criostato de congelamento (Leica CM1950,
Alemanha) com espessura de 30 µm. Secções cerebrais foram montadas
e coradas com coloração de Nissl. Os locais de infusão foram examinados
ao microscópio óptico. A faixa de posição ântero-posterior das colocações
das cânulas foi de 3,00 a 3,90 mm anterior ao bregma.
Aquisição e Análise de Dados Os dados foram
analisados com IBM SPSS Statistics 25 e expressos como média ± SEM.
Para os estágios de aprendizagem de sinal e reforço de sugestão, a
frequência de escolha do sinal ou braço de sinalização (braço de seleção
com sinal ou sugestão) foi calculada, e as variáveis em diferentes
sessões foram testadas usando ANOVA unidirecional com o teste de
Tukey para múltiplas comparações para determinar se o desempenho
atingiu um estado estacionário. Para a etapa de tomada de decisão de
risco, a frequência de escolha do braço com dicas foi calculada nos
blocos de teste de segurança e risco, e a frequência de escolha do braço
de risco (braço de seleção com sugestão de risco) foi calculada no bloco
de escolha livre . O desempenho basal da seleção de risco para cada
rato foi a média do seu desempenho estável durante as três sessões
diárias consecutivas antes da cirurgia. O chamado “desempenho estável”
foi definido como sem diferença significativa entre as três sessões pré-
operatórias.
Um teste t de amostra pareada foi utilizado para comparar os efeitos do
veículo no desempenho dos ratos. ANOVA unidirecional de medidas
2ª dose, p = 0,018).
repetidas (1R-ANOVA) com o teste de Bonferroni para análises post hoc foram
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Regulação dopaminérgica da tomada de decisões arriscadas
usado para comparar o desempenho dos ratos antes e após a
administração de drogas dopaminérgicas.
RESULTADOS
Ratos preferiram escolher o risco sob condições de igual
expectativa Os ratos foram capazes de dominar
a tarefa RDM guiada por estímulos durante dois meses de treinamento.
A Figura 2A mostra a curva de aprendizagem dos ratos na fase de
aprendizagem de sinais. Os ratos puderam reconhecer o significado dos
sinais LED através de um treinamento de uma semana. A frequência de
escolha do braço de sinalização atingiu mais de 80% na 6ª sessão e
manteve-se estável durante as duas últimas sessões diárias consecutivas
(F(7, 255) = 112,580, p < 0,001; Sessão 6 vs. 7: p = 0,652; Sessão 7 x 8:
p = 0,559; demais pares: p < 0,05).
A Figura 2B mostra a curva de aprendizado dos ratos no estágio de
reforço de estímulo. As três fases deste estágio de aprendizagem (reforço
com sinais de segurança, reforço com sinais de risco e reforço aleatório)
são separadas pelas linhas verticais pontilhadas. Conforme mostrado, a
frequência de escolha do braço indicado permaneceu alta e não teve
diferença significativa entre as fases (Figura 2B; seguro: F(2, 95) =
0,246, p = 0,782; risco: F(3, 127) = 1,518, p = 0,213; aleatório: F(4, 159)
= 0,195, p = 0,941).
A Figura 2C mostra o desempenho dos ratos na fase de tomada de
decisão arriscada. Os ratos tiveram um bom desempenho nos blocos
de teste de segurança e risco e a frequência de seleção dos braços com
dicas foi de 91,562 ± 1,086%. Enquanto estavam no bloco de livre
escolha, os ratos exibiram acentuada variabilidade individual em sua
preferência pela recompensa grande e arriscada. Os ratos não
apresentaram diferenças significativas na frequência de escolha de
opções de risco entre as últimas três sessões diárias consecutivas (F(2,95) = 0,012, p =
Correlações significativas foram detectadas entre essas três sessões
(Sessão 1 e 2: r = 0,986, p < 0,001; Sessão 2 e 3: r = 0,985, p < 0,001;
Sessão 1 e 3: r = 0,980, p < 0,001). A maioria dos ratos preferiu o braço
de risco, com frequência média de escolha de 64.700 ± 2.557% (Figura
2D).
Receptores D1 corticais pré-frontais estão envolvidos na
tomada de decisões arriscadas O efeito da atividade do
receptor D1 nas estratégias de escolha de risco foi investigado em 12
ratos, seis dos quais foram infundidos com agonistas do receptor D1 e
os seis ratos restantes com antagonistas do receptor D1. A infusão
bilateral intra-mPFC do antagonista D1 SCH-23390 não afetou a precisão
do desempenho nos blocos de teste de sinalização (Figura 3A, F (2,10)
= 0,195, p = 0,826).
Foi de 89,167 ± 2,205% antes da infusão de SCH-23390, e 88,333 ±
2,007% (1ª dose) e 88,750 ± 2,642% (2ª dose) após a infusão. No
entanto, a inibição dos receptores D1 pré-frontais reduziu a escolha dos
ratos para o braço de risco (Figura 3B, F(2, 10) = 21,080, p < 0,001). A
frequência de seleção do braço de risco foi de 73,333 ± 4,854% antes da
infusão, e 51,091 ± 2,051% (1ª dose) e 50,559 ± 2,702% (2ª dose) após
a infusão.
A infusão com SCH-23390 reduziu a frequência de escolha de risco em
22,509% em média (22,242% para a 1ª dose, p = 0,009; 22,775% para a
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Yang et al. Regulação dopaminérgica da tomada de decisões arriscadas

FIGURA 2 | Os ratos puderam aprender a tarefa RDM guiada por dicas e mostraram preferência pela opção de risco. (A) A curva de aprendizagem dos ratos durante a fase de aprendizagem
do sinal. (B) A curva de aprendizagem dos ratos durante a fase de reforço de estímulo. As fases de reforço de sugestão segura, reforço de sugestão de risco e reforço aleatório são separadas
pelas linhas verticais pontilhadas. (C) A frequência de escolha de um braço sinalizado nos blocos de teste de sinalização foi superior a 80%. (D) A maioria dos ratos exibiu preferência pelo
braço de risco no bloco de livre escolha.

A infusão intra-mPFC bilateral do agonista D1 SKF-82958 no antagonista. A infusão intra-mPFC bilateral do antagonista do
mPFC também não afetou a precisão do desempenho nos blocos receptor D2, tioridazina, não afetou o reconhecimento de sinais
de teste de sinalização (Figura 3C, F(2, 10) = 0,158, p = 0,856). dos ratos (Figura 4A, F (2, 10) = 0,333, p = 0,725). A frequência
A frequência de seleção de estímulos foi de 92,361 ± 3,099% antes de escolha do braço sugestão foi de 87,778 ± 2,373% antes da
da infusão de SKF-82958 e 91,667 ± 2,297% (1ª dose) e 92,500 ± infusão de tioridazina e 87,083 ± 1,758% (1ª dose) e 88,333 ±
2,141% (2ª dose) após a infusão. Porém, a estimulação dos 2,713% (2ª dose) após a infusão. No entanto, a inibição dos
receptores D1 pré-frontais aumentou a escolha dos ratos pela receptores D2 pré-frontais aumentou a seleção de risco (Figura
opção de risco (Figura 3D, F(2, 10) = 31,982, p < 0,001). 4B, F(2, 10) = 40,720, p < 0,001). A frequência de seleção da
A frequência de escolha do braço de risco foi de 56,528 ± 2,682% opção de risco aumentou de 64,092 ± 5,073% (controle) para
antes da infusão, 72,393 ± 3,213% (1ª dose) e 72,500 ± 2,415% 85,743 ± 2,639% (1ª dose) e 83,374 ± 2,882% (2ª dose), com
(2ª dose) após a infusão. A infusão com SKF-82958 aumentou a aumento médio de 20,467% (21,651% para 1ª dose, p. = 0,002;
frequência de escolha do braço de risco em 15,919% em média 19,282% para 2ª dose, p = 0,007).
(15,865% para a 1ª dose, p = 0,009; 15,972% para a 2ª dose, p = A infusão bilateral intra-mPFC do agonista D2 MLS1547 não
0,004). afetou a precisão do desempenho nos blocos de teste de
sinalização (Figura 4C, F (2, 10) = 2,170, p = 0,165). A frequência
foi de 92,778 ± 2,126% antes da infusão, 93,750 ± 1,677% (1ª
Os receptores D2 corticais pré-frontais são dose) e 91,250 ± 1,677% (2ª dose) após a infusão. Entretanto, a
Envolvido na tomada de decisões arriscadas estimulação dos receptores D2 pré-frontais reduziu a seleção dos
O efeito da atividade do receptor D2 nas estratégias de escolha de ratos para opção de risco (Figura 4D, F(2, 10) = 57,514, p < 0,001),
risco foi investigado em 12 ratos, seis dos quais foram infundidos de 74,444 ± 4,742% (controle) para 60,774 ± 4,512% (1ª dose ) e
com o agonista do receptor D2 e os outros seis com um receptor D2 58,234 ± 3,725% (2ª dose), com redução média de

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FIGURA 3 | Os receptores D1 pré-frontais estão envolvidos na regulação do comportamento RDM guiado por estímulos. (A) A infusão bilateral do antagonista D1 SCH-23390 no mPFC não
afetou o desempenho dos ratos nos blocos de teste de sinalização. (B) A seleção de risco no bloco de livre escolha foi reduzida após a inibição dos receptores D1 no mPFC. (C) A infusão bilateral
do agonista D1 SKF-82958 no mPFC não afetou o desempenho dos ratos nos blocos de teste de sinalização. (D) A seleção de risco no bloco de livre escolha aumentou com a estimulação
dos receptores D1 no mPFC. *p < 0,05; **p < 0,01.
14,941% (13,671% para 1ª dose, p = 0,003; 16,210% para 2ª dose, p <
0,001).
A infusão intra-MPFC do veículo não afetou a tomada de
decisões arriscadas O possível efeito de um veículo nas
estratégias de escolha de risco foi investigado em oito ratos. Como mostrado
na Figura 5, a infusão intra-mPFC bilateral de veículo não afetou o
reconhecimento de sinais dos ratos (Figuras 5A; R = 0,829, p = 0,011; t =
0,273, p = 0,793). As frequências de seleção de estímulos antes e depois da
infusão foram 94,687 ± 1,979% e 94,375 ± 1,934%, respectivamente. Além
disso, o veículo não teve efeito nas estratégias de risco dos ratos (Figuras
5B; R = 0,964, p < 0,001; t = 0,552, p = 0,598). A frequência de seleção de
risco foi de 57,500 ± 6,386% antes da infusão vs. 56,563 ± 6,159% após a
infusão. Os locais de infusão foram examinados usando coloração de Nissl,
e um exemplo de local de infusão (3,72 mm anterior ao bregma) é mostrado
na Figura 5C.
DISCUSSÃO
No presente estudo, utilizamos um paradigma comportamental RDM guiado
por sugestões para examinar a regulação dopaminérgica pré-frontal da
tomada de decisões arriscadas em ratos. Os ratos desenvolveram estratégias
de decisão estáveis após dominarem as regras da tarefa. Como pode ser
visto na sua seleção nesta tarefa, os ratos tiveram respostas diferentes aos riscos e RDM
tarefa
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Regulação dopaminérgica da tomada de decisões arriscadas
tendia a escolher a opção de risco. A inibição ou estimulação dos receptores
D1 e D2 no mPFC produziu efeitos opostos na tomada de decisões arriscadas
em ratos.
A tarefa RDM guiada por dicas tem muitas características que as tarefas
anteriores não possuem e poderia atender a muitas necessidades de
pesquisa: (1) os ratos são guiados por dicas visuais para tomar decisões de
uma maneira mais naturalista, escolhendo entre caminhos em vez de
alavancas; (2) a motivação comportamental dos ratos é gerada pela restrição
hídrica, sob a qual os ratos experimentam menos estresse (Tucci et al.,
2006; Goltstein et al., 2018); (3) os ratos operam a tarefa RDM continuamente
em duas câmaras de treinamento conectadas, o que evita a preferência de
localização; (4) a operação comportamental é reforçada por feedback de
áudio, que ajuda os ratos a tomar decisões direcionadas a um objetivo; e (5)
as pistas visuais que orientam a decisão são apresentadas após o início do
ensaio, o que restringe o comportamento de tomada de decisão a um período
de tempo específico e conduziu ao estudo dos mecanismos neurais
subjacentes à tomada de decisão arriscada em ratos.
O treinamento comportamental da tarefa RDM durou mais de um mês,
começando em P24 até P60 aproximadamente. Estudos anteriores
mostraram que a expressão dos receptores de dopamina e a sinergia dos
receptores D1/D2 no mPFC de ratos são dependentes da idade (Dwyer e
Leslie, 2016). No presente estudo, a manipulação dopaminérgica no mPFC
foi realizada após os ratos terem dominado o desempenho da tarefa quando
os ratos já eram adultos. Além disso, os procedimentos de treinamento da
7 Julho de 2022 | Volume 16 | Artigo 934834
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Yang et al. Regulação dopaminérgica da tomada de decisões arriscadas

FIGURA 4 | Os receptores D2 pré-frontais estão envolvidos na regulação do comportamento RDM guiado por estímulos. (A) A infusão bilateral do antagonista D2 tioridazina no mPFC não afetou o
desempenho dos ratos nos blocos de teste de sinalização. (B) A seleção de risco no bloco de livre escolha foi aumentada após a inibição dos receptores D2 no mPFC. (C) A infusão bilateral do
agonista D2 MLS1547 no mPFC não afetou o desempenho dos ratos nos blocos de teste de sinalização. (D) A seleção de risco no bloco de livre escolha foi reduzida após estimulação dos
receptores D2 no mPFC. **p < 0,01; ***p < 0,001.

FIGURA 5 | A infusão intra-mPFC do veículo não afetou a tomada de decisões arriscadas. (A) O veículo não afetou a capacidade de reconhecimento de sinais dos ratos quando testado
nos blocos de teste de sinais. (B) O veículo não afetou as estratégias de risco dos ratos quando testados no bloco de livre escolha. (C) Um exemplo para a localização da infusão de drogas no
mPFC. As sessões cerebrais foram coradas pelo método de Nissl.

impediria o declínio da atividade locomotora e da memória dos
animais (Shoji et al., 2016).
O presente estudo mostra que a seleção de risco de ratos
diminuiu com a inibição dos receptores D1 pré-frontais, mas
aumentou com a estimulação dos receptores D1 pré-frontais.
Este resultado é consistente com estudos anteriores que mostram
que a superexpressão viral dos receptores D1 da dopamina no
mPFC foi associada a aumentos na procura de drogas, impulsividade
e comportamento hedônico em ratos adultos (Kai et al., 2014 ;
Freund et al., 2016). Beyer et al. (2021) relataram que indivíduos
com superexpressão de receptores D1 exibiram tomadas de decisão
arriscadas e mal adaptativas (escolhendo opções de alto risco e alta
recompensa), e a decisão arriscada retornou ao nível de controle
após o término da superexpressão do receptor D1.
Pelo contrário, o presente estudo descobriu que a manipulação
dos receptores D2 pré-frontais produziu o efeito oposto. A seleção
de risco dos ratos aumentou com a inibição dos receptores D2 pré-
frontais, mas aumentou com a estimulação dos receptores D2 pré-frontais

Fronteiras na Neurociência Comportamental | www.frontiersin.org 8 Julho de 2022 | Volume 16 | Artigo 934834

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receptores, consistente com o estudo anterior de St. Onge et al. mostrando que o bloqueio
dos receptores D2 aumentou a escolha arriscada e o estudo de Simon et al. mostrando
que a estimulação dos receptores D2 atenuou fortemente a assunção de riscos (Simon et
al., 2011; St Onge et al., 2011). Contudo, os efeitos causados pela estimulação dos
receptores D2 são controversos. St Onge et al. (2011) descobriram que a estimulação dos
receptores D2 induziu um verdadeiro déficit na tomada de decisões. Tal inconsistência
pode ser devida à diferença nos paradigmas comportamentais. St. Onge et al. adotou a
tarefa de desconto de probabilidade, onde a probabilidade de recompensa mudou a cada
sessão diária. Os ratos associaram diferentes ações a contingências de escolha-resultado
para gerar representações internas para associações de ação-recompensa. Pode ser
possível que o comportamento dos seus ratos reflectisse não apenas a estratégia de
risco, mas também a percepção de risco. Além disso, a mudança na probabilidade de
recompensa levaria a uma mudança na expectativa de recompensa, o que envolve tanto
a estratégia de risco como a estratégia de valor nas escolhas.
No presente estudo, descobrimos que diferentes receptores de dopamina
desempenham papéis diferentes na regulação das estratégias de tomada de decisão
arriscadas guiadas por sugestões, como em estudos anteriores utilizando uma decisão por
representação interna. A ativação desequilibrada dos receptores D1 vs. D2 no PFC pode
levar à função pré-frontal anormal (Victoria e Miller, 2015). Nicole et al. propuseram que os
receptores D1 e D2 facilitam diversos aspectos da tomada de decisão, agindo em redes
separadas de neurônios pré-frontais que fazem interface com alvos distintos, como o corpo
estriado e a amígdala (Jenni et al., 2017) . Os receptores de dopamina foram classificados
com base em suas propriedades bioquímicas e farmacológicas, e há expressões
abundantes de subtipos de dopamina no mPFC. Assim, é necessário esclarecer melhor
os papéis de cada subtipo de receptor na tomada de decisões arriscadas guiadas por
sugestões.
O PFC é conhecido por ser altamente sensível ao seu estado neuroquímico dado
pelas entradas ascendentes difusas dos sistemas neurotransmissores dopamina,
norepinefrina, serotonina e acetilcolina. Foi relatado que as funções cognitivas mediadas
pelo PFC poderiam ser influenciadas pela dopamina de uma forma não linear (Robbins,
2010). Por exemplo, Nicholas et al. relataram que a expressão do mRNA do receptor D2
no mPFC previu a preferência de risco em padrões não lineares opostos (Simon et al.,
2011).
Susheel et al. mostraram que a estimulação dos receptores D1/D5 no PFC produz uma
dose-resposta de 'U invertido' na função da memória de trabalho, em que a estimulação
muito baixa ou muito alta prejudica o desempenho cognitivo dependente do PFC
( Vijayraghavan
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Fronteiras na Neurociência Comportamental | www.frontiersin.org
Regulação dopaminérgica da tomada de decisões arriscadas
e outros, 2007). Portanto, é necessário estudar mais se o sistema de dopamina também
desempenha um papel não linear na regulação da tomada de decisões de risco guiadas
por sugestões, de modo a compreender como a dopamina afeta o mPFC para influenciar
o comportamento de tomada de decisão de risco guiado por sugestões de forma mais
abrangente. .
DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS
As contribuições originais apresentadas neste estudo estão incluídas no artigo/Material
Suplementar, maiores dúvidas podem ser direcionadas ao(s) autor(es) correspondente(s).
DECLARAÇÃO DE ÉTICA
O estudo animal foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética em Animais de Laboratório
Médico da Universidade de Nanchang.
CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR
MY: metodologia, software, validação, análise formal, investigação, curadoria de dados,
redação – rascunho original e visualização. QF: validação, análise formal, investigação e
visualização. BL e CM: conceituação, metodologia, recursos, curadoria de dados, redação
– revisão e edição, supervisão, administração de projetos e aquisição de financiamento.
Todos os autores contribuíram para o artigo e aprovaram a versão submetida.
FINANCIAMENTO
Esta pesquisa foi financiada pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (Grant
Nos. 31971035 e 31960171).
MATERIAL SUPLEMENTAR
O Material Suplementar deste artigo pode ser encontrado online em: https://
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnbeh. 2022.934834/completo#material suplementar
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Conflito de interesses: Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de
quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como potencial
conflito de interesses.
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10 Julho de 2022 | Volume 16 | Artigo 934834