Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof.
Álan Pöppl)
ENDOCRINOLOGIA DE
CÃES E GATOS
Prof. Álan Pöppl, MV, MSc.
Fevereiro de 2008
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
3.8 Complicações Crônicas do Diabetes Mellitus Canina .............................................. 89
3.8.1 Cataratas ................................................................................................................... 89
3.8.2. Uveíte induzida pelo cristalino ................................................................................ 92
3.8.3 Retinopatia Diabética................................................................................................ 92
3.8.4 Neuropatia diabética ................................................................................................. 93
3.8.5 Nefropatia diabética .................................................................................................. 93
3.8.6. Miocardiopatia diabética.......................................................................................... 94
3.8.7 Hipertensão sistêmica / Aterosclerose.................................................................... 95
3.9. Complicações da Terapia Insulínica........................................................................ 95
3.9.1 Hipoglicemia .............................................................................................................. 95
3.9.2 Persistência ou recorrência dos sinais clínicos ..................................................... 97
3.9.3 Efeito Somogyi .......................................................................................................... 98
9.3.4 Anticorpos anti-insulina ............................................................................................ 99
3.9.5 Resistência insulínica ............................................................................................. 100
3.10 Prognóstico .......................................................................................................... 102
4. PARTICULARIDADES DO DIABETES MELLITUS FELINO ...................................... 102
4.1 Etiopatogenia ......................................................................................................... 103
4.1.1 Causas de resistência à insulina ........................................................................... 104
4.1.2 Causas de menor secreção de insulina ................................................................ 106
4.2 Apresentação e Diagnóstico .................................................................................. 107
4.3 Tratamento ............................................................................................................. 109
4.3.1 Hipoglicemiantes orais ........................................................................................... 110
4.3.2 Terapia insulínica .................................................................................................... 111
4.3.3 Manejo Dietético ..................................................................................................... 112
4.4 Monitoramento do Paciente Diabético Felino ......................................................... 112
4.5 Prognóstico ............................................................................................................ 114
5. CETOACIDOSE DIABÉTICA ...................................................................................... 114
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................... 120
SUMÁRIO SESSÃO III
Fisiologia das Glândulas Adrenais, Distúrbios do Córtex e da Medula
1. FISIOLOGIA DAS GLÂNDULAS ADRENAIS ......................................................... 132
1.1 Anatomia e Histologia das Adrenais....................................................................... 132
1.2 Fisiologia do Córtex Adrenal .................................................................................. 133
1.2.1 Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal ...................................................................... 133
1.2.2 Esteroidogênese ................................................................................................. 134
1.2.3. Efeitos dos corticóides........................................................................................... 135
1.2.4 Controle da secreção da aldosterona (sistema renina-angiotensina-aldosterona)
............................................................................................................................................ 139
1.3 Fisiologia da Medula Adrenal ................................................................................. 140
2. HIPERADRENOCORTICISMO (SÍNDROME DE CUSHING) ..................................... 141
2.1 Etiopatogenia ......................................................................................................... 141
2.2 Apresentação e Sintomas ...................................................................................... 143
2.2.1 Marcadores cutâneos do hiperadrenocorticismo canino .................................... 150
2.3 Avaliação Laboratorial e Exames Complementares ............................................... 157
2.4 Testes Endócrinos e Diagnóstico ........................................................................... 163
3 4
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
2.4 Tratamento e Monitoramento do Paciente ............................................................. 237
2.5 Hipotireoidismo Felino ............................................................................................ 240
3. HIPERTIREODISMO ................................................................................................... 242
3.1 Etiopatogênia ......................................................................................................... 242
3.2 Apresentação e Sintomas ...................................................................................... 243
3.2.1 Epidemiologia .......................................................................................................... 243
3.2.2 Sinais clínicos .......................................................................................................... 243
3.2.3 Exames complementares ....................................................................................... 248
3.3 Avaliação Laboratorial e Diagnóstico ..................................................................... 248
3.3.1 Patologia Clínica ..................................................................................................... 248
3.3.2 Avaliação específica da tireóide ............................................................................ 249
3.4 Tratamento e Monitoramento do Paciente ............................................................. 251
3.4.1 Tratamento médico ................................................................................................. 252
3.4.2 Tratamento cirúrgico ............................................................................................... 254
3.5 Hipertireoidismo Canino ......................................................................................... 256
4. FISIOLOGIA DO CONTROLE DO CÁLCIO E DO FÓSFORO ................................... 257
5. HIPOCALCEMIA ......................................................................................................... 259
5.1 Sinais Clínicos e Diagnóstico ................................................................................. 260
5.2 Tratamento ............................................................................................................. 263
5.3 Hipoparatireoidismo Primário ................................................................................. 264
6. HIPERCALCEMIA ....................................................................................................... 265
6.1 Sinais Clínicos e Diagnóstico ................................................................................. 266
6.2 Tratamento ............................................................................................................. 269
6.3 Hiperparatireoidismo Primário ................................................................................ 270
6.4 Hiperparatireoidismo Secundário ........................................................................... 272
6.4.1 Hiperparatireoidismo secundário renal ................................................................. 272
6.4.2 Hiperparatireoidismo secundário nutricional ........................................................ 274
BIBLIOGRAFIA CONSULTADA ..................................................................................... 276
SUMÁRIO SESSÃO V
Fisiologia e distúrbios relacionados ao GH, tecido adiposo e hormônios sexuais
1. FISIOLOGIA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO ................................................... 284
2. DISTÚRBIOS RELACIONADOS AO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO .................... 286
2.1 Nanismo Pituitário .................................................................................................. 286
2.1.1 Apresentação e sintomas ....................................................................................... 287
2.1.2 Alterações laboratoriais e diagnóstico .................................................................. 288
2.1.3 Tratamento .............................................................................................................. 289
2.2 Hipersomatotropismo ............................................................................................. 290
2.2.1 Apresentação e sintomas ....................................................................................... 291
2.2.2 Avaliação laboratorial e diagnóstico...................................................................... 293
3. O TECIDO ADIPOSO COMO GLÂNDULA ENDÓCRINA .......................................... 296
3.1 Hormônios dos Adipócitos (Adipocitocinas) ........................................................... 296
3.2 Obesidade em Cães e Gatos ................................................................................. 302
4. HIPERLIPIDEMIA ........................................................................................................ 308
4.1 Revisão sobre Metabolismo das Lipoproteínas ...................................................... 309
4.2 Hiperlipidemias primárias ....................................................................................... 311
4.3 Hiperlipidemias Secundárias .................................................................................. 312
5 6
SUMÁRIO SESSÃO I
Metabolismo da Água, Poliúria e Polidipsia e Diabetes Insípida
1. INTRODUÇÃO ............................................................................................................. 7
2. POLIÚRIA E POLIDIPSIA ............................................................................................ 8
2.1 Fisiologia do Balanço Hídrico ................................................................................. 9
2.2 Principais Causas de Poliúria / Polidipsia ................................................................ 11
1.3 Abordagem do Paciente ........................................................................................... 13
1.3.1 Anamnese e Exame físico ....................................................................................... 13
1.3.2 Exames Complementares ........................................................................................ 14
1.3.3. Testes Específicos ................................................................................................... 16
2. DIABETES INSÍPIDA ................................................................................................... 21
2.1 Causas ..................................................................................................................... 22
2.2 Apresentação e Diagnóstico .................................................................................... 23
2.3 Tratamento ............................................................................................................... 24
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................. 26
SUMÀRIO SESSÃO II
Metabolismo da Glicose, Insulinoma e Diabetes Mellitus
1. HOMEOSTASIA DA GLICOSE ..................................................................................... 27
1.1 Hipoglicemia e Complicações Associadas............................................................ 31
1.1.1 Abordagem do paciente hipoglicêmico ............................................................... 33
1.1.2 Tratamento da hipoglicemia ..................................................................................... 35
2. INSULINOMA ................................................................................................................ 36
2.1 Apresentação e Diagnóstico .................................................................................... 36
2.2 Tratamento Médico .................................................................................................. 41
2.3 Tratamento Cirúrgico................................................................................................ 45
3. DIABETES MELLITUS CANINA ................................................................................... 49
3.1 Histórico ................................................................................................................... 49
3.2 Classificação e Etiopatogênese ............................................................................... 51
3.3 Fisiopatologia ........................................................................................................... 59
3.4 Epidemiologia ........................................................................................................... 61
3.5 Apresentação e Diagnóstico .................................................................................... 62
3.5.1 Exame clínico ............................................................................................................ 63
3.5.2. Diagnóstico ............................................................................................................... 65
3.5.3 Exames complementares ......................................................................................... 65
3.6 Tratamento ............................................................................................................... 70
3.6.1 Terapia insulínica ...................................................................................................... 71
3.6.3 Exercícios .................................................................................................................. 79
3.6.4 Agentes hipoglicemiantes orais ............................................................................... 80
3.7 Ajustes Iniciais na Terapia Insulínica ....................................................................... 82
3.7.1 Métodos para o controle glicêmico.......................................................................... 83
3.7.2. Curvas glicêmicas seriadas .................................................................................... 85
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
2.4.1 Cortisol basal ........................................................................................................... 163
2.4.2 Teste de estimulação com ACTH .......................................................................... 164
2.4.3 Teste de supressão por baixa dose de dexametasona (TSpBDD).................... 166
2.4.4 Relação cortisol:creatinina urinária (RC:CU) ....................................................... 168
2.4.5. Diferenciação entre HPD e HAD .......................................................................... 169
2.5 Tratamento ............................................................................................................. 170
2.5.1 Tratamento médico ................................................................................................. 170
2.5.2 Tratamento Cirúrgico .............................................................................................. 177
3. PARTICULARIDADES DO HIPERADRENOCORTICISMO FELINO ......................... 181
4. HIPERALDOSTERONISMO ........................................................................................ 184
4.2 Avaliação Laboratorial e Testes de Diagnóstico .................................................... 185
4.3 Tratamento ............................................................................................................. 186
5. HIPOADRENOCORTICISMO (SÍNDROME DE ADDISON) ........................................ 187
5.1 Etiopatogenia ......................................................................................................... 187
5.2 Apresentação e Sintomas ...................................................................................... 188
5.2.1 Sinais Clínicos ......................................................................................................... 188
5.2.2 Avaliação laboratorial e testes diagnósticos ........................................................ 191
5.3 Tratamento ............................................................................................................. 195
5.3.1 Tratamento inicial do paciente em crise addisoniana ......................................... 195
5.3.2 Tratamento em longo prazo ................................................................................... 197
6. FEOCROMOCITOMA.................................................................................................. 198
6.1 Apresentação e Sintomas ...................................................................................... 199
6.2 Avaliação Laboratorial e Diagnóstico ..................................................................... 201
6.3 Tratamento ............................................................................................................. 202
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................... 203
SUMÁRIO SESSÃO IV
Fisiologia das Glândulas Tireóides, Paratireóides e do Controle do
Cálcio e seus Distúrbios
1. FISIOLOGIA DAS GLÂNDULAS TIREÓIDES ............................................................ 212
1.1 Anatomo-Histologia ................................................................................................ 212
1.2 Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireóide ......................................................................... 213
1.3 Síntese dos Hormônios Tireoidianos...................................................................... 213
1.4 Transporte e Metabolismo dos Hormônios Tireoidianos ........................................ 214
1.5 Efeito dos Hormônios Tireoidianos......................................................................... 215
2. HIPOTIREODISMO ..................................................................................................... 216
2.1 Etiopatogênia ......................................................................................................... 216
2.2 Apresentação e Sintomas ...................................................................................... 218
2.2.1 Epidemiologia .......................................................................................................... 218
2.2.2. Sinais Clínicos ........................................................................................................ 219
2.3 Avaliação Laboratorial e Diagnóstico ..................................................................... 228
2.3.1 Patologia clínica ...................................................................................................... 229
2.3.2 Avaliação específica da tireóide ............................................................................ 230
2.3.4 Síndrome do eutireoideo doente ........................................................................... 236
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
5. DISTÚRBIOS RELACIONADOS AOS HORMÔNIOS SEXUAIS ................................ 312
5.1 Tumores Testiculares ............................................................................................. 313
5.1.1 Síndrome de androgenização................................................................................ 313
5.1.2 Síndrome de feminilização ..................................................................................... 317
5.2 Distúrbios Ovarianos .............................................................................................. 317
5.3 Alopecia X .............................................................................................................. 318
5.4 Alopecias Secundárias a Castração / Responsivas a Hormônios Sexuais ............ 321
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................... 321
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SESSÃO I
Metabolismo da Água, Poliúria e
Polidipsia e Diabetes Insípida
1. INTRODUÇÃO
A endocrinologia veterinária de pequenos animais é um ramo do conhecimento
que estuda a fisiologia das glândulas endócrinas, bem como suas disfunções,
repercussão das disfunções nos organismos, e os tratamentos para tais disfunções em
cães e gatos. De uma forma geral, a endocrinologia como ciência é importantíssima na
compreensão de inúmeros processos orgânicos como reprodução, crescimento,
diferenciação, metabolismo, manutenção da temperatura corporal, equilíbrio hídrico,
função cardiovascular, processos digestivos e controle das reservas de energia. Nas
rotinas dos clínicos de pequenos animais, freqüentemente surgem casos clínicos de
pacientes endocrinopatas. Contudo, muitas vezes o diagnóstico não é realizado, frente a
grande variedade, e muitas vezes sutileza, dos sintomas associados. Neste aspecto a
formação de profissionais capacitados e dotados de conhecimentos específicos nesta
área (endocrinólogos) faz-se necessária com objetivo de melhorar não só a saúde dos
animais de companhia, mas também de gerar uma maior satisfação dos clientes com o
atendimento recebido, e assim valorizar a classe Médica Veterinária.
Uma proporção relativamente pequena dos pacientes atendidos na clínica geral
apresenta distúrbios endócrinos. Contudo, a grande maioria dos pacientes que se
apresentam portadores de alguma endocrinopatia tornam-se pacientes regulares no
consultório em decorrência do caráter crônico da maioria dos distúrbios endócrinos.
Muitas vezes não existe cura para o problema, mas um rígido controle da afecção faz-se
7 8
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
exagerado (mL/kg) de urina por dia, ao passo que polidipsia é definida como uma
ingestão excessiva (mL/kg) de água por dia. Desta forma, é preciso conhecer qual a faixa
normal de ingestão de água e produção de urina em mililitros por quilograma de massa
corporal para cães e gatos. O consumo de água diário de cães e gatos normalmente varia
entre 20 e 90 mL/kg/dia, sendo que se considera a ocorrência de polidipsia quando a
quantidade ingerida de água diária for superior a 90-100 mL/kg/dia em cães ou for
superior a 45 mL/kg/dia em gatos. Uma densidade urinária menor ou igual a 1.015 sugere
a ocorrência de poliúria, definida classicamente por uma diurese superior a 50 mL/kg/dia
tanto para cães quanto para gatos. O volume urinário normal para ambas as espécies fica
entre 20-45 mL/kg/dia.
2.1 Fisiologia do Balanço Hídrico
Basicamente, o balanço hídrico do organismo é controlado pelo equilíbrio entre a
ingestão e a perda de água pelo organismo. Muitas perdas hídricas não são passíveis de
regulação (sudorese, respiração, fezes); contudo, a micção apresenta um delicado
sistema de controle, não só de volume, mas também de solutos. O hormônio antidiurético
(ADH, arginina vasopressina), além do discreto efeito pressórico sobre os vasos
sanguíneos, apresenta um importante papel na manutenção da água no organismo.
O principal estímulo para a secreção de ADH, sobre condições fisiológicas, é o
aumento na osmolaridade plasmática, detectada por osmoreceptores hipotalâmicos.
Aumentos no valor da osmolaridade plasmática (aproximadamente 285 mosm/L –
miliosmóis por litro – em um ser humano saudável) da ordem de 1%, são suficientes para
provocar a secreção de ADH. Contudo, frente a osmolaridades menores que 285
mOsm/L, a secreção do ADH é suprimida a valores quase indetectáveis (< 1 pmol/L).
Outros estímulos como a hipovolemia e a desidratação também estimulam a secreção de
ADH. Uma vez secretado, seu sítio de ação é o néfron distal (túbulo contorcido distal e
ductos coletores), onde irá exercer seu efeito antidiurético. Esta ação antidiurética é
decorrente da reabsorção de água livre de solutos a partir da luz do néfron distal,
reduzindo assim o fluxo urinário.
O ADH estimula esta reabsorção de água pela criação de canais para água na
9 10
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
estimulação máxima do ADH. Apesar disto estes mecanismos garantem a manutenção do
equilíbrio hídrico atuando em conjunto.
2.2 Principais Causas de Poliúria / Polidipsia
Na maioria dos casos, existe uma doença de base que provoca poliúria por
mecanismos distintos, e polidipsia compensatória. Contudo algumas condições clínicas
estão associadas a polidipsia primária e poliúria compensatória. As principais causas de
poliúria/polidipsia estão listadas na Tabela 1.
Tabela 1. Lista das principais causas de polidispia primária com poliúria secundária, e das
principais causas de poliúria primária, com polidipsia secundária.
CAUSAS DE POLIDIPSIA PRIMÁRIA CAUSAS DE POLIÚRIA PRIMÁRIA
Polidipsia psicogênica Diabetes insípida central
(compulsão por beber água) (falta de ADH)
Diabetes insípida dipsinogênica Diabetes insípida nefrogênica primária
(distúrbio do centro da sede) (congênita ou familiar)
Transtornos metabólicos Diabetes insípida nefrogênica secundária
(hipertireodismo, insuficiência hepática) (acromegalia, insuficiência renal
drogas, doenças
hiperadrenocorticismo, hipercalcemia,
hipertireodismo, hipoadrenocorticismo,
hipocalemia, diurese pós-obstrutiva,
pielonefrite, piometra)
Diurese osmótica
(diabetes mellitus, glicosúria renal primária,
diurese pós-obstrutiva, falência
hipoadrenocorticismo – natriurese, uso de
diuréticos, dietas pobres em proteínas)
Em geral a ocorrência de polidipsia psicogênica esta associada a uma alteração
comportamental, muitas vezes para chamar atenção do proprietário (especialmente cães),
11
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
necessária para garantir uma adequada qualidade de vida para o paciente e também para
os clientes, que muitas vezes estão sofrendo em decorrência da doença de seus animais
de estimação. Além disto, um bom endocrinologista deve ser um excelente clínico geral,
uma vez que os distúrbios endócrinos são decorrentes da excessiva ou reduzida secreção
de um ou mais hormônios, a repercussão destes desajustes dá-se no organismo como
um todo, e dificilmente o proprietário irá apresentar um animal com a suspeita de uma
determinada doença hormonal. A queixa provavelmente será com relação a algum sinal
clínico que o paciente venha apresentando, sendo obrigação do Médico Veterinário
identificar ou refutar possíveis endocrinopatias neste paciente. A melhor forma de
identificar um distúrbio hormonal é sempre suspeitar de que possa haver um envolvimento
do sistema endócrino na queixa do proprietário. Desta forma inicia-se um processo de
investigação onde o primeiro passo é pensar, que ou quais doenças hormonais poderiam
estar associadas aos problemas evidenciados pelo paciente. Elegidas estas doenças,
deve-se iniciar uma busca por evidencias da existência de tal ou tais distúrbios no
paciente, através de anamnese minuciosa, exame clínico atencioso e realização de
exames complementares.
De uma forma geral, torna-se necessário aos entusiastas em endocrinologia veterinária,
um profundo conhecimento de fisiologia e bioquímica, ciências básicas que ditam a base
desde a síntese hormonal e processos metabólicos simples, até todos os efeitos e
repercussões sistêmicas dos hormônios. Esta apostila foi elaborada com o objetivo de
apresentar de forma simples e sumarizada, antes de cada novo tópico, uma sucinta
revisão da fisiologia do sistema em estudo, bem como as principais doenças hormonais
em cães e gatos, com explicações simples e objetivas sobre a fisiopatologia dos
processos, sinais clínicos, abordagem do paciente e tratamentos. A opção de iniciar o
estudo tratando do tema poliúria é polidipsia é adequada, uma vez que boa parte das
doenças hormonais apresentam estas complicações. Além disso, muitas vezes a poliúria
e a polidipsia são decorrentes de outros distúrbios não-endócrinos.
2. POLIÚRIA E POLIDIPSIA
A síndrome poliúria/polidipsia é freqüentemente observada associada a uma gama
de distúrbios hormonais ou não-hormonais. Define-se poliúria como um volume
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membrana luminal das células tubulares e dos ductos coletores. Sem o efeito do ADH,
estas células são impermeáveis à água, havendo somente alterações na concentração de
soluto neste segmento. Contudo, na presença de ADH, as aquaporinas formam
verdadeiros canais que possibilitam a passagem de água da luz tubular para o meio
intracelular. Uma vez ligado a seus receptores do tipo V 2 nestas células, o ADH estimula o
aumento no AMPc (adenosina mono-fosfato cíclica) intracelular, promovendo a
translocação para membrana luminal de vesículas intracelulares contendo as
aquaporinas.
Outros hormônios participam do controle do volume urinário, como por exemplo a
aldosterona e o peptídeo atrial natriurético. A aldosterona (hormônio esteróide com
atividade mineralocorticóide – associado ao controle do sódio no organismo) será
discutida com maiores detalhes no Módulo três, porém sua secreção pelo córtex adrenal
após a liberação de renina, e conseqüente ativação do eixo renina-angiotensina-
aldosterona, resulta em uma maior reabsorção de sódio no néfron distal, e
conseqüentemente maior reabsorção de água. O peptídeo atrial natriurético (PAN) é um
pequeno peptídeo que é secretado pelos átrios cardíacos frente a maior distensão das
fibras cardíacas em situações de hipertensão ou hipervolemia. O efeito do PAN sobre os
rins é estimular a excreção de sódio, inibindo sua reabsorção. Como conseqüência há
uma maior perda hídrica.
Além de controlar a diurese, o organismo utiliza o mecanismo de sede para
controlar o balanço hídrico, uma vez que a capacidade do ADH para reduzir o volume
urinário é limitada. O ADH não consegue reduzir o volume urinário abaixo da quantidade
necessária para excretar uma determinada concentração de solutos, o que resulta na
perda urinária constante, mesmo se o indivíduo for privado de água, uma vez que
enquanto houver débito cardíaco e filtração glomerular haverá uma carga de solutos na
luz dos néfrons. Desta forma um mecanismo adicional como o de sede, é necessário para
repor as perdas renais e demais perdas insensíveis de água. O mecanismo de sede
normalmente é ativado pelos mesmos estímulos ativadores da secreção de ADH, porém
para ocorrer, é preciso um aumento maior da osmolaridade que a necessária para
estimular o ADH. Observa-se o mesmo com relação a volemia e pressão arterial. Desta
forma a sede é um mecanismo que normalmente só é ativado após ter havido
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
e comumente animais com este tipo de distúrbio vivem em ambientes restritos. Contudo
pode haver distúrbios idiopáticos no centro da sede causando uma ingestão excessiva de
água. De qualquer forma, nestes casos ocorre uma supressão da secreção do ADH em
decorrência da ingestão excessiva de água.
A diabetes insípida central, também chamada de diabetes insípida responsiva ao
ADH, é de rara ocorrência, e normalmente esta associada à incapacidade total, ou parcial,
da neuro-hipófise em secretar ADH frente a estímulos como aumento da osmolaridade
plasmática, por exemplo. Esta incapacidade pode estar associada a alterações
congênitas, ou a lesões adjacentes aos neurônios secretores do hormônio. Contudo, na
maior parte das vezes a origem para o problema é idiopática. A diabetes insípida
nefrogênica primária refere a uma condição rara onde os túbulos renais são irresponsivos
ao ADH, apesar de este ser secretado de forma normal. Esta alteração pode ser funcional
ou estrutural, contudo ocorre uma insensibilidade do néfron aos efeitos antidiuréticos do
ADH.
A forma mais comum de poliúria primária observada na clínica é o que pode ser
chamado de diabetes insípida secundária, ou adquirida. Nesta situação, uma desordem
renal, metabólica ou hormonal promove uma insensibilidade renal ao ADH. Esta
crônica,
insensibilidade normalmente é reversível se a causa do problema for identificada e tratada
hepáticas,
(p. ex. piometra, pielonefrite). De uma forma geral, a ocorrência de poliúria e polidipsia
pode agravar ainda mais o problema por causar a perda excessiva de solutos do
interstício renal (sódio, uréia). A taxa de fluxo aumentada nos túbulos renais reduz a
absorção destes solutos, provocando uma menor concentração destes na medula renal
(washout medular). O resultado final é uma diminuição na força osmótica para absorção
do líquido tubular, resultando em mais poliúria.
renal,
Condições como a diabetes mellitus, síndrome de Fanconi (glicosúria renal
primária) ou períodos pós-obstrutivos, onde uma grande quantidade de solutos estão
presentes na luz tubular, resultam em diurese osmótica, uma vez que estes solutos
impedem a reabsorção adequada de água. Da mesma forma, no hipoadrenocortcismo
ocorre uma deficiência da secreção da aldosterona, resultando numa reabsorção de sódio
inadequada com conseqüente aumento na carga de sódio no fluído tubular (natriurese).
12
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Esta maior carga de sódio no túbulo distal promove um efeito osmótico, inibindo a
reabsorção de água com conseqüente diurese osmótica.
1.3 Abordagem do Paciente
1.3.1 Anamnese e Exame físico
Inicialmente frente à queixa de poliúria/polidipsia é de fundamental importância
determinar o real volume de água ingerido por dia, e evitar confusão entre poliúria,
polaciúria (micção freqüente de volumes pequenos) e incontinência urinária. Depois de
verificada a magnitude do problema, torna-se interessante iniciar uma busca detalhada
por sinais clínicos e dados de anamnese que possam justificar a causa do problema.
Histórico recente de traumatismo, uso de medicações, mudanças de dieta, estado
reprodutivo, idade, sexo e raça podem auxiliar a descartar algumas causas inicialmente.
Porém de uma forma geral uma abordagem completa do paciente faz-se necessária para
identificar a origem do distúrbio. Uma anamnese minuciosa é mandatória na investigação
da saúde geral do animal e nos demais aspectos relevantes ao processo investigativo. A
questão da dieta é muito importante de ser investigada. A troca de dieta de uma ração
úmida para ração seca, pode causar polidipsia e poliúria pela menor quantidade de água
ingerida na dieta, e eventualmente maior teor de sal. Da mesma forma, dietas
hipoprotêicas podem causar a redução de solutos nos rins prejudicando a reabsorção de
água (washout medular) levando a poliúria e polidipsia. O inicio dos sintomas após
mudanças na dieta são extremamente sugestivos de que esta possa ser a causa do
problema. Uso de medicamentos (glicocorticóides, diuréticos, fenobarbital, primidona)
pode levar a poliúria/polidipsia e seu uso deve ser investigado durante a anamnese.
Muitas vezes fica fácil identificar o problema quando a doença que esta causando
poliúria/polidipsia esta apresentando uma manifestação clássica. Por exemplo, uma
fêmea em diestro com secreção vaginal purulenta e abdômen dolorido e distendido
(piometra), um cão de meia-idade a idoso com rarefação pilosa bilateral e abdômen
pendular (hiperadrenocorticismo), um felino com queixa de emagrecimento, agitação e
tireóides palpáveis (hipertireodismo), ou um paciente com poliúria/polidipsia, polifagia,
perda de peso e surgimento abrupto de cataratas bilaterais (diabetes mellitus). A
13
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
pielonefrite. É extremamente indicada a realização de cultura e antibiograma de amostras
de urina com baixa DEU, uma vez que o sedimento urinário pode estar diluído no grande
volume urinário. Da mesma forma a presença de cilindros hialinos, celulares, granulosos
ou céreos podem fornecer boas pistas de processos patológicos do trato urinário
associadas à poliúria/polidipsia.
Contudo, demais exames de rotina fazem-se necessários para avaliação do
paciente. Uma boa base de dados deve ser obtida com objetivo de auxiliar no diagnóstico
de determinadas patologias. O hemograma pode indicar desidratação, pelo aumento do
hematócrito; infecções (piometra, pielonefrite) ou anemia (hipoadrenocorticismo,
insuficiência renal crônica, neoplasias). Cães com síndrome de Cushing ou gatos com
hipertireodismo tendem a apresentar hemograma de estresse (neutrofilia com
eosinopenia e linfopenia). Um perfil bioquímico completo permite uma excelente avaliação
do paciente, e associado ao hemograma, dados de anamnese e exame clínico na maioria
das vezes é possível firmar um diagnóstico presuntivo sem sequer avaliar a urina.
Neste sentido; torna-se importante ter-se disponível uma base de dados completa
do paciente, e um perfil bioquímico completo torna-se bastante útil na abordagem do
problema. A Tabela 2 apresenta as principais causas de anormalidades bioquímicas
freqüentemente observadas em cães com poliúria / polidipsia. A avaliação da natremia
(concentração do sódio plasmático) é interessante por auxiliar na investigação de
polidipsia primária e de poliúria primária. Animais com polidipsia psicogênica ingerem
volumes excessivos de água e acabam diluindo o meio extracelular (que torna-se
hiposomótico), resultando em hiponatremia. Animais que apresentam distúrbios
associados a maior perda renal de água, tendem a apresentar diferentes graus de
desidratação, concentrando o meio extracelular (que torna-se hiperosmótico) com
conseqüente hipernatremia.
Tabela 2. Principais anormalidades bioquímicas observadas frente a diferentes causas de
poliúria / polidipsia em pequenos animais.
ANORMALIDADES NA CAUSAS QUE CURSAM COM POLIÚRIA /
BIOQUÍMICA SANGUINEA POLIDIPSIA
15
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
rotina. Por exemplo, frente a isostenúria persistente, paira a suspeita de insuficiência renal
crônica, apesar da ausência de azotemia. Isto pode ser possível porque a azotemia só irá
ocorrer após cerca de 75% dos néfrons estarem afuncionais, apesar de muito antes já
haver insuficiência renal, com, por exemplo, isostenúria persistente. Da mesma forma
quadros de diabetes insípida central são de difícil diagnóstico clínico, havendo a
necessidade de testes específicos. De uma forma geral estes testes são trabalhosos,
necessitam de internamento, e representam alguns riscos para o paciente, de forma que é
importante ponderar bem a necessidade da realização deles antes de submeter o
paciente. Consultando a literatura especializada é possível encontrar diversos protocolos
de testes específicos.
A avaliação da taxa de filtração glomerular é importante na avaliação de isostenúria
persistente, e o teste da eliminação da creatinina endógena (clearance de creatinina) é
um teste que se aplica a este fim. A bexiga urinária deve ser esvaziada após sondagem
vesical com um cateter de Foley (ou com sondagens repetidas), e toda urina produzida ao
longo de 8 a 24 horas deve ser coletada, medindo-se o volume total colhido. Mede-se a
creatinina urinária (mg/dL) e ao final do período mede-se a creatinina sérica em uma
amostra de sangue. A eliminação da creatinina (EC) é igual a: EC = [volume urinário (ml)
x creatinina urinária (mg/dL)] / [tempo (min) x creatinina sérica (mg/kg) x peso corporal
(kg)]. De uma forma geral; valores menores que 1,5 mL/kg/min são anormais e
compatíveis com insuficiência renal não azotêmica. Os valores de referência para cães
ficam entre 2 – 4,5 mL/kg/min e para gatos entre 1,6 – 3,8 mL/kg/min. Como este teste
oferece um resultado grosseiro, uma redução leve no valor de eliminação não deve ser
considerada como insuficiência renal. Uma boa dica na interpretação é que se o valor for
superior a 7 mL/kg/dia é indicativo de erro no procedimento, seja na coleta de urina,
mensuração do volume ou da creatinina, e todo processo deve ser repetido. Uma das
principais limitações, é que a presença de um valor reduzido não assegura que esta é a
causa da poliúria/polidipsia, além do risco de infecção urinária pela sondagem repetida ou
manutenção de uma sonda uretral.
O teste de privação de água é um teste específico importante para diferenciar
cães com polidipsia psicogênica de cães com diabetes insípida central ou diabetes
insípida nefrogênica primária. O princípio do teste é avaliar a capacidade de secreção de
17
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
presença de andar plantígrado em um gato com poliúria e polidipsia é extremamente
sugestivo de diabetes mellitus. Os linfonodos do paciente devem ser cautelosamente
avaliados em busca de linfadenopatia, que pode indicar linfoma com hipercalcemia
secundária. A presença de um tumor perianal (adenocarcinoma de saco anal) também
pode estar associado a hipercalcemia, com poliúria/polidipsia concomitante. Contudo,
animais com diabetes insípida ou polidipsia psicogênica normalmente apresentam-se
alertas e ativos não costumando apresentar alterações ao exame clínico. Nem mesmo
desidratação é visível nestes pacientes, uma vez que eles só desenvolverão este sintoma
se tiverem acesso à água restrito.
1.3.2 Exames Complementares
O exame qualitativo de urina (urinálise) é talvez o exame mais simples e importante
a ser solicitado frente à queixa de poliúria/polidipsia. A hipostenúria (densidade específica
da urina – DEU – menor que 1.008), isostenúria (DEU entre 1.008 e 1.012) ou uma DEU
inferior a 1.025 devem estar obrigatoriamente presentes. A avaliação da DEU é
importante porque permite uma boa diferenciação entre causas para o problema. Por
exemplo, a hipostenúria persistente afasta a possibilidade de insuficiência renal uma vez
que demonstra que os rins ainda são capazes de alterar (diluir) a urina. A hipostenúria
persistente normalmente esta associada a polidispsia psicogênica, diabetes insípida
central total ou hipertireodismo em gatos. Ocasionalmente pacientes com
hiperadrenocorticismo pode apresentar hipostenúria. Uma DEU entre 1.008 e 1.029 no
geral está associada com formas de diabetes insípida nefrogênica, apesar de
ocasionalmente casos de polidipsia psicogênica e deficiência parcial na secreção de ADH
possam resultar em DEU nesta faixa. Pacientes com diabetes mellitus devem
obrigatoriamente apresentar glicosúria, o que costuma causar DEU normalmente superior
a 1.035. Uma DEU superior a 1.030, sem glicosúria, descarta a existência de poliúria.
No exame químico da urina, a presença de proteinúria pode indicar desde
processos patológicos glomerulares até infecção do trato urinário inferior, contudo; a
avaliação do sedimento urinário é útil nesta avaliação. Por exemplo, a bacteriúria poderia
indicar pielonefrite, assim como a piúria, contudo diversa doença que cursam com
poliúria/polidipsia predispõe o paciente a infecções do trato urinário sem existência de
14
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Azotemia pré-renal Hipoadrenocortcismo
Azotemia renal Insuficiência renal, hipercalcemia
Baixa concentração de uréia Diabetes insípida central, insuficiência hepática
Aumentos na atividade das Doenças hepáticas, insuficiência hepática,
enzimas ALT e FAS hiperadrenocorticismo, hipoadrenocorticismo,
diabetes mellitus, uso de fenobarbital
Hiperglicemia Diabetes mellitus, hiperadrenocorticismo, uso de
glicocorticóides
Hipercalcemia Hipercalcemia maligna, linfoma, adenocarcinoma de
sacos anais, hipoadrenocorticismo, insuficiência
renal, hiperparatireodismo primário
Hiperlipidemia Diabetes mellitus, hiperadrenocorticismo
Hipocalemia Diabetes mellitus, hiperaldosteronismo, insuficiência
renal, perdas gastro-intestinais
Hipercalemia Hipoadrenocorticismo, insuficiência renal crônica
Hiponatremia Hipoadrenocorticismo, polidipsia primária,
insuficiência hepática, insuficiência renal
Hipernatremia Diabetes insípida central ou nefrogênica primária ou
secundária
A avaliação de imagens de ultra-sonografia muitas vezes auxilia bastante o
processo diagnóstico ao evidenciar a presença de útero distendido por conteúdo
anecogênico (piometra), perda da definição cortico-medular renal (insuficiência renal
crônica), dilatação da pelve renal e do inicio do ureter (pielonefrite, hidronefrose inicial) ou
ainda adrenomegalia associada a hepatomegalia com parênquima hiperecogênico
(hiperadrenocorticismo).
1.3.3. Testes Específicos
Quando ainda restam dúvidas sobre a origem da poliúria/polidipsia pode-se lançar
mão de alguns testes mais específicos, uma vez que algumas causas de poliúria/
polidipsia não ficam nítidas durante anamnese, exame clínico e exames laboratoriais de
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
ADH frente à desidratação, e a capacidade dos rins em responder normalmente a este
aumento na concentração plasmática do ADH. Salienta-se que todos estes testes devem
ser realizados somente após a realização de todas as outras provas de rotina, e se ainda
não tiver sido possível reconhecer a causa da poliúria e polidipsia. Além disto é
extremamente contra-indicada a realização deste teste em animais desidratados ou com
azotemia, sob risco de ocorrer choque hipovolêmico.
O protocolo é relativamente simples, embora o teste completo seja bastante
oneroso e trabalhoso. Alguns autores recomendam a privação gradual de água ao longo
de 2-3 dias antes do teste para minimizar os efeitos do washout medular, uma vez que
independente da causa da poliúria/polidipsia ocorrerá perda de solutos da medula renal, o
que pode prejudicar a resposta renal ao ADH durante o teste. O teste de privação de água
é realizado em três estágios:
Estágio 1. A redução gradual da água inicia-se 3 dias antes, sendo que no primeiro
dia o paciente tem acesso ao dobro de sua necessidade diária de água normal (120-150
mL/kg) dividido em 8 pequenas partes ao longo das primeiras 24 horas. No dia seguinte
oferece-se somente 80-100 mL/kg de água e no terceiro dia oferece-se somente a
quantidade necessária para atender a necessidade de manutenção do indivíduo (60-80
mL/kg). Estágio 2. Nesta fase ocorre a retirada abrupta da água com o objetivo de
promover a secreção máxima de ADH assim como a DEU máxima. Normalmente isto
ocorre quando se atinge uma redução do peso corporal entre 3 e 5 %. Submete-se o
paciente a jejum de 12 horas, passa-se uma sonda urinária para esvaziar completamente
a bexiga, mensurando a DEU desta amostra. O animal deve então ser pesado,
preferencialmente em balança de precisão, e uma amostra de sangue deve ser colhida
para mensuração de uréia plasmática. A partir deste momento o paciente não recebe
mais nada água e a cada 2 horas o paciente é reavaliado. O objetivo é obter uma DEU
maior que 1.030, ou uma perda de peso maior ou igual a 5% do peso corporal inicial.
Sinais clínicos de apatia e prostração podem indicar colapso circulatório secundário à
desidratação intensa são sinais para interromper imediatamente o teste, mesmo que não
se tenha atingido o objetivo. Diga-se o mesmo se for detectada azotemia durante o teste.
Animais com diabetes insípida central completa ou diabetes insípida nefrogênica
18
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
primária não conseguem concentrar a urina a DEU superiores a 1.007 apesar da
desidratação. Animais com diabetes insípida central parcial conseguem concentrar a urina
acima da DEU 1.008, mas ficam abaixo de 1.020. Animais com polidipsia psicogênica
conseguem aumentar a densidade urinária até valores de DEU superiores a 1.030. Para
diferenciação entre a diabetes insípida central completa e diabetes insípida nefrogênica
primária, realiza-se a terceira fase do teste.
Estágio 3. Caso a densidade urinária seja inferior a 1.030 após o teste de privação
hídrica e perda de 5% do peso corporal, administra-se acetato de desmopressina (DDAVP
– um análogo sintético do ADH) por via intravenosa. A desmopressina esta disponível na
forma de preparação para uso intranasal (100 µg/mL), devendo ser passada por um filtro
bacteriostático antes da aplicação. Recomenda-se a dose de 5 µg para gatos e cães com
menos de 15 kg e 10 µg para cães com mais de 15 kg. Após isto se deve seguir
mensurando a DEU a cada 2 horas por até 10 horas (resposta máxima normalmente
ocorre entre 4 e 8 horas após a administração). Um aumento na DEU maior que 10% é
compatível com diabetes insípida central (p. ex. de 1.001 para 1.009 ou 1.010 para
1.019). Aumentos na DEU inferiores a 10%, ou falta de resposta, são sugestivas de
desordens causadoras de resistência ao ADH (diabetes insípida nefrogênica ou polidipsia
psicogênica - apesar de que cães com polidipsia psicogênica possam concentrar a urina a
valores superiores a 1.030). É importante lembrar que fica muito fácil haver confusão na
interpretação deste teste caso TODAS as causas de diabetes insípida nefrogênica
secundária não tenham sido descatardas, uma vez que a maioria das doenças que
perturbam a secreção e/ou a sensibilidade renal ao ADH podem causar déficit no
aumento da DEU frente à desidratação ou administração de desmopressina. O principal
exemplo disto é o hiperadrenocorticismo não diagnosticado.
O diagnóstico terapêutico através da resposta ao tratamento com
desmopressina pode ser realizado de forma mais simples e prática em substituição ao
teste de privação de água acima descrito. Este teste também pode ser aplicado naqueles
casos onde não foi possível chegar a um diagnóstico após o teste de privação de água.
Da mesma forma que acima citado, é fundamental antes de submeter o paciente a este
tipo de teste, ter excluído todas as demais possibilidades de poliúria e polidipsia, restando
apenas o diagnóstico diferencial de diabetes insípida central, diabetes insípida
19
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
mL/kg/dia) pode ser forçada ao longo de uns poucos meses (2-4) oferecendo-se uma
quantidade fixa de água para o cão suficiente para atender sua necessidade diária
somente (60-80 mL/kg/dia) e divididas em várias pequenas porções. Em longo prazo, este
procedimento pode quebrar o ciclo de polidipsia e poliúria, e restabelecer
espontaneamente a ingestão de volumes adequados de água. Contudo antes de traçar
uma estratégia como esta é fundamental excluir com total certeza a existência de
diabetes insípida, uma vez que estes pacientes se expostos à privação hídrica podem
desidratar severamente, e desenvolver de complicações neurológicas até óbito.
2. DIABETES INSÍPIDA
O termo diabetes é originário do Grego (diabaino = passar através), e foi usado
pela primeira vez por Areteo di Capadoccia, no século II da era modera, para designar
pacientes portadores de um mal associado à poliúria e polidipsia, emagrecimento
progressivo e que acometia pessoas jovens que morriam muito cedo, ou pessoas idosas
é obesas. Este mal relatado por Areteu tratava-se do diabetes mellitus, porém o termo
Latino mellitus (= mel, doce) só foi adicionado ao nome da doença no século XVIII com
objetivo de distinguir da diabetes insípida (sem cheiro, sem gosto), uma vez que os
pacientes com diabetes mellitus apresentavam urina adocicada que atraia moscas e
outros insetos.
A diabetes insípida (DI) como citado anteriormente refere-se a uma condição
patológica associada à intensa poliúria e polidipsia decorrente da deficiência na produção
de ADH (diabetes insípida central) ou decorrente da reduzida sensibilidade renal ao ADH
(diabetes insípida nefrogênica). Como vimos anteriormente, o ADH é um neuropeptídeo
formado por 8 aminoácidos (cys-tyr-phe-gln-asn-cys-pro-arg-gly-NH2), sendo secretado
pelos neurônios hipotalâmicos dos núcleos supra-óptico e paraventricular, frente a
situações de aumento na osmolaridade plasmática ou redução no volume sanguíneo. Os
axônios destes neurônios descem pela hipófise posterior (na verdade eles formam a
hipófise-posterior, ou neuro-hipófise) e o ADH é secretado na sua extremidade, ganhando
a circulação sistêmica via veias hipofisárias eferentes. Uma vez na circulação, o ADH
apresenta uma meia vida extremamente curta de cerca de 1 a 3 minutos, e pode atuar
sobre diferentes tipos de receptores (Tabela 3). O alvo do ADH com relação ao controle
21
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
de 1 cm de diâmetro) ou outras neoplasias intracranianas em animais idosos. A
ocorrência de DIC é uma complicação esperada e comumente observada após
hipofisectomia (cirurgia para retirada de tumores hipofisários). No caso de uma deficiência
parcial na produção do ADH, uma deficiente concentração da urina será observada,
porém com menor volume urinário e polidipsia do que é observada frente ao DIC total. A
diabetes insípida nefrogênica primária (DINP) refere a uma condição rara onde os
túbulos renais são irresponsivos ao ADH, apesar de este ser secretado de forma normal.
Esta alteração pode ser funcional ou estrutural, contudo ocorre uma insensibilidade do
néfron aos efeitos antidiuréticos do ADH. De uma forma geral, este tipo de patologia é
congênita, e pode estar associada desde a ausência de receptores de ADH, presença de
receptores de ADH defeituosos, falha na ativação dos mensageiros intracelulares pós-
ativação do receptor V2, até falha nos mecanismos de translocação das aquaporinas para
a membrana intracelular.
2.2 Apresentação e Diagnóstico
A principal razão da consulta de um cão com DI é a incontrolável poliúria e
polidipsia. Normalmente a sede de pacientes com DI é insaciável e os volumes de
ingestão de água e produção de urina são excessivamente elevados. Queixas dos
proprietários com relação a noctúria e incontinência urinária são comuns e de uma forma
geral, não há outra queixa ou sinal clínico exceto a poliúria e polidipsia, uma vez que os
pacientes comumente se apresentam ativos e alertas (Figura 1). Contudo, sinais
neurológicos podem estar presentes em decorrência de neoplasias hipofisárias ou
cerebrais que possam estar comprimindo outras estruturas além da neuro-hipófise (andar
em círculos, desorientação, cegueira, comportamentos bizarros, déficits nos nervos
cranianos, dentre outros). Nos casos secundários a traumatismos cranianos, seqüelas do
trauma podem estar presentes, especialmente se o histórico do paciente suportar
ocorrência de trauma. Sinais clínicos de outras doenças associadas a problemas
hipofisários como nanismo, hiperadrenocorticismo pituitário-dependente, acromegalia
podem estar presentes, evidenciando indiretamente a origem do problema.
23
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
nefrogênica primária ou polidipsia psicogênica.
Para realizar o teste o dono do animal deve controlar diariamente a ingestão de
água ao longo de 24 horas, por 2-3 dias antes do inicio do teste, permitindo ao animal
livre acesso á água, sem qualquer restrição. A partir daí passa-se a administrar doses
terapêuticas (1 a 4 gotas a cada 12 horas) de DDAVP (apresentação intranasal) por via
subconjuntival por 5 a 7 dias, e durante este período deve-se solicitar que o proprietário
siga mensurando o volume de ingestão hídrica do animal a cada 24 horas. É interessante
monitorar a concentração de sódio plasmático durante o teste para evitar hiponatremia,
uma vez que alguns cães com polidipsia psicogênica reduzem o volume urinário frente ao
DDAVP, porém sem reduzir a ingestão de água, podendo ocorrer intoxicação por água
associada a hiponatremia, o que pode ter conseqüências desastrosas (p.ex. óbito).
Apesar disto, a maioria dos animais com polidipsia psicogênica apresentam uma redução
no volume ingerido, contudo, esta redução é pequena e o volume hídrico ingerido por dia
segue exagerado. Espera-se uma redução maior que 50% na ingestão de água após o
inicio do tratamento em cães com diabetes insípida central. A total falta de resposta ao
ensaio clínico é sugestiva de diabetes insípida nefrogênica primária.
Da mesma forma, pode-se acompanhar a resposta do animal ao ensaio clínico
através da DEU, que deve apresentar um aumento após o tratamento, da mesma forma
que citado para administração intravenosa do ADH. Contudo, a ingestão de água parece
ser o fator mais fácil e confiável de avaliar. É importante lembrar que diabetes insípida
nefrogênica parcial pode apresentar resultados similares aos observados frente a
diabetes insípida central (redução na ingestão de água a menos de 50% do inicial), porém
menos satisfatórios.
Fechando-se o diagnóstico de polidipsia primária (psicogênica), o tratamento pode
ser realizado através de mudanças ambientais e comportamentais, como aumentar a
rotina de exercícios, manter o animal em um ambiente mais espaçoso, aumentar o
contato do animal com pessoas, bem como introduzir um novo animal para fazer
companhia ao cão. Estas medidas podem ter êxito uma vez que a maioria dos cães com
polidipsia primária são cães sedentários e que vivem em ambientes pequenos e às vezes
isolados. A redução gradual da ingestão de água do animal para valores normais (< 100
20
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
hídrico são os receptores V2 localizados nas paredes basal e lateral das células que
formam o néfron distal. Uma vez ativados, estes receptores estimulam a maior absorção
de água pela formação de canais de água (aquaporinas) para passagem de água da luz
tubular para o interstício renal hiperosmótico. Como vemos, o ADH apresenta distintas
funções, porém a sua deficiência acarreta drásticas conseqüências somente frente a sua
ação sobre os receptores V2, uma vez que outros estímulos e hormônios são capazes de
controlar o tônus dos vasos1 e a secreção do ADH2.
Tabela 3. Tipos de receptor de ADH, localização e função.
SUBTIPO DE RECEPTOR LOCALIZAÇÃO FUNÇÃO
V1 Vasos sanguíneos Vasoconstrição
V2 Epitélio dos ductos Aumentar a permeabilidade
coletores renais, colonócitos à água
e glândulas sudoríparas
V3 Adeno-hipófise Estimulação da secreção do
Hormônio
Adrenocorticotrófico (ACTH)
2.1 Causas
A diabetes insípida central (DIC) é uma desordem extremamente rara, estando
associada à incapacidade total ou parcial da neuro-hipófise em secretar ADH frente a
estímulos como aumento da osmolaridade, ou redução do volume circulante / pressão
arterial. Esta incapacidade pode estar associada a alterações congênitas, ou a lesões /
traumatismos adjacentes aos neurônios secretores do hormônio. Contudo na maior parte
das vezes a origem para o problema é idiopática. A DIC também é frequentemente
associada a neoplasias hipofisárias (normalmente macroadenomas – tumores com mais
1
Nota do Autor: O ADH foi descrito inicialmente como uma substância extraída da neuro-hipófise com um efeito
tensor sobre vasos sanguíneos, estimulando a vasoconstrição. Por este motivo foi batizado inicialmente de vasopressina.
Concomitantemente, outro grupo pesquisava os efeitos anti-diuréticos de uma substância extraída da neuro-hipófise,
dando a ela o nome de hormônio anti-diurético. Mais tarde, viu-se se tratar do mesmo oligopeptídeo.
2
Nota do Autor: O efeito do ADH sobre a secreção do ACTH e conseqüentemente de cortisol é passível de sofrer
retroalimentação negativa, uma vez que sabe-se que o cortisol tem a capacidade de inibir a secreção hipofisária de
ADH, como é observado em animais com síndrome de Cushing.
22
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 1. Paciente da raça Boxer, com 9 anos, apresentado com queixa de poliúria e
polidipsia secundária à diabetes insípida central.
O diagnóstico de DI é baseado na exclusão de outras causas de poliúria e
polidipsia, como descrito anteriormente. A grande maioria dos animais irá apresentar DEU
inferior a 1.008 (hipostenúria). A hipostenúria refere-se a um DEU inferior a densidade do
ultrafiltrado glomerular, que normalmente é entre 1.008 e 1.012, indicando que a urina do
paciente esta ainda mais diluída do que quando iniciou sua formação após a filtração
glomerular plasmática. Alguns animais poderão apresentar DEU um pouco mais elevadas
nos casos de DI parcial, conseguindo concentrar um pouco a urina, contudo, não se
espera DEU superiores a 1.012 (isostenúricas). Isto acontece porque frente à deficiência
de ADH não ocorre a concentração da urina, fenômeno característico do néfron distal,
onde o ADH estimula a reabsorção de água, porém não de solutos. Desta forma o
ultrafiltrado presente na luz tubular perde água para o interstício e a concentração dos
solutos na luz do túbulo aumenta – concentração da urina. Um organismo saudável
reabsorve diariamente cerca de 98-99% do volume diário filtrado, urinando somente 1 a 2
% de todo o volume filtrado ao longo de 24 horas. Cerca de 30% desta reabsorção ocorre
no néfron distal sob influência do ADH, e na ausência deste hormônio, a desidratação
severa, coma e óbito são somente uma questão de tempo, se não houver água a vontade
a disposição do indivíduo.
2.3 Tratamento
Em animais com DIC, de uma forma geral, a administração de ADH ou seus
24
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
análogos, restabelece e hipertonicidade medular e a capacidade de adequada
concentração da urina. O acetato de desmopressina (DDAVP) tornou-se a droga de
escolha para este terapia. A desmopressina esta disponível em três formas. A
apresentação oral em comprimidos de 0,1 – 0,2 mg, apesar da concentração bem
superior a da preparação intranasal (5 µg / gota), é menos eficaz no controle dos sinais
clínicos. A preparação injetável é eficaz administrada por via sub-cutânea, porém seu
custo é cerca de até 20 vezes superior a da preparação para uso intra-nasal. Apesar de
não ser própria para administração parenteral, à apresentação de uso intra-nasal,
contendo 100 µg/mL pode ser filtrada antes da aplicação por via subcutânea, ou de forma
mais simplificada e objetiva, pode ser aplicada via saco-conjuntival, obtendo uma resposta
adequada na maioria dos animais, reduzindo a ingestão de água e produção de urina em
50% ou mais. A administração diária da preparação intra-nasal por via conjuntival na
dose de 1-4 gotas a cada 12 ou 24 horas é suficiente para eliminar totalmente os sinais de
poliúria e polidipsia. A desmopressina apresenta uma meia vida de 8 a 24 horas e é
segura para uso em cães e gatos, apesar de que intoxicação por água e hiponatremia
possam ocorrer durante o tratamento. No caso de administração uma vez por dia, a
aplicação ao entardecer pode prevenir a noctúria e garantir um bom controle da ingesta
hídrica.
Pacientes com DINP podem beneficiar-se do uso de diuréticos tiazidicos. Apesar
de soar antagônico, este tipo de medicação pode provocar desidratação e maior
reabsorção de sódio no túbulo contorcido proximal e assim de água. O resultado é a
liberação de um volume menor de fluido para o néfron distal, o que pode auxiliar no
controle da poliúria. Clorotiazida na dose de 20-40 mg/kg a cada 12 horas ou
hidroclorotiazida (2,5-5 mg/kg a cada 12 horas) podem ser úteis. Contudo alguns animais
podem não apresentar resposta alguma a estas medicações. Restrição dietética de
solutos urinários (sódio, proteínas) pode reduzir a carga de solutos que precisa ser
excretada diariamente, reduzindo indiretamente o volume urinário.
Por questões financeiras, muitas vezes pode-se optar por não tratar o paciente,
desde que o mesmo tenha acesso ininterrupto à água, uma vez que a simples poliúria e
polidipsia não representam neste caso um problema ou risco a saúde, desde que água
não seja restrita. Nestes casos normalmente o paciente deve viver no pátio ou canil
25
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
SESSÃO II
Metabolismo da Glicose, Insulinoma e
Diabetes Mellitus
1. HOMEOSTASIA DA GLICOSE
A glicose é a principal fonte de energia para a maioria dos organismos, sendo
necessária a sua ingestão para posterior metabolização, consumo ou armazenamento. De
uma forma geral, a glicose é formada por seres autotróficos a partir do dióxido de carbono
atmosférico e água sob estímulo da luz solar, resultando em oxigênio e glicose. A reação
simplificada do processo de formação da glicose é a seguinte: 12H2O + 6CO2 → 6O2 +
C6H12O6 + 6H2O. Esta glicose serve como alimento / fonte de energia para diversos seres
heterotróficos. A glicose além de servir como fonte de energia através da sua total
oxidação no processo de glicólise, serve como precursora de uma série de moléculas não
menos importantes, como diversos aminoácidos, ácidos nucléicos, lípideos, e
carboidratos complexos, como o glicogênio. Desta forma, a energia solar pode ser
transmitida através da cadeia trófica; dos seres autotróficos, até os seres heterotróficos
como os cães, gatos e humanos.
Contudo, organismos heterótrofos também apresentam a capacidade de
sintetizar sua própria glicose. O órgão responsável por isto é o fígado, principal tecido
envolvido no metabolismo da glicose, podendo secretar glicose para a corrente sanguínea
por dois mecanismos distintos. O processo mais simples, é a degradação do glicogênio
hepático, num processo denominado glicogenólise. O glicogênio é formado pelo próprio
fígado (glicogênese), e representa na verdade um polimero de moléculas de glicose,
dispostas lado-a-lado e com diversas ramificações que tem por objetivo estocar energia,
sem os efeitos deletérios que a mesma quantidade de glicose teria se estivesse livre
dentro da célula (o efeito osmótico faria com que o hepatócito rompe-se em decorrência
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
GLUTs. O GLUT 1 é constituinte da membrana celular de diversos tecidos do organismo;
especialmente do fígado. No entanto, o tecido adiposo e o tecido muscular, dois dos
principais consumidores de glicose para estoque e fonte de energia respectivamente,
apresentam o GLUT 4 como principal transportador de glicose. Esta proteína é
dependente do estímulo hormonal da insulina, a qual estimula a translocação das
vesiculas intra-celulares repletas de GLUTs 4 para a membrana celular, permitindo desta
forma a entrada da glicose nestes tecidos.
Além dos mecanismos controladores da glicemia exercidos pelo glicostato
hipotalâmico, a população celular das ilhotas de Langerhans no pâncreas apresenta um
papel central no controle da glicemia. Quatro populações distintas são identificadas nas
ilhotas. As células alfa, beta, delta e PP. Apesar de diversos nutrientes e hormônios
apresentarem a capacidade de regular a função das células das ilhotas, o principal
regulador é a glicemia. As células alfa iniciam a secreção de glucagon frente a glicemias
inferiores a 50 mg/dL, sendo sua secreção suprimida com glicemias maiores que 150
mg/dL; especialmente porque frente a estas glicemias já há uma maior secreção de
insulina, que também inibe a secreção de glucagon. Por esta razão um paciente diabético
mesmo em jejum, mantem-se hiperglicemico, uma vez que é perdida a inibição da
secreção de glucagon promovida pela insulina.
Já as células beta secretam insulina, o único hormônio hipoglicemiante. A
secreção de insulina frente a glicemias inferiores a 80 mg/dL é praticamente abolida, e
totalmente suprimida a glicemias menores que 30 mg/dL. Contudo, o aumento na
secreção de insulina é proporcional ao aumento na glicemia frente a valores de glicose
sanguinea maiores que 80 mg/dL. Conforme aumenta a glicemia, a glicose que entra nas
células beta vai sendo metabolizada, e metabólitos da glicose estimulam a despolarização
da célula beta. O meio interno torna-se mais eletropositivo, e abrem-se canais de cálcio
dependentes de voltagem. O influxo de cálcio estimula a fusão das vesiculas intra-
celulares que armazenam a insulina com a membrana plasmática. O resultado final é a
secreção da insulina. As células delta secretam somatostatina (STT), hormônio que por
ação parácrina, inibe ambas secreção de insulina e glucagom. Além disto, as células PP,
secretam polipetídeo pancreático.
29
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
higienizador, onde a poliúria não venha a causar transtornos.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
do grande aporte de solvente - água). A segunda forma do fígado sintetizar glicose, é
através da gliconeogenese, processo no qual moléculas de glicose são sintetizadas a
partir de precursores não glicidicos, como aminoácidos e outros esqueletos simples de
carbono.
Diversos tecidos vitais são extremamente dependentes da glicose para o
funcionamento, como por exemplo o cérebro. Desta forma, durante a evolução, foi
necessário o desenvolvimento de um sistema de controle da glicemia em uma faixa
estável de acordo com cada espécie. Cães e gatos saudáveis tendem a manter glicemia
entre 60 e 100 mg/dL, contudo considera-se normal o intervalo de referência para cães
entre 60 a 120 mg/dL e para gatos de 60 a 180 mg/dL. Um delicado sistema de controle
da glicemia esta presente no hipotálamo. Este grupamento de neurônios que
constatemente acompanham as variações na glicemia recebem o nome de glicostato
hipotalâmico. O glicostato apresenta a capacidade de, através de sua interação com
outros neurônios, modular a atividade do sistema nervoso autônomico e assim, estimular
o sistema nervoso simpático ou parassimpático de acordo com a situação, além de
também interagir com o eixo hipotalâmico-hipofisário. De uma forma geral, a hipoglicemia
(baixa concentração de glicose sanguínea) representa uma situação de estresse
metabólico, e estimula a liberação de uma série de hormônios que apresentam um efeito
final de aumentar a glicemia. Estes hormônios (adrenalina, cortisol, GH – hormônio do
crescimento, glucagon) exercem seus efeitos hiperglicemiantes através de diversos
efeitos integrados nas células de diferentes tecidos, promovendo uma menor captação da
glicose do sangue pelas células, inibição da síntese de glicogênio, estímulo direto à
gliconeogenese e glicogenólise, além de ativarem mecanismos catabólicos (proteólise,
lipólise), com o objetivo de fornecer outras fontes de energia ao organismo.
Contudo a glicose sanguínea em excesso na circulação também causa
transtornos, como será visto em seguida; e um sistema hormonal hipoglicemiante também
é necessário. A glicose por suas caracteristicas quimicas polares, não consegue
atravessar a membrana plasmática das células, constituida basicamente por lipidios
(apolares) e proteínas. Contudo, algumas proteínas de membrana, formam verdadeiros
canais transportadores de glicose. Esta família de proteínas são coletivamente chamadas
de GLUTs (transportadoras de glicose), tendo-se descrito pelo menos 7 sub-tipos de
28
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
O glucagon, apresenta efeitos antagônicos aos da insulina, reduzindo a captação
e utilização da glicose, estimulando a glicogenólise e gliconeogenese, bem como a lipólise
e cetogênese. Contudo seu efeito proteolítico é praticamente nulo. Além disto o glucagon
inibe a secreção de insulina. Ao contrário, a insulina inibe a secreção de glucagon, e além
de estimular a translocação das vesículas intra-citoplasmáticas de GLUT 4 para a
membrana celular, a insulina é um dos mais potentes hormônios anabólicos conhecidos,
estimulando a glicogênese, glicólise, síntese protéica, lipogênese, crescimento e
diferenciação celular, além da expressão de diversos genes. De uma forma geral, é a
relação insulina:glucagon que regula de forma mais fina a glicemia. Poderia-se inclusive
dizer que o glucagon é o principal hormônio regulador da glicemia, sendo a insulina um
hormônio contra-regulador.
A insulina depois de secretada atua sobre seu receptor (IR – receptor de
insulina). Este receptor é uma molécula heterotetrâmera composta de 2 subunidades
glicoprotéicas α, responsáveis pela interação com a insulina, e duas subunidades
glicoprotéicas trans-membrana β, que apresentam atividade tirosina quinase 3; ambas
sintetizadas por um único mRNA que depois são separadas e unidas por pontes
dissulfeto. As subunidades α e β atuam como enzimas alostéricas, onde a subunidade α
inibe a atividade tirosina quinase da subunidade β. Quando a insulina interage com a
subunidade α, causa um desbloqueio da atividade tirosina quinase da subunidade β, que
é seguida por uma autofosforilação da mesma, com conseqüente alteração
conformacional da molécula, o que aumenta ainda mais a atividade tirosina quinase.
Pelo menos nove substratos intracelulares do receptor de insulina já foram
identificados, sendo que quatro destes pertencem à família das proteínas substrato do
receptor de insulina (IRS-1, IRS-2, IRS-3 e IRS-4), além dos substratos Gab-1, p60dok,
Cbl, APS e isoformas de Shc. As tirosinas fosforiladas destes substratos atuam como
locais de ligação para proteínas adaptadoras que regulam suas atividades e locação
subcelular. Estas proteínas apresentam domínios SH2 (Src-homogy-2), e podem ativar
pequenas proteínas G. De forma simplificada, a autofosforilação do receptor de insulina
3
Nota do Autor. A atividade quinase, refere à capacidade de uma enzima fosforilar, ou seja, adicionar fósforo em outras
moléculas. A desfosforilação (retirada de fósforo de uma molécula), normalmente é um processo mediado por enzimas
chamadas de fosfatases.
30
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
em resposta a ligação com o hormônio, catalisa a fosforilação de proteínas celulares
membros da família IRS, GAB, Shc e Cbl. A seguir a fosforilação da tirosina, estas
proteínas interagem com moléculas sinalizadoras através de seus domínios SH2,
resultando em diversas séries de vias sinalizadoras.
As três principais vias de sinalização procedentes da fosforilação dos substratos
do receptor de insulina são a via do PI3K (fosfatidilinositol-3-OH quinase), a via
CAP/Cbl/Tc10 e a via das MAPK (proteínas quinases ativadoras de mitoses). A ativação
da via do PI3K é responsável por muitos dos efeitos da insulina, como a translocação do
GLUT-4 para a membrana celular, síntese de glicogênio, lipogênese, e controle de
padrões de expressão gênica. A via das MAPK apesar de apresentar um possível efeito
sobre a translocação de GLUT-4 para a membrana plasmática parece estar mais
envolvida com a regulação da expressão gênica e controle do crescimento e
diferenciação celular.
1.1 Hipoglicemia e Complicações Associadas
Como dito anteriormente, a glicose é a principal fonte de energia do organismos,
e alguns tecidos como o sistema nervoso central (SNC), são extremamente dependentes
de glicose para seu adequado funcionamento. Diversas razões podem estar envolvidas
com valores perigosamente baixos de glicose no plasma (hipoglicemia), porém
independentemente da causa, espera-se observar um repertório de sinais clínicos de
acordo com a severidade da hipoglicemia (Quadro 1). Boa parte destes sinais são
decorrentes da neuroglicopenia (baixa concentração de glicose no SNC), como
comportamentos bizarros, ataxia, convulsões, estupor e coma. Outros sinais clínicos são
decorrentes do déficit energético muscular (fraqueza, tremores musculares, intolerância
ao exercício).
De uma forma geral, diversos diagnósticos diferenciais para hipoglicemia devem
ser realizados frente a suspeita de hipoglicemia clínica, devendo avaliar-se a possibilidade
tanto de erro na conservação da amostra, até a possibilidade de existência de um tumor
secretor de insulina. Por exemplo, uma amostra de sangue deve ser armazenada em anti-
coagulante a base de fluoreto de sódio para solicitar-se a dosagem de glicose. Caso
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Animais muito jovens, podem apresentar hipoglicemia facilmente se mantidos em
jejum prolongado, uma vez que eles ainda não apresentam uma neoglicogenese
efieciente. Isto é particularmente importante em filhotes de gatos, que rapidamente podem
tornar-se hipoglicemicos, hipotensos e com hipotermia frente a desnutrição. Nestes casos
o estupor pode aparecer como sintoma inicial de hipoglicemia. Contudo, verminoses
severas, desnutrição crônica, doenças hepáticas hereditárias, sepse, ou alterações
vasculares (Shunts porto-sistêmicos) também são causas comuns de hipoglicemia em
animais jovens. Pacientes diabéticos sob terapia com insulina ou hipoglicemiantes orais
podem experimentar sinais de hipoglicemia caso não esteja adequado o tratamento. A
severidade da manifestação de hipoglicemia será decorrente da intensidade e tempo de
duração da crise hipoglicemica.
Causas menos comuns relatadas de hipoglicemia incluem hipopituitarismo
(secreção deficiente de GH e de ACTH, com consequente precipitação de hipoglicemia,
uma vez que ambos hormônios – o ACTH através da secreção do cortisol – são
antagonicos a insulina); deficiência de glucagon (pancreatite crônica, adenocarcinoma de
pancreas exócrino); doenças cardíacas (levando a prejuizos a função hepática e
caquexia) e policitemia (maior consumo de glicose pelo elevado número de eitrócitos
associado a depleção das reservas de glicogênio).
1.1.1 Abordagem do paciente hipoglicêmico
Após a determinação da existência de hipoglicemia, que pode ser confirmada via
medidas repetidas, torna-se fundamental a determinação da causa da hipoglicemia para
um manejo adequado do paciente. A avaliação do estado do paciente, anamnese
detalhada, e exame clínico, podem dar boas pistas sobre a causa do problema. Por
exemplo, um filhote extremamente apático, e hipoglicêmico, com abdômen distendido e
encontrado na rua é extremamente sugestivo de hipoglicemia secundária a desnutrição e
verminose. Hipoglicemia recorrente em cães de idade média a avançada e sobrepeso é
bastante sugestivo de insulinoma, contudo, a presença de desidratação, hipotensão, e
uma condição corporal magra, especialmente se somado a histórico de falta de apetite,
vômitos e diarréia ocasional podem ser sugestivos de hipoadrenocorticismo, por exemplo.
Pode-se esperar ocorrência de hipoglicemia em animais que vinham sob tratamento com
33
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Na:K reduzidas. Contudo, quanto menor esta relação, maior a chance de tratar-se de
hipoadrenocorticismo.
As imagens de ultra-sonografia são bastante elucidativas em diversos aspectos,
como na avaliação da imagem hepática, que pode evidenciar desde metástases de um
eventual insulinoma, até alterações no parênquima sugestivas de insuficiência hepática,
como as observadas na cirrose, por exemplo. Massas pancreáticas são sugestivas de
insulinomas, e freqüentemente metástases podem ser identificadas durante o exame.
Outros testes específicos como os ácidos biliares pré e pós-prandiais para função
hepática, o teste de estimulação pelo ACTH para diagnóstico de hipoadrenocortcismo, ou
ainda a mensuração sérica de insulina frente a hipoglicemia para diagnostico definitivo de
insulinoma podem fazer-se necessários.
1.1.2 Tratamento da hipoglicemia
Em casa, frente a uma crise de hipoglicemia, deve-se administrar açúcar por via
oral, ou algo doce, como geléia de milho, por exemplo. A administração de refeições
freqüentes pode minimizar a ocorrência dos sinais. Em um ambiente hospitalar, a
administração de bolus de glicose por via intravenosa é a forma mais rápida de reverter
uma hipoglicemia. O ideal é evitar administração da glicose pura por via IV pelo risco de
desenvolvimento de flebite, devendo-se idealmente diluir no mínimo duas vezes a glicose
a ser administrada. A dose preconizada de glicose em bolos é de 1 mL/kg de uma solução
de glicose a 50%. Isto representa um volume de 10 mL para um cão de 10 kg, por
exemplo, e a administração destes 10 mL de glicose a 50% devem ser preferencialmente
diluídos em um volume de 10 mL ou mais de uma solução isotônica, como o cloreto de
sódio a 0,9%. Isto normalmente pode ser suficiente para reverter a hipoglicemia, porém
dependendo da causa, pode não ser suficiente. Nestes casos a repetição deste protocolo
por mais algumas vezes pode ser útil. Normalmente mantêm-se os pacientes em fluido
glicosado (2,5 a 5 %) por algumas horas após a resolução dos sintomas, com objetivo de
manter o paciente normoglicêmico. Deve-se suspender o uso de solução glicosada caso
uma hiperglicemia fique evidente, especialmente com objetivo de evitar transtornos
neurológicos e glicosúria.
35
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
contrário, em EDTA, ou heparina, os eritrócitos seguem consumindo a glicose plasmática
até a realização do exame, e esperam-se reduções da ordem de 10% nos valores de
glicemia a cada hora após coleta enquanto a amostra não é analisada, permitindo a
ocorrência de valores falsamente reduzidos de glicose. Da mesma forma, a mensuração
de glicemia com glicímetros portáteis pode ser questionada caso a amostra obtida seja
muito pequena, ou esteja diluida em saliva (no caso de obtenção de uma gota de sangue
da mucosa oral) ou outros fluidos (como as vezes pode ocorrer frente a obtenção de uma
gota de sangue dos coxins).
Quadro 1. Principais sintomas de hipoglicemia em cães e gatos.
Desorientação Alucinações / nervosismo
Comportamentos bizarros Vocalização excessiva
Andar cambaleante / postura descerebrada Fraqueza / letargia / paresia
Pupilas dilatadas / taquicardia Sono profundo
Letargia Incontinência Urinária
Agitação excessiva / Ofego Cegueira
Colapso / Estupor / Coma Tremores / fasciculações
Depressão Convulsões / polineuropatia
A idade e condição geral do paciente auxiliam bastante na investigação da causa
da hipoglicemia. Animais idosos tendem a apresentar hipoglicemia frente a insulinomas
ou hipoadrenocorticismo. Na primeira, uma secreção exagerada e autonoma de insulina
por um tumor mantem a glicemia persistentemente baixa, enquanto na segunda, a
deficiência de glicocorticóides (cortisol, cortisona) inibe a gliconeogenese, e o paciente
fica hipoglicemico frente ao jejum. Contudo, outras doenças podem provocar hipoglicemia
em animais idosos, como doenças hepáticas, condições debilitantes ou sepse. Frente a
sepse, demonstrou-se que ocorre um reajuste do glicostato hipotalâmico, muitas vezes
acertando a faixa que seria ideal para valores baixos, mantendo o paciente hipoglicêmico.
Contudo é interessante comentar que quadros sépticos tendem a causar resistência à
insulina, o que aumentaria a glicose no plasma. Contudo, este aumento da glicemia é
destinado as células inflamatórias que estão plenamente ativas enfrentando os
agressores, e desta forma também podem predispor a hipoglicemia durante a sepse.
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
glicocorticóides há muito tempo e que tiveram a administração interrompida de forma
abrupta, em uma forma clássica de hipoadrenocorticismo iatrogênico. É importante
pesquisar na anamnese situações como esta, bem como uso de outras medicações.
Certamente quanto mais severos os sinais clínicos, provavelmente a hipoglicemia
seja mais severa, ou esteja ocorrendo há mais tempo. Um fenômeno interessante é a
hipoglicemia inconsciente, onde apesar de valores baixos de glicose plasmática, o
paciente não apresenta nenhuma alteração clinica. Isto pode ocorrer muitas vezes em
pacientes diabéticos sob terapia insulínica, e os pacientes apresentam-se totalmente
normais frente a glicemias de 30 – 40 mg/dL, por exemplo. Este fenômeno é decorrente
de uma habituação do SNC a baixa glicemia, não desencadeando mais déficits
neurológicos ou resposta contra-reguladora de forma eficiente. Contudo, quando se
manifestam sinais clínicos estes tendem a ser mais severos. É importante salientar que
apesar dos sinais mais comuns de hipoglicemia serem a apatia, prostração, fraqueza,
tremores musculares e déficits locomotores / incoordenação (ataxia), não é incomum a
hipoglicemia manifestar-se através de agitação excessiva, como ofegação intensa,
nervosismo e desorientação. O exame clínico pode deixar clara a existência de um
quadro patológico associado como causador da hipoglicemia, como nos casos de sepse
(hipertermia, desidratação, taquicardia) ou doenças hepáticas (icterícia, ascite), por
exemplo. A ativação simpática frente a hipoglicemia também fica bastante nítida através
da taquicardia e pupilas dilatadas.
Os exames complementares destes pacientes são bastante importantes na
determinação da causa do problema, uma vez que a detecção da hipoglicemia
simplesmente explica os sinais clínicos observados; sinais estes que poderiam inclusive
estar sendo causados por outras anormalidades laboratoriais como hipocalcemia,
azotemia, encefalopatia hepática, ou até mesmo por doenças primárias do SNC. Perfis
hematológicos, bioquímicos e urinários poderão elucidar ou dar pistas da causa da
hipoglicemia. Um paciente com elevada atividade das enzimas hepáticas,
hipoalbuminemia, hipocolesterolemia, baixa uremia e hipoglicemia pode ser indicativo de
insuficiência hepática. Já um paciente com hipercalemia, hiponatremia (especialmente se
a relação Na:K for inferior a 27:1) é bastante sugestivo de hipoadrenocorticismo, apesar
de que doenças hepáticas, renais ou do trato digestivo também podem causar relação
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Dependendo da intensidade, a hipoglicemia pode ser fatal; especialmente se
houver comprometimento de áreas importantes do SNC. Isto pode acarretar a
permanência de seqüelas como surdez, cegueira, coma, incoordenação motora ou
alterações comportamentais, após a resolução da hipoglicemia. Frente a isto, a aplicação
de um tratamento para redução de edema cerebral pode ser interessante, através da
administração de fosfato sódico de dexametasona (1-2 mg/kg, IV), manitol (0,5-1 g/kg), IV
e furosemida (1-2 mg/kg, IV). O manejo da hipoglicemia em longo prazo irá depender da
causa. De uma forma geral a resolução do problema inicial irá prevenir a recidiva de
hipoglicemia, como por exemplo, a alimentação freqüente e tratamento adequado de
doenças associadas de filhotes, ou a redução na dose insulina de um paciente diabético,
ou ainda remoção de um tumor secretor de insulina.
2. INSULINOMA
Os insulinomas são tumores secretores de insulina de forma autônoma e
independente da concentração de glicose plasmática, principal regulador da secreção de
insulina. A localização destes tumores normalmente é pancreática, a partir de células
beta, apesar de tumores extrapancreáticos eventualmente apresentarem secreção
autônoma de insulina (raro) ou mais comumente ocorrer hipoglicemia secundária a
síndromes paraneoplásicas associadas a tumores como carcinoma hepatocelular,
hepatomas, leiomiossarcoma, leiomioma, hemangiossarcoma, melanoma ou leucemia. A
grande maioria dos insulinomas é maligna, ocorrendo uma elevada taxa de metástases.
Cerca de 50% dos casos já apresentam metástases no momento do diagnóstico inicial e
os locais mais comuns de metástases são o fígado, linfonodos regionais e omento.
2.1 Apresentação e Diagnóstico
De uma forma geral, é bastante rara a ocorrência de insulinomas em cães, e mais
rara ainda a ocorrência em gatos, com somente alguns relatos no mundo de ocorrência
de insulinomas nesta espécie. Nos cães a doença é comumente observada em cães de
meia idade a idosos, apesar de haver relatos de insulinoma em cães com 3,5 anos. Não
há predileção sexual, porém algumas raças parecem mais predispostas, como o Pastor
Alemão, Boxer, Poodle Standard, Collie, Fox e Setter.
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 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Comumente o motivo da consulta de um cão com insulinoma são os sinais de
neuroglicopenia e ativação adrenérgica secundária a hipoglicemia (Tabela 1). As
convulsões normalmente são o sinal mais comum em decorrência da dependência do
SNC por glicose como fonte de energia. Apesar disto, muitas vezes a queixa dos
proprietários refere-se a dificuldades ambulatórias ou simplesmente a tremores
musculares. Os sinais clínicos costumam ser episódicos e associados a valores muito
baixos de glicemia. Estes pacientes normalmente passam o dia inteiro com glicemias
inferiores a 60 mg/dL, porém os sinais clínicos irão surgir somente quando a glicemia
baixar a valores críticos, que variam de paciente para paciente. Além disto mesmo em um
paciente em particular, pode haver modulação na magnitude da hipoglicemia necessária
para provocar sinais clínicos.
Algumas situações podem exacerbar ou provocar sintomatologia de hipoglicemia,
como jejum prolongado, exercícios, estresse ou por mais antagônico que pareça, a
ingestão de alimentos também pode provocar sintomas. Isto ocorre por razões distintas.
Por exemplo, um paciente em jejum prolongado depende de gliconeogênese para manter
a glicemia. A insulina inibe esta via, e estimula a contínua captação e metabolização de
glicose pelas células, culminando em hipoglicemia clínica frente a um jejum prolongado. A
prática de exercícios apresenta um efeito hipoglicemiante típico, ao estimular a
translocação de GLUT-4 para a membrana celular no tecido muscular. Este fenômeno
associado a hiperinsulinemia normalmente provoca sinais clínicos em pacientes com
insulinomas. Situações de estresse (banhos em estéticas caninas, ausência do dono em
casos de ansiedade por separação, visitas, contato com outros animais), que no geral são
difíceis de se avaliar, provocam hipoglicemia porque durante o estresse ocorre liberação
de hormônios hiperglicemiantes como a adrenalina e o cortisol. Este aumento na
concentração de glicose acaba sendo um estímulo para maior secreção de insulina pelo
tumor, desencadeando sinais de hipoglicemia secundariamente. Uma situação similar
ocorre no período pós-prandial, especialmente se a dieta for rica em carboidratos simples
e administrada em grande quantidade, o que resulta em um aumento significativo na
glicemia, com conseqüente rebote hipoglicêmico posterior.
37
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 1. Paciente apresentada com hipoglicemia secundária a um insulinoma. A
paciente não apresentava capacidade de manter a postura em estação. Além disto chama
atenção sinais de ativação adrenérgica, como dilatação pupilar e ofegação excessiva.
Notar também a presença de sobrepeso acentuado, recebendo escore corporal 4 em uma
escala de 1 a 5.
Quadro 2. Diagnósticos diferenciais para hipoglicemia.
Insulinoma Neoplasia extrapancreática
Sepse Hipoglicemia neonatal
Hipoglicemia das raças toy Hipoglicemia de cães de caça
Inanição Doenças hepáticas
Hipoadrenocorticismo Hipopituitarismo
Uremia Doenças cardíacas
Policitemia severa Ingestão de salicilatos
Ingestão de propranolol Uso de hipoglicemiantes orais
Overdose de insulina
O diagnóstico de um insulinoma é relativamente simples. Basta demonstrar-se a
existência de hiperinsulinemia frente a uma hipoglicemia. Lembre-se que fisiologicamente
a secreção de insulina é abolida frente a glicemias menores que 30 mg/dL. Desta forma,
para um adequado diagnóstico, coleta-se uma amostra de sangue para determinação de
insulina (faixa de referência 5 a 20 µU/mL) com o paciente apresentando glicemia inferior
a 50 mg/dL. Quanto mais baixa a glicemia, maior a probabilidade de fechar o diagnóstico
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 2. Imagem ecográfica de um tumor pancreático (insulinoma) em um cão. A
imagem evidencia a presença de uma massa no lobo esquerdo do pâncreas com bordos
irregulares hiperecogênicos difusos e com aspecto hipoecogênico levemente heterogêneo
medindo aproximadamente 1,0 x 1,4 cm.
2.2 Tratamento Médico
O tratamento médico de um insulinoma pode ser eficaz e simples em um primeiro
momento, assim como pode ser extremamente frustrante, dependendo da malignidade do
tumor e da capacidade de secreção de insulina deste. O objetivo dos diversos
tratamentos aqui discutidos não é de forma alguma normalizar a glicemia do paciente,
uma vez que isto é bastante improvável. O objetivo do tratamento médico é controlar os
sinais clínicos da doença. Normalmente se atinge esta meta com glicemias consideradas
baixas (inferiores a 60 mg/dL).
Frente a uma crise de hipoglicemia, a administração de bolus de glicose deve ser
feita de forma lenta e gradual ao longo de 5-10 minutos. A administração de uma grande
quantidade de glicose, de forma rápida, pode na verdade exacerbar os sinais de
hipoglicemia, uma vez que ocorrerá uma maior secreção de insulina. Desta forma quando
ocorrer uma crise de hipoglicemia em casa, os proprietários devem saber disto, e agir
conforme orientação médica sem perder a calma. Deve-se administrar açúcar em solução
na boca do animal. Caso o animal esteja inconsciente não se deve tentar fazer com ele
degluta. Assim que o paciente recuperar a consciência, ou restabelecer-se dos sintomas
41
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Normalmente a severidade e duração dos sinais clínicos dependem
principalmente de três fatores: o valor mais baixo de glicemia, a taxa de redução da
glicemia e a duração da hipoglicemia. É comum a apresentação dos pacientes após
meses de evolução dos sintomas, e muitas vezes após passagem por vários veterinários
sem que fosse feito um diagnóstico definitivo, o que acaba fazendo com que um elevado
grau de metástases esteja presente já no momento do diagnóstico. É importante, através
da completa avaliação do paciente, inclusive com exames complementares, descartar
outras causas de hipoglicemia. O Quadro 2 apresenta uma lista de diagnósticos
diferenciais para hipoglicemia. Uma observação clínica interessante, é que cães com
insulinoma comumente são obesos ou apresentam sobre-peso (Figura 1). Este efeito é
secundário aos efeitos da insulina, potente hormônio anabólico e lipogênico.
O diagnóstico de um insulinoma é relativamente simples. Basta demonstrar-se a
existência de hiperinsulinemia frente a uma hipoglicemia. Lembre-se que fisiologicamente
a secreção de insulina é abolida frente a glicemias menores que 30 mg/dL. Desta forma,
para um adequado diagnóstico, coleta-se uma amostra de sangue para determinação de
insulina (faixa de referência 5 a 20 µU/mL) com o paciente apresentando glicemia inferior
a 50 mg/dL. Quanto mais baixa a glicemia, maior a probabilidade de fechar o diagnóstico
pela determinação de uma hiperinsulinemia. A Tabela 1 apresenta a interpretação dos
valores de insulinemia em cães suspeitos de apresentarem hipoglicemia por insulinoma. A
faixa de insulinemia próxima ao limite superior é compatível com insulinoma uma vez que
frente a hipoglicemia a concentração sérica de insulina deveria ser praticamente
indectável. A detecção de hipoinsulinemia frente a hipoglicemia descarta a possibilidade
de tratar-se de um insulinoma, e esta é a resposta fisiológica normal. Contudo, amostras
hemolisadas podem provocar resultados falsamente reduzidos de insulina, uma vez que a
lise dos eritrócitos libera uma insulinase capaz de degradar a insulina sérica.
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
pela determinação de uma hiperinsulinemia. A Tabela 1 apresenta a interpretação dos
valores de insulinemia em cães suspeitos de apresentarem hipoglicemia por insulinoma. A
faixa de insulinemia próxima ao limite superior é compatível com insulinoma uma vez que
frente a hipoglicemia a concentração sérica de insulina deveria ser praticamente
indectável. A detecção de hipoinsulinemia frente a hipoglicemia descarta a possibilidade
de tratar-se de um insulinoma, e esta é a resposta fisiológica normal. Contudo, amostras
hemolisadas podem provocar resultados falsamente reduzidos de insulina, uma vez que a
lise dos eritrócitos libera uma insulinase capaz de degradar a insulina sérica.
Tabela 1. Interpretação de valores de insulinemia em cães suspeitos de apresentar
insulinoma.
Concentração sérica de insulina Probabilidade de insulinoma*
> 20 µU/mL Elevada
10 – 20 µU/mL Possível
5 – 10 µU/mL Pequena
< 5 µU/mL Descartada
* Este guia serve somente para avaliação de pacientes cujas amostras de sangue para determinação de
insulina foram colhidas frente a glicemias inferiores a 50 mg/dL. A avaliação de insulinemia frente a
glicemias superiores a 60 mg/dL não é confiável com o objetivo de diagnosticar um insulinoma. (Adaptado
de Feldman & Nelson, Canine and Feline Endocrinology and Reproduction, 3rd Ed. 2004).
A determinação sérica da fructosamina associada à albumina pode auxiliar num
diagnóstico presuntivo, e imagens ecográficas podem muitas vezes evidenciar massas
pancreáticas compatíveis com tumoração. Apesar disto, não é incomum, o insulinoma ser
microscópico, e não ser detectado em ecografias, laparoscopias, ou mesmo laparatomias
exploratórias. Exames de imagens mais rebuscados como tomografia computadorizada e
ressonância magnética podem apresentar vantagens quando comparados a ecografia. A
Figura 2 apresenta uma imagem ecográfica de um insulinoma em um cão.
40
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
uma pequena refeição deve ser administrada e o veterinário contacto tão logo quanto
possível. Em um ambiente hospitalar administra-se de 1 a 5 mL de uma solução de
glicose a 50% vagarosamente ao longo de dez minutos, e assim que o paciente
normalizar uma pequena refeição pode ser administrada.
Crises convulsivas irresponsivas as medidas acima descritas representam um
péssimo fator prognóstico e indicam tratar-se de um tumor bastante agressivo e com alta
taxa de secreção de insulina. Nestes casos pode-se tentar estabilizar o paciente com
administração de glicose de 2,5 a 5% por via intravenosa mantendo fluido constante, e
adicionando 0,5 a 1 mg/kg de dexametasona ao fluido administrado ao longo de 6 horas.
A cada 12 ou 24 horas este procedimento pode ser repetido, se houver necessidade.
Caso não tenha sucesso, pode-se ainda administrar glucagon em infusão contínua na
dose de 5 a 10 ng/kg/min. Análogos da somatostatina, como a octreotida, podem ser
administrados na dose de 10 a 50 µg por via sub-cutânea a cada 8 a 12 horas. Caso
nenhuma destas terapias obtenha resposta, deve-se anestesiar o paciente com
pentobarbital por 4 a 8 horas enquanto mantêm-se as demais terapias. Caso uma cirurgia
não seja possível para remoção do tumor, fica improvável evitar a evolução para óbito.
Após o diagnóstico, o tratamento inicial de um paciente com insulinoma visa
reduzir as flutuações da glicemia, a fim de evitar que aumentos na glicose sanguínea
venham a provocar hipoglicemia pela maior secreção de insulina pelo tumor. Neste
sentido, a administração de refeições freqüentes com dietas ricas em carboidratos
complexos promove um controle adequado e temporário de pacientes com insulinomas
pouco ativos. A recomendação dietética é a mesma que para cães com diabetes mellitus,
uma vez que neste caso, o objetivo também é limitar a hiperglicemia pós-prandial, e assim
evitar as crises induzidas pela alimentação, uma vez que a hiperglicemia pós-prandial
pode provocar picos de secreção de insulina. Deve-se administrar um mínimo de 4
pequenas refeições por dia, sendo às vezes recomendável à administração de até 8
refeições por dia, sem ultrapassar as necessidades energéticas do paciente.
Se refeições freqüentes de dietas ricas em fibras não forem suficientes para
controlar ou reduzir os clínicos do paciente após alguns dias de tratamento, torna-se
necessária à introdução de drogas hiperglicemiantes. A principal e mais comum droga
42
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
utilizada para o tratamento de insulinoma em longo prazo é a prednisona /
prednisolona. Além de promover antagonismo aos efeitos da insulina, os glicocorticóides
como a prednisona, estimulam a gliconeogênese por efeito direto sobre enzimas
neoglicogênicas como a fosfoenolpiruvatocarboxiquinase (PEPCK), por exemplo. A dose
inicial varia de 0,2 a 0,5 mg/kg a cada 12 horas, sendo que a melhora na qualidade de
vida dos pacientes e a remissão dos sinais clínicos é facilmente detectada após alguns
dias com a medicação. Quando necessário, é possível a administração de doses maiores,
contudo os efeitos colaterais (hiperadrenocorticismo iatrogênico) normalmente são
limitantes, tornando o prognóstico sombrio. Desta forma, é interessante o início do
tratamento com a menor dose eficaz possível.
Além destas condutas (dieta e uso de corticóides), é extremamente aconselhável
que se evite expor o paciente a situações de estresse ou exercícios, uma vez que como já
visto, estas situações podem provocar hipoglicemia. Quando todo este manejo não esta
mais tendo resultados, ainda existem opções clínicas para o tratamento, contudo o custo
torna-se bastante oneroso por conta da necessidade de importação de certas drogas úteis
para tentar obter-se um controle melhor do paciente. O diazóxido, um benzotiazídico anti-
hipertensivo não diurético, é uma droga que auxilia no tratamento de pacientes cujo
tratamento com dieta e corticóides não estão mais sendo efetivos. O principal efeito desta
medicação é impedir o influxo de cálcio intra-celular que precede a secreção de insulina,
desta forma inibindo a secreção deste hormônio. No entanto, o diazóxido não inibe a
síntese da insulina, apesar de apresentar outros efeitos desejáveis como estimular a
gliconeogênese e glicogenólise, e inibir a captação periférica de glicose. A dose
preconizada inicialmente é de 10 mg/kg/dia, podendo ir até 60 mg/kg/dia. Porém quanto
maior a dose, maior a chance de ocorrência de efeitos indesejáveis como vômitos,
anorexia, e outros efeitos tóxicos (aplasia de medula, anemia aplástica, retenção de
sódio, diarréia, taquicardia e eventualmente hiperglicemia e cataratas). Estes efeitos
tóxicos e o custo elevado podem tornar esta opção questionável. A administração
concomitante de hidroclorotiazida na dose de 2 a 4 mg/kg/dia dividido em duas
administrações por dia aumenta a efetividade do diazóxido.
A octreotida, um análogo sintético da somatostatina (STT), apresenta bons
resultados no tratamento de cães com insulinoma. No entanto, a medicação é injetável, e
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Resposta glicêmica de um paciente com insulinoma
à aplicação sub-cutânea de 25 mcg de octreotida
120
100
Glicemia (mg/dL)
80
60
40
20
0
Tempo 0 Pós 2 horas Pós 4 horas Pós 6 horas
Tempo após aplicação
Figura 3. Curva glicêmica seriada em um cão com insulinoma após a aplicação de 25
mcg de octreotida por via sub-cutânea. O pico de efeito da medicação foi após cerca de 4
horas da aplicação, e o efeito não durou mais que 8 horas.
A recomendação é de realização de cinco tratamentos com intervalos de três
semanas entre cada tratamento, a menos que surjam efeitos adversos, quadros
patológicos ou hiperglicemia / diabetes. Antes de cada sessão é importante a realização
de exames de rotina como mensuração de atividade das enzimas ALT e FAS,
concentração sérica de uréia e creatinina, bem como realização de exame qualitativo de
urina (urinálise, EQU). A ocorrência de valores de creatinina superiores a 1,5 mg/dL ou de
uréia superiores a 50 mg/dL, bem como anemia, contra-indicam a manutenção do
tratamento. Apesar de não ter sido relatado até o momento a ocorrência de insuficiência
renal aguda frente a este protocolo, outros efeitos tóxicos como aplasia de medula,
vômitos intensos, anorexia, diarréia e hipoglicemia transiente pós-infusão já foram
relatados. No entanto esta opção terapêutica é reservada a pacientes com tumores não
operáveis, ou pacientes com múltiplas metástases, devendo estas ser monitoradas
durante o tratamento através de imagens diagnósticas (ecografia, ressonância,
tomografia). É possível encontrar na literatura especializada referências à outra drogas,
contudo, as aqui citadas são as principais e mais eficazes opções terapêuticas para o
tratamento de insulinomas.
2.3 Tratamento Cirúrgico
45
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Durante a inspeção da cavidade, comumente observa-se um nódulo isolado no
pâncreas. No entanto, uma cuidadosa palpação do pâncreas deve ser realizada em busca
de possíveis sítios de metástases, bem como na tentativa de identificação de pequenos
tumores quando uma massa única não é visualizada. Qualquer manipulação menos
delicada do pâncreas pode provocar pancreatite fatal, motivo pelo qual é extremamente
importante manipular com cuidado este órgão. Deve-se inspecionar fígado, omento, e
linfonodos regionais em busca de metástases, sendo recomendada a remoção da maior
parte de tecido alterado detectado. Tumores localizados nas extremidades dos lobos
pancreáticos são mais facilmente removidos com pequeno grau de complicações (Figura
4). Tumores localizados no corpo pancreático são mais difíceis de serem removidos, e
comumente são associados a maiores morbidade e mortalidade no pós-operatório.
A pancreatite é a principal complicação do tratamento cirúrgico, e algumas
medidas além da manipulação gentil do pâncreas, são recomendáveis com objetivo de
reduzir a ocorrência de pancreatite; observada em cerca de 15% dos animais operados,
apesar de todos os cuidados. A administração de fluídos com glicose entre 2,5 e 5% (60 a
100 mL/kg por dia) e nada por via oral antes, durante e após 24 a 48 horas da cirurgia,
seguido de administração de dietas pobres em gordura durante a próxima semana
minimizam bastante a chance de ocorrência de pancreatite, desde que tenha se
manipulado o órgão gentilmente. A re-introdução de alimentos por via oral deve iniciar-se
lentamente após 24 a 48 horas da cirurgia através da administração de pequenas
quantidades de água, e conforme resposta clínica do paciente, a administração de dietas
líquidas pode ser iniciada (por exemplo, um caldo a base de arroz e peito de frango, sem
adição de óleo). Posteriormente então se inicia a administração de dietas hipo-lipídicas
por até 7 dias.
47
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
deve ser aplicada por via subcutânea a cada 8-12 horas na dose de 10 a 50 µg/kg. Além
disto o custo da medicação é demasiado elevado apesar de alguns proprietários se
disporem a pagar. A única premissa para a eficácia da octreotida, é que o tumor secretor
de insulina tenha mantido receptores de membrana para STT. Alguns tumores sofrem
alterações moleculares e podem não apresentar mais receptores para este hormônio.
Uma vez interagindo com estes receptores a octreotida atua como um agonista da STT,
estimulando a fosforilação de proteínas inibitórias que resultam em um efeito final de
supressão tanto na síntese como na secreção da insulina. Depois de administrada, esta
droga tem um inicio de efeito após cerca de 2 horas, com pico de efeito em 4 horas e
ação máxima de 8 horas (Figura 3).
Outra opção no âmbito dos tratamentos médicos é a quimioterapia com
estreptozotocina (STZ). A STZ é um agente alquilante usado para induzir diabetes em
modelos experimentais, uma vez que promove necrose das células beta pancreáticas. O
uso desta medicação para tratamento de insulinoma em humanos já foi descrito na
literatura, assim como em cães. Contudo a medicação é extremamente tóxica por causar
necrose tubular renal e ser fatal na maioria dos cães (modelos de diabetes ou tratados
para insulinoma). No entanto, recentemente, um protocolo de diurese salina agressivo,
associado a múltiplas pequenas doses de STZ tem sido preconizado com sucesso em
cães com insulinoma sem ocorrência de falência renal ou óbitos. O protocolo de diurese
salina consiste nos seguintes passos: pré-tratamento diurético (administrar 18,3 mL/kg por
hora de solução salina a 0,9% por via intra-venosa ao longo de três horas). Infusão de
estreptozotocina (administrar STZ na dose de 500 mg/m2 diluído em um volume
apropriado de solução salina administrado na mesma taxa de 18,3 mL/kg por hora de
solução salina a 0,9% por via intra-venosa ao longo de duas horas). Tratamento anti-
emético (administrar butorfanol na dose de 0,4 mg/kg por via intra-muscular durante ou
após a infusão de STZ). Pós-tratamento diurético (administrar 18,3 mL/kg por hora de
solução salina a 0,9% por via intra-venosa ao longo de duas horas). O objetivo deste
protocolo é reduzir ao máximo o tempo de contato da STZ com os túbulos renais durante
a passagem pelos néfrons, reduzindo assim a toxicidade. Contudo, aumento na atividade
da GGT urinária e prejuízo nas provas de função glomerular, podem ser observados após
cada aplicação, assim como aumento na atividade da enzima hepática ALT.
44
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
O tratamento inicial de eleição para o tratamento de insulinomas em cães e gatos
é cirúrgico. Antes de submeter o paciente à cirurgia, um adequado controle dos sinais
clínicos é necessário. Para tal, lança-se mão das estratégias acima apresentadas. A
descrição das técnicas cirúrgicas aplicáveis foge ao escopo desta obra. Contudo diversos
princípios e condutas serão abordados. O objetivo geral do tratamento cirúrgico é remover
o máximo de tecido alterado, seja uma massa única no pâncreas ou sítios de metástases
em órgãos distintos. Cerca de 90% dos casos apresentam massas únicas facilmente
visíveis em uma laparotomia ou laparoscopia exploratória. Contudo em alguns casos não
Pós 8 horas é possível identificar anormalidade alguma durante uma abordagem cirúrgica, mesmo na
presença de hipoglicemia e hiperinsulinemia. Nestes casos, às vezes após meses ou
anos que vem a surgir alguma alteração (massa pancreática) visível ou palpável. Estes
pacientes costumam viver relativamente bem por meses, às vezes anos, com tratamento
médico somente. Por esta razão, não é recomendada eutanásia nos casos onde durante
a abordagem cirúrgica detectam-se diversas metástases ou tumores não-operáveis, uma
vez que ainda existem possibilidades terapêuticas para estes pacientes.
A partir do momento que se inicia o jejum pré-operatório, é adequada a
administração, por via intra-venosa, de uma solução a base de glicose entre 2,5 e 5% 4.
Uma solução como esta promove substrato para o adequado funcionamento do SNC
durante o jejum e o período operatório. O objetivo é manter a glicemia superior a 35
mg/dL durante anestesia e cirurgia. A administração de soluções com concentrações de
glicose superiores a 5% é extremamente perigoso, e contra-indicado, em decorrência do
risco de rebote hipoglicêmico. Casos refratários, permanentemente hipoglicêmicos (< 30
mg/dL) apesar de infusão de glicose, podem ser candidatos ao uso de infusão contínua
de glucagon. A infusão de fluídos no pré-operatório apresenta a vantagem extra de
proteger o pâncreas de uma pancreatite após manipulação, uma vez que irá melhorar a
microcirculação pancreática. Da mesma forma a manutenção da fluidoterapia no trans e
pós-operatório atende a estas mesmas prerrogativas.
4
Nota do Autor. Para preparar uma solução de glicose a 3,5%, por exemplo, adiciona-se 35 mL de uma solução de
glicose a 50% em um volume de 500 mL de uma solução isotônica como o cloreto de sódio a 0,9%.
46
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 4. Nódulo tumoral na extremidade do lobo pancreático esquerdo durante trans-
operatório para resecção do tumor. Nódulos nesta localização são mais facilmente
manejados, com menor grau de complicações no trans e pós-operatórias.
Outras complicações da retirada de um tumor pancreático são: diabetes mellitus
(em decorrência da atrofia das demais células beta pancreáticas, o que normalmente é
temporário) e hipoglicemia persistente (normalmente resultado da atividade de
metástases não identificadas durante a cirurgia). A resposta clínica frente a um tratamento
cirúrgico realizado com sucesso é excelente e recupera plenamente a qualidade de vida
do paciente, promovendo a cura do problema. No entanto, devido ao elevado grau de
malignidade destes tumores, e as metástases comumente presentes no momento do
diagnóstico em decorrência da demora comumente observada em chegar-se a um
diagnóstico definitivo, a cura é temporária na maioria dos casos. Pacientes que tiveram
seu problema resolvido com a cirurgia devem permanecer persistentemente com
glicemias superiores a 70 mg/dL. A fructosamina sérica é outra ferramenta útil para o
controle do sucesso do tratamento. Contudo, cerca de 10 a 15% dos casos sofrem
eutanásia ou morrem dentro de um mês da cirurgia em decorrência de severa doença
metastática, 20 a 25% dos casos morrem ou sofrem eutanásia em até 6 meses pelos
mesmos motivos. O percentual restante (60 a 70% dos casos) vive sem sinais clínicos por
mais de 6 meses, às vezes mais de um ano, antes da recidiva dos sinais clínicos. De uma
forma geral, a sobrevida média pós-cirurgia varia de 6 a 18 meses de acordo com o
estadiamento do tumor e a detecção de metástases durante a cirurgia.
48
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
3. DIABETES MELLITUS CANINA
O diabetes mellitus (DM) é uma doença sistêmica crônica decorrente de uma
deficiência relativa ou absoluta de insulina. Atualmente, o DM é uma doença endócrina
bastante freqüente nas rotinas clínicas, sendo uma das endocrinopatias mais comuns em
cães e gatos. O estado diabético causa transtornos aos proprietários e animais devido à
poliúria e polidipsia característica da doença, além da perda de visão decorrente de
catarata, predisposição a infecções e risco de cetoacidose diabética (complicação que
pode ser limitante a vida). Os gastos com um paciente diabético com relação ao
diagnóstico, monitoramento e manejo terapêutico podem facilmente ultrapassar o salário
mínimo nacional. Neste capítulo será discutido o DM com ênfase na espécie canina,
apesar de algumas generalidades do diabetes mellitus felino serem discutidas aqui de
forma comparativa. As particularidades com relação à espécie felina serão abordadas no
capítulo seguinte.
3.1 Histórico
O Diabetes Mellitus (DM) é uma doença metabólica crônica conhecida há muito
tempo pela humanidade, tendo seus primeiros registros no papiro de Ebners, escrito pelo
povo egípcio 1500 anos A.C., que o descreveram associado à formação de muita urina.
Na Grécia do século II, Areteu de Cappadócia deu o nome diabetes (do grego: diabetes =
sifão) derivado da palavra grega diabaino (dia = através, baino = passar; “passar através”)
caracterizando a poliúria característica da doença. Areteu também apresentou as
primeiras definições clínicas da doença. Entre os séculos III e VI, médicos indianos
reportaram nos Vedas (livros sagrados), a existência de pacientes com poliúria e urina
adocicada que atraia formigas, moscas e outros insetos. Também relataram que a doença
acometia dois tipos de pessoas: umas magras que não sobreviviam muito tempo e outras
idosas e obesas, já caracterizando duas formas distintas da doença. O termo latino
mellitus (do latim: mellitus = doce) só foi acrescentado durante o século XVIII por Cullen
(1709-1790) a fim de distinguir a doença do diabetes insipidus.
49
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
constante, favorecendo o ganho de peso e surgimento de doenças metabólicas como o
DM. O mesmo pode ter ocorrido com a população canina e felina que acompanhou estas
mudanças de alimentação e hábitos diários a partir da domesticação dos lobos e gatos
selvagens. Afinal, na natureza a ocorrência de DM em lobos e felídeos selvagens não
parece comum. O crescente aumento na incidência de obesidade e DM em cães, gatos e
humanos é evidente nos últimos 30 anos.
3.2 Classificação e Etiopatogênese
O diabetes mellitus é uma doença crônica sistêmica decorrente de uma
deficiência relativa ou absoluta de insulina sendo classificada basicamente de duas
formas. A primeira é baseada na classificação em humanos (tipo I - juvenil e tipo II - senil)
e considera mecanismos fisiopatológicos e alterações patológicas das células β
pancreáticas para classificação. A segunda forma de classificação considera a
necessidade pela terapia com insulina para estabelecer o controle glicêmico, prevenir a
cetoacidose diabética e conseqüentemente permitir a sobrevivência do paciente,
classificando o DM em dependente de insulina (DMID) ou DM não dependente de insulina
(DMNID).
O DM tipo I humano é caracterizado por uma combinação de suscetibilidade
genética e destruição imunomediada das células β, com progressiva, e muitas vezes
completa deficiência de insulina. Auto anticorpos são formados contra a insulina sérica,
células β e outros componentes das ilhotas pancreáticas; como a enzima ácido glutâmico
descarboxilase (GAD). Estes auto-anticorpos podem ser utilizados na identificação de
indivíduos em risco de desenvolver DM tipo I, uma vez que já estão presentes na
circulação sangüínea antes do aparecimento de hiperglicemia e sinais clínicos. A
destruição imunomediada das ilhotas pancreáticas é dividida em estágios progressivos,
começando pela suscetibilidade genética, passando até a ocorrência de um evento que
desencadeia a auto-imunidade contra as células β. A parir deste momento,
progressivamente vai ocorrendo destruição das ilhotas e redução na capacidade de
secreção de insulina. Em longo prazo, a capacidade secretora não é mais suficiente para
manter a normoglicemia, e os sinais clínicos da doença começam a surgir. Em humanos,
isto normalmente acontece em indivíduos jovens, motivo pelo qual também se chama o
51
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Como a classificação do DM em humanos em tipos I e II é baseada em histórico
familiar, apresentação clínica (também conhecidas como diabetes juvenil e diabetes senil,
respectivamente, em decorrência da idade média dos indivíduos acometidos), presença
de auto anticorpos contra células β e insulina, assim como testes com secretagogos de
insulina (glicose, glucagon), é clinicamente relevante e talvez mais correto classificar o
DM em cães como DMID e DMNID. Em cães e gatos, o histórico familiar normalmente
não esta disponível; a apresentação clínica não auxilia muito na diferenciação entre DM
tipo I ou II; os testes de secreção de insulina não são utilizados rotineiramente e os testes
imunológicos não são disponíveis nas rotinas clínicas.
Praticamente todos os cães apresentam DMID no momento do diagnóstico. Em
cães, este tipo é caracterizado por hipoinsulinemia acompanhada de: nenhum aumento
nas concentrações séricas de insulina após administração de um secretagogo como a
glicose, total falha no controle glicêmico somente com dietas apropriadas e agentes
hipoglicemiantes orais, e total necessidade de insulina para manutenção da glicemia.
Diversos fatores estão envolvidos na etiopatogênese do DM em cães.
Dentre os fatores etiopatogênicos envolvidos; a predisposição genética tem sido
sugerida por associações familiares e análises de pedigree. Outros fatores
potencialmente envolvidos são a insulite imunomediada, pancreatite, obesidade,
antagonismos hormonais (hiperadrenocorticismo, diestro, acromegalia) fármacos
(glicocorticóides, estreptozotocina), infecções, doenças intercorrentes (insuficiência renal,
doença cardíaca), hiperlipidemia e amiloidose nas ilhotas. A descoberta recente, de que
cerca de 50% dos cães diabéticos apresentam anticorpos contra células β, suporta a
existência de uma auto-imunidade humoral.
As lesões patológicas mais comuns em cães com DM são uma redução no
número e tamanho das ilhotas de Langerhans, um reduzido número de células β nas
ilhotas e degeneração hidrópica das mesmas. Também, ausência absoluta congênita de
células β, e aplasia ou hipoplasia de ilhotas pancreáticas já foram descritas em cães com
DM. Alterações menos severas nas células β e nas ilhotas podem predispor o cão adulto
ao DM frente a uma exposição a fatores ambientais de risco. Estes fatores podem induzir
53
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
A espécie canina teve uma grande importância nos estudos sobre diabetes e a
descoberta da insulina. Em 1682, Bruner verificou que a retirada do pâncreas provocava
poliúria e polidipsia, mas somente em 1869, Von Mering e Minkowski demonstraram que a
pancreatectomia provocava diabetes no cão; mesmo ano em que Paul Langerhans (1847-
1888) descrevia pela primeira vez as ilhotas pancreáticas, porém sem sugerir qualquer
função para elas. Durante anos, muitos pesquisadores tentaram desvendar a função das
ilhotas e a relação do pâncreas com o diabetes. Nas duas primeiras décadas do século
XX, diversos grupos preparam extratos pancreáticos, que obtiveram sucesso na redução
da glicemia e glicosúria de cães tornados diabéticos por pancreatectomia. No entanto, os
inúmeros efeitos colaterais como sepse, febre, abscessos e intensa dor devido a
impurezas, reações tóxicas e proteases presentes nos extratos, inviabilizavam o uso
destes em pacientes humanos.
Baseado na observação de que cães submetidos a pancreatectomia
desenvolviam diabetes, e que cães que tinham o ducto pancreático ligado desenvolviam
degeneração acinar sem qualquer prejuízo às ilhotas, poliúria, polidipsia ou glicosúria; o
jovem cirurgião Frederick Grant Banting (1891-1941), em uma noite de insônia, teve a
idéia de ligar o ducto pancreático de cães, esperar que ocorresse a degeneração acinar e
então testar o extrato do pâncreas remanescente no controle do diabetes de cães
submetidos a pancreatectomia. Em 27 de julho de 1921 Banting e seus colaboradores
Charles Best e John MacLeod obtinham os primeiros resultados em cães diabéticos. O
extrato foi batizado de insulina (do latim: insula = ilha) e após auxílio do bioquímico James
Collip (1892-1965) na purificação do extrato, em 23 de janeiro de 1922, ocorreu o primeiro
sucesso em um teste com um paciente humano diabético, uma criança de 14 anos de
idade. Em 25 de outubro de 1923, a equipe recebia o prêmio Nobel pela descoberta da
insulina.
Com o início da agricultura e criação animal (cerca de 10 mil anos atrás) iniciou-
se uma profunda mudança na dieta e hábitos de vida da população em geral, de forma
que evolutivamente, é pouco tempo para uma adaptação do nosso genoma ao novo estilo
de vida. Este fato proporcionou o aparecimento das “doenças da civilização”, dentre as
quais o diabetes. Os organismos até então estavam adaptados à inconstância na oferta
alimentar, e gradativamente, a evolução permitiu que a oferta de alimento se se torna
50
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
DM tipo I de diabetes juvenil. Como estes pacientes necessitam de insulina para o
tratamento, da-se o nome de diabetes mellitus insulino-dependente (DMID) a esta
apresentação da doença.
Acredita-se que em cães o DM progrida de forma semelhante, mas infelizmente
não é identificado antes dos estágios finais, quando a terapia insulínica é fundamental.
Uma vez descompensadas, e na presença de hipoinsulinemia, as células β não são mais
capazes de recuperação. Apesar disto, o DM em cães jovens é um achado extremamente
raro, embora existam relatos de DM em cães tão jovens quanto 5 meses. Estes achados
motivam as discussões sobre a classificação do DM em cães.
No DM tipo II, ocorre uma resistência periférica à insulina associada as vezes a
disfunção das células β. Acredita-se que estes defeitos sejam de origem genética e são
evidentes por até mais de uma década antes do início da doença clínica, em humanos.
Fatores ambientais; como a obesidade, podem acentuar o problema. A resistência
hepática à insulina é potencialmente induzida por aumento nas concentrações séricas de
ácidos graxos livres na circulação portal, resultando em excesso de produção de glicose
hepática e hiperglicemia pós-prandial persistente. A resistência muscular à insulina leva a
diminuição da captação muscular de glicose após as refeições. Muitas alterações nos
receptores à insulina, e nas vias de sinalização pós-receptor, contribuem para a
resistência ao hormônio. Além disto, a secreção de insulina é reduzida, a qual é um dos
principais pontos da patogênese da intolerância à glicose no DM tipo II. Os pacientes
acometidos por esta forma da doença não dependem de insulina para controlar a doença
e este controle é obtido por meio de dieta apropriada, agentes hipoglicemiantes de uso
oral e exercícios, motivo pelo qual esta apresentação da doença também é chamada de
diabetes mellitus não insulino-dependente (DMNID). A terapia com insulina pode
tornar-se necessária frente a severa resistência à insulina e disfunção das células β.
Alguns cães e gatos obesos são identificados com resistência à insulina associado à
reduzida secreção do hormônio em uma forma semelhante ao DM tipo II humano.
Humanos com esta forma da doença normalmente são idosos e obesos, motivo pelo qual
esta apresentação é também reconhecida por diabetes senil. Porém esta nomenclatura
tem sido abandonada, uma vez que cerca de 30% dos novos casos em humanos são em
crianças ou jovens adultos.
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
a degeneração de células β secundariamente a resistência crônica à insulina ou podem
causar liberação de proteínas celulares provenientes de células β que se tornam alvos da
destruição imunomediada das ilhotas de Langerhans. A infiltração linfocitária é um achado
raro em cães, diferentemente do que ocorre no DM tipo I de humanos e em bovídeos. É
provável que ocorram infiltrados leucocitários nas ilhotas pancreáticas no início do
processo auto-imune, e estes não estejam mais presentes no momento da morte da
maioria dos cães diabéticos. Após episódios de pancreatite, por exemplo, cerca de 30%
dos casos apresentam destruição de ilhotas, as quais são substituídas por tecido fibroso.
Em outros casos ocorre degeneração de ilhotas ou nenhuma ilhota é encontrada.
Existência de intolerância a carboidratos induzida por obesidade, e presença de
amilóide em ilhotas já foram encontrados em alguns cães diabéticos, embora o
reconhecimento clinico de DMNID seja bastante rara em cães. A proteína amilóide
presente nas ilhotas é considerada uma importante característica do DM tipo II em
humanos. Uma pequena porcentagem de cães diabéticos apresenta aumento dos níveis
de peptídio C em testes de liberação de insulina, o que sugere a presença de algumas
células beta funcionais. Infelizmente estes cães necessitam de terapia com insulina para
diminuir a hiperglicemia.
Recentemente foi proposta a classificação do DM canino como diabetes
insulino-deficiente (DID) ou diabetes insulino–resistente (DIR). A DID primária em
cães seria caracterizada por uma perda progressiva de células b pancreáticas; causada
por doenças como hipoplasia/abiotrofia congênita de células b, perda de células b
secundária a doença pancreática exócrina, destruição imunomediada de células b ou
idiopática. A DIR primária resultaria basicamente de 4 situações distintas: 1)
antagonismos à função da insulina por outros hormônios (diestro/diabetes gestacional), 2)
secundária a outras doenças endócrinas (hiperadrenocorticismo e acromegalia), 3)
iatrogênia (uso de glicocorticóides e progestinas sintéticas) ou 4) intolerância a glicose
associada à obesidade, porém não como causa primária do DM em cães. A DIR pode
ocasionar um estado diabético reversível; extremamente incomum em cães. O
reconhecimento precoce da resistência à insulina nestes casos, e /ou tratamento
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 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
adequado da endocrinopatia concomitante nos estágios iniciais, pode resolver a DIR,
retornando o paciente a um estado euglicêmico sem o uso contínuo de insulina.
Na DIR, apesar de haver adequada massa de células β funcionais, estas não
conseguem secretar insulina suficiente para a manutenção da euglicemia na presença de
um antagonismo patológico aos efeitos da insulina. Falhas em corrigir rapidamente estes
antagonismos resultam em perda de células β e eventual desenvolvimento de DMID
secundário. Uma hiperglicemia crônica (>250mg/dl) por cerca de duas semanas é
suficiente para causar perda de células β, e DM permanente, devido a resistência
periférica à insulina e supressão da secreção deste hormônio (glicotoxicidade). A
hiperglicemia persistente após pancreatite, é outra forma de DM secundário. A ativação
de enzimas pancreáticas dentro dos acinos e sistema de ductos pancreáticos inicia a
pancreatite, e o envolvimento das ilhotas pode ocorrer por extensão da necrose e
inflamação pelos tecidos ao redor. Além disto, a auto-imunidade contra células b,
inflamação pancreática e a regulação da imunidade intestinal podem estar interligadas na
patogênese do processo, uma vez que pessoas com DM tipo I normalmente apresentam
regulação da imunidade intestinal anômala. Dois fatores de risco que estão
freqüentemente implicados na patogênese do DM tipo I em humanos, são: infecções
enterovirais e exposição a proteínas do leite de vaca.
A grande maioria dos cães recentemente diagnosticados com DM apresentam
concentrações de insulina menores que 12 μU/ml, muitas vezes indetectáveis.
Concentrações maiores que 18 μU/ml sugerem a existência de células β funcionais e a
possibilidade de DM secundário com possibilidade de reversão do quadro a um estado
não dependente de insulina se os antagonismos hormonais presentes forem eliminados.
Ainda assim, a terapia com insulina é recomendada nestas situações para correção da
hiperglicemia e redução do estresse às células beta enquanto o antagonismo não é
resolvido.
Ainda que a obesidade cause resistência à insulina em cães, não existem
trabalhos bem documentados que convincentemente demonstrem que a DM tipo II é uma
doença significante nesta espécie, diferente do observado em gatos e humanos. Nenhum
trabalho epidemiológico foi publicado avaliando a relação entre obesidade e DM em cães
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
secreção de adiponectina na obesidade (adipocitocina com efeitos pró-insulina) é outro
fator importante na interação obesidade – homeostase da glicose.
O DM em fêmeas intactas é freqüentemente associada com a fase do ciclo estral
onde predomina a progesterona (diestro), e assemelha-se a diabetes mellitus
gestacional (DMG) em humanos. Cerca de 70% das pacientes caninas que desenvolvem
diabetes encontram-se no diestro quando começam os sinais clínicos da doença. No
Reino Unido, a redução no uso de progestágenos sintéticos e a prática de esterilização
das fêmeas não reprodutoras vem reduzindo a DM decorrente do diestro em fêmeas
caninas.
Em humanos; o diabetes mellitus gestacional é definido como qualquer grau de
aumento na intolerância à glicose com começo, ou primeira verificação, durante a
gestação. Durante uma gestação normal, há um aumento progressivo na resposta
secretória materna de insulina em resposta à glicose e outros estímulos, observando-se
uma menor sensibilidade à insulina nos dois terços finais de gestação. As pacientes que
desenvolvem DMG manifestam vários graus de hiperglicemia e hiperlipidemia além de
maior chance de complicações no parto e morbidades para mãe e neonato. Etnia,
obesidade e distribuição da gordura corporal, idade, dieta e exercícios são os principais
fatores não-gestacionais que influenciam a sensibilidade à insulina nestes casos.
Entretanto o principal fator envolvido no desenvolvimento do DMG seriam as flutuações
hormonais durante a gestação. A placenta produz uma série de hormônios implicados na
resistência à insulina e intolerância à glicose, como por exemplo, o lactogênio placentário
e GH placentário; assim como diversas citocinas. Os efeitos deletérios dos hormônios
gestacionais sobre a sensibilidade à insulina e translocação de GLUT-4 para membrana
de células adiposas e musculares já foram demonstrados em culturas celulares.
Na espécie canina a progesterona, assim como os progestágenos sintéticos,
podem aumentar a liberação de GH pelo tecido mamário, sendo um importante fator
envolvido na resistência à insulina, e também associado a tumores de mama e ao
complexo hiperplasia endometrial cística - piometra. Normalmente ocorre uma redução na
sensibilidade à insulina em cadelas prenhes sadias entre os dias 30 e 35 da gestação,
tornando-se mais grave no final da gestação. O diestro na cadela dura aproximadamente
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
insulina pelo hormônio durante estas fases do ciclo estral. Este ambiente hormonal do
estro e do diestro pode modular negativamente a sensibilidade à insulina, e predispor as
pacientes ao desenvolvimento de diabetes, especialmente quando outros fatores de risco
estiverem presentes, como auto-imunidade contra células beta, obesidade, alimentação
desequilibrada ou uso de drogas diabetogênicas.
Uma forma rara da doença é o diabetes mellitus hiperosmolar não cetósico
(DMHNC) que acarreta coma hiperglicêmico e não cetósico. A glicemia nestes casos
freqüentemente está superior a 900 mg/dL (50 mmol/L) com concomitante aumento nos
níveis de sódio e uréia devido à falha renal; levando a osmolaridade do plasma a valores
superiores a 320 mosm/L (freqüentemente maior que 375 mOsm/L normal entre 180 e
210 mOsm/L). Além da deficiência de insulina e do próprio efeito tóxico da hiperglicemia
sobre as células beta, o estresse hiperosmótico per se pode ser um fator que contribuí
para resistência insulínica, inibindo a função do IRS-1 por distintos mecanismos em
cultivos celulares de adipócitos. Esta síndrome caracteriza-se por: severa hiperglicemia,
desidratação extrema, ausência de cetonemia, depressão do SNC, infecções, falha renal
e acidose metabólica inexistente ou moderada. Anticonvulsivantes, glicocorticóides e
diuréticos do grupo das tiazidas podem contribuir para progressão desta síndrome.
Nestes casos, a contração do espaço extracelular diminui a perfusão tecidual reduzindo a
taxa de filtração glomerular, aumentando a osmolaridade devido a azotemia e a retenção
de glicose. A hiperosmolaridade causa confusão mental, depressão, coma e morte. Este
estado impede a ingestão de água, o que piora ainda mais o quadro. Suspeita-se que a
origem do problema seja um funcionamento deficiente do SNC, ou a reduzida ingestão de
água devido a azotemia e náusea. Estes pacientes provavelmente não produzem corpos
cetônicos por ainda apresentarem algum grau de insulina endógena que detém a
produção hepática destes, apesar de não ser capaz de promover a homeostase da
glicose no sangue. No Brasil, foi relatado um caso de diabetes mellitus hiperosmolar não
cetósico em uma cadela diabética com piometra; condição que propicia algumas das
características citadas acima, como falha renal, infecção e desidratação extrema.
3.3 Fisiopatologia
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
desde 1960, onde foi observado por Krook e colaboradores, que a prevalência de DM era
maior em cães obesos. A obesidade é um fator de risco bem estabelecido para DM tipo II
em gatos e humanos. Porém, em cães não há nenhum relato de uma forma de diabetes
semelhante ao tipo II. O estudo clássico de Mattheeuws e colaboradores em 1984, que
correlacionou o diabetes à obesidade utilizou fêmeas caninas não castradas, não se
podendo descartar a possibilidade de nestas pacientes ter ocorrido resistência à insulina
mediada pelo diestro.
Os efeitos da obesidade são particularmente pronunciados quando resultado de
uma dieta rica em gordura saturada. Cães alimentados com uma dieta rica em gordura
desenvolvem resistência insulínica não compensada por aumento na secreção de
insulina; resultando em intolerância à glicose mais severa, além de sofrerem uma redução
no transporte de insulina para o SNC. Um estudo epidemiológico conduzido na região de
Porto Alegre - Brasil evidenciou que 69,2% dos proprietários de cães diabéticos
consideravam seus cães com sobrepeso ou obesos antes do diagnóstico. O mesmo
estudo documentou que 50% dos pacientes com diabetes recebiam comida caseira mais
ração a cada refeição, e que outros 28,6% deles recebiam somente comida caseira como
dieta no momento do diagnóstico. Nesta população de pacientes diabéticos estudada;
78,6% deles recebiam petiscos como pães, biscoitos, doces e chocolates fora dos
horários das refeições; o que corrobora com a hipótese da obesidade e desequilíbrio
nutricional como fatores de risco para o desenvolvimento da DM canina. O mesmo padrão
foi observado num estudo de caso-controle conduzido na Suécia, onde se observou uma
maior ocorrência de obesidade e alimentação desequilibrada (comida caseira sozinha ou
associada à ração e petiscos) nos pacientes diabéticos quando comparados aos
controles.
Além disto, evidências em outros modelos apontam para os efeitos deletérios da
obesidade sobre a sensibilidade à insulina e predisposição ao DM. Além das diversas
adipocitocinas liberadas pelos adipócitos; os ácidos graxos livres (AGLs) reduzem ambas
captação de glicose muscular e secreção de insulina, ao tempo que aumenta a produção
hepática de glicose. Os AGL também estão associados à reduzida fosforilação de
mensageiros intra-celulares, resultando em menor resposta à insulina. A redução na
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
o mesmo tempo de um gestação (cerca de 9 semanas) e considera-se o perfil hormonal
do diestro e das prenhes praticamente idênticos. Cadelas com DM transitório causado por
diestro apresentam grandes chances de desenvolver DMID na próxima fase
progesterônica do ciclo estral. Por este motivo é recomendada a castração logo após o
diagnóstico de DM. Cerca de 5% das pacientes com diagnóstico inicial de DM durante o
diestro podem reverter a um estado euglicêmico se submetidas à castração. A
ovariectomia promove um aumento significativo na resposta insulínica frente à
administração de glicose, sendo possível inclusive observar hipertrofia de ilhotas de
Langerhans e maior degranulação das células b. Se o DM persistir após o fim do diestro,
deve-se re-classificar como DMID e não mais como DMG.
O aumento na concentração sérica de progesterona durante o diestro pode
causar diabetes em cães por promover um efeito antagônico à insulina, diretamente por
reduzir a ligação de insulina e transporte de glicose nos tecidos alvos, e secundariamente
por promover a liberação de hormônio do crescimento (GH) pela glândula mamária. O GH
exerce um efeito antagônico à insulina por reduzir a concentração de receptores à
insulina, reduzindo a captação de glicose. Contudo, se considera que a redução na
concentração de receptores de insulina na membrana celular das células alvo, como uma
down-regulation decorrente da hiperinsulinemia promovida pela resistência insulínica
gerada pelo GH. Os efeitos lipolíticos do GH também são antagônicos aos efeitos da
insulina. Os hormônios FSH (hormônio folículo-estimulante) e LH (hormônio luteinizante)
também já foram associados à resistência tecidual aos efeitos hipoglicemiantes,
lipogênicos e anti-lipolíticos da insulina em cães. O reconhecimento da contra-regulação
do GH sobre os efeitos da insulina data de quase sete décadas, no entanto somente há
pouco tempo os mecanismos moleculares envolvidos na resistência insulínica promovida
pelo GH tornaram-se conhecidos. Evidências acumuladas sugerem que o GH module a
sensibilidade à insulina por múltiplos mecanismos. Isto ocorre em decorrência de ambas
vias de sinalização intra-celular do GH e de seu principal efetor; o IGF-I (fator de
crescimento semelhante à insulina – I) convergirem com as vias de sinalização intra-
celulares da insulina.
Recentemente foi verificada uma menor fosforilação do receptor de insulina em
cadelas durante o estro e diestro, bem como uma menor afinidade dos receptores de
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Uma vez estabelecida a deficiência absoluta ou relativa da liberação de insulina
pelas células β ocorre uma redução na utilização tecidual de glicose, aminoácidos e
ácidos graxos. O fígado acelera os processos de glicogenólise e gliconeogênese, gerando
um excesso de glicose no sangue. Este processo é mediado não somente pela falta de
insulina como também pelo excesso relativo de glucagon. A glicose proveniente da dieta
também contribui para a hiperglicemia, que por sua vez prejudica ainda mais a secreção
de insulina e a sensibilidade tecidual a mesma.
Toda glicose circulante é livremente filtrada nos glomérulos renais, contudo, as
células dos túbulos renais proximais apresentam uma capacidade limitada de reabsorver
esta glicose do ultrafiltrado glomerular. Em cães, este limiar é ultrapassado quando a
glicemia ultrapassa valores de 180 a 220 mg/dl, em gatos, no entanto, este valor é mais
alto, por volta de 280 mg/dl. Nesta situação ocorre a presença de glicose na urina
(glicosúria). Esta glicosúria promove diurese osmótica impedindo a água de ser
reabsorvida ao longo do néfron, e levando a poliúria. O centro da sede é ativado,
desencadeando a procura por líquidos para correção do estado hídrico corporal. Como o
processo é constante ocorre uma polidipsia compensatória à poliúria, em uma tentativa
de prevenir a desidratação.
Apesar da hiperglicemia, a reduzida utilização de glicose pelos tecidos periféricos
(adiposo, muscular e hepático) em decorrência da hipoinsulinemia, leva o organismo a
ativar vias catabólicas como se estivesse em uma situação de jejum prolongado. A
insulina suprime a enzima lipase hormônio-sensível, e na sua ausência, ocorre acentuada
lipólise secundária a ativação desta, gerando ácidos graxos livres não esterificados
(utilizados como fontes de combustível oxidativo hepático e extra-hepático) e glicerol
(utilizado na gliconeogênese). A insulina também apresenta um efeito anabólico, e anti-
catabólico sobre a musculatura, e na sua ausência ocorre catabolismo de proteínas como
fonte de aminoácidos para a gliconeogênese. Estes fatos associados à perda calórica
representada pela glicosúria são responsáveis pela perda de peso dos pacientes
Dois centros hipotalâmicos controlam a ingestão de alimentos: o “centro da fome”
na região lateral, responsável pelo controle da quantidade de alimento ingerido, e o
“centro da saciedade”, localizado na região ventro-medial. O centro da fome esta sempre
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ativo, invocando o comportamento de procura por alimento, através da ativação de vias
neurais eferentes oroxígenas. No entanto este centro é temporariamente inibido pelo
centro da saciedade após refeições por vias neurais eferentes anorexígenas. Outros
mecanismos neuroendócrinos complementam o controle do apetite e peso corporal.
Observou-se que o Neuropeptídeo Y (NPY) quando injetado no hipotálamo produz
hiperfagia, ao passo que também foi demonstrado que a insulina altera a síntese local e
liberação do NPY no hipotálamo, resultando em saciedade. Entretanto em condições de
hipoinsulinemia (jejum, diabetes) aumenta a expressão do NPY no núcleo arcuado,
aumentando assim a ingestão de alimentos. A observação de polifagia (ingestão
exagerada de alimento) é um achado comum em pacientes com DM não complicado.
3.4 Epidemiologia
O pico de prevalência do DM em cães é entre os 7 e 10 anos, com uma
incidência de 1:100 a 1:500 de acordo com a literatura internacional. Um estudo
conduzido no Hospital de Clínicas Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do
Sul observou uma prevalência de 1:865 (0,11%) na região de Porto Alegre - Brasil. De
acordo com o estudo avaliado, a prevalência de diabetes esta estimada em algo entre
0,0005% e 1,5% (0,32% no Reino Unido, por exemplo). A incidência de DM esta
aumentando significativamente nas últimas décadas. Entre 1970 e 1999 a prevalência
hospitalar de DM cresceu de 19 casos para cada 10.000 cães para 64 casos para cada
10.000 cães nos Estados Unidos. Este aumento na prevalência deve-se não só a avanços
nas técnicas e conhecimento dos veterinários (hipótese suportada pela redução na
mortalidade destes pacientes de 37% para 5% no mesmo período), mas também devido a
maior prevalência de obesidade nos animais, alimentação desequilibrada, estresse e
sedentarismo.
Apesar de em humanos não estar totalmente elucidado o componente genético
do DMID, sabe-se que estão envolvidos genes do MHC (complexo
histocompatibilidade principal), responsáveis pela resposta imune. Em cães não foi
encontrada correlação com estes genes. Outros genes menos importantes envolvidos na
patogênese do DM em humanos variam amplamente entre diferentes etnias,
nacionalidades e localizações geográficas. É possível que diversas raças puras de cães
tenham diferentes genes envolvidos na patogênese do DM.
Predisposição genética para o desenvolvimento da doença através de
associações familiares e estudos de pedigree foram descritos em cães Keeshounds (Wolf
Spitz, cão lobo), raça pouco popularizada no Brasil e em Poodles miniatura, Samoiedas e
Rottweillers. Diversos estudos identificaram raças de cães com maior ou menor risco de
desenvolver DM, sendo o Australian Terrier, Schnauzer, Samoieda, Pug, Fox Terrier,
Keeshound, Bichon Frise, Spitz, Husky Siberiano, Poodles toy e miniatura, as raças com
maior chance de desenvolver DM comparados a cães sem raça definida. Raças como o
Pastor Alemão, Golden Retriver, American Pitbull Terrier, Boxer, Collie, Pequinês, e
Pointer, apresentam-se como as raças com menor risco de desenvolver DM. No Brasil,
talvez a raça mais afetada seja o Poodle.
É importante ressaltar que a popularidade das raças em diferentes regiões pode
alterar estes dados com relação à predisposição à doença. Não foi encontrada variação
sazonal na incidência de DM que sustentasse a possibilidade de um agente etiológico
infeccioso, como tem sido proposto para o DMID tipo I de humanos; apesar de alguns
estudos em cães que observaram uma maior incidência entre os meses de novembro e
janeiro no hemisfério norte.
As fêmeas são afetadas duas vezes mais que os machos (cerca de 70% dos
pacientes diagnosticados com diabetes são fêmeas). Machos castrados apresentam
maior chance de desenvolver DM que machos inteiros, assim como cães com menos de
22 kg. Apesar disto, não há diferença marcante na resposta a insulina ou glicose entre
machos e fêmeas. O DM em filhotes é extremamente raro, sendo incomum o
aparecimento da doença em cães com menos de um ano.
de 3.5 Apresentação e Diagnóstico
A história em praticamente todos cães diabéticos envolve os sinais clássicos de
poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso (Os 4 “Ps” do diabetes), sendo que poliúria
e polidipsia não se desenvolvem até que ocorra glicosúria. A polidipsia parece ser o sinal

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clínico mais prevalente, enquanto que noctúria (micção noturna) freqüentemente também de tratamento dietético somente, sem terapia insulínica associada. Estes pacientes
é a causa da consulta. Ocasionalmente, o motivo da consulta pode ser a formação normalmente sobrevivem menos de seis meses, se a terapia insulínica não for iniciada.
abrupta de catarata. Nos casos em que o proprietário não repara o aparecimento destes
sinais, o paciente corre sério risco de desenvolver cetoacidose diabética, coma e morte. A
cetoacidose (complicação potencialmente fatal do DM) esta presente no momento do
diagnóstico em cerca de 35% a 40% dos casos, manifestando-se normalmente por
vômitos e anorexia.

Uma anamnese minuciosa deve sempre ser realizada a procura de doenças

concomitantes que estão presentes na grande maioria dos casos de DM. Em muitos cães,
o antagonismo aos efeitos da insulina causada por outras doenças, como pancreatite,
infecções, insuficiência cardíaca congestiva, hiperadrenocorticismo ou até um estro
recente, é o evento que desencadeia o início da doença. A identificação e o tratamento
destas desordens é fundamental para sucesso da manutenção do paciente diabético.
Outras informações, referentes a tratamentos anteriores com drogas diabetogênicas, Figura 5. Apresentação inicial de um paciente diabético. A obesidade mórbida neste caso
pode ter sido um dos fatores predisponentes ao desenvolvimento do quadro diabético.
como glicocorticóides e progestágenos, devem ser questionadas a procura de possíveis
fatores envolvidos. Deve-se questionar também que tipo de alimentação é fornecido ao A letargia pode ser evidente. Pêlos esparsos, secos e quebradiços podem estar
animal e a quantidade de guloseimas que o mesmo recebe. Sabe-se que dietas ricas em presentes, assim como pêlos brilhosos, e diferentes graus de hiperqueratose.
carboidratos predispõe à obesidade; assim como dietas ricas em gordura, que também Hepatomegalia devido a lipidose hepática induzida pelo DM pode ser palpável ou
podem causar pancreatite; fatores intimamente ligados ao DM em cães. Freqüentemente detectável no exame ultrasonográfico. Desidratação é o achado clínico mais comum em
as fêmeas são apresentadas ao clínico após pouco tempo do último cio. O histórico de cio cães diabéticos (48%), seguido de emagrecimento (44%), e cataratas (40%). Dor
recente ao diagnóstico (menos de dois meses) é um achado comum. abdominal pode estar presente em casos de pancreatite.

3.5.1 Exame clínico

Um exame clínico completo é imperativo em qualquer animal com suspeita de

DM. O cão com DM não cetósico não apresenta nenhum sinal clínico clássico, e podem
se apresentar obesos (Figura 5) ou em boas condições físicas. Normalmente cães com
DM sem tratamento por certo tempo apresentam perda de peso. A caquexia e emaciação
estão relacionadas a doenças concomitantes como a insuficiência pancreática exócrina,
por exemplo, ou a um grande tempo de evolução da doença antes da consulta (Figura 6).
Ocasionalmente, o paciente pode apresentar-se caquético em decorrência da prescrição

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Figura 6. Apresentação inicial de um paciente diabético. Fica evidente a perda de massa Uma completa avaliação da saúde do paciente diabético é recomendada logo
muscular e adiposa, além da presença de cataratas já no momento do diagnóstico.
após o diagnóstico inicial da doença para identificar qualquer doença concomitante que
possa estar causando ou contribuindo para a intolerância à glicose (p. ex.
hiperadrenocorticismo), que possa resultar da intolerância à glicose (p. ex. cistites
3.5.2. Diagnóstico
bacterianas) ou estabelecer alterações no tratamento (p. ex. pancreatite). É indicado um
perfil mínimo composto de ultra-sonografia, hemograma, perfil bioquímico sérico, e
O diagnóstico da doença requer a presença dos sinais clínicos apropriados (i.e.,
urinálise com cultura de bactérias e antibiograma.
poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso) associado à verificação de hiperglicemia
persistente após jejum de 8 horas, e glicosúria. Os diversos aparelhos portáteis para
A ultra-sonografia abdominal é mandatária para qualquer paciente
medição da glicemia disponíveis hoje em dia, permitem o rápido diagnóstico. É importante
diagnosticado recentemente com diabetes, e representa uma boa ferramenta para
a determinação de ambas, hiperglicemia e glicosúria; pois a hiperglicemia diferencia o DM
verificar pancreatite, adrenomegalia, piometrites em fêmeas inteiras, e alterações
da glicosúria renal primária, e a glicosúria diferencia o DM de outras causas de
hepáticas e do trato urinário (cistites, pielonefrite). Devido ao alto índice de pancreatite em
hiperglicemia (p. ex., período pós-prandial, hiperadrenocorticismo, acromegalia, estresse,
cães diabéticos, deve-se realizar a mensuração da atividade das enzimas lipase sérica ou
diestro, feocromocitoma, pancreatite, neoplasia pancreática exócrina, insuficiência renal;
tripsina sérica imunorreativa, apesar da ultra-sonografia ser o melhor exame para
uso de drogas como: glicocorticóides, progestágenos, acetato de megestrol, diuréticos
identificar a pancreatite, uma vez que alguns cães com pancreatite não desenvolvem
tiazídicos e fluídos com dextrose). A verificação simultânea de cetonúria no exame
hiperlipasemia, e outros, sem alterações histopatológicas compatíveis com processo
químico de urina especialmente na presença de sinais clínicos de doença (letargia,
inflamatório no pâncreas, desenvolvem.
vômitos, diarréia, hálito cetósico, respiração tipo Kussmaul e desidratação) estabelecem o
diagnóstico de cetoacidose.
Em cães diabéticos não complicados, é comum um hemograma sem alterações.
Policitemia leve pode ocorrer nos casos de desidratação. Anemia não é um achado
Uma hiperglicemia moderada pode ocorrer nas seguintes situações: 1) após duas
relacionado diretamente a diabetes. Aumento na leucometria total pode ser causado por
horas da alimentação em alguns cães que tenham consumido rações pastosas, 2) cães
processos infecciosos ou inflamatórios. Desvio à esquerda e presença de neutrófilos
estressados, 3) em casos de resistência periférica à insulina e 4) nas fases iniciais do DM.
degenerados ou tóxicos suportam o envolvimento de infecção na leucocitose.
Contudo, a terapia com insulina, não é indicada nestes animais, devido à ausência de
sinais clínicos de DM. Nestes casos é adequado identificar a causa da hiperglicemia e
Com relação ao painel bioquímico, a prevalência e severidade das alterações
tentar corrigi-la. A determinação da concentração sérica de fructosamina, ou de
variam conforme a duração do DM sem tratamento e a ocorrência de doenças
hemoglobina glicosilada, pode apresentar um recurso diagnóstico em cães muito
intercorrentes, principalmente a pancreatite e a lipidose hepática. Nos cães com DM não
estressados ou agressivos no momento da colheita de sangue para dosagem de glicemia,
complicado, o painel seria considerado normal exceto pela hiperglicemia e hiperlipidemia.
além de não necessitar de jejum prévio e ser um teste barato.
Hiperlipidemia é comum em pacientes diabéticos não tratados, e é responsável pela
lipemia em amostras de sangue periférico. O DM descontrolado é acompanhado de
3.5.3 Exames complementares
aumento nas concentrações de triglicerídeos, colesterol, lipoproteínas, quilomicrons, e
ácidos graxos livres devido à deficiência de insulina e a redução da atividade da
lipoproteína lipase (enzima responsável pela retirada dos triglicerídeos da circulação).

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 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Apesar da hipercolesterolemia presente em cães diabéticos, esta é menos severa que a
hipertrigliceridemia. A hiperlipidemia é um importante fator envolvido na resistência a
insulina. A combinação de altos níveis de LDL, e baixos níveis de HDL pode ter um
significado no desenvolvimento acelerado de aterosclerose e doença coronariana em
humanos diabéticos, maior complicação da doença nesta espécie. Complicações
similares em cães são pouco freqüentes e respondem bem ao tratamento com insulina e
dieta apropriada. Hiperamilasemia e hiperlipasemia também podem estar presentes
quando há pancreatite aguda intercorrente
Uma adequada avaliação de função hepática em pacientes diabéticos deve
envolver testes para avaliar injúria aos hepatócitos (mensuração da atividade das enzimas
alanino-aminotransferase – ALT – e aspartato-aminotransferase – AST), capacidade de
síntese (concentração de albumina plasmática e fibrinogênio), bem como avaliar o
sistema biliar (mensuração da atividade das enzimas fosfatase alcalina sérica – FAS – e
gama-glutamil transferase – GGT – e bilirrubinemia). As alterações mais comuns são
aumento nas atividades da ALT e FAS juntamente com altos níveis de colesterol. Os altos
níveis de ALT, juntamente com reduzidos níveis de uréia, hipoalbuminemia e altos níveis
de ácidos biliares podem indicar outra hepatopatia além da lipidose, morbidade comum
em pacientes diabéticos. Hiperbilirrubinemia é indicativo de obstrução extra-hepática,
provavelmente, por pancreatite. Valores muito elevados de atividade de FAS podem
indicar hiperadrenocorticismo concomitante, pacientes diabéticos normalmente
apresentam atividade da FAS normais ou na ordem de 500 U/L no máximo, sendo que
pacientes com hiperadrenocorticismo comumente apresentam atividade da FAS
superiores a 1000 U/L.
A creatinina sérica e uréia estão dentro dos valores de referência em cães
diabéticos bem controlados. Porém valores discretamente elevados de uréia podem
indicar catabolismo protéico elevado. O aumento destes parâmetros é indicativo de
insuficiência renal primária ou uremia pré-renal secundária à desidratação. A verificação da glicemia nos últimos dois a três meses. Como a mensuração de HbA 1c
glomeruloesclerose é um defeito comum relacionado especificamente à hiperglicemia,
bem documentada em humanos, e pouco comum em cães. A verificação da densidade
urinária auxilia na diferenciação entre uremia de origem pré-renal ou renal. A mensuração
do β-OH-butirato como indicador de cetoacidose diabética também pode ser útil, apesar
67
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
corporal do paciente oferece embasamento para realização de ajustes na terapia
insulínica. Além disto, em 2-3 meses pode acontecer muita coisa na vida de um paciente
diabético. Contudo recentemente kits reagentes para determinação de hemoglobina
glicosilada já estão disponíveis.
Glicosúria, cetonúria, proteinúria e bacteriúria com ou sem a presença de piúria e
hematúria são achados consistentes com DM na urinálise. Se grandes quantidades de
cetonas forem detectadas no exame químico da urina, especialmente em um animal com
sinais sistêmicos de doença (letargia, vômitos, diarréia ou desidratação) deve-se realizar
o diagnóstico de cetoacidose diabética, e estabelecer terapia apropriada. A presença de
corpos cetônicos na urina na DM é considerada como diagnóstico de cetoacidose, mas
não de diabetes. A cetonúria pode ocorrer em indivíduos saudáveis em jejum. Pode haver
maior bacteriúria em cães com DM devido a infecções ocultas. A lipúria (observada em
até 40% dos casos de cães diabéticos) ocorre em doenças degenerativas dos túbulos,
como acontece no DM canino, e é caracterizada pela presença de gotículas de gordura
na análise do sedimento urinário.
A densidade da urina de cães diabéticos fica acima de 1.025 a 1.035. A presença
e a severidade da glicosúria devem sempre ser consideradas na avaliação da densidade
específica da urina. Identificação de densidades urinárias menores que 1.020 combinadas
com duas cruzes de glicosúria sugerem doença concomitante com poliúria e polidipsia,
freqüentemente hiperadrenocorticismo ou insuficiência renal. Proteinúria freqüentemente
é resultado de infecções do trato urinário ou dano glomerular com ruptura de membrana
basal. A presença de nefropatia diabética é um achado pouco comum em cães. O
sedimento urinário de pacientes com infecções urinárias deve ser examinado a procura de
eritrócitos, leucócitos e bactérias. A cistocentese utilizando técnicas assépticas para
urocultura e testes de sensibilidade são indicadas devido à elevada incidência de
infecções do trato urinário em cães com DM.
Quanto a dosagens hormonais, pode-se suspeitar de hipotireoidismo após
revisão da história, sinais clínicos e achados nos exames físicos e laboratoriais. Cães com
DM controlada apresentam valores normais de tiroxina. Contudo, cães com DM severo e
sem controle, associado a outras doenças concomitantes, podem reduzir os níveis de T4,
69
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
apropriada, dieta, exercício e controle de distúrbios infecciosos, inflamatórios, neoplásicos
e hormonais concomitantes. Apesar do objetivo da terapia ser normalizar a glicemia, o
clínico deve sempre evitar a hipoglicemia, complicação terapêutica séria e potencialmente
fatal, normalmente decorrente de uma sobre dose de insulina.
A letargia tende a se resolver rapidamente após início da terapia insulínica, e a
perda de peso normalmente cessa após a obtenção de um ótimo controle glicêmico. A
resolução da poliúria e da polidipsia só ocorre após a manutenção da glicemia em valores
abaixo do limiar renal de reabsorção de glicose (250-280 mg/dL). Na maioria dos cães
diabéticos o processo de formação de catarata já se iniciou antes da obtenção de um
adequado controle da glicemia, e uma vez iniciado é irreversível. A manutenção de um
controle glicemico rígido, por sua vez, pode retardar a evolução das cataratas.
3.6.1 Terapia insulínica
Com relação aos tipos de insulina disponíveis para o tratamento de cães
diabéticos, as insulinas comumente utilizadas para o manejo em longo prazo do paciente,
são: insulina isofana (NPH), lenta, ultra-lenta e a protamina-zinco (PZI). As insulinas
regular e semilenta caracterizam-se por um começo de ação rápido e curto tempo de
duração do efeito, geralmente utilizadas no controle intensivo de pacientes com
cetoacidose diabética. A insulina regular cristalina é a única que pode ser utilizada pelas
vias SC, IM e IV. As preparações de longa ação (ultralenta, PZI e NPH) são mais
utilizadas no manejo em longo prazo do paciente diabético por promoverem uma
suplementação contínua por horas após uma simples injeção. O que faz com que estas
insulinas apresentem tempos de absorção, início de ação e tempo de efeito máxi mo
diferentes (Tabela 2) é a quantidade de zinco na composição, e o tamanho dos cristais de
zinco-insulina na preparação. Quanto maior os cristais, menor a taxa de absorção do local
de aplicação subcutâneo, e conseqüentemente maior o tempo de ação. Algumas misturas
de insulinas de longa e curta ação estão disponíveis no mercado (70%NPH / 30% regular,
ou 50% NPH / 50% regular). No entanto, estas apresentações são utilizadas somente
quando preparações mais convencionais de insulina falharam em estabelecer o controle
glicêmico.
71
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
de que a detecção de cetonas na urina de um diabético com sinais clínicos de
cetoacidose seja suficiente para fechar este diagnóstico. O β-OH-butirato acumula-se no
sangue também como conseqüência da deficiência da insulina, reduzindo a utilização
destes compostos como fonte de energia, o que os mantêm na circulação.
A fructosamina é sintetizada quando uma molécula de glicose em sua forma
aberta (cerca de 0,001% da glicose circulante) combina-se de forma não enzimática e
reversível a um grupamento amino, normalmente resíduos de lisina nas proteínas
plasmáticas. Este composto (aldimina – base de Schiff) vai transformando-se lenta e
irreversivelmente, através do rearranjo de Amadori, em um estável composto cetoamina.
Este processo ocorre em praticamente todas proteínas corpóreas, como as proteínas
plasmáticas, colágeno e elastinas. A concentração de fructosamina é uma mensuração de
todas as proteínas glicosiladas séricas, no entanto a albumina responde por cerca de 80%
das proteínas séricas e é muito mais sensível a glicosilação. Desta forma como a meia
vida da fructosamina é de cerca de 8,2 dias, a concentração sérica da fructosamina
oferece um indicador da glicemia nas últimas uma, há duas semanas. Recomenda-se que
cada laboratório tenha seus próprios valores de referência para cães saudáveis e cães
diabéticos devido a grande variabilidade de resultados encontrados na literatura. Contudo,
valores superiores a 350 mmol/L são compatíveis com o diagnóstico. Pacientes diabéticos
normalmente apresentam fructosaminemias da ordem de valores superiores a 450
mmol/L.
Pelo mesmo princípio ocorre a glicosilação da hemoglobina, principalmente da
fração HbA1 uma vez que o eritrócito é livremente permeável à glicose, sendo então
denominada HbA1c. A glicosilação da hemoglobina é diretamente proporcional à
concentração de glicose sangüínea, tornando a mensuração da hemoglobina glicosilada
uma importante ferramenta na verificação de hiperglicemia crônica. Como a meia vida dos
eritrócitos fica em torno de 110 a 120 dias, a mensuração deste analito permite obter uma
ainda não esta difundida nas rotinas clínicas, e sua determinação é mais complicada e
onerosa (cromatografia e eletroforese) quando comparada à mensuração da fructosamina
(redução do azul de nitrotetrazolium – método espectrofotométrico), a determinação de
fructosamina, associado aos sinais clínicos, dados de anamnese e registros do peso
68
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
levando a ocorrência de uma síndrome do eutireoideo enfermo, e não a um
hipotireoidismo verdadeiro, apesar do DM poder ocorrer paralelamente ao hipotireoidismo.
A dosagem de progesterona sérica é importante em cadelas intactas independente da
história cíclica da paciente. Contudo, esfregaços vaginais indicam com boa acuidade a
fase do ciclo estral em que estas cadelas se encontram. Verificação da insulinemia basal,
e testes com secretagogos de insulina, não são procedimentos realizados rotineiramente
para cães com DM recém diagnosticado. Concentrações de insulina endógena superiores
a 18 mU/ml em cães com diagnóstico recente da doença podem sugerir estágios iniciais
do DM ou DM secundário, especialmente se existe um antagonismo à insulina que possa
ser identificado e tratado. Infelizmente o efeito supressivo da hiperglicemia sobre a função
das células β (toxicidade por glicose) pode interferir na acurácia da interpretação dos
resultados dos níveis de insulina. Como a maioria dos cães apresenta-se como DMID e
as concentrações de insulina são muito baixas, freqüentemente indetectáveis, este não é
um exame diagnóstico efetivo. A exceção são os cães com suspeita de estarem nos
estágios iniciais de DM, normalmente cadelas no diestro. Devido à semelhança entre as
moléculas de insulina humana e canina, é possível realizar este teste utilizando
radioimunoensaios validados para humanos.
3.6 Tratamento
Os pacientes com sobre-peso e obesos que apresentam intolerância à glicose
podem beneficiar-se da prescrição de um programa de perda de peso aliado a um
programa de condicionamento físico. As morbidades normalmente relacionadas ao
excesso de peso corporal incitam que não é necessária a demonstração de intolerância à
glicose em um cão com sobre-peso, para que o manejo alimentar e atividade física sejam
implementados.
A meta primária do tratamento do DM é a eliminação dos sinais clínicos
secundários a hiperglicemia e a glicosúria. Limitar as flutuações na glicemia, mantendo-a
perto dos valores normais, auxilia em minimizar a severidade dos sinais clínicos e a
prevenir as complicações associadas ao DM não controlado. Também é objetivo do
tratamento, a recuperação do estilo de vida do animal e a fuga de episódios de
hipoglicemia. No cão diabético, isto pode ser obtido por uso de terapia insulínica
70
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Recentemente, com uso de tecnologia de DNA recombinante, foram produzidas
novos análogos da insulina humana, com ação mais rápida ou mais lenta. Os análogos de
insulina de ação rápida sofreram pequenas alterações estruturais na molécula e são a
insulina lispro e insulina aspart. A insulina glardine (Lanthus®) é um análogo da insulina,
que por formar precipitados no local de aplicação apresenta um efeito prolongado. Este
análogo não é considerado uma primeira opção para o tratamento de cães diabéticos.
Para cada tipo de insulina (NPH, lenta, ultralenta), antigamente o clínico também
deveria escolher a espécie da qual a insulina provinha. Existem preparações de insulinas
mista bovina e suína, onde cerca de 90% da insulina é de origem bovina, além das
insulinas bovina e suína purificadas. Atualmente, como praticamente todos humanos
diabéticos no mundo utilizam insulina recombinante humana para controlar a glicemia, a
variedade de insulinas presentes nas farmácias humanas é bem menor. Basicamente
hoje em dia conta-se som a insulina humana NPH (insulina N), a insulina humana regular
(insulina R), a insulina humana 70% NPH / 30% regular, além das novas moléculas como
a insulina glardina. Desta maneira, as preparações a base de insulina bovina e suína já
são bastante escassas no mercado. Como o mercado humano basicamente dita quais
preparações estão disponíveis para uso veterinário, praticamente todos cães diabéticos
utilizam a insulina recombinante humana.
Apesar da insulina humana diferir em apenas um aminoácido da insulina canina
(Thr na posição 30 da cadeia B ao invés de Ala), a formação de anticorpos parece ser
incomum em resposta a administração por longos períodos. Aparentemente a
conformação dos epítopos da insulina é mais importante do que as subunidades lineares
da molécula no desenvolvimento de anticorpos. Em contraste, a insulina bovina difere em
apenas dois aminoácidos (Ala na posição 8 e Val na posição 10 da cadeia A ao invés de
Thr e Ile respectivamente), e é altamente antigênica em cães, estimulando a formação de
anticorpos em 40 a 65 % dos cães diabéticos.
Atualmente existe uma insulina lenta suína purificada de uso veterinário para uso
em cães diabéticos. Visto que a insulina suína e insulina canina apresentam a mesma
seqüência de aminoácidos, esta preparação apresenta mínimo potencial antigênico. Em
teoria, a eficácia da insulina lenta humana, e lenta suína são semelhantes em cães.
72
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Especulou-se o uso desta preparação uma vez por dia, com regime alimentar composto
de duas refeições/dia com oito horas de intervalo, sendo a insulina aplicada no momento
da primeira refeição, seguindo-se um jejum de 16 horas entre a segunda refeição e a
próxima aplicação de insulina. No entanto, foi demonstrada ineficiência relativa na
manutenção de valores adequados de glicemia ao longo das 24 horas, bem como,
normalização dos sinais clínicos e painel bioquímico. Além disto à apresentação em
frascos de 2,5 mL com 40 U por mL torna o tratamento oneroso para cães de porte médio
e grande. Contudo cães de pequeno porte podem beneficiar-se desta menor
concentração para ajustes de dose.
Tabela 2. Propriedades das preparações de insulina recombinante humana usadas em
cães diabéticos.
Tipo de Insulina Via Começo Efeito Pico de ação (h) Duração efeito (h)
Regular cristalina IV Imediato ½-2 1–4
IM 10 – 30 min 1–4 3–8
SC 10 – 30 min 1–5 4 – 10
Lispro SC Rápido Desconhecido Desconhecido
NPH (isófana)a ½-2h 2 – 10 6 – 18
SC
Lenta a
SC ½-2h 2 – 10 8 – 20
Ultralenta SC ½-8h 4 –16 8 – 24
Glardina SC 1–4h Desconhecido 10 – 16
a dose inicial de insulina imediatamente, deixando o cão se ajustar àquela dose durante
Insulinas de eleição para tratamento de cães diabéticos. * As insulinas mistas
(bovinas/suínas) são menos potentes e apresentam maior efeito.
As insulinas de ação intermediária (lenta, NPH) são as insulinas de eleição para
estabelecer controle da glicemia em cães diabéticos. A terapia insulínica deve ser iniciada
com 0,5 U/kg de insulina recombinante humana lenta ou NPH, a cada 12 horas. As
insulinas recombinantes humanas são comercializadas atualmente na concentração de
100 U/ml. O uso de insulina duas vezes por dia diminui as chances de ocorrência de
problemas como hipoglicemia e efeito Somogyi (rebote hiperglicêmico decorrente de uma
sobre dose de insulina), além de facilitar o controle glicêmico. As insulinas de longa ação
73
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
3.6.2 Manejo alimentar
A dieta terapêutica apresenta um importante papel no tratamento do DM, sendo a
correção da obesidade e o incremento da quantidade de fibra da dieta, os dois principais
passos para que se possa melhorar o controle glicêmico. Outro principio importante do
manejo alimentar é prover calorias suficientes para encontrar e manter um peso ideal. O
benefício de uma dieta rica em fibras no tratamento de pacientes diabéticos é conhecido
desde os anos 80. A habilidade das fibras alimentares em formar um gel viscoso, e assim
prejudicar a passagem de glicose e água para a superfície absortiva do intestino é de
grande importância. As fibras solúveis, mais viscosas (gomas, pectina); reduzem a
difusão de glicose de forma mais efetiva do que as fibras insolúveis, menos viscosas
(lignina, celulose); desta forma, ofereceriam um melhor controle glicêmico em pacientes
humanos diabéticos. Para o tratamento de cães diabéticos, as fibras solúveis mostraram
um melhor efeito ao promover valores mais baixos de fructosamina do que as fibras
insolúveis, apesar de ambas provocarem valores menores de glicemia quando
comparadas a dietas pobres em fibra. No entanto, outros autores não encontraram
diferenças entre fibras solúveis e insolúveis, observando-se melhora no controle glicêmico
em cães diabéticos alimentados com dietas contendo teores elevados de fibras solúveis e
insolúveis, associado ainda a uma redução significativa nos níveis de colesterol
plasmático, glicerol livre, fructosamina sérica e hemoglobina glicosilada. No geral,
independente do tipo de fibra da dieta, é possível obter um ganho terapêutico
interessante. Na maioria das vezes o uso deste tipo de dieta não promoverá uma redução
na dose de insulina, porém o controle glicêmico tende a ficar mais fácil.
Os mecanismos propostos para explicar a reduzida absorção de glicose no
intestino induzido por fibras, e conseqüente melhora no controle glicêmico do cão
diabético são: 1) retardo no esvaziamento gástrico de nutrientes, 2) retardo na absorção
intestinal de nutrientes, resultado de um efeito direto na difusão de glicose em direção as
microvilosidades do intestino, e 3) um efeito induzido pelas fibras sobre a liberação, na
circulação, de hormônios gastrintestinais reguladores.
Existem no mercado diversas marcas de rações que atendem as exigências de
fibras em cães diabéticos, e a quantidade de fibra nestes produtos varia de 3 a 25% sobre
75
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
reduzida de proteínas quando já existe evidência de insuficiência renal, apesar da
nefropatia diabética ser um fenômeno raro em cães. Cães com DMID, mesmo mantidos
euglicêmicos, apresentam um aumento significativo no catabolismo de aminoácidos com
terapia insulínica por via subcutânea, e este aumento é mais pronunciado em cães
alimentados com dietas ricas em proteínas.
Desarranjos no metabolismo das gorduras são comuns em pacientes diabéticos e
incluem concentrações séricas elevadas de colesterol, triglicerídeos, lipoproteínas,
quilomicrons e ácidos graxos livres, além de lipidose hepática, aterosclerose e a
predisposição para desenvolvimento de pancreatite. A ingestão de dietas ricas em
gordura também leva a resistência insulínica, estimula a produção de glicose hepática e
suprime a função das células β. Desta forma é aconselhável alimentar cães diabéticos
com dietas com baixo teor de gordura (menos de 30% de gordura em uma base de
energia metabolizável). Este tipo de dieta também ajuda a reduzir o risco de pancreatite,
controlar alguns aspectos da hiperlipidemia e a reduzir o incremento calórico da refeição,
favorecendo a redução ou manutenção de peso. Dietas ricas em fibras, solúveis e
insolúveis, reduzem a concentração de colesterol plasmático, principalmente devido a
uma redução na fração LDL (lipoproteína de baixa densidade, conhecida pelo potencial
aterogênico). Contudo uma alimentação rica em gorduras pode ser necessária para
promover ganho de peso em cães diabéticos muito magros ou emaciados, uma vez que
dietas ricas em fibras são contra-indicadas nestes pacientes devido ao seu baixo teor
calórico. No entanto, um controle glicêmico excelente pode ser obtido utilizando rações
comerciais de manutenção de cães adultos saudáveis, uma vez que o principal ponto do
tratamento do DM canino é a insulinoterapia.
A obesidade causa uma redução na tolerância à glicose em cães e pode ser um
importante fator envolvido nas variações na resposta à insulina em cães diabéticos. A
redução do peso melhora o controle glicêmico em cães, provavelmente via reversão da
resistência à insulina induzida pela obesidade. O sucesso na redução do peso
normalmente requer uma combinação de restrição calórica, alimentação com dietas com
baixo teor de gordura e aumento do gasto calórico-energético via exercícios. É importante
começar um regime alimentar que permita ao cão reduzir seu peso gradualmente até um
77
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
como a PZI e a ultralenta são menos úteis no tratamento porque seus picos de ação são
muito variáveis.
Alguns autores recomendaram o uso inicial de 0,5 U/kg caso a glicemia esteja
acima de 360 mg/dL, e 0,25 U/kg se a glicemia estiver inferior a este valor. Após a
aplicação da primeira dose de insulina diversas mensurações de glicemia devem ser
realizadas (preferencialmente de 2 em 2 horas) durante o período em que se espera um
pico máximo de efeito da insulina (2-8 horas) para verificar o risco de hipoglicemia. Se a
glicemia se mantém acima de 150 mg/dL após a primeira injeção de insulina e acima de
270 mg/dL no momento da próxima aplicação é seguro liberar o paciente para ir para
casa. Uma redução brusca de glicemia (p.ex. de 550 mg/dL para 150 mg/dL) não é
desejável por predispor o paciente a um episódio hipoglicêmico após sucessivas
aplicações da insulina. Porém, a grande maioria dos pacientes pode iniciar o tratamento
com insulina em casa com a dose de 0,25 a 0,5 U/kg, sem a necessidade de
monitoramento imediato (curva glicemica seriada) após o início do tratamento. O objetivo
inicial do tratamento não é obter o controle glicêmico perfeito com as primeiras doses de
insulina, mas sim habituar paciente e proprietário com a nova rotina. Outros autores
preconizam o uso de uma dose de insulina entre 0,5 a 0,75 U/kg duas vezes por dia, para
tratamento inicial do DM, sendo a dose de 0,5 U/kg preferível para cães com menos de 15
kg e a dose maior para cães com mais de 15 kg.
Se a resposta inicial a terapia não é satisfatória, não é aconselhável aumentar a
alguns dias. A responsividade à insulina melhora com o tratamento uma vez que a
hiperglicemia crônica está resolvida. Uma nítida melhora clínica, com redução da letargia,
polidipsia, poliúria, e perda de peso, pode ser observada após alcance de um bom
controle glicêmico. Além do efeito direto sobre a captação de glicose no tecido muscular e
adiposo, a insulina exógena ainda promove uma inibição da produção hepática de glicose
em cães diabéticos. Este efeito fisiológico da insulina seria maior se a insulina fosse
administrada por via intra-peritoneal, mimetizando a liberação natural de insulina que
passa pelo fígado antes de atingir a circulação. Porém, não se recomenda administração
de insulina por esta via.
74
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
a matéria seca (rações normais contem menos de 2% de fibras). No geral, dietas que
contenham pelo menos 12% de fibra insolúvel ou pelo menos 8% de uma mistura de
fibras solúveis e insolúveis são efetivas em melhorar o controle glicêmico de cães
diabéticos.
As complicações clínicas mais comuns em cães que estão comendo dietas ricas
em fibras insolúveis é a excessiva freqüência de defecação, constipação e obstipação,
hipoglicemia 1 a 2 semanas após início da dieta, e reluta em comer o alimento. Nos casos
em que fezes firmes tornam-se um problema devido ao teor de fibras insolúveis na dieta,
uma mistura de fibras insolúveis e solúveis pode ser fornecida ao animal, ou
simplesmente fibra solúvel (Metamucil ®). De forma contrária, as complicações mais
relevantes em cães comendo dietas ricas em fibras solúveis incluem fezes moles a
pastosas, flatulência excessiva, hipoglicemia após 1 a 2 semanas do início da dieta e
recusa em comer o alimento. Caso diarréia e flatulência se tornem um problema
decorrente da ingestão de alto teor de fibras solúveis, deve-se reduzir a quantidade de
fibra solúvel e incorporar fibras insolúveis à dieta. Para estimular o consumo nos casos
onde o paciente se recusa a comer a ração após algum tempo, pode-se trocar
regularmente a fonte e o tipo de fibra para atenuar o problema. No entanto, é muito
importante predizer uma resposta glicêmica ao alimento ingerido, uma vez que o regime
terapêutico com a insulina é fixo. Desta maneira, as refeições devem preferencialmente
conter os mesmos ingredientes e calorias.
A quantidade da proteína da dieta é um ponto controverso em humanos, pois
apesar de proteína ser um secretagogo de insulina muito menos potente que a glicose,
variações na quantidade de proteína na dieta podem influenciar o controle metabólico do
DM por alterar a disponibilidade de substratos para a gliconeogênese, bem como as
secreções hormonais contra-regulatórias. Como o consumo prolongado de quantidades
excessivas de proteína, especialmente em conjunto com altos teores de fósforo e sódio
podem contribuir para progressão da nefropatia diabética em humanos, e o consumo de
dietas com baixo teor protéico, reduz a velocidade de desenvolvimento desta
complicação, parece prudente recomendar uma ingestão protéica reduzida para cães
diabéticos, atendendo as necessidades diárias, porém sem exageros (menos de 30% de
proteína em uma base de energia metabolizável). Também é recomendada a ingestão
76
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
peso corporal ideal. A insulina é um hormônio anabolizante, e cães recebendo altas doses
podem estar predispostos à obesidade.
O peso ideal para o paciente pode ser estimado com base na revisão dos
arquivos médicos de quando este estava com uma condição corporal ideal ou por uso de
tabelas com pesos específicos de cada raça. É muito importante estabelecer metas
realistas para perda de peso para manter a complacência do cliente. Para alcançar uma
perda de peso da ordem de 15%, os cães podem comer 55 x [peso inicial (kg) 0,75] kcal por
dia durante 12 semanas. Apesar de existir diversas rações específicas para perda de
peso, é recomendado o uso de rações que utilizem boa quantidade de fibras em cães
diabéticos obesos. A quantidade de alimento por refeição e o horário das refeições será
determinado de acordo com o regime terapêutico com a insulina. Em adição a redução da
ingestão calórica, deve-se incentivar a perda de calorias encorajando a prática de
exercícios.
Uma vez atingido o peso ideal do paciente diabético deve-se substituir a
alimentação por uma ração específica para manutenção de paciente diabético. A escala
de alimentação deve ser realizada de modo a favorecer o efeito da insulina e minimizar a
hiperglicemia pós-prandial. A ingestão calórica diária deve ser ingerida quando a insulina
ainda esta presente na circulação e capaz de promover a absorção da glicose absorvida
da refeição. Tipicamente cães diabéticos recebem insulina duas vezes por dia e recebem
duas refeições de tamanhos iguais no horário de cada aplicação de insulina. Este regime
é prático por simplificar o regime terapêutico em casa, além de oferecer maiores chances
de um bom controle glicêmico e muitos proprietários entenderem que estão
recompensando seus cães com alimento após a aplicação da injeção. Se o paciente esta
recebendo somente uma dose de insulina por dia ele deve receber uma refeição no
momento da aplicação e outra de igual tamanho cerca de 8 a 10 horas depois.
Este esquema funciona bem para cães glutões. No entanto, cães enjoados e que
comem várias vezes por dia devem ficar com a ração disponível durante todo o dia,
mantendo-se o comportamento alimentar do cão e permitindo-lhe que escolha quando e
quanto comer. Contudo, melhores resultados são observados com aplicação de insulina
duas vezes por dia, associado a duas refeições no momento de cada aplicação. Quando
78
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
se aplica à insulina e o paciente não come, cria-se uma situação de risco para ocorrência
de hipoglicemia, e de uma forma geral, deve-se evitar que o paciente coma quando bem
entender. Isto cria a necessidade da criação de estratégias para estimular a ingestão de
todo alimento na hora da aplicação da insulina. A adição de mínimas quantidades de peito
de frango cozido, ou ricota, triturado e misturado à ração, pode facilitar a ingestão da
refeição, uma vez que é conhecida a menor palatabilidade das rações ricas em fibras.
Freqüentemente o DM é acompanhado por outras doenças que também
apresentam dietas terapêuticas como forma de tratamento, como é o caso da insuficiência
renal crônica, insuficiência cardíaca, moléstias hepáticas, ou pancreatite recorrente, por
exemplo. No caso de uma destas enfermidades estar ocorrendo concomitantemente,
deve-se utilizar uma ração específica para controle de tal enfermidade, uma vez que a
dieta no DM é uma terapia adjunta, e o controle glicêmico pode ser obtido por uso da
insulina.
3.6.3 Exercícios
O exercício apresenta um importante papel na manutenção do controle glicêmico
em cães diabéticos, por auxiliar na redução de peso, e por eliminar a resistência insulínica
induzida pela obesidade. Além disto, os exercícios ainda aumentam a mobilização de
insulina do local de aplicação (presumivelmente via aumento na circulação sangüínea e
linfática), e também aumentam o fluxo sanguíneo muscular, o que leva a uma maior
disponibilidade de insulina neste tecido. Adicionalmente, o exercício promove e estimula
a translocação de GLUT-4 para a membrana celular, aumentando a captação de glicose
no músculo esquelético. O exercício também melhora a distribuição de glicose em
pacientes hiperglicêmicos na presença de concentrações basais de insulina.
A rotina diária de um paciente diabético deve incluir exercícios preferencialmente
na mesma hora do dia. Exercícios esporádicos e extenuantes podem causar hipoglicemia
e devem ser evitados. Recomenda-se que a dose de insulina seja reduzida à metade em
dias em que o animal seja submetido a exercícios prolongados e cansativos. É difícil
acertar a dose de redução para cada animal, por isso recomenda-se fazer eventuais
ajustes observando-se os sinais de hipoglicemia ou poliúria e polidipsia presentes nas
79
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
drogas não causam nenhuma melhora no controle glicêmico, além de causarem exaustão
terminal das células beta naqueles casos de diabetes com possibilidade de remissão do
estado diabético frente a antagonismos hormonais (diabetes mellitus transitório).
Outros grupos de fármacos melhoram o efeito da insulina por promoverem um
aumento na sensibilidade periférica ao hormônio, e são muito utilizados em humanos com
DM tipo II, mas não em pacientes com DM tipo I. Estes grupos são as biguanidas
(biguanida metformina – inibe a liberação hepática de glicose), e as tiazolidinedionas
(troglitazona, pioglitazona e rosigilitazona – facilitam a distribuição de glicose dependente
de insulina e inibem a secreção hepática de glicose por atenuar a gliconeogênese e a
glicogenólise). Devido à falta de estudos controlados e informações ha cerca do uso por
longos períodos destas drogas em cães diabéticos, seu uso deve ser restringido a casos
de DM mal controlado onde o motivo do fraco controle não pôde ser identificado.
Normalmente simples ajuste na dose de insulina é suficiente para vencer a resistência
insulínica.
Acarbose e miglitol são oligossacarídeos complexos de origem microbiana que
inibem competitivamente as α-glicosidases (glicoamilase, sacarase, maltase e isomaltase)
nas microvilosidades da mucosa intestinal. A inibição destas enzimas retarda a digestão
de carboidratos complexos e dissacarídeos, a monossacarídeos. Desta forma, aumenta a
digestão de carboidratos no íleo e no cólon, reduzindo a absorção de glicose a partir do
trato intestinal, reduzindo-se também a hiperglicemia pós-prandial. Apesar de haver a
possibilidade da acarbose auxiliar positivamente o tratamento de cães diabéticos, seu uso
como único método de controle glicêmico não é efetivo no controle do DM. Além disto, a
diarréia e perda de peso por conseqüência da má assimilação de carboidratos, são
importantes efeitos adversos. Como também é uma droga de custo elevado, preconiza-se
que seja utilizada somente nos casos onde o motivo do controle glicêmico deficiente não
foi identificado, e a terapia insulínica sozinha não consegue evitar os sinais clínicos de
DM.
Suplementos alimentares para humanos diabéticos como ervas, vitaminas e
outros; utilizados basicamente com objetivo de reduzir a glicemia, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, e assim evitar o aparecimento de complicações crônicas do DM
81
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
controle glicêmico torna-se aparente, e os proprietários começam a reconhecer os sinais
de hipo, ou hiperglicemia. Se houver confiança na habilidade dos proprietários em
reconhecer estes sinais, pode-se permitir ajustes mínimos na dose de insulina em casa,
dentro da faixa de variação de dose reconhecida como eficiente para o animal. No
entanto, quando se atingir o limite superior ou inferior da dose de insulina com
permanência dos sinais clínicos, os proprietários devem ser orientados a procurar o
veterinário. Dependendo do grau de instrução dos proprietários não é aconselhável
permitir qualquer tipo de ajuste em casa, sem avaliação veterinária.
3.7.1 Métodos para o controle glicêmico
Diversos métodos podem ser utilizados para monitorar o controle glicêmico em
cães diabéticos. Para o controle da glicemia dos pacientes em casa, recomenda-se que
todo proprietário mantenha um diário contendo informações acerca do apetite do cão,
comportamento geral; especialmente apatia, assim como semanalmente pesar e registrar
o peso do animal, e verificar a presença de glicosúria e cetonúria na urina por meio de
tiras reagentes. Observação de aumento na ingestão de água e produção de urina,
associados à letargia e perda de peso indicam a necessidade de ajustes na terapia
insulínica. A opinião subjetiva do proprietário sobre o estado geral do animal e resolução
dos sinais clínicos é a informação mais importante na avaliação inicial do controle
glicêmico.
O monitoramento ocasional da urina a procura de glicosúria e cetonúria é útil
naqueles pacientes que apresentam facilidade em desenvolver cetonúria ou hipoglicemia,
uma vez que a presença de cetonúria é indicativa de desbalanço no controle glicêmico. A
ausência persistente de glicosúria é um indicativo de hipoglicemia. Este procedimento
pode ser facilmente realizado com uso de fitas reagentes. Da mesma forma, é
interessante que o proprietário de um paciente diabético tenha em casa um glucômetro
portátil para realizar mensurações de glicemia antes da aplicação de insulina, quando
suspeitar de episódios hipoglicêmicos, ou até mesmo realizar curvas glicêmicas seriadas
em casa.
83
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
próximas 24 a 48 horas. Os proprietários devem estar cientes dos riscos e sinais de
hipoglicemia e ter a disposição uma fonte de glicose em caso de emergência (Karo ®,
açúcar, comida).
A recomendação da prática de exercícios para um paciente diabético que não
esteja recebendo terapia insulínica pode ser uma atitude desastrosa. Na ausência de
insulina, a pratica de exercícios induz uma resposta contra-regulatória exagerada de
cortisol, catecolaminas, glucagon e hormônio do crescimento. O resultado é um marcante
aumento da glicemia, ácidos graxos livres circulantes, lactato e outros metabólitos;
predispondo o paciente ao desenvolvimento de severa crise cetoacidótica.
Dentro de um regime de aplicação de insulina a cada 12 horas, deve-se evitar a
realização de exercícios no período de pico de ação de insulina, período onde serão
observados os menores valores de glicemia. Esta prática pode ser desastrosa,
culminando com crise hipoglicêmica durante a prática do exercício. Apesar das glicemias
serem flutuantes de um dia para outro, pode-se estimar o horário de pico para
determinado paciente através da realização de uma curva glicêmica seriada. Neste
sentido, é mais interessante a realização de exercícios após o período de pico de ação da
insulina, quando a glicemia deverá começar a subir novamente e então um efeito
hipoglicemiante do exercício poderia ser mais interessante no sentido de limitar este
aumento da glicemia. No entanto, cada paciente apresentará uma resposta distinta à
prática de atividade física, sendo difícil à recomendação de um protocolo. De uma forma
geral, as recomendações acima, se bem aplicadas, são suficientes para um bom manejo
de exercícios.
3.6.4 Agentes hipoglicemiantes orais
Diversos agentes hipoglicemiantes de uso oral estão à disposição de humanos
com DM tipo II, e muitos deles apresentam um bom efeito sobre o controle glicêmico de
gatos diabéticos, mas não de cães; motivo pelo qual não se recomenda o tratamento de
cães diabéticos com estas drogas. As drogas da família das sulfoniluréias (glipizide,
glyburide, glibenclamide e tolbutamide) agem amplificando a secreção de insulina das
células β. Como cães diabéticos não apresentam função suficiente de células β, estas
80
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
(aterosclerose, retinopatia), não devem apresentar grande impacto em cães com DM,
uma vez que estas são terapias utilizadas em pacientes com DM tipo II, e visam retardar
as complicações crônicas do DM, ambas pouco comuns em cães. Se a terapia insulínica
falhar em manter um controle adequado dos sinais clínicos, deve-se realizar uma
cuidadosa avaliação a procura da causa oculta para o pobre controle da glicemia. Se a
razão não puder ser encontrada e corrigida, a terapia adjunta com acarbose deve reduzir
a glicemia.
3.7 Ajustes Iniciais na Terapia Insulínica
Cães diabéticos requerem diversos dias para atingir um equilíbrio, antes que se
indique alteração na dose ou preparação de insulina. Cães diabéticos são revisados
inicialmente uma vez por semana, e a cada avaliação deve-se coletar informações do
proprietário com relação à ingestão de água, produção de urina e estado geral do
paciente. Deve-se realizar um exame físico completo e registrar alterações no peso do
animal. É interessante que se obtenham valores de glicemia durante a manhã e à tarde
para verificar o andamento do tratamento. Considera-se o controle glicêmico adequado
quando se alcança o fim dos sinais clínicos de diabetes, associado a concentrações de
glicose durante entre 80 e 180 a 250 mg/dl ao longo do dia.
Os proprietários devem saber reconhecer os sinais de hipoglicemia, e também
devem saber que um animal diabético bem controlado apresenta um excelente estado
corporal, não apresenta poliúria ou polidipsia, é ativo e alerta, e pode apresentar algum
grau de glicosúria, mas não de cetonúria.
Nenhum ajuste na dose de insulina é realizado naqueles cães que permanecem
hiperglicêmicos na primeira semana, uma vez que o objetivo não é estabelecer um
excelente controle glicêmico na primeira visita, mas sim iniciar a reverter o quadro
metabólico provocado pela doença, permitir que o cão se adapte a terapia insulínica e à
nova ração, e acostumar o proprietário à nova rotina. Certamente haverá alguma
mudança na dose de insulina ao longo do tratamento, no entanto estas só poderão ser
realizadas pelo clínico após avaliações do paciente, sinais clínicos e eventuais exames
complementares. Com o tempo a variação na dose de insulina necessária para manter o
82
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Os glucômetros que utilizam mínima quantidade de sangue para mensuração de
glicose (1/2 gota) são preferíveis; e o local de eleição para colheita é a face interna da
pina, sendo às vezes necessário o aquecimento prévio da orelha com compressas para
facilitar a queda da gota de sangue. Diversos autores relatam que as medições de
glucômetros portáteis diferem de medições realizadas em laboratórios, havendo uma
tendência em subestimar a glicemia; especialmente com valores abaixo de 60 mg/dl. No
entanto, estes equipamentos apresentam boa acuidade e são úteis no manejo do
paciente diabético. De uma forma geral, estas diferenças de medição comparando os
glicímetros portáteis a métodos padrão não afetam a conduta terapêutica. Alguns locais
alternativos para obtenção de uma gota de sangue são os coxins, ponta da cauda, ou
mais facilmente a mucosa labial interna. Para este fim, pode-se fazer uso dos
lancetadores comercializados juntamente com os aparelhos de medição.
Além disso, uma lista de verificação deve ser feita a cada revisão do paciente
com relação à dieta (Tipo? Houve mudança? Mesma quantidade?), administração da
insulina (Quem esta aplicando? Sabe aplicar? Esta aplicando a dose certa? O local de
aplicação esta adequado?), armazenamento e manejo da insulina (Esta na geladeira?
Estão homogeneizando suavemente? Houve viagens recentes com a insulina?), além das
informações a cerca das medidas de glicose e/ou glicosúria em casa, bem como a
avaliação física em busca de sinais de estro, infecções, tumores e demais quadros
passíveis de provocar resistência à insulina.
As concentrações de proteínas plasmáticas glicosiladas são indicadores
confiáveis da glicemia em longo prazo, e seu uso no controle glicêmico de pacientes
diabéticos tem sido sistematicamente aceito e recomendado. Com relação a fructosamina,
adotam-se as faixas de referência para controle do tratamento como exposto na Tabela 3.
É importante notar que a faixa de referência para cães saudáveis, não é a alcançada
mesmo em pacientes diabéticos bem controlados. Esta observação é fundamental na
interpretação deste parâmetro.
Tabela 3. Interpretação da fructosaminemia em pacientes diabéticos sob tratamento com
insulina.
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 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Concentração sérica da Fructosamina Interpretação5
225 – 365 µmol/L Faixa de referência para não diabéticos
< 300 µmol/L Hipoglicemia prolongada
350 – 400 µmol/L Controle excelente
400 – 450 µmol/L Controle bom
450 – 500 µmol/L Controle razoável
> 500 µmol/L Controle fraco
3.7.2. Curvas glicêmicas seriadas
Uma vez estabelecida à necessidade de ajustes na terapia insulínica após
revisão dos dados de história e exames clínicos, alterações no peso corporal e
concentração de fructosamina sérica, uma curva glicêmica seriada deve ser realizada
com intuito de prover diretrizes para ajustes racionais na terapia insulínica. Caso não se
tenha por objetivo mudar o tratamento, e o paciente esta bem e os proprietários
satisfeitos, não há necessidade de realiza-la. A avaliação dos dados de anamnese,
exame clínico, variação no peso corporal e concentração de fructosamina permitem
reduzir a freqüência de realização de curvas glicêmicas seriadas. Desta forma se reduz o
número de venipunções, bem como o tempo de permanência do animal no hospital ou
clínica; minimizando assim a aversão e estresse do paciente a este tipo de procedimento.
Estes cuidados permitem que, curvas glicêmicas seriadas quando necessárias,
apresentem resultados mais significativos.
O protocolo para realização de curvas glicêmicas seriadas envolve mensurações
de glicose antes da aplicação de insulina e da refeição, e depois a cada 2 horas até a
próxima aplicação de insulina, sendo que as amostras de sangue podem ser obtidas de
um cateter heparinizado na veia cefálica ou jugular, ou por venipunção direta com agulha
fina. Contudo, as mensurações a partir de venipunções seguidas podem provocar valores
elevados de glicemia. A glicemia pode ser verificada utilizando-se glucômetros portáteis.
Os valores mais importantes na avaliação dos resultados são o nadir (menor leitura
5
Como a fructosamina correlaciona-se com a albumina plasmática, hipoalbuminemia pode provocar valores de
fructosaminemia falsamente reduzidos. Desta forma, é interessante sempre avaliar a albumina juntamente com a
fructosamina para poder ter uma maior confiabilidade no teste.
85
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
procedimento bastante fácil de ser realizado. Desta forma acredita-se que as curvas
realizadas em casa refletem com maior acuidade a eficácia da terapia insulínica do que as
curvas realizadas no hospital, uma vez que se elimina o estresse da internação assim
como a reduzida atividade decorrente do internamento, a inapetência decorrente da
ansiedade, e é o próprio proprietário que está aplicando a insulina, eliminando também
diferenças na rotina e técnica de aplicação no hospital. Talvez em um futuro não muito
distante possa-se contar com um sistema para monitorar continuamente a glicemia
através de um sensor subcutâneo, como alternativa ao desconforto e possibilidade de
perda de episódios rápidos de hipo ou hiperglicemia das curvas seriadas de glicemia.
É importante lembrar sempre de interpretar os resultados de curvas glicêmicas
em conjunto com a avaliação clínica, anamnese, peso corporal e concentração de
fructosamina. O tempo para o nadir é importante na determinação da dose, porém pode
variar consideravelmente de um dia para outro. A glicemia pré-insulina é útil na verificação
da sobreposição do efeito de duas doses de insulina. Com estes dados é possível realizar
ajustes racionais na insulinoterapia, avaliando se a dose e preparação estão adequadas
para cada paciente. Um adequado controle glicêmico é freqüentemente obtido após 2
meses de visitas regulares e ajustes na insulinoterapia. Quando a hiperglicemia é bem
controlada, normalmente é necessária uma redução na dose de insulina devido a maior
sensibilidade tecidual decorrente da reversão da glicotoxicidade. Abaixo seguem algumas
diretrizes para ajustes da dose de insulina, baseado nos valores de nadir e glicemias pré-
insulina:
- Redução na dose de insulina em 50% se o nadir for menor que 55 mg/dL, ou caso o
paciente apresente sinais de hipoglicemia;
- Redução na dose de insulina em 20% se o nadir estiver entre 55 e 90 mg/dL, ou se a
glicemia pré-insulina estiver menor que 180 mg/dL;
- Não aplicar insulina se a glicemia pré-insulina estiver menor que 90 mg/dL, mandar o
animal para casa alimentando-se normalmente e no outro dia pela manhã re-iniciar
insulinoterapia com uma dose 20% menor;
- Excelente controle glicêmico com nadir entre 90 e 145 mg/dL, e glicemia pré-insulina
maior que 180 mg/dL. Não mexer na dose de insulina (Figura 7);
87
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
3.8 Complicações Crônicas do Diabetes Mellitus Canina
As complicações resultantes do diabetes mellitus (cataratas), ou do tratamento
(hipoglicemia) são bastante comuns em cães, sendo a cegueira decorrente de uveíte
anterior devido à formação de cataratas a mais comum. A pancreatite crônica, infecções
recorrentes no trato urinário, trato respiratório e pele, hipoglicemia e cetoacidose também
são freqüentemente observadas.
As devastadoras complicações crônicas do DM em humanos (nefropatia, doença
coronariana, vasculopatia) levam décadas para se desenvolver, não sendo comuns em
cães diabéticos. Os mecanismos patogênicos envolvidos nestas complicações crônicas
são divididos basicamente em três categorias: 1) metabolismo anormal do poliol (sorbitol)
devido à hiperglicemia e glicosilação excessiva de proteínas circulantes e proteínas
ligadoras de membrana; 2) mecanismos vasculares, como anormalidades endoteliais e
nas células subjacentes, como os perícitos da retina e células mesangiais do glomérulo,
assim como hiperfiltração e hipertensão renal; e 3) outros mecanismos como prejuízos na
função plaquetária e fatores de crescimento, assim como influências genéticas.
3.8.1 Cataratas
Dentre as doenças metabólicas e sistêmicas, o DM é a que mais freqüentemente
leva a formação de cataratas. Com ou sem terapia insulínica, a formação de catarata
diabética normalmente é rápida e bilateral, começando logo após o começo do
desequilíbrio metabólico (Figura 8). Esta é a considerada a complicação crônica mais
comum em cães diabéticos, tendo sido identificada em 66% dos cães diabéticos, com
maior incidência na raças Poodle e Schnauzer. Nos paises de primeiro mundo, cerca de
80% dos cães desenvolvem cataratas até o décimo sexto mês após o diagnóstico de DM,
sendo que a rapidez no surgimento de cataras está diretamente ligada ao grau de
hiperglicemia. Em um estudo realizado no sul do Brasil, cerca de 40% dos pacientes
apresentavam-se com cataratas já no momento do diagnóstico.
89
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
obtida) e as glicemias pré-insulinas. Outras vantagens da mensuração a cada uma ou
duas horas é a identificação do tempo para o pico de ação da insulina, duração do efeito
da insulina e severidade de flutuação na glicemia. Ajustes na insulinoterapia baseados
somente em uma ou duas mensurações de glicose não fornecem dados para avaliação
do efeito de determinada insulina, além de predisporem a episódios de hipoglicemia e
efeito Somogyi. As curvas glicêmicas também são importantes na identificação de
pacientes com hipoglicêmia inconsciente (pacientes clinicamente bem mesmo na
presença de glicemias inferiores a 50 mg/dL).
Existe uma grande variabilidade nas curvas glicêmicas seriadas de cães
diabéticos dia após dia. Estas variações ocorrem independentemente da constância da
formulação e horário da dieta, rotina diária do animal, dose e tipo de insulina utilizada.
Fatores implicados nesta variabilidade provavelmente incluem flutuações pós-prandiais
após a ingestão de uma refeição padronizada, variações na sensibilidade a insulina,
variação na velocidade de absorção de insulina de seu sítio de aplicação subcutâneo,
principalmente quando diferentes regiões são utilizadas. Outros fatores possivelmente
envolvidos são o grau de instabilidade diabética, quantidade de células beta funcionais, e
erros inerentes à mensuração da dose de insulina na seringa. Além disto uma complexa
rede de interações hormonais e neurais é responsável pela homeostase da glicose.
Para as curvas realizadas em clínicas ou hospitais é aconselhável que o estresse
para o animal seja o menor possível, bem como que o paciente vá para o local no dia
anterior, para minimizar os efeitos do estresse da ida ao centro clínico no dia da
realização da curva. O estresse promovido pela internação pode causar hiperglicemia e
antagonismos aos efeitos da insulina, não permitindo uma correta avaliação da resposta
glicêmica do paciente. A internação pode desenvolver ansiedade em alguns pacientes,
que então se tornam anoréxicos, sendo às vezes preferível que a primeira mensuração
seja feita em casa, e após aplicação de insulina e alimentação, o animal seja
encaminhado à clínica para realização da curva seriada.
Os proprietários de cães diabéticos podem realizar curvas glicêmicas em casa
com seus cães, utilizando glucômetros portáteis, desde que recebam orientação
adequada. Normalmente após a quarta curva, os proprietários já consideram o
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Glicemia
(mg/dl)
Glicemia
(mg/dl)
Glicemia Pré-insulina Aplicação de insulina
600 Nadir Glicemia
600
500 500
400 400
300 300
200 200
100 100
0 0
08 10 12 14 16 18 20 22 24 02 04 06 08
Tempo
Figura 7. Exemplo de curva glicêmica seriada ideal em um paciente diabético sob
tratamento com terapia insulínica.
- Aumentar a dose de insulina em 20% se o nadir for maior 145 mg/dL e a glicemia pré-
insulina for maior que 180mg/dL;
- Em animais não letárgicos, com peso estável, não cetonúricos e ingerindo menos de 60
mL/kg/dia, onde houver indicação de alteração na dose de insulina para mais ou para
menos, esta alteração deve ser de apenas 1 unidade independente da dose atual.
A resistência à insulina é caracterizada por valores glicêmicos extremamente
aumentados (>500 mg/dL), e normalmente é causada por doenças intercorrentes ou
medicamentos. Doses de insulina entre 1 e 1,5 U/kg ineficazes em promover redução da
glicemia também devem ser considerados casos de resistência. Pode existir um período
de lua de mel após início da terapia insulínica em cães e humanos diabéticos, e é
caracterizado por excelente controle glicêmico com baixas doses de insulina, que com o
tempo vão se tornando ineficazes. Isto é explicado pela existência de células β secretoras
de insulina funcionais no começo do tratamento, apresentando um sinergismo com a
terapia insulínica. Uma vez que estas células tornam-se afuncionais a dose de insulina
exógena precisa ser aumentada. Após resolução dos sinais clínicos de diabetes, e
manter-se o paciente longe do risco de hipoglicemia por excesso de insulina, a última
meta do tratamento, em longo prazo, é restabelecer o antigo estilo de vida do animal e
nível de exercícios.
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 8. Catarata bilateral em Poodle secundária a diabetes mellitus. O surgimento desta
alteração costuma ser bastante rápido (dias a semanas) se nenhum tratamento é
estabelecido.
O metabolismo normal do cristalino é mantido por transporte facilitado de glicose
e outros metabólitos, que penetram livremente na lente a partir do humor aquoso. A
concentração normal de glicose no cristalino é de cerca de 10% a concentração no humor
aquoso. Normalmente a glicose é convertida de forma anaeróbica pela enzima
hexoquinase em ácido láctico, liberando ATP. No entanto este sistema é facilmente
saturado por altas concentrações de glicose, que passa então a ser metabolizada pela via
minimamente utilizada do poliol-sorbitol. A alta concentração de glicose no cristalino
aumenta a atividade da enzima aldose redutase, que reduz a glicose a sorbitol, que então
é convertido a frutose, pela enzima sorbitol desidrogenase. Como o sorbitol e a frutose
não são livremente permeáveis na membrana celular, e atuam como potentes agentes
hidrofílicos, ocorre um aporte de água para dentro do cristalino, causando um inchaço e
rompimento das fibras das lentes, formando a catarata típica do diabetes, com aspecto de
linhas em Y na estrutura das lentes (Figura 9).
90
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 9. Catarata diabética. A formação de linhas de forma de “Y” é característica de
cataratas diabéticas.
A formação de cataratas é um processo irreversível uma vez que tenha iniciado,
e isto pode ocorrer de forma muito rápida. Clinicamente os cães podem evoluir de uma
visão normal para a cegueira em um período de dias, meses ou anos. Um bom controle
glicêmico e flutuações mínimas de glicemia ajudam a evitar e atrasar a ocorrência de
cataratas. Cães com problemas em estabelecer tal controle estão sob risco de
desenvolver o problema. Uma vez que o animal está cego em decorrência do processo, a
necessidade de um rigoroso controle glicêmico não é mais necessária.
A visão é recuperada em 75 a 80% dos cães submetidos à remoção das
cataratas, sendo que fatores como controle glicêmico, atrofia e degeneração retiniana e a
presença de uveíte induzida pela catarata afetam o sucesso da cirurgia. De uma forma
geral não se observa nenhuma diferença significativa no resultado da facoemulsificação
em cães diabéticos e cães saudáveis, quando se aplica flunixin meglumine no pré-
operatório, solução oftálmica de prednisolona no pré e pós-operatório e uso oral de
aspirina em cães diabéticos, comparado ao uso de solução oftálmica de prednisolona e
prednisona oral em cães não diabéticos. Contudo, ocorre maior ocorrência de úlceras de
córnea (ceratites ulcerativas) após a facoemulsificação em diabéticos, sendo que a maior
parte das úlceras demoram pra cicatrizar, e freqüentemente recidivam. As ceratites
ulcerativas em cães diabéticos devem ser monitoradas e combatidas de forma mais
91
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
facoemulsificação faça-se necessária no futuro. A eletroretinografia é um instrumento
fundamental na avaliação da retina antes da cirurgia. Apesar de estudos terem
demonstrado que a aspirina e aminoguanidina atuam como inibidores farmacológicos da
retinopatia por um período de cinco anos em cães diabéticos, o adequado controle
glicêmico é o único tratamento adequado na inibição ou prevenção da progressão da
retinopatia diabética.
3.8.4 Neuropatia diabética
O reconhecimento da neuropatia diabética não é tão freqüente como em gatos, e
os sinais clínicos consistentes com esta alteração são mais comumente reconhecidos em
cães com diabetes por um longo período (5 anos ou mais). Os sinais clínicos
normalmente observados são fraqueza, andar agachado, marcha anormal, atrofia
muscular, depressão dos reflexos límbicos (reflexos de membros) e nos testes de reação
postural. A neuropatia diabética no cão é primariamente uma polineuropatia distal,
caracterizada por desmielinização segmentar, e remielinização e degeneração axonal
com regeneração, porém por mecanismos não totalmente conhecidos. Não há tratamento
para a neuropatia diabética, mas o adequado controle glicêmico pode melhorar os sinais
clínicos.
3.8.5 Nefropatia diabética
A nefropatia diabética em cães é um fenômeno raro, e as anormalidades
histológicas encontradas incluem glomerulonefropatia membranosa com fusão dos
processos podais, engrossamento de membrana basal de glomérulos e túbulos, aumento
no material da matriz mesangial, presença de depósitos subendoteliais, fibrose glomerular
e glomeruloesclerose. A anormalidade inicial pode ser a hipertensão glomerular crônica, e
hiperperfusão renal, decorrentes da hiperglicemia crônica. Assim o aumento na pressão
glomerular resulta no depósito de proteínas no mesangio. A expansão do mesangio
invade o espaço sub-endotelial, reduzindo o lúmem dos capilares glomerulares, o que
leva a um declínio na taxa de filtração glomerular, conduzindo a glomeruloesclerose e
insuficiência renal. Cães com mais de dois anos de doença que tenham uma glicemia
fracamente controlada podem sofrer esclerose glomerular.
93
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
3.8.7 Hipertensão sistêmica / Aterosclerose
Em humanos diabéticos a ocorrência de DM associado à hipertensão pode até
vida do paciente. Em cães, a hipertensão sistêmica é um achado comum em cães
obesos, com pressão arterial sistólica freqüentemente maior que 180 mm/Hg, assim como
observado em quase 50% dos cães diabéticos. Observa-se uma associação entre a
hipertensão, a duração do diabetes, e o aumento na relação albumina-creatinina na urina,
sendo que a pressão diastólica e pressão sangüínea média costumam ser maiores em
cães com maior duração da doença. Possíveis mecanismos envolvidos no
desenvolvimento de hipertensão em cães diabéticos incluem distúrbios no metabolismo
de lipídios, levando a redução na complacência vascular e a hiperfiltração glomerular
generalizada. Uma microangiopatia imunomediada afetando as membranas basais de
vasos também é suspeitada.
Aterosclerose pode estar presente em pacientes com DM, representando um
fator adicional na etiopatogênese da hipertensão sistêmica, apesar da espécie canina
apresentar uma proteção ao desenvolvimento de aterosclerose. Esta proteção decorre do
HDL ser a principal lipoproteína no soro canino. Os efeitos atero-protetores do HDL
(colesterol bom) estão bem elucidados na literatura.
3.9. Complicações da Terapia Insulínica
3.9.1 Hipoglicemia
A severa hipoglicemia resultante de uma sobre dose de insulina pode causar
danos cerebrais irreversíveis e morte. Os sinais clínicos de neuroglicopenia incluem
fraqueza, agitação, andar acelerado, anorexia e diarréia. Casos mais graves evoluem
para ataxia, cegueira, tremores, taquicardia, desmaios e coma, ocasionalmente associado
a áreas multifocais de necrose.
A hipoglicemia inconsciente, onde o paciente não demonstra sinais de
hipoglicemia, é uma conseqüência de alterações no transporte cerebral de glicose e nos
95
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
agressiva que em cães não diabéticos. Cães diabéticos também apresentam uma
redução na sensibilidade corneal. Atribuí-se este efeito a neuropatia afetando o sistema
nervoso sensório-motor periférico.
3.8.2. Uveíte induzida pelo cristalino
Durante a embriogênese, as lentes são formadas dentro de sua própria cápsula,
e suas proteínas estruturais não são expostas ao sistema imune, motivo pelo qual não
ocorre tolerância imunológica às proteínas do cristalino. Durante a formação da catarata e
posterior reabsorção, as proteínas das lentes são expostas ao sistema imune local ocular,
resultando em inflamação e uveíte. O tratamento desta alteração consiste na diminuição
da reação inflamatória e prevenção da ocorrência de danos intra-oculares.
Os corticosteróides oftálmicos são as drogas mais comumente utilizadas no
tratamento de inflamações oculares. No entanto estas preparações podem ser absorvidas
de forma sistêmica e causar antagonismo à insulina, o que pode vir a interferir no controle
glicêmico, especialmente em cães toys e miniaturas. Como alternativa menos potente,
porém sem interferências no controle glicêmico, pode-se utilizar antiinflamatórios
oftálmicos não esteroidais ou ciclosporina. Contudo, nestes casos, a remoção da catarata
pode tornar-se uma solução mais eficaz em longo prazo, mesmo que não seja possível a
recuperação da visão, a resolução da uveíte e prevenção da formação de glaucoma,
apresenta um grande potencial de trazer mais conforto ao paciente ao resolver uma causa
de dor.
3.8.3 Retinopatia Diabética
A retinopatia diabética é uma complicação clínica bastante incomum em cães,
quando observada, evidenciam-se microaneurismas, hemorragias, varicoses e shunts
capilares ao exame oftalmoscópico da retina. Também é possível observar a presença de
perícitos fantasmas e capilares acelulares. Infelizmente o desenvolvimento rápido da
catarata freqüentemente impede a avaliação da retina em cães com DM. Assim
recomenda-se um criterioso exame de fundo de olho em cães diabéticos com diagnóstico
recente com intuito de verificar a presença de uma retina saudável caso uma
92
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
A nefropatia diabética apresenta-se normalmente com alterações tipo proteinúria
grave (albuminúria), devido à disfunção glomerular, progredindo conforme o dano
glomerular para ocorrência de azotemia e uremia. No ápice de desenvolvimento da
fibrose glomerular ocorre insuficiência renal oligúrica e anúrica. Não há tratamento
específico para a nefropatia diabética além de adequado controle glicêmico, manejo
médico conservativo da insuficiência renal e controle da hipertensão sistêmica.
3.8.6. Miocardiopatia diabética
A miocardiopatia diabética é uma entidade bem estudada e freqüente em
humanos, porém não se encontram relatos de miocardiopatia diabética em cães.
Trabalhos demonstraram em cães com DM induzido por aloxano, a diminuição dos
volumes diastólicos finais e de enchimento ventricular, ao serem comparados ao grupo
controle, assim como maior concentração de colágeno nestes corações, rigidez
miocárdica, aumento na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo e redução do
débito cardíaco. Algumas destas alterações são passiveis de controle com insulinoterapia.
Morfologicamente o coração destes pacientes apresenta acúmulo de material
PAS positivo, provavelmente glicoproteínas. Alterações celulares, incluindo defeitos no
transporte de cálcio e metabolismo de ácidos graxos, podem levar a hipertrofia dos
miócitos e fibrose do miocárdio, levando inicialmente a disfunção diastólica que pode
evoluir para uma disfunção sistólica. Em humanos, a miocardiopatia diabética caracteriza-
se por cardiomegalia, sinais de insuficiência cardíaca, alterações histopatológicas de
hipertrofia e fibrose, e doenças de pequenos vasos; apresentando também alterações
cardíacas não atribuíveis à doença coronariana, hipertensão arterial sistêmica, doença
valvar, neuromuscular, renal ou alcoolismo.
Atualmente a lipotoxicidade e lipoapoptose dos cardiomiócitos são fatores em
discussão na patogênese da cardiomiopatia diabética. A lipotoxicidade pode ser evitada
com restrição calórica, e uso de bloqueadores de óxido nítrico (aumentado em
decorrência da via de produção de ceramidas ativada em decorrência do excesso de
ácidos graxos intracelulares).
94
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
mecanismos de resposta contra-regulatórios mediados por catecolaminas. Este fenômeno
é comum em humanos diabéticos e também observado em animais. A hipoglicemia
acelera a entrada de glicose no cérebro, e então, durante um evento hipoglicêmico
subseqüente, o cérebro é menos afetado que o normal, e assim não desencadeia uma
resposta contra-reguladora e os sinais de alerta comumente desencadeados. Já foi
demonstrado que muitos humanos diabéticos não conseguem montar uma resposta
eficaz a hipoglicemia (prejuízo na secreção de epinefrina e glucagon). Recentemente foi
demonstrado secreção reduzida de glucagon em resposta a hipoglicemia em cães
diabéticos.
Episódios graves de hipoglicemia podem ocorrer em cães diabéticos que
recebem mínimo controle de glicemia durante meses, por apresentarem sinais de bom
controle glicemico. O risco de hipoglicemia é maior quando: 1) os cães recebem insulina
uma vez por dia, ao invés de duas, e 2) quando apresentam um bom controle glicêmico,
resultando em baixos valores de glicemia na hora da aplicação de uma nova dose de
insulina. Também existe uma variedade de fatores médicos e de manejo que podem
resultar em overdose, incluindo incompleta mistura da suspensão de insulina,
administração de insulina em intervalos irregulares, inapetência, exercício excessivo e
melhora na sensibilidade à insulina associada ao fim do diestro ou tratamento de doenças
concomitantes como o hiperadrenocorticismo.
Outras causas de hipoglicemia em pacientes diabéticos incluem
hipoadrenocorticismo, terapia com hormônio tireóideo como tratamento para
hipotireoidismo concomitante ao DM e hiperatividade após facoemulsificação. Contudo a
maior e principal causa de hipoglicemia é a sobre dose de insulina. Episódios recorrentes
de hipoglicemia induzem uma down-regulation do SNC de humanos, de forma que quanto
maior a freqüência de episódios hipoglicêmicos, mais fraca é a resposta contra-reguladora
e maior a chance de ocorrer uma hipoglicemia inconsciente.
Qualquer pessoa na casa de um paciente diabético deve saber reconhecer os
sinais clínicos de hipoglicemia, que podem rapidamente se tornar uma emergência mortal.
Se sinais leves de hipoglicemia forem perceptíveis, o proprietário deve servir uma refeição
da comida usual do cão. Se o cão estiver sem vontade de comer ou incapaz de alimentar-
96
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
se se deve administrar um xarope por via oral com alta concentração de glicose ou então,
açúcar espalhado na mucosa oral. Tão logo o cão tenha melhorado, o animal deve comer
imediatamente uma refeição, e o veterinário deve ser contatado. Usualmente recomenda-
se então uma redução de 50% na dose de insulina. Caso o veterinário não tenha sido
contatado até o horário da próxima aplicação de insulina, esta dose não deve ser
aplicada.
É importante na prevenção de episódios hipoglicêmicos e para um bom
prognóstico da doença, que os proprietários saibam como administrar a insulina,
respeitem o intervalo entre as aplicações, saibam usar a seringa, se necessário saibam
realizar a diluição da insulina, entendam a importância da correta conservação e
manipulação da insulina além de compreenderem a importância da alimentação
adequada em quantidade e freqüência; além de reconhecer e tratar a hipoglicemia.
A título de curiosidade, recentemente foram
comportamentais de cães em resposta a episódios hipoglicêmicos de seus proprietários
diabéticos, antes mesmo que eles percebessem que estavam com baixas concentrações
de glicemia. Em um dos casos o cão acordou a proprietária que estava hipoglicêmica
durante a noite. Especulando-se sobre o suposto e não compreendido sexto sentido
canino, e maior sensibilidade olfativa a sudorese que acompanha uma hipoglicemia já foi
proposto que cães sejam treinados para detectar hipoglicemia em seus proprietários
diabéticos.
3.9.2 Persistência ou recorrência dos sinais clínicos
A persistência ou recorrência dos sinais clínicos de DM, como poliúria, polidipsia,
polifagia e perda de peso são consideradas as complicações mais comuns do tratamento
com insulina, e normalmente são decorrentes de problemas na técnica de administração
do proprietário, ou são problemas inerentes ao tipo de insulina (curta duração do efeito),
dose insuficiente, espécie da qual provém à insulina, freqüência de administração; ou
ainda estão relacionadas à efetividade do hormônio, que esta sofrendo antagonismo em
decorrência de inflamações, infecções, neoplasias ou desordens hormonais intercorrentes
97
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Glicemia
(mg/dl)
Aplicação de insulina Nadir < 65 mg/dl
600
500
400
300
Liberação de
200
epinefrina e glucagon
100
0 0
08 10 12 14 16 18 20 22 24 02
Tempo
Figura 10. Exemplo da dinâmica do fenômeno Somogyi. Após uma queda rápida ou
severa na glicemia, ocorre um rebote hiperglicêmico.
A terapia para o fenômeno Somogyi envolve a redução na dose de insulina em
10 a 25%, ou em alguns casos, deve-se reiniciar a terapia insulínica com 0,25 U/kg BID. A
reavaliação do paciente é recomendada para ser feita após 5 ou 7 dias, uma vez que este
fenômeno pode induzir resistência à insulina por um período de 24 a 72 horas. A duração
prolongada do efeito da insulina, com sobreposição de efeito entre uma dose e outra,
assim como ajustes na dose de insulina baseado na glicosúria matinal pelos proprietários
são fatores freqüentemente envolvidos na ocorrência do fenômeno Somogyi, o qual deve
ser suspeitado em qualquer animal demonstrando deficiente controle glicêmico e/ou com
elevadas concentrações séricas de fructosamina.
9.3.4 Anticorpos anti-insulina
A produção de anticorpos anti-insulina em cães diabéticos apresenta um impacto
deletério na efetividade da insulina, prejudica o controle glicêmico e em casos extremos
provoca severa resistência à insulina, apesar de alguns animais com anticorpos anti-
insulina manterem-se estáveis. A presença destes anticorpos também apresenta a
capacidade de causar flutuações erráticas e imprevisíveis na glicemia. Anticorpos contra
insulina podem afetar a farmacocinética da insulina exógena administrada por diversos
mecanismos, como, por exemplo, prejudicando a farmacodinâmica como um carreador ou
inibindo seu efeito por neutralização.
99
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
reduzida concentração e fosforilação de IRS-1 e IRS-2, fosfatidilinositol 3-OH quinase,
mutações nos transportadores de glicose, alterações tecido-específicas na produção de
GLUT-4, defeitos na translocação intracelular de GLUT-4 ou ainda defeitos na vias de
sinalização e enzimas intracelulares.
Diversos fatores circulantes podem estar envolvidos na modulação da ação da
insulina e da resistência insulínica, como por exemplo, a insulina per se, o fator de
necrose tumoral alfa (TNFa), interleucinas, ácidos graxos e produtos derivados da
glicosilação de proteínas que influenciam a ação da insulina através de interferências com
as vias de sinalização da insulina. O tecido adiposo apresenta um papel especial na
resistência à insulina. Os ácidos graxos livres derivados dos adipócitos são os
responsáveis pelos distúrbios pós-receptor que resultam na resistência, assim como
outras substâncias secretadas por estas células, como as adipocitocinas leptina e TNF-α.
Os problemas nos receptores e pós-receptor são de difícil diferenciação clínica e
normalmente acontecem juntos, sendo atribuídos à obesidade e desregulação no
metabolismo de ácidos graxos ou a distúrbios intercorrentes que causem aumento na
secreção de hormônios antagônicos à insulina, como o cortisol, glucagon, epinefrina,
hormônio do crescimento, progesterona e hormônios tireóideos. Os mecanismos de
resistência à insulina em cães experimentalmente hiperinsulinêmicos envolvem uma
redução na captação de glicose induzida pela insulina, assim como prejuízo na cinética de
captação de glicose, em parte devido à redução na atividade tirosina quinase do receptor
de insulina, demonstrando que a hiperinsulinemia leva a resistência periférica à insulina.
A ocorrência de resistência insulínica quando ocorrem altas glicemias com pouca
redução após administração de insulina, pode estar sendo causada por doença
intercorrente ou medicações. A resistência à insulina também pode ser suspeitada
quando não se consegue reduzir a glicemia a valores abaixo de 300 mg/dl, mesmo com
doses de insulina superiores a 1,5 U/kg em uma curva glicêmica seriada, assim como
quando o controle glicêmico é errático e há necessidade de constantes alterações na
dose de insulina dentro semanas na tentativa de manter o adequado controle. É
importante ressaltar que hiperglicemia por estresse, fenômeno Somogyi e problemas com
a terapia insulínica e doenças intercorrentes também podem levar a resistência insulínica.
101
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
(Figura 9). Todas estas causas devem ser investigadas antes de se tomar qualquer
decisão a respeito da terapia insulínica.
A inadequada absorção de insulina não é uma complicação comum da aplicação
subcutânea, a menos que o paciente esteja desidratado, quando então existe uma
redução no fluxo sangüíneo periférico, reduzindo a mobilização de insulina do seu sítio de
aplicação. A ocorrência de reações alérgicas no local da injeção é rara em cães, mas
quando ocorre, a inflamação e edema local prejudicam a absorção de insulina, sendo
então indicado variar o local das aplicações, trocar a espécie de insulina por uma mais
homóloga, e também por uma preparação mais purificada, como a insulina cristalina
regular.
3.9.3 Efeito Somogyi
relatadas alterações O efeito Somogyi, ou rebote hiperglicêmico é um fenômeno decorrente de uma
sobredose de insulina com conseqüente hipoglicemia e acentuada elevação secundária
da glicemia. Este efeito caracteriza-se por um fenômeno fisiológico em resposta a uma
redução muito rápida da glicemia, ou então em resposta a uma glicemia menor que 65
mg/dL. Nestas situações são estimulados diversos mecanismos fisiológicos que
interferem com o efeito da insulina, e estimulam a produção de glicose hepática,
principalmente à liberação de epinefrina e glucagon, os quais não só estimulam a
produção de glicose como também diminuem a utilização periférica desta. Desta maneira
observa-se após o episódio hipoglicêmico, eventualmente na manhã seguinte, uma
marcada hiperglicemia (400 a 800 mg/dl) com glicosúria (Figura 10). Freqüentemente o
proprietário não observa sinais de hipoglicemia que tenham provocado tal resposta.
98
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Glicemia
(mg/dl)
Estes anticorpos desenvolvem-se em alguns animais após início da terapia
insulínica em resposta a aplicações repetidas do hormônio para promover o controle
600
glicêmico. No entanto, alguns animais não desenvolvem estes anticorpos, provavelmente
500
400 devido à indução de tolerância do sistema imune à proteína exógena que esta sendo
300 administrada diariamente. Estes anticorpos presentes também em humanos diferem
200 daqueles encontrados em pacientes que desenvolveram auto-imunidade contra a insulina
100 endógena e outros componentes das ilhotas pancreáticas.
04 06 08
Existe uma grande variação no tempo de insulinoterapia necessária para indução
de anticorpos, sendo que alguns animais desenvolveram anticorpos após um mês de
tratamento e outros recebendo insulina por anos não desenvolveram. Estudos sugeriram
que é necessário um adjuvante para indução da formação de anticorpos contra insulina, e
que impurezas e substâncias utilizadas para aumentar o efeito da insulina, como a
protamina, poderiam atuar como tal. A estrutura e a seqüência de aminoácidos da insulina
injetada relativa à insulina endógena, influenciam a formação de anticorpos, embora a
conformação estrutural dos epítopos da molécula, pareça ser mais importante do que a
simples seqüência de aminoácidos. Em cães a insulina suína é a menos antigênica por
apresentar uma seqüência de aminoácidos idêntica a da insulina canina. A insulina
humana difere em apenas um aminoácido, enquanto a bovina difere em dois sendo a
mais imunogênica e menos indicada para uso em cães diabéticos. Apesar de incomum,
anticorpos anti-insulina devem ser suspeitados em cães com pobre controle glicêmico
onde a causa para tal não é identificada.
3.9.5 Resistência insulínica
A resistência insulínica é uma condição na qual uma quantidade normal de
insulina produz uma resposta biológica subnormal, e pode ser decorrente de problemas
antes da interação da insulina com seu receptor, problemas no receptor, ou ainda
problemas nas cascatas fosforilativas pós-receptor. Os defeitos pré-receptor são
decorrentes de redução na quantidade de insulina metabolicamente ativa, incluindo
aumento na degradação da insulina e anticorpos anti-insulina. Os defeitos de receptor
incluem decréscimo na concentração de receptores de insulina na membrana plasmática,
com redução na atividade tirosina quinase do receptor. Os defeitos pós-receptor incluem
100
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
3.10 Prognóstico
Os avanços nas tecnologias disponíveis, estudos de manutenção nutricional do
paciente diabético, associados à maior consciência dos proprietários com relação à posse
responsável, e ao maior cuidado dos veterinários com doenças concomitantes como as
infecções do trato urinário e doenças periodontais, vêm contribuindo para maior sucesso
da terapia em longo prazo dos animais diabéticos e conseqüente redução da mortalidade.
Em geral o prognóstico para cães diabéticos depende em parte do compromisso
do proprietário em tratar a doença, facilidade de controlar a glicemia e a presença e
reversibilidade de doenças intercorrentes, assim como de evitar-se as complicações
crônicas associadas à doença. Pacientes com diabetes vivem em média três anos após
diagnóstico, apesar de que cães diabéticos que sobrevivem os primeiros seis meses
podem facilmente viver mais que cinco anos com a doença se houver adequado cuidado
dos proprietários, avaliações freqüentes pelo veterinário, além de uma boa comunicação
entre os proprietários e o clínico. Desta forma, cães diabéticos podem, e devem, viver
vidas relativamente normais.
4. PARTICULARIDADES DO DIABETES MELLITUS FELINO
O diabetes mellitus felino (DMF), é umas das doenças endócrinas mais comuns
de gatos, afetando de 1:100 à 1:400 indivíduos conforme a fonte consultada, sendo que a
incidência de DMF vem aumentando gradativamente ao longo dos últimos anos associado
a um estilo de vida diabetogênico. O mesmo tem-se observado em humanos e cães. Um
estilo de vida diabetogênico é marcado por alimentação inadequada, obesidade,
sedentarismo e estresse crônico. Apesar da grande maioria dos casos de DMF ser
análoga ao diabetes tipo II humano, a resposta ao tratamento é bastante variável e
imprevisível. Além disto, a tendência dos gatos a fazer hiperglicemia por estresse (um
gato pode facilmente chegar a valores > 300 mg/dL após contenção para coleta de
sangue para mensuração de glicemia) atrapalha bastante o monitoramento destes
pacientes, fazendo com que muitas vezes ocorram erros de interpretação e ajustes
terapêuticos mal-sucedidos. É importante um adequado entendimento da fisiopatogênia
102
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
do DMF para poder predizer a melhor forma de tratamento e o prognóstico para cada
caso. Não raramente, gatos diabéticos experimentam remissão da doença após variáveis
períodos de tempo. Atualmente, a possibilidade de remissão do diabetes deve ser
encarada como um objetivo possível, ao invés de uma surpresa ou situação espantosa
quando ocorrer. Além disso, as evidencias recentes de que uma grande proporção de
gatos com diabetes apresentam valores elevados de IGF-1 (fator de crescimento
semelhante à insulina -1) apontam para uma prevalência muito maior do que a imaginada
com relação a acromegalia nos felinos.
4.1 Etiopatogenia
Em aproximadamente 80 a 95% dos casos, o DMF é análogo é análogo ao DM
tipo II humano, sendo caracterizado por uma deficiência absoluta ou relativa de insulina,
associada à marcada resistência à insulina. O percentual restante (5 a 20% dos casos)
apresenta outros tipos específicos de diabetes, causadas por doenças que possam
reduzir o número de células beta (adenocarcinoma pancreático ou pancreatite) ou causar
resistência à insulina moderada a severa (acromegalia, hipertireodismo,
hiperadrenocorticismo). A ocorrência de diabetes tipo I, associada à destruição
imunomediada das ilhotas e presença de auto-anticorpos contra antígenos das ilhotas é
extremamente incomum em gatos, com apenas alguns relatos em filhotes.
Cerca de 5 a 40% dos gatos com diagnóstico de diabetes tipo II podem ser
tratados sem uso de insulina, uma vez que ainda apresentam uma adequada capacidade
de secreção de insulina. Em humanos com esta forma da doença, até 70% dos pacientes
beneficiam-se de tratamentos sem injeções de insulina. Este percentual em felinos é
menor porque na maioria das vezes o diagnóstico só é realizado após a glicemia começar
a ficar acima do limiar de reabsorção tubular (cerca de 280 mg/dL). Isto ocorre, porque
somente após este ponto inicia-se a poliúria e polidipsia, chamando atenção dos
proprietários. Após este ponto, a glicotoxicidade crônica sobre as células beta promove
prejuízo funcional extra, e a capacidade de secreção de insulina fica cada vez mais
reduzida.
103
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
fator de resistência à insulina. Em cães e humanos foi demonstrado que a atividade física
aumenta a sensibilidade à insulina, e o sedentarismo (confinamento especialmente) esta
intimamente associado a risco de diabetes em felinos. Atualmente, uma grande proporção
dos pacientes felinos vivem confinados em apartamentos, sem estímulos para prática de
atividades físicas, o que não só piora a sensibilidade à insulina, como também predispõe
ao ganho de peso. A esterilização dos machos (orquiectomia) promove um estímulo extra
ao ganho de peso e sedentarismo, motivos pelos quais gatos machos castrados e idosos
representam a maior parte dos pacientes felinos diabéticos.
Além destas questões, o gênero parece ser importante na espécie felina, como
uma causa de resistência. Ao contrário dos cães, onde o diestro prolongado contribui para
menor sensibilidade à insulina em comparação a um macho, gatos machos castrados tem
uma chance duas vezes maior de desenvolverem diabetes. Este efeito não se deve só ao
ganho de peso, uma vez que mesmo magros, os gatos machos castrados apresentam
menor sensibilidade à insulina que fêmeas castradas. Além disto, gatos machos
apresentam um risco de desenvolvimento de obesidade maior que as fêmeas.
Além destes fatores, outros aspectos podem ser considerados. Não raro na
história clínica de pacientes felinos diabéticos, existe o histórico de uso de
glicocorticóides. Apesar da maior resistência aos corticóides apresentada pela espécie
felina, o uso crônico destas medicações, mesmo em doses terapêuticas, pode provocar
resistência à insulina e diabetes mellitus secundária. A glicotoxicidade pode além de
causar prejuízos à função secretora das células beta, promover uma menor sensibilidade
periférica à insulina. Atualmente, a visão sobre o impacto da evolução sobre a dieta e as
suas conseqüências (Teoria do Gene Poupador – Trifthy Gene Theory) aponta para
algumas razões evolutivas para a maior ocorrência de resistência à insulina frente ao
estilo de vida moderno. Hoje em dia os felinos são fisicamente inativos, ingerem excessos
calóricos e acabam se tornando obesos. A razão para isso é simples. Algumas dietas de
felinos são compostas de até 50% de carboidratos (base seca). Além disto, carboidratos
facilmente digeríveis incorporados as dietas apresentam um elevado índice glicêmico,
fazendo com que a glicemia aumente consideravelmente durante o período pós-prandial.
Estas dietas afastam-se bastante da dieta de felídeos selvagens (rica em proteínas e
pobre em carboidratos). Gatos são carnívoros natos, comportamental e metabolicamente,
105
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Além da glicotoxicidade (redução na capacidade de secreção de insulina frente a
uma hiperglicemia crônica), o aumento crônico dos ácidos graxos livres (AGLs) apresenta
um efeito semelhante sobre as células beta (lipotoxicidade). È difícil separar os efeitos
da glicotoxicidade e da lipotoxicidade, porém estes efeitos tóxicos da hiperglicemia e
hiperlipidemia crônica podem atuar em conjunto na supressão da secreção de insulina e
na destruição das células beta. A insulina é a medicação mais poderosa para reduzir a
glicemia e lipemia, além disto o uso de insulinoterapia pode reverter à resistência à
insulina e favorecer a recuperação da função das células beta. Quanto mais cedo for
revertida a resistência à insulina, maior a chance de recuperação das células beta e
conseqüente remissão da doença.
4.2 Apresentação e Diagnóstico
Como visto acima, o diabetes mellitus felino ocorre em gatos com idade
normalmente superior a 7 anos. Machos castrados e obesos apresentam maior risco de
desenvolvimento da doença (Figura 11). Os sinais clínicos mais comuns são os mesmos
da diabetes canina (4 Ps do diabetes – poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso).
Muitas vezes os donos só percebem a doença após o desenvolvimento de andar
plantígrado (conseqüência de neuropatia diabética periférica), uma característica comum
e reversível do diabetes mellitus felino (Figura 12). É importante lembrar que o andar
plantígrado, ou a posição plantígrada, também pode ser secundária a hipocalemia durante
uma insuficiência renal crônica, por exemplo, doença que também pode ser
acompanhada de poliúria, polidipsia e perda de peso. Comumente os pacientes perdem o
hábito de lamber-se e cuidar da pelagem, ficando com pêlos feios, secos e quebradiços
(Figura 13). A ocorrência de seborréia seca também é bastante comum. Gatos que não
recebam um diagnóstico correto ou que não recebam nenhum tratamento tendem a
progredir para acidose severa secundária a cetonemia (cetoacidose diabética - CAD). Os
sinais clínicos mais comuns associados a CAD são a depressão, letargia, desidratação,
falta de apetite - anorexia, vômitos, taquipnéia e hálito cetósico.
107
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Em humanos, a ocorrência do DM tipo II esta correlacionado a fatores genéticos
e ambientais. O mesmo observa-se no DMF. Algumas etnias humanas estão sob maior
risco de desenvolvimento de diabetes, e acredita-se que inúmeros genes associados à
secreção ou sensibilidade à insulina, ou genes que provoquem ganho de peso e menor
atividade física estejam associados. Em gatos acredita-se que estes fatores apresentem a
mesma importância no desenvolvimento da doença. A grande maioria dos pacientes são
gatos de pêlos curtos, e a raça Burmese apresenta uma predisposição racial bastante
elevada, com estatísticas apontando para até 1 caso para cada 50 exemplares,
representando até 38% da população de gatos diabéticos na Austrália, Nova Zelândia e
Reino Unido.
Como dito anteriormente, o DM tipo II é resultado de uma maior resistência à
insulina e menor secreção do hormônio, sendo que muitas vezes estes fatores estão
intimamente associados. Situações que cursem com resistência à insulina (ou seja, há
necessidade de uma maior secreção de insulina para reduzir uma determinada
quantidade de glicose) estimulam uma maior secreção a partir das células beta com
objetivo de manter a glicemia estável. Contudo, a hiperglicemia, e conseqüentemente os
sinais clínicos da doença, surgem quando esta maior secreção de insulina não é mais
suficiente para manter a normoglicemia. Em longo prazo, esta maior atividade secretora
leva a exaustão das células beta por maior estresse oxidativo e ativação de apoptose
(morte celular programada). A deposição de amilóide, glicotoxicidade e pancreatite, são
outros fatores que levam a exaustão das células beta.
4.1.1 Causas de resistência à insulina
Diversas causas de resistência à insulina costumam estar presentes em gatos
diabéticos. De uma forma geral observa-se que, assim como o perfil do paciente diabético
canino é uma fêmea, normalmente com idade superior a 7 anos, não castrada e em
diestro; o perfil do paciente diabético felino é um gato macho com idade superior a 7 anos,
com histórico de sobrepeso e castrado. A obesidade é reconhecida como o principal fator
de resistência à insulina em felinos, com estudos demonstrando que um ganho de peso
de cerca de 40% é suficiente para reduzir a sensibilidade à insulina em até 50%. Da
mesma forma, o sedentarismo representado por uma menor atividade física, é um típico
104
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
e durante sua evolução, foram adaptando-se geneticamente a dietas pobres em
carboidratos. Frente a estas dietas ricas em proteínas e pobres em carboidratos, a
existência de uma leve resistência à insulina é favorável no sentido de manutenção da
glicemia. A manutenção da glicemia de animais com dieta hiperprotéica é em boa parte
fruto da atividade gliconeogênica hepática. A insulina inibe esta via, e além disto, a pouca
glicose circulante fica mais disponível no sangue. A ocorrência de resistência adicional à
insulina em decorrência do ganho de peso frente à dieta moderna e estilo de vida
sedentário reflete o conflito entre a genética do animal e o estilo de vida atual. Estas
relações são alvo de seleção e adaptação, e talvez ao longo de gerações sucessivas, a
genética felina se adapte ao estilo de vida moderno, tornando-os menos propensos ao
desenvolvimento de diabetes por influências ambientais.
4.1.2 Causas de menor secreção de insulina
Além das causas já citadas de patologias associadas a menor atividade secretora
das células beta, (apoptose, auto-imunidade, pancreatite e glicotoxicidade) outras duas
causas de menor secreção de insulina merecem atenção no estudo da DMF. A
deposição de amilóide nas ilhotas (amiloidose) é fruto da co-secreção do hormônio
amilina, juntamente com a insulina, pelas células beta. A amilina esta relacionada à
saciedade, e também é conhecida como polipeptídio amilóide das ilhotas. Uma série de
fatores parece estar implicada na deposição de amilóide, como por exemplo, a maior
atividade secretora em alguns indivíduos. Contudo, a amiloidose é considerada como um
marcador do diabetes tipo II humano, e tem sido observado em uma grande proporção de
gatos diabéticos. Estados de resistência à insulina podem predispor a ocorrência de
amiloidose pelo aumento de secreção não só de insulina, mas também de amilina,
representando assim um estado de hipersecreção deste polipeptídio. Além disto, dietas
ricas em gordura podem predispor a ocorrência de amiloidose. A perda de função das
células beta em gatos com amiloidose é muito variável, porém de uma forma geral gatos
formam muito mais depósitos amilóides que humanos, chegando a ter até 90% do volume
das ilhotas substituído por amilóide em alguns casos. Humanos com diabetes tipo II não
costumam apresentar mais de 50% do volume das ilhotas substituído por amilóide.
106
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 11. Apresentação inicial de um paciente felino diabético macho e castrado. O
estado anterior de obesidade já não estava mais evidente em decorrência do catabolismo
diabético.
Figura 12. Posição plantígrada em um felino diabético. Esta alteração é decorrente de
uma neuropatia periférica, e é reversível após o estabelecimento de um tratamento
adequado.
108
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 13. Paciente felino diabético com pelagem evidenciando maus cuidados
secundários a doença.
No processo diagnóstico, algumas particularidades da espécie felina são
importantes. A glicemia dos gatos não varia conforme a idade e não há necessidade de
jejum para determinação da glicemia. Gatos normalmente fazem diversas refeições
pequenas por dia e não apresentam hiperglicemia pós-prandial importante. É importante
lembrar que gatos fazem glicemias de mais de 300 mg/dL facilmente por estresse, e a
simples determinação de uma hiperglicemia não fornece um diagnóstico confiável. Há
necessidade de demonstração de glicosúria, o que aponta evidencias fortes de que a
poliúria e polidipsia sejam causadas pelo diabetes, especialmente se associado à
hiperglicemia. Para determinação da glicosúria pode ser interessante o uso de fitas
reagentes pelo proprietário em casa. O ambiente hospitalar pode provocar glicemias
superiores ao limiar de reabsorção renal de glicose (cerca de 280 mg/dL em gatos) em
decorrência do estresse. Frente a isto, pode ocorre glicosúria sem a existência de
diabetes. A fructosamina apresenta-se como uma excelente ferramenta não só de
monitoramento do paciente, mas também de diagnóstico. É importante avaliar a albumina
juntamente com a fructosamina. Estados catabólicos (diabetes, hipertireodismo) podem
provocar hipoalbuminemia. Contudo, pacientes diabéticos normalmente apresentam
valores de fructosamina superiores a 400 µmol/L.
4.3 Tratamento
109
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Glipizida secreção de insulina além h
de um pequeno efeito sobre
a sensibilidade à insulina
Inibidores da alfa- Reduz absorção intestinal 12,5 – 25 mg / gato a cada
glicosidase: de glicose 12 h
Acarbose
Metais de transição: Aumentam a sensibilidade à
Cromo insulina 200 mg / gato a cada 24 h
Vanádio 0,2 mg / kg por dia na ração
ou água
Tiazolidinediona: Aumenta a sensibilidade à 2 mg / kg a cada 24 h
Darglitazona insulina
Biguanidas: Inibem a produção hepática 5 mg / kg a cada 12 h
Metformina de glicose e aumentam a
sensibilidade periférica à ingestão alimentar deve atender as exigências diárias dos pacientes. Normalmente a
insulina
4.3.2 Terapia insulínica
Com relação à terapia insulínica, o grau de hiperglicemia dita a melhor dose
inicial. Gatos com glicemia superior a 360 mg/dL devem iniciar com insulina NPH humana
ou insulina glardina (Lanthus®) na dose de 0,5 U/kg, ao passo que se a glicemia do
paciente for inferior a 360 mg/dL, uma dose de 0,25 U/kg deve ser mais apropriada. Em
ambas situações recomenda-se a administração duas vezes por dia, ajustando a dose
para unidade inferior mais próxima (p.ex. um paciente com 5 kg com uma dose de 0,25
U/Kg deveria receber 1,25 U, contudo reduz-se a dose para 1 U). Deve-se ter cuidado em
garantir que a dose prescrita não irá provocar hipoglicemia, isto pode ser feito através de
curvas glicêmicas seriadas após as primeiras aplicações de insulina, ou medidas simples
após 4 e 8 horas após aplicação da insulina. De uma forma geral, o ambiente hospitalar e
o estresse de realização de uma curva podem atrapalhar a avaliação das curvas, não
garantindo que em casa, sem estresse, a mesma dose não irá provocar hipoglicemia. Da
111
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
que sinais indicam descontrole. Assim, os donos devem estar habilitados a identificar e
registrar normodipsia, ganho de peso, normofagia, um máximo de duas cruzes de glicose
na urina através do uso de fitas reagentes, bem como a ausência de cetonúria. Da
mesma forma, uma adequada capacidade ambulatória, com habilidade para saltar e a
manutenção de um estilo de vida normal, com manutenção dos cuidados com a pelagem,
sem evidencias da existência da doença é importante, e estes sinais indicam um bom
controle glicêmico. A ingestão de água de gatos diabéticos bem controlados não deve
ultrapassar 20 mL/kg/dia naqueles gatos alimentados com dietas úmidas, e 70 mL/kg/dia
nos alimentados com rações secas.
A realização de curvas glicêmicas seriadas em gatos pode ser um procedimento
desafiador e frustrante, além disto, o estresse associado à realização de repetidas
punções pode provocar erros de interpretação dos resultados, e ajustes terapêuticos
desastrosos. A realização deste procedimento, quando necessário, deve ser feito em casa
pelos donos, através de coleta de sangue de vasos sanguíneos da pina e mensuração da
glicemia com glicímetro portátil. Aquecer a orelha por fricção, por exemplo, antes da
coleta, pode facilitar a obtenção de uma gota de sangue. Desta forma, métodos de
avaliação do tratamento mais indiretos tornam-se necessários, como os citados no
parágrafo anterior, e através da avaliação da fructosamina. A interpretação da
fructosaminemia de gatos diabéticos segue as mesmas diretrizes da interpretação de
cães (Tabela 3). Contudo, frente à realização de uma curva glicêmica seriada, a Tabela 5
apresenta as recomendações frente aos resultados obtidos.
Tabela 5. Recomendações na interpretação de resultados de curvas glicêmicas seriadas
em pacientes diabéticos felinos sob terapia insulínica.
Parâmetro de Glicemia Recomendação
Glicemia pré-insulina < 215 mg/dL Suspender insulina e verificar possibilidade
de remissão do diabetes
Glicemia pré-insulina entre 230 e 290 mg/dL Dose total não deve ser maior que 1U/gato
uma vez que a remissão do diabetes esta
iminente
Nadir menor < 55 mg/dL Reduzir a dose de insulina em 50%
113
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Apesar de que até 30% dos gatos diabéticos são responsivos ao tratamento com
hipoglicemiantes orais, a instituição de terapia insulínica apresenta maiores chances de
promover a remissão do diabetes. Abaixo serão apresentadas as principais
recomendações para o tratamento de pacientes felinos diabéticos. Gatos alertas,
comendo e não desidratados podem iniciar o tratamento com insulina por via sub-cutânea
ou hipoglicemiantes orais. Muitos gatos podem beneficiar-se de fluidoterapia em um
momento inicial, acelerando a recuperação e promovendo um ajuste metabólico mais
rápido. O principal objetivo do tratamento é manter a glicemia sob controle a ponto de
eliminar a poliúria e polidipsia. Contudo, por mais tentador que seja tentar manter o
paciente normoglicêmico (o que seria o ideal), deve-se tomar cuidado para não provocar
hipoglicemia.
4.3.1 Hipoglicemiantes orais
Os tratamentos a base de hipoglicemiantes orais promovem o controle de até
30% dos casos tratados exclusivamente com estas drogas. Seus efeitos visam aumentar
a secreção das células beta, aumentar a sensibilidade periférica à insulina, reduzir a
absorção de glicose a partir do intestino ou ainda inibir a produção hepática de glicose. É
fundamental ter consciência que estas opções terapêuticas só terão sucesso em
pacientes que ainda apresentem alguma secreção residual de insulina. Além disto,
dependendo do paciente, a administração de injeção sub-cutânea pode ser muito difícil, e
a administração de hipoglicemiantes orais pode ser a única alternativa terapêutica. No
entanto, para alguns animais a administração de medicação por via oral pode ser um
complicador. Atualmente a manipulação de muitos destes agentes na forma de xaropes
ou biscoitos flavorizados com sabores diversos podem facilitar o tratamento. A Tabela 4
apresenta as principais medicações hipoglicemiantes orais para uso em felinos.
Tabela 4. Classificação, mecanismo de ação e doses recomendadas de hipoglicemiantes
orais para tratamento de diabetes mellitus em felinos.
Classificação: agente Mecanismo de ação Dose recomendada
Sulfoniluréia: Aumenta capacidade de 2,5 – 5 mg / gato a cada 12
110
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
mesma forma, não se deve fazer nenhum ajuste na dose antes de uma semana de
tratamento caso as medidas de glicose estejam elevadas, uma vez que a sensibilidade à
insulina irá aumentar à medida que o hormônio volta circular no sangue. Nos casos onde
uma curva glicêmica não pode ser feita, é mais conveniente iniciar o tratamento com a
dose inicial de 1 U/gato.
4.3.3 Manejo Dietético
O manejo dietético dos gatos diabéticos é de fundamental importância no
tratamento destes pacientes. A base da recomendação da dieta para o paciente diabético
felino é a ingestão de uma dieta pobre em carboidratos (< 20 %), como é observado em
muitas rações para filhotes ou preferencialmente nas rações especificas para tratamento
do DMF. Nesta espécie, o aumento na quantidade de fibras na dieta não apresenta
vantagens, uma vez que gatos não fazem hiperglicemia pós-prandial importante. A
ingestão de 60 - 70 kcal/kg/dia atende esta exigência. A ração deve ficar disponível ad
libitum para que o animal possa comer sempre que tiver vontade, independente dos
horários de aplicação de insulina. Pacientes obesos irão se beneficiar de uma dieta
restrita em calorias para redução de peso. Neste sentido, busca-se uma perda de peso da
ordem de 1 a 2% por semana oferecendo-se de 70 a 75 % dos requerimentos calóricos
do paciente por dia. O estimulo a prática de exercícios é importante nestes pacientes, não
só para o controle do peso, mas também como forma de melhorar a sensibilidade à
insulina. Algumas estratégias como brincadeiras com cordas, pontos de luz (laser points)
sobre uma parede branca e brinquedos com Catnip podem favorecer este objetivo.
4.4 Monitoramento do Paciente Diabético Felino
Para o monitoramento do paciente diabético felino, não se recomenda a
avaliação ou ajustes de dose de insulina baseadas em medidas simples de glicose, uma
vez que estes pacientes facilmente fazem hiperglicemia por estresse. A única exceção é a
detecção de hipoglicemia em uma mensuração simples de glicemia, o que pode ser
indicativo da necessidade de redução na dose de insulina. Do ponto de vista clínico, é
importante salientar para os proprietários quais são os sinais de controle da doença, e
112
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Nadir entre 55 e 90 mg/dL Reduzir a dose de insulina em 1U
Nadir entre 110 e 160 mg/dL Manter a mesma dose de insulina
Nadir > 180 mg/dL Aumentar a dose de insulina em 1U
Nadir ocorrendo em menos de 3 horas após Passar a usar uma insulina de longa ação
aplicação de insulina, ou a glicemia retorna (p. ex. Glardina)
aos valores basais antes de 8 horas após a
aplicação da insulina.
Nadir ocorrendo após 8 horas da aplicação
da insulina
4.5 Prognóstico
O sucesso do tratamento do paciente diabético felino depende de uma tríade de
fatores, sendo eles: um proprietário atencioso e dedicado, um veterinário diligente, e um
paciente permissivo. Proprietários relapsos ou incapazes de executar o tratamento
indicado poderão experimentar frustração com relação ao tratamento e assim
comprometer a expectativa de vida do paciente. Da mesma forma, gatos indóceis e
agressivos (investigar hipertireodismo) representam um perfil de paciente com chances de
ter complicações decorrentes da inviabilização do tratamento e monitoramento adequado.
Contudo, o DMF apresenta um prognóstico de reservado a favorável, uma vez que até
40% dos casos experimentam remissão da doença. O período para detectar-se a
remissão comumente varia de 1 a 4 meses, desde que um bom controle glicemico tenha
sido mantido neste período. A ingestão de dietas pobres em carboidratos é fundamental
na obtenção deste objetivo. No entanto alguns gatos diabéticos podem experimentar
remissão do quadro diabético após dias ou semanas do estabelecimento da terapêutica,
bem como até após 18 meses. A média de sobrevida após o diagnóstico é de cerca de 18
meses, uma vez que boa parte dos casos diagnosticados, são pacientes com mais de 10
anos, e muitos gatos não sobrevivem mais que 1 ano após o diagnóstico.
5. CETOACIDOSE DIABÉTICA
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 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Freqüentemente, quando os proprietários falham em reconhecer os sinais de
poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso, assim como a eventual formação abrupta de
cataratas, os animais estão sob risco de desenvolver a cetoacidose diabética (CAD).
Desta forma, estes proprietários só atentam para a saúde do animal quando percebem a
ocorrência de vômitos, diarréia, anorexia, respiração profunda e outros sinais da
cetoacidose (Figura 14). A verificação simultânea de cetonúria no exame químico de urina
especialmente na presença de sinais clínicos de doença (letargia, vômitos, diarréia, hálito
6
cetósico, respiração tipo Kussmaul e desidratação) estabelece o diagnóstico de
cetoacidose.
Figura 14. Paciente diabética em estado semi-comatoso secundário a quadro de
cetoacidose diabética. Observar o abaulamento torácico secundário a hiperinsuflação
pulmonar durante a inspiração na respiração tipo Kussmaul.
As metas no tratamento do paciente com cetoacidose diabética são: 1)
fornecimento de quantidades adequadas de insulina para a normalização do metabolismo
intermediário; 2) restauração das perdas de água e eletrólitos, 3) correção da acidose, 4)
identificação dos fatores precipitantes e 5) fornecimento de substratos como carboidratos
quando o tratamento com insulina solicitar isto. O tratamento apropriado não implica em
6
Nota do Autor: A respiração do tipo Kussmaul, refere a um padrão respiratório profundo e acelerado, associado a
acidose metabólica intensa, especialmente cetoacidose diabética e insuficiência renal, configurando um padrão
hiperventilatório que objetiva tentar aumentar o pH sanguíneo pela maior excreção de dióxido de carbono. Este padrão
recebe o nome de respiração tipo Kussmaul, por sua descrição ter sido realizada pelo Médico alemão Adolph Kussmaul
em 1874.
115
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
mitocôndrias, a beta-oxidação dos ácidos graxos libera uma grande quantidade de acetil-
CoA. O acetil-CoA se conjugaria com o oxalacetato (OAA) para entrar no ciclo de Krebs
como fonte de energia, porém, como boa parte do OAA foi desviada para gliconeogênese,
o acetil-CoA é desviado para a formação de ácido acetoacético, que é liberado para a
circulação. O ácido acetoacético ainda é metabolizado até ácido b-hidroxibutírico, e a
acetona, forma-se por descarboxilização espontânea do acetoacetato. Estes três corpos
cetônicos são os responsáveis pela cetoacidose diabética.
Estes corpos cetônicos são importante fonte de energia durante o jejum, e cerca
de metade da taxa metabólica de cães normais em jejum provém das cetonas. No
entanto, a deficiência de insulina reduz a captação de corpos cetônicos pelo tecido
muscular, contribuindo para o acúmulo destes metabólitos na corrente circulatória. A
maior parte dos íons hidrogênio liberados a partir do acetoacetato e b-hidroxibutirato é
tamponado pelos sistemas tampão do organismo, mas ainda assim ocorre uma severa
acidose metabólica em resposta a grande quantidade de corpos cetônicos na circulação.
O excesso de glucagon, catecolaminas, cortisol e hormônio do crescimento
exacerbam a hiperglicemia e a cetogênese, levando rapidamente a acidose metabólica,
perda de líquidos e hipotensão. O organismo aumenta a produção destes hormônios em
resposta a uma ampla variedade de situações de tensões físicas ou mentais. A presença
de doenças intercorrentes, como pancreatite e cistite estão freqüentemente envolvidas na
secreção destes hormônios e no desenvolvimento da cetoacidose diabética.
A excreção dos corpos cetônicos na urina contribuí na formação de um gradiente
osmótico com conseqüente diurese osmótica. A urina torna-se ácida, e quando os rins
não conseguem mais repor os cátions plasmáticos que acompanham os corpos cetônicos
aniônicos com íons H+ e NH4+, ocorre à perda de íons como sódio e potássio carregados
positivamente na urina. As perdas eletrolíticas e de água levam a desidratação,
hipovolemia e hipotensão. Associado a isto ocorre desidratação decorrente da redução na
ingestão de líquidos em razão das náuseas e embotamento associados
hiperosmolaridade e cetoacidose diabética. Os vômitos, diarréia e hiperventilação pioram
o quadro, enquanto a desidratação causa contração do espaço intravascular, levando a
azotemia pré-renal e redução na taxa de filtração glomerular, o que mantêm por mais
117
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
administrar a dose de 0,1 U/kg a cada hora até que se observe uma glicemia igual ou
inferior a 250 mg/dL. Deve-se reduzir a dose de insulina caso observe-se que a glicemia
esta reduzindo a uma taxa maior que 75 mg/dL por hora. A redução rápida da glicemia
pode provocar edema cerebral. Isto ocorre porque o líquido cefalorraquidiano encontra-se
hiperosmótico, levando a desidratação neuronal. A redução rápida da glicemia promove a
normalização da osmolaridade do líquido cefalorraquidiano e conseqüentemente uma
rápida re-hidratação neuronal, podendo desencadear edema.
Quando a glicemia chega a valores menores que 250 mg/dL, passa-se a
administrar a insulina na dose de 0,1 a 0,4 U/kg por via IM a cada 4 a 6 horas de acordo
com a flutuação na glicemia, que deve ser mensurada a cada 2 horas durante todo o
tratamento inicial da CAD. Além disso, a administração de glicose 2,5% é indicada para
auxiliar na reversão da cetose, uma vez que a glicemia é rapidamente controlada
normalmente, porém a cetose demora mais tempo. Uma infusão por uma via diferente de
glicose a 2,5% é adequada, permitindo o ajuste no fluxo de infusão de glicose sem
interferir no fluxo da solução de eletrólitos. O objetivo é manter a glicemia entre 200 e 300
mg/dL.
A partir do momento que o paciente estiver bem hidratado, a insulina R pode ser
aplicada por via sub-cutânea. Durante todo o tratamento o paciente deve permanecer com
livre acesso à água, o que pode acelerar a re-hidratação e normalização da volemia e
acidose. A partir do momento em que o paciente encontra-se com a glicemia controlada, e
aceitar uma refeição, pode-se iniciar o tratamento com uma insulina de longa ação como
a NPH. Este tratamento é bastante eficaz na maioria dos casos, obtendo-se uma boa
resposta clínica do paciente normalmente em menos de 12 a 24horas de tratamento
intensivo.
A literatura especializada apresenta outros protocolos para o tratamento da CAD,
porém alguns são menos efetivos (aplicação de altas doses de insulina), ou necessitam
de equipamentos como uma bomba de infusão (infusão contínua de insulina), o que pode
limitar a aplicabilidade destes protocolos. Nestes protocolos administra-se uma dose de
0,05 a 0,1 U/kg/hora, o que corresponde a administração de 250 mL de NaCl 0,9% com
1,1 a 2,2 U/kg. Classicamente despreza-se cerca de 50 mL desta solução porque a
119
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
forçar o retorno à normalidade rapidamente, uma vez que isto pode causar sérios
problemas osmóticos e bioquímicos, tanto em decorrência da terapia agressiva, quanto
em decorrência do processo patológico. A indução de alterações rápidas em diversos
parâmetros vitais pode ser mais nociva que a manutenção do quadro inicial. Desta forma
o objetivo é retornar estes parâmetros a valores dentro da normalidade em um período de
36 a 48 horas, obtendo-se assim maior êxito no tratamento.
Durante o desenvolvimento da acidose, íons hidrogênio passam para o meio
intra-celular como uma forma de tamponamento do líquido extra-celular. Para manter a
carga do meio intra-celular, o potássio (que é mais concentrado no meio intra-celular) é
liberado para o meio extra-celular. Como conseqüência, pacientes cetoacidóticos
freqüentemente apresentam hipercalemia. Além da insulinoterapia adequada, deve-se
realizar a fluidoterapia, associada ao potássio, uma vez que a re-hidratação do paciente
irá promover uma entrada de potássio para as células podendo ocorrer hipocalemia
severa em pacientes que já apresentavam algum grau de depleção de potássio. Pode-se
utilizar a terapia com bicarbonato e fosfato associada a fluidoterapia com objetivo de
reduzir a acidose e repor estes eletrólitos, que assim como o potássio estão sendo
perdidos na urina. No entanto, a insulinoterapia e a fluidoterapia são efetivas em
promover, sozinhos, a reversão do quadro acidótico. A cetose e cetonúria cessam após
alguns dias comumente. A cetoacidose diabética é uma das terapias metabólicas mais
desafiadoras da medicina veterinária, e apesar de todos os cuidados alguns casos virão a
óbito invariavelmente. Cerca de 30% dos animais com cetoacidose severa morrem ou
sofrem eutanásia durante a hospitalização inicial.
Acredita-se que quatro alterações principais estejam envolvidas no aumento da
cetogênese, e na gliconeogênese, sendo eles a deficiência de insulina, excesso de
hormônios diabetogênicos, jejum e desidratação. A deficiência de insulina é essencial
para o início da lipólise, e na presença de insulina os ácidos graxos são incorporados nos
triglicerídeos no fígado. Os ácidos graxos não esterificados liberados do tecido adiposo
são utilizados extra-hepaticamente como combustíveis oxidativos, e também são
assimilados pelo fígado, numa velocidade dependente de sua concentração plasmática.
Na deficiência de insulina o mecanismo de transporte da carnitina para transportar os
ácidos graxos para o interior das mitocôndrias fica cada vez mais ativado. Nas
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
tempo a glicose, corpos cetônicos e íons hidrogênio na circulação. O aumento na
osmolaridade sangüínea contribui com a desidratação por promover a saída de líquidos
das células, levando a desidratação celular e eventual coma e morte.
O tratamento da CAD visa repor os déficits de volume e eletrólitos corrigindo
assim a perfusão tecidual, o estado ácido-base, e a glicemia. Um paciente com
diagnóstico de CAD deve iniciar uma fluidoterapia agressiva tão logo quanto possível, na
dose de 90 – 120 mL/kg a cada 24 horas (ou até duas vezes o volume calculado de
manutenção), de acordo com o grau de desidratação do paciente. A solução de escolha é
a solução salina (NaCl 0,9%), sendo que metade do volume calculado para administração
nas primeiras 24 horas deve ser administrado nas 4 a 6 horas iniciais de tratamento. O
paciente deve apresentar um bom fluxo urinário frente a esta medida. O contrário pode
indicar insuficiência renal aguda. A fluidoterapia inicial já deve conter potássio na forma de
cloreto de potássio (KCl), uma vez que a correção do estado ácido-básico irá promover o
retorno do potássio para o meio intra-celular, predispondo a hipocalemia limitante a vida
em alguns casos. Além disso, muitos animais podem se apresentar hipocalemicos apesar
da acidose, em decorrência de perda urinária de potássio pela poliúria, e da perda de
potássio pelos vômitos. Idealmente, a dose de potássio a ser suplementada pode ser
calculada com base na mensuração do potássio sérico. Contudo, na maioria das rotinas
clínicas este não é um exame de resultado prontamente disponível, e a administração
empírica de 40 mEq/L de KCl é apropriada. De uma forma prática, a administração de 5
mL de KCl a 10% para cada 500 mL de NaCl 0,9% promove uma suplementação segura
de potássio. É importante salientar que o potássio deve ser suplementado sempre,
mesmo que não se saiba o valor do potássio do paciente. Ao saber o valor o que pode-se
é ajustar a quantidade a repor, de forma que quanto mais baixo o potássio, mais alta a
dose de potássio a ser suplementada.
A terapia com insulina tem o objetivo de reduzir gradativamente a glicemia e
restabelecer o equilíbrio metabólico ao cessar o catabolismo protéico e lipólise, reduzindo
a assim a formação dos corpos cetônicos, no entanto, esta só deve ser iniciada após pelo
menos um período de 2-3 horas de fluidoterapia, o que já terá sido suficiente para reduzir
um pouco, per se, a glicemia. A insulina utilizada no tratamento da CAD é a insulina
regular cristalina (insulina R) na dose inicial de 0,2 U/kg por via IM ou IV. Após passa-se a
118
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
insulina adere ao plástico do equipo, e esta medida tende a saturar o equipo com insulina.
A velocidade de infusão fica em torno de 10 mL/hora inicialmente, e a medida que a
glicemia vai reduzindo, deve-se reduzir a velocidade de fluxo (glicemia entre 200 e 250
mg/dL è 7 mL/h; glicemia entre 150-200 mg/dL è 5 mL/hora; glicemia 100-150 è 3
mL/h e finalmente quando glicemia menor que 100 mg/dL, interromper a infusão e iniciar
com insulina intra-muscular como descrito acima, na dose de 0,1 a 0,4 U/kg a cada 4-6
horas. O interessante é que neste protocolo é adequado iniciar a infusão de fluido com
NaCl 0,45% + glicose a 2,5% quando a glicemia baixar de 250 mg/dL, devendo-se passar
a glicose 5% em NaCl 0,45% quando a glicemia menor que 100 mg/dL.
O tratamento com reposição de bicarbonato só faz-se necessário naqueles casos
onde o pH sanguíneo esta abaixo de 6,9 e o tratamento inicial com fluidos não normalizou
o pH. A identificação de quaisquer outras doenças associadas ao caso, que por ventura
estejam comprometendo a terapia insulínica de pacientes já em tratamento, ou agravando
a CAD em pacientes recém diagnosticados é fundamental para obter-se uma boa
resposta terapêutica. Pancreatites, infecções, quadros inflamatórios, insuficiência renal,
piometra e neoplasias são as doenças mais comumente associadas. Aproximadamente
70 a 80% dos pacientes apresentados com CAD recuperam-se bem e sobrevivem ao
tratamento.
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130
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
SESSÃO III
Fisiologia das Glândulas Adrenais,
Distúrbios do Córtex e da Medula
1. FISIOLOGIA DAS GLÂNDULAS ADRENAIS
O papel básico das glândulas adrenais é preparar o organismo para situações de
estresse agudo ou crônico, um conceito popularizado como resposta de “luta ou fuga” no
que diz respeito à medula adrenal, ou “reação de alerta”, quanto ao papel do córtex
adrenal. Durante o estresse agudo, as catecolaminas mobilizam glicose e ácidos graxos
como fonte de energia, e preparam o coração, pulmões e músculos para agir, enquanto
os glicocorticóides do córtex protegem contra reações exageradas do organismo durante
a resposta ao estresse. Frente a um estresse mais crônico (por exemplo, privação de
alimento ou água), os hormônios adrenocorticais estimulam a gliconeogênese para
manter a glicemia, e aumentar a reabsorção de sódio para manter o volume hídrico
corporal. Como a medula adrenal responde por somente cerca de 10% do tônus
simpático, doenças que cursem com hipofunção da medula adrenal não tem maior
importância. O feocromocitoma (tumor da medula adrenal secretor de adrenalina) é uma
situação de hiperfunção da medula adrenal com repercussões limitantes a vida. Com
relação ao córtex da adrenal, alguns quadros clínicos podem apresentar-se frente à
deficiência, ou excesso de determinados corticosteróides (hormônios esteróides
sintetizados pelo córtex).
1.1 Anatomia e Histologia das Adrenais
As glândulas adrenais estão localizadas adjacentes à face medial de cada rim, no
espaço retro-peritoneal, em contato íntimo com a artéria Aorta no lado esquerdo, com a
132
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
veia Cava Abdominal no lado direito, e com as artérias Frênico-abdominais de ambos
lados. Além disso, as glândulas normalmente estão cobertas por tecido adiposo perirenal
(Figura 1). Histologicamente, as glândulas adrenais são divididas em duas camadas
distintas: o córtex, e a medula. O córtex adrenal é sub-dividido em três zonas
histologicamente distintas: 1) zona glomerulosa (produção de mineralocorticóides), 2)
zona fasciculada (produção de glicocorticóides) e 3) zona reticular (produção de
esteróides sexuais, basicamente andrógenos). A medula adrenal representa um gânglio
simpático modificado, secretando basicamente adrenalina (cerca de 80% de sua
secreção) em resposta a um estímulo, ao invés de noradrenalina, como fazem os
terminais simpáticos pós-ganglionares.
1.2 Fisiologia do Córtex Adrenal
1.2.1 Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
O córtex adrenal esta sob controle majoritário do eixo hipotalâmico-hipofisário. No
hipotálamo, o núcleo paraventricular apresenta uma série de neurônios secretores de
CRH (hormônio liberador de corticotrofina), que disparam potenciais de ação e
conseqüentemente secretam CRH, frente a uma série de estímulos estressores. Estes
estressores podem ser fisiológicos e sistêmicos (estresse osmótico, citocinas, hipóxia,
hemorragia, hipoglicemia) ou estressores neurogênicos (medo, ansiedade, confinamento,
contenção). As aferências que estimulam estes neurônios CRH provém de diversas áreas
do sistema nervoso central (SNC).
Uma vez secretado na eminência mediana da hipófise, o CRH entra no sistema
vascular portal hipofisário, por onde chega até a adeno-hipófise (hipófise anterior). Na
adeno-hipófise, o CRH atua sobre receptores de membrana de uma população celular
distinta; os corticotrofos. Estas células, frente ao estímulo do CRH, secretam um hormônio
protéico chamado hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), ou seja, o hormônio estimulador
do córtex da adrenal.
O ACTH atua sobre o córtex adrenal estimulando a manutenção e funcionamento
deste tecido. De uma forma geral, após a secreção do ACTH ocorre um aumento na
133
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
menos importante de acordo com a zona do córtex, sendo seu efeito mais pronunciado
sobre a zona fasciculada e a síntese de glicocorticóides. Os glicocorticóides são assim
chamados por seus efeitos serem basicamente sobre o metabolismo energético e da
glicose, enquanto os mineralocorticóides atuam basicamente sobre o equilíbrio eletrolítico,
e conseqüentemente da água.
1.2.3. Efeitos dos corticóides
Na circulação, os hormônios esteróides necessitam estar ligados a proteínas
plasmáticas, como a proteína ligadora de corticosteróides (CBP), ou a albumina, por
exemplo, em decorrência de suas características lipofílicas. Somente a fração livre pode
interagir com os receptores celulares, e a ligação a proteínas atua como um reservatório
do hormônio na circulação. Situações que cursem com aumento na síntese destas
proteínas ligadoras (aumentos no estradiol, por exemplo) podem fazer com que ocorra
uma concentração elevada de dado esteróide no sangue, porém sem haver sinais clínicos
de uma hiperfunção glandular, uma vez que a fração livre do hormônio é pequena. O
contrário pode ocorrer em síndromes associadas a menor função hepática, por exemplo,
(cirrose, insuficiência hepática). A menor síntese de proteínas ligadoras (CBP, albumina)
faz com que uma maior proporção do hormônio esteja na forma livre, apesar da
concentração total do hormônio estar dentro dos valores de referência. Contudo, nestas
situações, o paciente poderá manifestar sinais clínicos de uma hiperfunção glandular.
Tipicamente, quando existe uma hiperfunção glandular, a secreção de dado hormônio é
tão grande que ocorre a saturação da capacidade de ligação destas proteínas, resultando
numa exagerada concentração do hormônio na forma livre com conseqüente exacerbação
de seus efeitos.
Ao interagir com as células, os corticóides atravessam livremente as membranas
celulares devido a suas características apolares. Dentro das células estes hormônios
interagem com receptores citoplasmáticos e nucleares. Uma vez ligado ao receptor, o
complexo hormônio-receptor liga-se ao DNA, interagindo com seqüências de DNA
chamadas de elementos responsivos a corticóides. A partir daí uma série de fatores
ativadores e repressores de transcrição são recrutados, resultando na alteração do
padrão de expressão de determinadas proteínas. Por exemplo, dentre seus inúmeros
135
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
deficiência de glicocorticóides atenua as sensações de paladar, olfato e audição, além de
promover a perda do apetite, ao contrário do excesso de glicocorticóides, que está
associado à euforia e aumento no apetite.
Os mineralocorticóides atuam basicamente sobre os rins, mas também podem
exercer seus efeitos sobre as glândulas salivares e sudoríparas, estimulando a
reabsorção de sódio. Além disso, a aldosterona também estimula a reabsorção de sódio
das fezes. Na ausência destes corticóides, o estado hídrico e eletrolítico é bastante
alterado, apesar de que, se suficientes quantidades de glicocorticóides estiverem
presentes, estes podem exercer papel de mineralocorticóide prevenindo a depleção de
eletrólitos e fluídos. Isto é possível porque os glicocorticóides apresentam a capacidade
de se ligar a receptores de mineralocorticóides, porém com menor afinidade. A Tabela 1
apresenta as potências relativas de diferentes corticosteróides naturais e sintéticos com
relação à atividade glico ou mineralocorticóide.
Tabela 1. Potência relativa dos esteróides naturais da adrenal e alguns derivados
sintéticos frente à atividade glicocorticóide e mineralocorticóide.
Esteróide Atividade Glicocorticóide Atividade Mineralocorticóide
Cortisol 1,0 1,0
Prednisona 4 0,5
6α-Metilprednisona 5 0,5
Triamcinolona 5 < 0,1
Dexametasona 30 < 0,1
Aldosterona 0,25 500
Desoxicorticosterona 0,01 30
9α-Fluorocortisol 10 500
A aldosterona é um mineracorticóide extremamente potente, sendo necessária
uma mínima concentração no sangue para exercer seus efeitos. Além disto, não existe
uma proteína ligadora específica, sendo que a maior parte da aldosterona no plasma
encontra-se na forma livre. Uma vez que o hormônio interage com seu receptor, induz
uma série de efeitos rápidos (fosforilação de proteínas intra-celulares que levam a
137
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
concentração sanguínea dos corticosteróides. Contudo, a aldosterona (principal
mineralocorticóide secretado pela zona glomerulosa), apresenta outros mecanismos de
controle da secreção. Após cerca de 1 hora de um pico de secreção de ACTH, segue-se
um pico na secreção de cortisol (principal glicocorticóide secretado pela zona
fasciculada). O cortisol apresenta a capacidade de inibir as secreções do CRH em nível
hipotalâmico, e do ACTH em nível hipofisário, em um mecanismo de retro-alimentação
negativa clássico. Ao passo que em humanos, um ritmo circadiano de secreção de
cortisol é bem definido, com pico de secreção pela manhã e com alguns picos menores
de secreção ao longo do dia, nos cães e gatos tal padrão não é observado.
1.2.2 Esteroidogênese
Todos os hormônios sintetizados pelo córtex da adrenal são derivados do mesmo
precursor, o colesterol. O mesmo acontece com os hormônios secretados pelos ovários
(progesterona e estradiol) e pelos testículos (testosterona). Por esta razão, este grupo de
hormônios é chamado de hormônios esteróides. Neste processo, cada zona do córtex
adrenal secreta um distinto sub-grupo de hormônios (glicocorticóides, mineralocorticóides,
esteróides sexuais), em decorrência da expressão diferencial de enzimas envolvidas no
processo de metabolização dos derivados do colesterol. Uma vez estimulada a glândula,
o colesterol é clivado de sua cadeia lateral pela enzima colesterol desmolase, originando
a pregnenolona. A pregnenolona pode ser convertida até dehidroepiandrosterona (DHEA
– um andrógeno), e DHEA sulfato, via enzimas 17-hidroxilase, C17-20 liase e
sulfotransferase. A pregnenolona ainda pode ser convertida a progesterona via 3β-
hidroxiesteroide desidrogenase. A partir da progesterona, as enzimas 21-hidroxilase e
aldosterona sintase, sintetizam a aldosterona (sendo a desoxicorticosterona e a
corticosterona os intermediários). O cortisol é sintetizado basicamente a partir da 17α-OH
progesterona como resultado da ação das enzimas 21-hidroxilase e 11β-hidroxilase.
Sumarizando, os principais mineralocorticóides secretados pela zona glomerulosa
são a aldosterona e a desoxicorticosterona, ao passo que os principais glicocorticóides
secretados pela zona fasciculada são o cortisol, a cortisona e a corticosterona. Os
principais andrógenos secretados pela zona reticular são a DHEA, DHEA sulfato e a
androstenediona. De uma forma geral, o ACTH estimula estas reações de forma mais ou
134
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
efeitos, os glicocorticóides inibem a expressão de uma série citocinas, promovendo uma
inibição do sistema imune. Na hipófise, por exemplo, o cortisol inibe a síntese do ACTH,
promovendo uma retroalimentação negativa. Ao contrário, a aldosterona atua
aumentando a expressão de bombas de sódio e potássio nas células tubulares renais,
aumentando a capacidade de reabsorção de sódio.
Os glicocorticóides apresentam uma série de efeitos metabólicos e são
fundamentais a vida, apesar de não iniciarem propriamente nenhum processo metabólico,
mas sim atuarem de forma permissiva a que outros processos metabólicos ou
circulatórios aconteçam de forma plena. Sobre o metabolismo intermediário, os
glicocorticóides exercem efeitos anabólicos, mas principalmente catabólicos. Este
catabolismo visa favorecer a transformação de proteínas em glicose através da
gliconeogênese, processo fundamental para manutenção da glicemia em situações de
jejum. Além de aumentar a produção de glicose e inibir a síntese protéica, os
glicocorticóides ainda inibem a ação da insulina, reduzindo a utilização periférica da
glicose. No metabolismo das gorduras, o cortisol aumenta a mobilização de glicerol e
ácidos graxos (aumenta a lipólise) como fonte de energia para a gliconeogênese. Além
disto, também ocorre a inibição da lipogênese. Contudo, o cortisol consegue apresentar
efeitos lipogênicos ao aumentar o apetite e a deposição de gordura nas regiões centrais e
no tronco. Em situações de hipercortisolismo, por exemplo, as extremidades perdem
gordura, enquanto o tórax e abdômen ficam repletos dela.
No sistema cardiovascular, o cortisol é necessário para manter a integridade e
responsividade vascular, assim como para preservar o volume de fluidos corporais. Frente
à deficiência de cortisol ocorre uma vasodilatação anormal, levando a uma ampla redução
relativa do volume vascular mesmo sem perda de fluidos. Ao contrário, estados de
hipercortisolismo, são freqüentemente associados à hipertensão. Além disso, a função
renal é dependente de cortisol, e a taxa de filtração glomerular é prejudicada em sua
ausência, e a capacidade de concentrar a urina é reduzida frente ao seu excesso (inibição
da secreção e ação do ADH). No sistema imune, os glicocorticóides suprimem processos
inflamatórios e a resposta imune. Desta forma frente ao excesso de cortisol, por exemplo,
ocorre uma predisposição a infecções oportunistas e a supressão de processos
inflamatórios. No sistema nervoso central, o cortisol modula a percepção e as emoções. A
136
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
abertura de canais de sódio na membrana apical das células dos tubos renais, e
estimulação da bomba de sódio e potássio – Na+,K+ ATPase) além de efeitos tardios,
como o estímulo à transcrição dos diferentes componentes destas proteínas envolvidas
na reabsorção do sódio. O gradiente para reabsorção do sódio que a bomba de sódio e
potássio cria na membrana basolateral faz com que o potássio seja eliminado para a
urina. A Na+,K+ ATPase troca constantemente 3 sódios por 2 potássios, sendo que o
potássio é transferido do meio extra-celular para o meio intra-celular, ao passo que o
sódio faz o caminho inverso. Desta forma, cria-se um gradiente para a reabsorção do
sódio a partir do fluído tubular, enquanto o potássio vai sendo excretado para a urina. A
reabsorção do sódio aumenta a concentração deste íon no plasma, conseqüentemente
levando a um aumento na osmolaridade, o que estimula a secreção do ADH e provoca
sede. De forma conjunta, estes efeitos visam aumentar o volume hídrico corporal.
Os andrógenos adrenais representam a terceira classe de esteróides adrenais.
Apesar do principal andrógeno adrenal ser a DHEA e seu derivado sulfatado DHEA-
sulfato, nenhum deles é capaz de ativar o receptor de androgênios. No entanto,
perifericamente pode ocorrer a interconverção destes hormônios a testosterona. A
androstenediona também pode ser alvo deste processo, contudo a androstenediona pode
sofrer aromatização periférica, dando origem a estrógenos (estrona, estriol, estradiol). O
tecido adiposo apresenta um importante papel nesta transformação. Pelo menos na
espécie humana, mulheres obesas tendem a masculinização frente a maior conversão de
DHEA à testosterona na periferia, enquanto homens obesos tendem a feminilização em
decorrência da maior conversão de androstenediona a estrógenos pelo tecido adiposo,
que passa a super-expressar enzimas conversoras frente à obesidade. O papel fisiológico
destes andrógenos, bem como o controle de sua secreção ainda são pouco
compreendidos, apesar de que o ACTH aumenta a secreção destes. No entanto, outros
fatores parecem estar envolvidos. Em pacientes gonadectomizados, os andrógenos
adrenais tornam-se a única fonte de hormônios sexuais, apesar de estes não
apresentarem importância clínica maior. A exceção é quando eles estão sendo
secretados de forma exagerada (tumores adrenais, p. ex.), sendo que não há
necessidade de reposição destes frente a uma insuficiência adrenal. Em fêmeas primatas,
após a menopausa, o córtex adrenal torna-se a única fonte de esteróides sexuais.
138
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
1.2.4 Controle da secreção da aldosterona (sistema renina-angiotensina-
aldosterona)
Como a ação da aldosterona é basicamente nos rins, é esperado que o principal
estímulo para sua secreção venha dos rins. A percepção de uma menor pressão de
filtração pelas células do aparelho justaglomerular nos rins leva a secreção de uma
proteína proteolítica chamada renina. Estas células do aparato justaglomerular são
células modificadas na parede das arteríolas aferentes e são na verdade uma espécie de
baroreceptor. Outros estímulos para a secreção de renina são alterações na concentração
de sódio e cloreto, percebidos pela mácula densa, e estímulo simpático via enervação
aferente no aparelho justaglomerular. Uma vez secretada, a renina, atua sobre o
angiotensinogênio hepático, clivando-o em um pequeno peptídeo, a angiotensina I
(decapeptídeo – 10 resíduos de aminoácidos). Ao longo de todo endotélio, mas
principalmente no endotélio pulmonar, a angiotensina I é clivada a angiotensina II
(octapeptídeo – 8 resíduos de aminoácidos) pela enzima conversora de angiotensina
(ECA). A ECA é um dos principais alvos farmacológicos no controle da hipertensão
através da inibição de sua atividade com drogas como o enalapril e benazepril.
A angiotensina II apresenta diversas funções fisiológicas, todas com o objetivo de
aumentar o volume hídrico corporal e a concentração de sódio. O nome deste hormônio,
fala muito sobre sua ação. A angiotensina II é uma dos vasoconstritores mais potentes
conhecidos (angio = vaso, tensina = tensor), e provoca uma forte vasoconstrição das
arteríolas aferentes. Além disso, a angiotensina II também é um potente dipsinogênico,
promovendo a busca por água e sensação de sede, além de estimular a secreção do
ADH. Contudo seu principal efeito é de estimular a síntese e secreção de aldosterona
pela zona glomerulosa do córtex adrenal. A aldosterona então, irá aumentar a reabsorção
de sódio, e atuar sinergicamente com o ADH e angiotensina II no sentido de aumentar a
pressão arterial e o volume hídrico corporal.
Uma vez que a excreção do potássio é um dos efeitos da aldosterona, um dos
estímulos para sua secreção, são justamente situações de hipercalemia. Concentrações
elevadas de potássio estimulam a secreção de aldosterona por promover a esfíncteres e relaxamento do miométrio. Do ponto de vista metabólico, para promover
despolarização das células da glomerulosa, com conseqüente fosforilação de proteínas
139
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
glicogenólise e de ácidos graxos via lipólise. Como resultado destes efeitos, a taxa
metabólica aumenta em 20 a 30%. Com relação aos efeitos cardiovasculares, a ação
sobre os receptores α e β é amplamente utilizada na clinica médica. Por exemplo, o uso
de β-agonistas para promover dilatação bronquial em casos de asma, ou o uso de β-
bloqueadores no tratamento da hipertensão. Da mesma forma os agonistas endógenos
adrenalina e noradrenalina são bastante empregados para controle de reações alérgicas
e ressuscitação cardiopulmonar. De uma forma geral, a presença de uma deficiente
função da medula adrenal não causa problemas, uma vez que a adrenalina responde por
somente 10% das catecolaminas circulantes, evidenciando a existência de outras fontes
de catecolaminas no sangue (p. ex. terminais nervosos pós-ganglionares). Contudo,
situações de super produção de catecolaminas, como evidenciado nos feocromocitomas
(tumor da medula adrenal produtor de catecolaminas), pode promover complicações
limitantes à vida em decorrência de hipertensão crônica, taquicardia, tremores, palpitação
e nervosismo acentuado, além de resistência à insulina.
2. HIPERADRENOCORTICISMO (SÍNDROME DE CUSHING)
O Hiperadrenocorticismo, também conhecido como hipercortisolismo ou síndrome
de Cushing, refere a um conjunto de sintomas decorrentes de um excesso de cortisol
sanguíneo com repercussões nos mais distintos tecidos. A doença foi descrita pela
primeira vez em humanos pelo neurocirurgião Harvey Cushing por volta de 1910,
descrevendo uma pequena série de pacientes que apresentavam sinais clínicos de
hipercortisolismo, associado a pequenos tumores basofílicos na hipófise. Em cães, os
primeiros relatos datam da década de setenta, e apesar de ser relativamente comum nas
rotinas clínicas, o hiperadrenocorticismo é uma moléstia considerada rara. A ocorrência
em felinos é ainda menos comum, com pouco mais de algumas dezenas de casos
descritos no mundo. O termo síndrome de Cushing aplica-se mais corretamente aos
casos associados a tumores hipofisários.
2.1 Etiopatogenia
O hiperadrenocorticismo (HAC) pode ser de ocorrência natural, ou iatrogênico.
No HAC de ocorrência natural, em cerca de 80 a 85% dos casos, o problema é uma
141
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Contudo, os carcinomas adrenocorticais são comumente grandes, invasivos (veia frênico-
abdominal, cava abdominal, aorta, vasos renais) hemorrágicos e necróticos, muitas vezes
produzindo metástases nos pulmões, fígado e rins. A mesma proporção de
adenocarcinomas pode calcificar, e a ocorrência de adenomas e adenocarcinomas
adrenais parece apresentar a mesma freqüência.
Frente a hiperprodução de cortisol pelo tumor, ocorre uma inibição da secreção
de ACTH pela adeno-hipófise, uma vez que não há nenhuma anormalidade hipotalâmico-
hipofisária. Como conseqüência ocorre a atrofia do córtex da adrenal contra-lateral e do
córtex ipsilateral não afetado pelo tumor. Isto se torna importante clinicamente quando se
programa uma adrenalectomia unilateral como forma de tratamento, uma vez que o
paciente torna-se um hipoadrenocorticoideo a partir da retirada da adrenal tumoral.
Outras causas de HAC incluem tumores adrenais associados ao HPD, tumores
adrenais bilaterais, e síndromes de secreção de ACTH ectópico. A síndrome do ACTH
ectópico é mais comum em humanos e com somente um relato em cães. A síndrome
resulta de uma secreção anômala de ACTH por um tumor não-hipofisário, normalmente
carcinomas pulmonares primários. Além destas causas, o hiperadrenocorticismo
iatrogênico comumente é motivo de apresentação de pacientes com sinais clínicos de
hipercortisolismo. Cada animal apresenta uma sensibilidade diferente a uma mesma dose
de glicocorticóides exógenos. Tratamentos prolongados e com doses maiores (doenças
auto-imunes e alérgicas) podem provocar mais facilmente sinais clínicos de
hipercortisolismo, muitas vezes limitando a continuidade do tratamento inicial. Contudo, é
interessante ressaltar que um paciente com hipercortisolismo iatrogênico apesar de
manifestar clinicamente o excesso de glicocorticóides circulantes, na verdade pode ser
considerado um paciente com hipoadrenocorticismo iatrogênico, uma vez que se retirada
à fonte exógena de corticóides, ambas adrenais estão atrofiadas e uma crise addisoniana
pode precipitar.
2.2 Apresentação e Sintomas
O HAC é uma doença de progressão lenta e insidiosa, normalmente sendo difícil
a detecção dos sintomas pelos proprietários, que acreditam muitas vezes que as
143
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
que resultam em uma maior secreção do hormônio. Como resultado, uma maior carga de
potássio passará a ser excretada na urina. O ACTH, também estimula a secreção de
aldosterona, mas seu efeito é pequeno, e este hormônio apresenta um papel muito mais
trófico sobre a zona glomerulosa, do que propriamente um estímulo para a secreção.
1.3 Fisiologia da Medula Adrenal
As catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) são os hormônios secretados pelo
sistema nervoso simpático. Conceitualmente a noradrenalina é mais secretada como
neurotransmissor nos terminais simpáticos pós-ganglionares, podendo chegar na
circulação frente a uma hiperestimulação simpática, ao passo que a adrenalina é o
principal hormônio secretado pela medula adrenal frente a situações de estresse,
preparando o organismo para situações de luta ou fuga. Os efeitos das catecolaminas são
mediados por receptores periféricos do tipo α e do tipo β, os quais normalmente
apresentam efeitos antagônicos (p. ex. vasoconstrição-α contra vasodilatação-β).
As catecolaminas são sintetizadas a partir do aminoácido tirosina que sofre
diversas transformações até dar origem à noradrenalina e adrenalina (tirosina è
dihidroxifenilalanina (DOPA) è dopamina è noradrenalina è adrenalina). O sangue que
irriga a medula é oriundo do córtex adrenal, e apresenta uma elevada concentração de
cortisol. Este estimula fortemente a expressão da enzima PNMT, responsável pela
transformação da noradrenalina em adrenalina. A taxa de síntese das cetacolaminas é
regulada pela ação da enzima limitante tirosina hidroxilase, que transforma a tirosina em
DOPA. A secreção das catecolaminas, indiferente se nos terminais simpáticos pós-
ganglionares ou na medula adrenal, ocorre por despolarização das células pós-
ganglionares após estímulo da acetilcolina liberada pela fibra pré-ganglionar.
Os receptores α e β, e seus diferentes sub-tipos (α1, α2, β1, β2, β3) estão
presentes em diversos tecidos, garantindo uma ação ampla das catecolaminas. Estas
ações incluem estado de alerta, dilatação das pupilas, piloereção, sudorese, dilatação
bronquial, taquicardia, inibição da musculatura lisa no trato gastro-intestinal, constrição de
combustível imediatamente, as catecolaminas aumentam a disponibilidade de glicose via
140
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
excessiva secreção de ACTH pela adeno-hipófise, caracterizando um
hiperadrenocorticismo pituitário-dependente (HPD). Como resultado ocorre uma
hiperplasia bilateral do córtex das adrenais, resultando em excessiva secreção de cortisol,
e eventualmente outros hormônios/precursores esteroidais. Considera-se que mais de
90% dos cães com HPD apresentem tumores hipofisários, normalmente adenomas,
originários na adeno-hipófise ou na pars intermedia. A peculiaridade da secreção de
ACTH pela pars intermedia é que esta se encontra sob controle neural, principalmente
através de inibição dopaminérgica. A secreção de ACTH pela adeno-hipófise esta sob
controle hipotalâmico pelo CRH.
As alterações patológicas observadas no HPD são basicamente três: 1)
microadenomas (menores que 10 mm), que afetam mais de 80% dos cães com HPD; 2)
macroadenomas (maiores que 10 mm), que afetam cerca de 10 a 15% dos cães com
HPD. Apesar de apresentar crescimento lento, estes tumores comprimem o resto da
glândula e às vezes se projetam dorsalmente para o hipotálamo, podendo levar a sinais
neurológicos (raro). Podem ocorrer adenocarcinomas também, porém sua ocorrência
parece pouco comum. 3) Falha primária na resposta a retroalimentação negativa
promovida pelo cortisol. Nestes casos não há uma neoplasia associada a maior secreção
de ACTH e acredita-se que possa haver relação com desordens hipotalâmicas que
venham a provocar uma hiperestimulação das células corticotróficas da adeno-hipófise,
ou que exista uma hipersecreção de CRH pelo hipotálamo. De qualquer forma, o HPD
sempre esta associado à ruptura do eixo de controle hipotálamo-hipófise-adrenal, uma
vez que a maior produção de cortisol falha em inibir a secreção de ACTH. Caso contrário
não haveria doença. Apesar desta maior taxa de secreção, como a liberação do ACTH é
episódica, normalmente a concentração basal de cortisol esta dentro do normal.
Clinicamente torna-se menos importante definir a patologia hipofisária, a menos que
existam sinais neurológicos, ou estes venham a surgir durante o tratamento.
Os restantes 15 a 20% dos cães com HAC de origem natural são causados por
tumores adrenocorticais unilaterais, ou ocasionalmente bilaterais, caracterizando um
hiperadrenocorticismo adreno-dependente (HAD). Os adenomas adrenocorticais são
tumores benignos normalmente pequenos e bem circunscritos, normalmente não
invasivos, e não metastáticos. Cerca de 50% destes apresentam-se calcificados.
142
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
anormalidades que o animal vem apresentando, devem-se somente a idade (p. ex.
dificuldades para subir escadas ou transpor obstáculos, cansaço, ofego, ganho de peso).
Além disto, animais com hiperadrenocorticismo comumente não se apresentam
clinicamente doentes. Apesar de ocorrer em cães de qualquer raça, os Poodles,
Dachshunds e Terriers em geral apresentam uma maior predisposição ao
desenvolvimento de HAC. Cães de raças pequenas estão mais propensos a desenvolver
HPD, enquanto cães de porte maior (> 20 kg) estão mais propensos a desenvolver HAD.
Com relação à idade, considera-se o HAC uma doença de cães de meia idade a
idosos, como uma amplitude de ocorrência extremamente ampla de 2 até 16 anos, com
uma média de 7-9 anos para HPD e amplitude de 6 até 16 anos com média 11-12 anos
para HAD. É extremamente raro, e pouco provável, a ocorrência de HAC em um cão com
menos de 2 anos, contudo encontram-se alguns relatos na literatura. As fêmeas parecem
estar levemente mais predispostas ao desenvolvimento de HAC, especialmente na forma
dependente da adrenal (tumores).
O Quadro 1 apresenta os sinais clínicos normalmente apresentados por cães
com HAC. A seguir, segue-se um breve discussão sobre a origem destes sinais. De uma
forma geral, dificilmente um cão com HAC irá apresentar todos os sinais clínicos
esperados, podendo muitas vezes apresentar somente um, ou dois destes. A magnitude
destes dependerá do tempo de progressão da doença, bem como de características
individuais de cada indivíduo.
Quadro 1. Sinais clínicos normalmente apresentados com cães com
hiperadrenocorticismo.
Poliúria / polidipsia Polifagia
Aumento de volume abdominal Fraqueza muscular
Redução na tolerância a exercícios Ofegação intensa
Letargia Obesidade
Alopecia / rarefação pilosa Calcinose cutânea
Anestro persistente / atrofia testicular Intolerância ao calor
Acne (piodermatite / comedões) Hiperpigmentação cutânea
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 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Exoftalmia Fragilidade vascular
A poliúria (presente em cerca de 85% dos casos) observada no HAC deve-se
basicamente a três mecanismos integrados: 1) Aumento do fluxo sanguíneo renal, com
conseqüente aumento da taxa de filtração glomerular, 2) Inibição da secreção de ADH
pelos valores elevados de cortisol e 3) interferência do cortisol na sensibilidade renal ao
ADH. Frente a maior perda hídrica e conseqüente desidratação, centros hipotalâmicos
envolvidos com o controle da osmolaridade detectam o aumento de osmolaridade
associada à desidratação e ativam o mecanismo da sede, com conseqüente polidipsia.
Ainda sim, muitos pacientes não conseguem manter a hidratação e apresentam-se
desidratados ao exame clínico. A polifagia é um efeito clássico do cortisol, aumentando o
apetite e pode ser observado em mais de 90% dos cães com HAC. No centro da fome no
hipotálamo, o cortisol estimula a expressão do neuropeptídeo Y (NPY), umas das
substâncias orexígenas mais potentes conhecidas. Como resultado os pacientes com
HAC comumente apresentam um apetite intenso, voraz e insaciável. Muitas vezes roubar
lixo, brigar com outros cães por causa de comida, ou às vezes até pedir de forma
agressiva pelo alimento são características detectadas na anamnese.
O abdômen pendular (potbellied), evidenciado nas Figuras 1, 2, 3 e 4 é o
principal marcador fenotípico do HAC canino, sendo responsável pelo fenótipo
“cushingnóide” e presente em mais de 80% dos cães com HAC. Quatro justificativas
explicam este padrão morfológico: 1) a hepatomegalia secundária à síntese e
armazenamento exagerado de glicogênio hepático faz pressão sobre a parede abdominal
ventral. 2) O cortisol apesar de lipolítico, quando em grandes quantidades promove
acúmulo de gordura intra-abdominal. 3) A maior produção de urina distende a bexiga.
Esta não consegue ser esvaziada completamente a cada micção porque o músculo
detrusor da bexiga esta sofrendo catabolismo. Conseqüentemente a bexiga fica flácida e
complacente. 4) A musculatura abdominal encontra-se atrofiada e com tônus reduzido
não suportando a pressão das vísceras abdominais.
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 3. Paciente Poodle com hiperadrenocorticismo com abdômen bastante abaulado e
com rarefação pilosa discreta.
A fraqueza muscular é resultado direto do efeito do cortisol. Como este é um
hormônio gliconeogênico, parte de seus efeitos é mobilizar aminoácidos para a síntese de
glicose no fígado. Como resultado ocorre um catabolismo da musculatura esquelética,
levando o paciente a desenvolver dificuldades para transpor obstáculos, como subir
escadas, entrar no carro ou subir em um sofá ou cama, associado a uma hipotonia
muscular (Figuras 2 e 4). Estes sinais são verificados em 75 a 85% dos casos. Da mesma
forma, a intolerância aos exercícios acompanha os sintomas não só pela limitação
muscular, mas também pela limitação respiratória, e às vezes cardiovascular.
147
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Em decorrência da idade avançada e do sobrepeso identificados em uma
proporção significativa de casos de HAC, muitos destes animais podem apresentar
alterações articulares, como atroses e artrites. Contudo o hipercortisolismo normalmente
mascara os sinais relacionados a estes problemas em decorrência de seus efeitos anti-
inflamatórios. Além disto, o catabolismo promovido pelo cortisol em excesso pode muitas
vezes predispor a rupturas de ligamento cruzado e luxações de patela, sem uma
maior manifestação de dor ou desconforto frente ao problema. O tratamento do HAC pode
muitas vezes “desmascarar” estes sinais e o paciente passar a apresentar claudicação,
posterior a normalização do cortisol. Os proprietários devem ser avisados disto antes do
início do tratamento.
Figura 6. Radiografia ventro-dorsal de uma paciente Poodle com hiperadrenocorticismo.
Observar a compressão torácica causada pela hepatomegalia, cardiomegalia, e grande
quantidade de gordura intra-abdominal e subcutânea. O espaço torácico encontra-se
extremamente reduzido, sendo um fator importante na gênese da taquipnéia evidenciada
pela paciente.
Com relação aos aspectos reprodutivos, normalmente ocorre uma maior
secreção de andrógenos pela adrenal nos casos de HAC. Como resultado elevadas
concentrações de DHEA são secretadas para a circulação, sendo convertida na periferia
a androstenediona (outro precursor androgênico). Como resultado final, ocorre uma maior
retroalimentação negativa sobre hipotálamo-hipófise, resultando em menor secreção das
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 1. Fêmea Teckel com hiperadrenocorticismo evidenciando abdômen pendular.
Figura 2. Paciente Poodle com hiperadrenocorticismo apresentando intensa rarefação
pilosa, e um abdômen extremamente abaulado e flácido. Além disso, observa-se a
musculatura esquelética dos membros posteriores extremamente atrofiada e hipotônica.
146
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 4. Paciente sem raça definida (SRD) com hiperadrenocorticismo com fraqueza
muscular intensa, impossibilitando o animal de adotar a postura em estação, ou até
mesmo posição de “esfinge”. O abdomen extremamente abaulado é nítido.
A maior taxa respiratória, associada normalmente à queixa de ofego continuo é
decorrente de uma série de fatores associados ao HAC (Figura 5). O fígado normalmente
encontra-se aumentado de volume, comprimindo o diafragma e limitando a capacidade de
expansão da cavidade torácica. O cortisol também aumenta a deposição de gordura
dentro do tórax, associado à proteólise da musculatura respiratória e a mineralização do
pulmão normalmente observada nestes casos a única estratégia para manter uma
adequada ventilação é justamente o aumento da freqüência respiratória. Por esta razão
estes animais apresentam intolerância ao calor. Estas limitações em conjunto levam o
paciente à fadiga fácil e letargia. Normalmente estes cães não toleram grandes
caminhadas e às vezes a fraqueza muscular pode chegar a tal ponto que o paciente pode
não ter capacidade de manter a posição em estação, ou mesmo de adotá-la sozinho. A
letargia e redução da atividade física reduzem o gasto calórico dos indivíduos, associado
a ingesta exagerada de alimentos, especialmente se a quantidade diária oferecida é maior
que o necessário ou é de acesso livre, resultam em ganho de peso e obesidade (Figura
3 e 4). A obesidade verdadeira ocorre em cerca de 50% dos cães com HAC.
Figura 5. Paciente SRD com hiperadrenocorticismo levada inicialmente ao veterinário
com a queixa de ofego intenso e intermitente em um dia de calor. Observar a densidade
dos pêlos no flanco pouco afetada.
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
gonadotrofinas LH e FSH. Nos machos, o resultado deste padrão é uma discreta
feminilização, associada a menor libido, atrofia testicular e menores concentrações de
testosterona de origem testicular em cães com HAC. Nas fêmeas, o mesmo processo
ocorre, e o resultado desta retroalimentação negativa suprimindo a secreção de LH e FSH
resulta em supressão do ciclo estral e anestro persistente. Normalmente, o período de
anestro corresponde ao tempo de evolução do HAC, e pode ser um dado interessante
para estimar quanto tempo de evolução de doença o paciente apresenta no momento da
avaliação inicial. A maior produção de andrógenos adrenais promove uma virilização das
fêmeas afetadas, algumas delas chegando a apresentar hipertrofia de clitóris.
2.2.1 Marcadores cutâneos do hiperadrenocorticismo canino
Cães com HAC apresentam uma série de marcadores cutâneos, que podem
estar presentes em diferentes graus de acordo com o tempo de evolução da doença e de
características raciais e imunológicas. De uma forma geral, os sinais cutâneos são
bastante comuns e normalmente não são associados a prurido. A alopecia / rarefação
pilosa observada nos cães com Cushing é um sinal bastante freqüente relatado pelos
donos e na maior parte das vezes é nitidamente visível um padrão de alopecia simétrica
bilateral (Figuras 7 e 8). Este padrão é resultado da atrofia dos folículos pilosos promovida
pelos efeitos catabólicos do cortisol. Cães com pêlos mais grossos apresentam certa
resistência a alopecia em decorrência dos folículos mais robustos (Figura 9).
Normalmente observa-se uma atrofia do aparato pilo-sebáceo adjacente ao folículo e
deposição de queratina nos folículos atrofiados (comedões). A ocorrência destes
comedões é mais comum ao redor dos mamilos e vulva, mas podem ocorrer em qualquer
parte do tronco e abdômen (Figura 10). Este padrão de alopecia pode ser discreto,
envolvendo somente extremidades de acidentes ósseos, bem como ser mais
generalizada, afetando flancos, períneo e abdômen. Contudo, de uma forma geral, a
cabeça e extremidades tendem a manter os pêlos. Dachshunds podem apresentar
alopecia nas orelhas, e normalmente raças com pêlos mais duros, tendem a manifestar
menor perda de pêlos, uma vez que os folículos são mais robustos. Áreas da pelagem
que sofram tricotomia tendem a apresentar um crescimento piloso nulo, ou os pêlos que
crescem novamente são muito finos, esparsos e frágeis (Figura 10).
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Figura 7. Paciente Poodle com hiperadrenocorticismo evidenciando intensa alopecia Figura 9. Macho Teckel com hiperadrenocorticismo evidenciando aumento de volume
bilateral simétrica no pescoço, tronco e abdômen, com as extremidades e cabeça abdominal e ausência de alopecia.
preservados.

Figura 10. Distribuição discreta de comedões na região inguinal e ao redor dos mamilos
Figura 8. Paciente Poodle com hiperadrenocorticismo evidenciando rarefação pilosa de uma Poodle com hiperadrenocorticismo.
bilateral discreta.

Um dos principais marcadores cutâneos do hiperadrenocorticismo canino é a

atrofia cutânea, resultado direto dos efeitos catabólicos do cortisol. O mesmo princípio
que leva a atrofia da musculatura ocorre também na pele, onde as proteínas constitutivas
deste tecido (colágeno e elastina) passam a sofrer catabolismo em prol da

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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl) Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)

gliconeogênese. A atrofia cutânea é um achado bastante freqüente nos pacientes

afetados e fica bastante nítida na pele ventral do abdômen (Figuras 12). Além disto,
muitas vezes a pele demonstra-se com uma elasticidade maior que o normal (Figura 13),
em decorrência da atrofia, podendo chegar a romper-se por tração.

Figura 12. Atrofia cutânea em uma Poodle com hiperadrenocorticismo. É possível

observar um fio de nylon logo abaixo da pele extremamente afinada, oriundo da sutura
pós-ovariohiesterectomia realizada anos antes.

Figura 11. Ausência de crescimento piloso 3 meses após tricotomia para realização de
uma ecografia abdominal em uma Poodle com hiperadrenocorticismo.

Este afinamento cutâneo permite a fácil visualização dos vasos subcutâneos, que
normalmente encontram-se bastante dilatados, caracterizando a telangiectasia (Figura
14). Este afinamento cutâneo, associado à apatia e pouca mobilidade dos cães com HAC,
muitas vezes pode levar a formação de úlceras de decúbito (Figura 14). Estas lesões
comumente tornam-se infectadas e necessitam de cuidados intensivos, além da
necessidade de tratamento do HAC para facilitar a resolução das lesões. Um problema
observado com certa freqüência é a fragilidade vascular, resultado do efeito catabólico
dos glicocorticóides, e manifesto por formação de grandes hematomas após venipunções,
ou acidentes pequenos, como mordidas ou traumas contusos (Figura 15). De uma forma
geral, esta fragilidade é a mesma que a observada na pele como um todo, que encontra-
se fina e facilmente machucável.
Figura 13. Dobermann Pincher com hiperadrenocorticismo evidenciando intensa atrofia
cutânea, associada a maior elasticidade da pele, rarefação pilosa evidente e abdômen
abaulado.
A imunossupressão típica do hipercortisolismo determina a frequente ocorrência
de piodermatites primárias (presentes em cerca de 55% dos casos) nestes pacientes.
Este estado imunológico também predispõe a manifestação de demodiciose e
dermatofitose em cães adultos (Figura 16). Estas enfermidades são doenças comuns em
filhotes e sua identificação em cães adultos pode indicar estados de imunossupressão
como o HAC. Muitos cães com HAC (cerca de 30%) apresentam sinais de seborréia seca

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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl) Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)

ou oleosa. Como dito anteriormente, raramente as lesões cutâneas observadas no HAC

causam prurido. Prurido moderado a intenso em um cão com HAC não tratado pode
muitas vezes estar associado à escabiose.

Figura 15. Fragilidade vascular em uma Poodle com hiperadrenocorticismo. Observar a

formação de um acentuado hematoma na superfície ventral do peito e pescoço da
paciente.

Figura 14. Telangiectasia na pele abdominal de uma fêmea Poodle com

hiperadrenocorticismo. A dilatação dos vasos abdominas e mamários é evidente. Além
disto, observa-se uma úlcera de decúbito contaminada no centro do abdômen.

A calcinose cutânea é uma alteração pouco comum, porém bem descrita

associada ao HAC canino (Figuras 17 e 18). Estas lesões formam placas firmes,
irregulares sobre ou abaixo da pele de forma semelhante a como se tecido ósseo
estivesse substituindo a pele normal. Comumente estas lesões surgem na região
temporal do crânio, linha média dorsal, pescoço, abdômen ventral e região inguinal. A
calcinose representa uma calcificação distrófica, sendo que os mecanismos envolvidos
ainda não foram completamente elucidados. Recentemente foi demonstrado que cães
com HAC apresentam um hiperparatireodismo secundário, com os elevados valores de Figura 16. Piodermatite e dermatofitose generalizada em uma Boxer com
hiperadrenocorticismo secundário a tumor adrenocortical.
PTH (paratormônio) podendo estar exercendo algum papel com as anormalidades no
metabolismo do cálcio e fósforo. De uma forma geral, ocorre à transformação de íons
cálcio e fosfato em solução em agregados cristalinos que se depositam na matriz da pele.

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 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 17. Estágio inicial de formação de calcinose cutânea em uma Poodle com
hiperadrenocorticismo. Manchas esbranquiçadas na pele, que a palpação apresentam
consistência firme e um relevo definido.
Figura 18. Placas de calcinose cutânea distribuídas pelo flanco e face medial das coxas
de um Scotish Terrier com hiperadrenocorticismo iatrogênico.
2.3 Avaliação Laboratorial e Exames Complementares
157
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
A glicose sérica dos pacientes com HAC normalmente fica na faixa superior de
normalidade (entre 90 e 120 mg/dL). Contudo, alguns pacientes podem apresentar
glicemias maiores, com cerca de 5 a 20% dos casos podendo vir a desenvolver diabetes
mellitus secundária a exaustão pancreática pelo antagonismo que os glicocorticóides
promovem sobre os efeitos da insulina. A hiperlipidemia secundária ao HAC é outro
achado bastante comum, e os aumentos de colesterol e de triglicerídeos são atribuídos
aos efeitos lipolíticos e anti-insulina dos glicocorticóides; apesar de que um aumento na
lipólise esta mais associada a aumentos dos ácidos graxos livres e glicerol no plasma.
Apesar de presente em uma grande proporção dos casos de HAC, a hiperlipidemia pode
apresentar diversas outras causas, as quais deverão ser consideradas como diagnósticos
diferenciais para HAC. Os indicadores de função renal uréia e creatinina estão
normalmente normais a reduzidos em decorrência da diurese induzida pelos corticóides.
Contudo, ocasionalmente a uréia pode estar próximo do limite superior em decorrência da
proteólise exacerbada, e a creatinina abaixo de 0,7 mg/dL em decorrência também da
menor massa muscular. Normalmente não se observam alterações nos eletrólitos
séricos sódio, potássio e cálcio.
A urinálise em pacientes com suspeita de HAC é uma importante ferramenta de
avaliação geral. A densidade específica da urina (DEU) é normalmente inferior a 1.015,
sendo muitas vezes hipostenúrica (< 1.008), desde que os cães tenham livre acesso à
água. Se privados de água, a maioria dos cães consegue concentrar a urina, porém esta
capacidade é reduzida. Em cães com macroadenomas comprimindo a neuro-hipófise, um
diabetes insípido central pode ficar evidente. Cerca de 50% dos cães com HAC
apresentam infecções ocultas do trato urinário (ITU), uma vez que além da
imunodepressão, a bexiga não é esvaziada completamente a cada micção,
permanecendo sempre um volume residual. Uma vez que os corticóides normalmente
inibem a resposta inflamatória, o exame do sedimento urinário pode não apresentar piúria
ou hematúria, motivo pelo qual indica-se sempre a realização de urocultura nestes
pacientes. Além disto a bacteriúria pode não ser evidente pela diluição promovida pela
poliúria. A proteinúria associada a ITU freqüentemente é observada, porém quase 50%
dos cães com HAC apresentam proteinúria na ausência de ITU, sendo esta leve a
moderada, e secundária a hipertensão sistêmica promovida pelos corticóides. Glicosúria
159
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
adrenais, bem como mostrar evidências de tromboembolismo pulmonar, uma complicação
rara associada ao HAC canino, porém potencialmente fatal.
A ultra-sonografia abdominal é um dos exames complementares que oferece
mais informações sobre o paciente, e é um importante exame a ser solicitado em
pacientes com suspeita de HAC. Além de oferecer indícios suficientes para determinar a
origem do HAC (hipofisário ou adrenal), a avaliação ultra-sonográfica da cavidade
abdominal permite avaliar todos os órgãos abdominais e desta forma uma abordagem
mais sistêmica do paciente. Ecograficamente, o fígado dos pacientes com HAC aparece
aumentado de volume, com parênquima homogêneo e hiperecogênico. A imagem dos
rins freqüentemente evidencia sinais de calcificação da pelve renal, e muitas vezes a
imagem ecográfica da bexiga apresenta sinais de infecção urinária ou cálculos.
Pielonefrite é outra consequência do HAC que pode ser suspeitada após uma ecografia.
As glândulas adrenais são de difícil visualização na ecografia, e sua avaliação é uma
prova de competência para o ultra-sonografista. Um bom aparelho e ecografista
experiente são necessários para uma boa avaliação das glândulas adrenais, e uma
abordagem lateral permite as melhores imagens. A glândula adrenal direita é mais difícil
de ser localizada uma vez que esta mais cranial e entre o rim direito, veia cava caudal e
pólo caudal do fígado. A glândula adrenal esquerda tem sua localização mais variável.
Ecograficamente as glândulas adrenais aparecem achatadas, bilobadas,
homogêneas e hipoecóicas comparadas aos tecidos circunjacentes. Alguns trabalhos
avaliaram as dimensões das adrenais em cães saudáveis e em cães com HPD, porém
não existem valores de referência tidos como normais para diferentes raças e portes.
Apesar disto, adrenais com mais de 0,75 cm de espessura, especialmente à esquerda,
apresenta uma elevada especificidade e sensibilidade para o diagnóstico de HAC
pituitário dependente. Contudo, este achado isolado não é suficiente para um diagnóstico
definitivo da doença. A ocorrência do HPD esta normalmente associado a um
espessamento de ambas glândulas adrenais de forma simétrica (Figura 19). Muitas vezes
fica difícil para o ecografista determinar a existência de hiperplasia ou não, uma vez que
mesmo frente ao HPD, o parênquima da glândula permanece preservado. No entanto a
presença de testes diagnósticos positivos associado à visualização das duas glândulas
fecha o diagnóstico de HPD.
161
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Durante a avaliação inicial de um paciente com suspeita de HAC é mandatária a
realização de uma adequada avaliação laboratorial inicial, onde através da realização de
hemograma, perfil bioquímico e urinálise, buscam-se evidencias da existência do
hipercortisolismo, assim como se busca fazer uma avaliação geral do paciente em busca
de anormalidades que possam indicar outras patologias responsáveis pela apresentação
inicial do paciente.
O hemograma de animais com HAC, tipicamente apresenta um perfil de
estresse, com linfopenia (< 1500/mm3) e eosinopenia (< 200/mm3), associado a neutrofilia
branda a moderada e monocitose. A linfopenia é resultado da linfocitólise induzida pelos
corticóides ao passo que a eosinopenia é decorrente do seqüestro destas células na
medula óssea. O aumento dos neutrófilos e monócitos na circulação é decorrente da
reduzida marginalização e diapedese destas células por efeitos dos corticóides. No
eritrograma eventualmente pode-se observar policitemia, bem como anemia, contudo
normalmente não se observam alterações nas células vermelhas. A plaquetometria
normalmente esta elevada (> 400.000/mm3).
No perfil bioquímico, a principal alteração é o aumento na atividade sérica da
fosfatase alcalina (FAS), observada em mais de 90% dos casos. Aumentos na atividade
desta enzima podem ser observados em uma variedade de situações, como lesões
ósseas, tumores, e alterações hepato-biliares associadas a colestase, por exemplo.
Contudo, cães com HAC apresentam uma isoforma da FAS induzível por corticóides
endógenos e exógenos, e como resposta a uma exposição prolongada a estes, ocorre um
aumento na atividade da FAS que pode chegar a mais de 10 vezes o limite máximo aceito
como normal. Apesar disto, uma atividade normal da FAS não descarta o diagnóstico de
HAC. Além disto, o fígado de pacientes com HAC encontra-se bastante aumentado de
volume em decorrência do exagerado acúmulo de glicogênio hepático secundário a maior
gliconeogênese hepática. Esta tumefação hepato-celular comumente causa aumentos na
atividade da enzima alanino-aminotransferase (ALT), porém este aumento é
normalmente moderado (< 500 U/L). Esta tumefação hepato-celular também leva a
colestase intra-hepática, estimulando um aumento adicional na atividade da FAS.
158
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
só fica evidente naqueles pacientes com HAC que desenvolvem diabetes mellitus
secundária.
Com relação às dosagens hormonais, o HAC provoca interferência com
diferentes testes endócrinos, muitas vezes causando confusão na interpretação destes
parâmetros. Cerca de 70% dos casos de HAC apresentam valores baixos de
triiodotironina (T3) e de tiroxina (T4), como efeito da inibição da secreção de TSH pelos
glicocorticóides. Apesar disto, este estado de hipotireodismo secundário observado
nestes pacientes não deve ser alvo de reposição hormonal. Deve-se tratar o HAC e se
não houver normalização dos hormônios tireodianos pode-se iniciar um tratamento para
hipotireodismo. O paratormônio (PTH) encontra-se aumentado em mais de 80% dos cães
com HAC como consequência da maior excreção urinária de cálcio. Além disto este
aumento no PTH pode ter relação com as calcificações distróficas observadas no HAC
canino. A insulina sérica de pacientes com HAC esta normal à aumentada, evidenciando
a resistência periférica ao hormônio, ao passo que o hormônio do crescimento (GH) esta
normalmente reduzido nestes pacientes em decorrência de uma maior secreção de
somatostatina pelo hipotálamo frente ao hipercortisolismo.
Recomenda-se a realização de radiografias torácicas e abdominais de cães com
HAC, apesar de raramente obter-se informações diagnósticas interessantes. Contudo,
algumas informações interessantes podem ser obtidas através de estudos radiográficos
nestes pacientes. Por exemplo, o aumento de volume abdominal fica evidente em
projeções latero-laterais, bem como ventro-dorsais. Muitas vezes a grande deposição de
gordura intra-abdominal faz com que exista um bom contraste para identificação das
estruturas. A identificação de adrenais calcificadas pode indicar a presença de tumores
adrenais, uma vez que cerca de 50% deles, sejam eles adenomas ou adenocarcinomas,
costumam calcificar. A calcinose cutânea também pode ser detectada em radiografias. A
bexiga extremamente distendida pode ser facilmente visualizada no exame radiográfico,
algumas vezes com cálculos. A osteopenia promovida pelos corticóides pode ficar
evidente quando se avalia a densidade dos corpos vertebrais em comparação aos
processos vertebrais. Em contra-partida, calcificação de brônquios, traquéia, e artérias se
tornam evidentes. Radiografias torácicas podem evidenciar metástases de tumores
160
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 19. Ecografia abdominal evidenciando hiperplasia bilateral de glândulas adrenais
(setas negras) de uma paciente Bichon Frise com hiperadrenocorticismo, com
parênquima hipoecogênico e homogêneo. A adrenal direita mediu 1,92 x 0,94 cm, e a
adrenal esquerda mediu 2,45 x 0,97 cm. Imagem gentilmente cedida pela Dra. Adriane
Ilha.
Nos casos de tumores adrenais, comumente observam-se uma das glândulas
com dimensões aumentadas, e perda da arquitetura normal da glândula, bem como a
perda de suas características ecográficas habituais. Os tumores normalmente
apresentam-se heterogêneos e mais ecogênicos (Figura 20). Os adenocarcinomas muitas
vezes podem aparecer císticos na ecografia. A formação de sombra acústica pode indicar
a calcificação de um adenoma ou de um adenocarcinoma. Da mesma forma, a superfície
lisa e regular ou rugosa e irregular pode dar pistas sobre o tipo de tumor. Nos casos de
tumores adrenocorticais funcionais, comumente observa-se uma atrofia da glândula
contra-lateral, e esta muitas vezes esta não é observada nas ecografias rotineiras. Na
presença de um tumor adrenal, órgãos como fígado, baço e rins devem ser avaliados em
busca de metástases.
162
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl) Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)

Figura 20. Ecografia abdominal evidenciando a presença de tumores adrenais bilaterais Por mais tentador que possa parecer, a dosagem isolada de cortisol basal não
em uma Beagle com hiperadrenocorticismo (setas negras). A adrenal direita apresenta-se
traz nenhum valor diagnóstico ao processo investigativo por diferentes razões: 1) cães
como uma massa de aspecto hiperecogênico com pequenas áreas hipoecogênicas e
medindo 3 x 3 cm. A adrenal esquerda apresenta-se com parênquima não apresentam um ritmo circadiano bem definido de secreção de cortisol como
predominantemente hipoecogênico e heterogêneo, com pequenos pontos
observado em humanos, e desta forma a avaliação do cortisol basal, independente do
hiperecogênicos sugerindo calcificações. A glândula esquerda mediu 3,3 x 3,2 cm.
Imagem gentilmente cedida pela Dra. Adriane Ilha. horário do dia não serve como indicador da função glandular. 2) Não há na maior parte do
dia um hipercortisolismo franco, uma vez que cães com HAC independente da origem
Além das imagens radiográficas e de ultra-sonografia, rotinas clínicas que
passam praticamente todo o dia com a concentração de cortisol dentro da faixa de
ofereçam imagens de ressonância magnética e / ou tomografia computadorizada
referência (5 – 60 ng/mL ou 0,5 – 6 µg/dL). 3) O que ocorre no HAC é uma maior
contam com um ganho diagnóstico formidável. As imagens obtidas com uso destas
freqüência de pulsos de secreção, associado a uma maior amplitude destes picos. Apesar
tecnologias permitem não só a avaliação das adrenais, e demais estruturas torácicas e
disto à concentração basal normalmente permanece dentro da faixa de referência, sendo
abdominais, mas também a avaliação da hipófise, em busca da determinação da origem
que cães com HAC podem perfeitamente ter um cortisol basal normal, assim como cães
do problema (micro ou macroadenoma) e do eventual comprometimento do SNC
saudáveis podem facilmente apresentar valores elevados de cortisol basal (> 60 ng/mL)
promovido por um macroadenoma.
se estiverem estressados ou nervosos. Em suma, a dosagem de cortisol basal de forma
isolada no processo investigativo não passa de um desperdício financeiro uma vez que
2.4 Testes Endócrinos e Diagnóstico
não trará nenhuma informação confiável para o diagnóstico.

Para o diagnóstico do HAC canino são utilizados uma variedade de testes

2.4.2 Teste de estimulação com ACTH
hormonais, com objetivo não só de determinar a causa da doença, mas também se a
origem do problema é hipofisária (HPD) ou adrenal (HAD). A diferenciação da origem do
Este teste parte do pressuposto que após a aplicação do hormônio
problema é importante uma vez que pode determinar mudanças no protocolo terapêutico,
adrenocorticotrófico (ACTH) há um aumento considerável na secreção de cortisol pelas
bem como influenciar no prognóstico do paciente. Uma consideração importantíssima
adrenais. Tumores adrenais ou a hiperplasia bilateral das adrenais secundária a tumor
com relação à avaliação hormonal é o método utilizado no exame. O método considerado
hipofisário respondem exageradamente a estimulação pelo ACTH. Este teste é bastante
gold Standard na avaliação de cortisol é o radioimunoensaio (RIA). Apesar de ser mais
prático e uma excelente ferramenta diagnóstica, sendo menos afetado por doenças não
onerosa e “suja” por usar marcadores radioativos, é a técnica mais confiável a ser
adrenais ou estado de estresse do paciente, porém é menos sensível para o diagnóstico
adotada nestas avaliações. O uso de outras metodologias como a quimiluminescência
de tumores adrenais, uma vez que estes podem deixar de expressar receptores para
pode provocar até 13% de erros nas condutas terapêuticas, o que é um valor demasiado
ACTH durante a diferenciação tumoral. Em razão disto, resultados normais podem ser
alto para ser aceito em uma rotina clinica. A quimiluminescência apresenta uma menor
encontrados em 30 a 60% dos casos de HAD, enquanto somente cerca de 5 a 15% dos
sensibilidade, especificidade, precisão e acurácia em comparação ao RIA, e sua utilização
casos de HPD apresentarão resultados normais.
deve ser avaliada com base nestas informações.

Apesar da existência de preparações de ACTH sintético em gel e em solução, o

2.4.1 Cortisol basal
protocolo mais utilizado envolve a coleta de amostra de sangue para determinação de
cortisol basal, seguida da aplicação de 5 µg/kg de ACTH sintético (tetracosactida /
cosintropina – Synacthen 0,25 mg) por via intra-venosa, colhendo-se nova amostra para

163 164

Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl) Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)

dosagem de cortisol após uma hora da aplicação do ACTH. O que sobrar no frasco após
Gráfico ilustrativo da resposta à administração de
a aplicação pode permanecer congelado em seringas plásticas por até seis meses, o que
ACTH em animais saudáveis ou com HAC
pode ser interessante frente ao custo elevado desta medicação. Além disto, o custo pode
ser outro limitante da realização deste teste. Cães saudáveis apresentam valores de 400
350
cortisol pós-ACTH na faixa de 60 a 170 ng/mL. Valores maiores que 220 ng/mL são
300

Cortisol (ng/mL)
consistentes com diagnóstico de HAC (Figura 21). Outra limitação deste teste é que ele
250 Normal
não permite a diferenciação entre HPD e HAD. Apesar disto, este é o único teste que 200 HAC
permite a comprovação de um HAC iatrogênico. Naqueles casos onde há um histórico de 150 Iatrogenia
100
uso prolongado de corticóides associado aos sinais clínicos, o teste de estimulação com
50
ACTH é o teste de eleição para diferenciação entre ocorrência natural do HAC e
0
iatrogenia. No HAC iatrogênico não há aumento da concentração de cortisol após a Basal Pós-ACTH

aplicação do ACTH em decorrência da atrofia do córtex adrenal promovido pelo uso

Figura 21. Gráfico ilustrativo das respostas a um testes de estimulação com ACTH em
crônico de corticóides exógenos.
um paciente normal, um paciente com hiperadrenocorticismo de origem natural e um
paciente com hiperadrenocorticismo iatrogênico. Valores meramente ilustrativos.
Outra utilidade do teste de estimulação com ACTH é determinar a presença de
HAC em alguns casos atípicos, onde a resposta do cortisol ao ACTH e a dexametasona é 2.4.3 Teste de supressão por baixa dose de dexametasona (TSpBDD)

normal. Nestas situações, muitas vezes existe uma superprodução de precursores

A base fisiológica deste teste é que a administração de dexametasona em um
esteroidais, como a 17-OH-progesterona. Estes precursores de cortisol uma vez
secretados no sangue competem com o cortisol pela ligação a proteínas carreadoras cão normal provoca uma supressão da produção de cortisol por até 48 horas em

como a CBP e a albumina, fazendo com que mais cortisol fique na forma livre. O decorrência da retroalimentação negativa promovida na hipófise e hipotálamo. A

resultado é a existência de um quadro clínico de hipercortisolismo, porém não associado dexametasona é o esteróide de eleição para o teste uma vez que não tem reatividade

a um hipercortisolismo verdadeiro. Para investigação destes casos, preconiza-se a cruzada com o cortisol no imunoensaio. Desta forma, este teste avalia na verdade a

dosagem de hormônios como a progesterona e 17-OH-progesterona antes e após a responsividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. A premissa básica do HAC é

aplicação do ACTH sintético. disfunção deste eixo de controle tanto no HPD como no HAD, e em ambas formas da
doença, a administração de dexametasona não irá promover a supressão do cortisol
plasmático. Este teste é um pouco mais complexo e longo em comparação ao teste de
estimulação com ACTH, porém é o teste de triagem de eleição para diagnóstico de HAC,
além de apresentar uma sensibilidade maior que 95%.

O protocolo de realização do teste envolve a coleta de uma amostra de sangue

para determinação de cortisol basal sérico, seguindo-se a administração de uma dose de
0,01 a 0,015 mg/kg de dexametasona, sendo preferível o fosfato sódico de dexametasona
por via intra-venosa. Após esta aplicação sucedem-se mais duas coletas de sangue para

165 166

Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl) Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)

dosagem de cortisol; uma após 4 horas da aplicação e outra após 8 horas da aplicação da
Gráfico ilustrativo da resposta à administração de
dexametasona. A base da interpretação é que cães com HAC são resistentes a
baixa dose de dexametasona em animais saudáveis
retroalimentação negativa no hipotálamo-hipófise. Um cão normal apresentará valores de ou com HAC
cortisol pós-dexametasona menores que 10 ng/mL, usualmente menores que 7 ng/mL.
45
Um valor de cortisol pós-dexametasona maior que 14 ng/mL num animal não estressado 40
Cortisol (ng/mL)

e sem doenças graves associadas é consistente com diagnóstico de HAC. É importante 35

30 Normal
salientar que este teste é muito mais sensível do que específico, e alguma proporção de 25
HAD
falsos positivos serão observados principalmente frente a estresse, ou outros quadros 20
15 HPD
patológicos como hepatopatias. Desta forma o que fecha o diagnóstico, não é somente o 10
5
valor de cortisol pós-dexametasona, mas sim o conjunto de sinais clínicos, alterações
0
laboratoriais e ecográficas, além da resposta ao teste. Uma das limitações do TSpBDD é Basal Pós 4 hs Pós 8 hs

que não permite o diagnóstico de cães com HAC iatrogênico

Figura 22. Gráfico ilustrativo das respostas a um teste de supressão por baixa dose de
dexametasona em um paciente saudável, em um paciente com hiperadrenocorticismo
Uma vantagem adicional do TSpBDD é a de permitir a diferenciação entre HPD e adreno-dependente, e em um paciente com hiperadrenocorticismo pituitário-dependente.
HAD através da coleta de sangue após 4 horas da administração da dexametasona. Valores meramente ilustrativos.

Mesmo frente ao HAC, a dexametasona consegue promover uma discreta

2.4.4 Relação cortisol:creatinina urinária (RC:CU)
retroalimentação negativa sobre a hipófise, contudo este efeito é muito rápido uma vez
que o sistema do citocromo P450 hepático esta adaptado a metabolização de corticóides,
A excreção urinária de cortisol é proporcional à concentração plasmática de
eliminando rapidamente da circulação a dexametasona. Desta forma, nos casos de HPD,
cortisol no período em que dada amostra de urina foi formada. Este teste é bastante
após 4 horas da aplicação da dexametasona é possível observar uma inibição da
sensível, uma vez que animais com HAC apresentam RC:CU extremamente elevadas (>
secreção de cortisol, interpretando-se como inibição um valor de cortisol < 14 ng/mL ou
10 até 1000), contudo é pouco específico, uma vez que qualquer fator estressante, e uma
simplesmente um valor de cortisol pós 4 horas de dexametasona menor que 50% da
variedade de doenças não adrenais podem provocar resultados semelhantes. Apesar
concentração basal de cortisol. Nos casos de HAD, como visto anteriormente, o tumor
disto, este teste tem um bom valor preditivo negativo caso a RC:CU seja baixa (< 10),
não esta sujeito a controle hipofisário, e não se observa supressão no cortisol sérico após
sendo pouco provável a existência de HAC nestes casos. A coleta da urina deve ser feita
4 ou 8 horas da aplicação da dexametasona (Figura 22).
em casa pelo proprietário para evitar estresse de hospitalização ou do ambiente
hospitalar. A dosagem pode ser feita em uma única amostra de urina, mas o teste terá
mais validade se for feito em uma mistura de urinas colhidas em duas manhãs
consecutivas e mantidas sobre refrigeração até análise, ou em uma mistura de diferentes
micções durante o dia. Para uma única coleta de urina, a primeira micção da manhã é
mais adequada por refletir a produção de cortisol durante um período maior (noite) onde
presumivelmente o cão não urinou.

167 168
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
2.4.5. Diferenciação entre HPD e HAD
Como visto anteriormente, o TSpBDD é capaz de diferenciar entre origem
hipofisária ou adrenal para o problema, contudo nem sempre este teste deixa clara esta
questão. Nestes casos, três opções estão disponíveis para determinação da origem do
problema. A primeira delas é o teste de supressão por alta dose de dexametasona
(TSpADD). Este é similar ao TSpBDD, contudo a dose de dexametasona é de 0,1 mg/Kg,
sendo que alguns autores recomendam o uso de 1 mg/kg. O princípio é que uma dose
maior de corticóide exógeno poderá demonstrar algum efeito inibitório sobre a secreção
de ACTH nos cães com HPD, e conseqüentemente haverá uma redução no cortisol sérico
após 4 horas da administração da droga. Cães com HAD já tem suprimida a concentração
de ACTH, e a administração de altas doses de dexametasona não provocará nenhuma
supressão apreciável de cortisol endógeno.
Uma outra possibilidade interessante e disponível é a determinação do ACTH
endógeno, uma vez que cães com HPD apresentaram concentrações excessivas de
ACTH (> 45 pg/mL) secundária a atividade do adenoma hipofisário, ao passo que cães
com HAD apresentarão valores de ACTH muito baixos (< 20 pg/mL), as vezes
indetectáveis, em decorrência da retroalimentação negativa sobre a hipófise promovida
pelo cortisol secretado exageradamente pelo tumor adrenocortical. As amostras devem
ser colhidas em EDTA, ao contrário da dosagem de cortisol que deve ser feita em
amostras de soro. Em seguida a coleta, o sangue deve ser centrifugado, congelando-se o
plasma em tubos plásticos, uma vez que o ACTH adere ao vidro. Além disto, todo este
processamento deve ser feito no gelo para evitar a degradação do ACTH. Da mesma
forma, o envio ao laboratório deve ser feito com a amostra congelada. O envio desta ao
laboratório acondionada em gelo seco pode ser necessário para garantir a validade do
exame.
A terceira e mais prática possibilidade de diferenciação entre HPD e HAD, são os
exames de imagens (ecografia, ressonância, tomografia). A visualização de adrenais
com parênquima e características ecográficas preservadas e com aumento bilateral é
compatível com HPD, e a observação de massas adrenais é extremamente sugestivo de
HAD. Na experiência do autor, a presença de sinais clínicos sugestivos de HAC,
169
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
ser mais indicado para o tratamento do HPD, uma vez que o tratamento considerado de
eleição para o HAD é cirúrgico, é possível observar um bom grau de sucesso terapêutico
quando aplica-se o tratamento com mitotano em pacientes com tumores adrenocorticais
funcionais.
O tratamento com mitotano consiste em duas fases distintas. Uma fase de
indução, onde o paciente recebe a medicação diariamente, e uma fase posterior de
manutenção, onde o objetivo é manter o controle obtido na fase de indução, com o
paciente recebendo uma dose semanal da medicação. A fase de indução pode ser curta
(cerca de 3-4 dias), assim como pode durar mais de duas semanas (especialmente
quando se trata de tumores adrenocorticais). O que determina o fim da fase de indução, é
a resposta do paciente a medicação, e o principal sinal a ser monitorado para determinar
o final da fase de indução é uma redução no apetite. Para que este sinal seja bem
observado, é interessante orientar o proprietário a que durante dois dias mantenha seu
animal recebendo cerca de 2/3 de sua refeição normal, duas vezes por dia para que ele
fique ainda mais faminto. Isto deve ser mantido por apenas um curto período de tempo e
não se recomenda o início desta terapia em cães com fraco apetite. Após este período,
começa-se a administrar o mitotano na dose de 25 mg/kg a cada 12 horas (1/2 cp a cada
12 horas para um cão de 10 kg) imediatamente após a refeição.
Durante este período inicial, antes de iniciar a administração da medicação, o
dono deve observar muito bem o hábito alimentar de seu cão enquanto ele come para
que tenha condições de determinar se o apetite esta ficando mais fraco após início da
medicação. A medicação deve sempre ser administrada após as refeições, pois além de
antes de dar o remédio ter-se observado o comportamento alimentar do cão, a medicação
é absorvida melhor na presença de gordura no trato gastro-intestinal. A chave para
tratamento destes cães é observar enquanto eles comem e reconhecer quando é o
momento correto de parar de dar o mitotano. Enquanto o apetite for voraz, a medicação
deve ser continuada. Assim que se perceber qualquer redução no apetite, a medicação
deve ser interrompida. A redução no apetite pode ser interpretada como levar mais tempo
para comer, comer metade da refeição e parar para beber água e depois retornar para
terminar, ou simplesmente o cão parar de comer e olhar para o dono uma ou duas vezes
enquanto come. Em outras palavras não é desejável que o cão pare absolutamente de
171
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
intervalo podem indicar a necessidade de retomar a fase de indução, mas a clínica do
paciente é sempre soberana. Uma nova indução normalmente dura poucos dias. Valores
muito baixos (< 10 ng/mL) indicam a necessidade de suspender o mitotano por algumas
semanas, até que a glândula se recupere. Um novo teste dentro de algumas semanas
pode determinar a continuidade do tratamento com lisodren.
Após cerca de 6 a 8 semanas do início da fase de manutenção é recomendada
uma reavaliação do paciente. Nesta revisão uma boa melhora clínica deve ser evidente e
a normalização dos principais sintomas pode ser observada. Contudo, a dose de
manutenção para alguns pacientes pode-se tornar ineficaz em longo prazo, e uma nova
fase de indução pode tornar-se necessária esporadicamente. Da mesma forma, em longo
prazo a dose de manutenção pode ser demais para dado paciente, e sinais de
hipoadrenocorticismo poderão surgir com o passar das semanas/meses. Cerca de 5 a
20% dos cães com HAC tratados com mitotano acabam desenvolvendo
hipoadrenocorticismo primário durante a fase de manutenção, e exceto pela realização
periódica de testes de estimulação com ATCH, não há como prever que animais irão
desenvolver esta alteração.
A maioria dos cães tolera bem o tratamento, além, do mitotano ser relativamente
seguro para o tratamento se bem aplicado. Os sinais adversos relacionados a
hipoadrenocorticismo (anorexia, vômitos e diarréia) são facilmente controláveis se o dono
os detectar e avisar ao veterinário rapidamente de forma que a suspensão da medicação
possa ser feita rápida. Raramente cães em tratamento com mitotano podem desenvolver
vômitos e anorexia, após 2-3 dias de tratamento, refletindo irritação gástrica. Este
problema pode acometer alguns animais e normalmente dar uns dias de folga no
tratamento, e depois retomar dividindo a dose em 3-4 partes por dia pode ajudar.
Em alguns cães com HPD associado a macroadenomas, o uso do lisodren e a
consequente redução na produção de cortisol, pode provocar aumento de tamanho do
tumor hipofisário pela redução da retroalimentação negativa que o cortisol promovia.
Estes animais podem vir a apresentar sinais neurológicos como embotamento,
depressão, desorientação, perda de comportamentos aprendidos, anorexia, caminhar a
esmo, pressionar a cabeça contra superfícies fixas (dor), andar em círculos, inclinação de
173
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
associado a achados nos exames gerais compatíveis, cortisol pós-dexametasona maior
que 14 ng/mL e uma boa ultra-sonografia abdominal são suficientes para determinar o
diagnóstico.
2.5 Tratamento
O tratamento dos pacientes visa basicamente controlar o hipercortisolismo e
restabelecer o equilíbrio metabólico do paciente. São metas do tratamento: a reversão
dos sinais clínicos da doença, bem como devolver a qualidade de vida ao paciente e
família. Para atingir este objetivo, diversas estratégias estão disponíveis e as mais
rotineiramente utilizadas serão aqui abordadas. Apesar de que muitas terapias não estão
disponíveis no Brasil, alguns aspectos sobre elas também serão considerados. De uma
forma geral, o tratamento médico é preferível nos casos de HPD, porém também são
eficazes nos casos de HAD. Por outro lado, os tratamentos cirúrgicos são mais aplicados
aos casos de HAD, mas também encontram aplicação nos casos de HPD. Além dos
tratamentos discutidos abaixo, a irradiação da pituitária aparece como uma opção
terapêutica para cães com HPD e com sinais neurológicos associados a macroadenomas.
2.5.1 Tratamento médico
Mitotano (o,p´-DDD). Uma série de medicamentos encontra-se disponível para o
tratamento médico do HAC canino, sendo que das medicações disponíveis no Brasil, a
mais efetiva é o mitotano. Contudo, no Reino Unido esta droga só tem liberação para uso
em casos de HPD onde o trilostano (droga considerada a melhor opção para terapia
médica nos EUA e Europa, porém não comercializada no Brasil, mas discutida
posteriormente neste capítulo) não pode ser usado. Durante a Segunda Grande Guerra,
cientistas pesquisavam o inseticida DDT procurando por um agente extremamente tóxico.
Uma das formas criadas a partir do DDT foi o o,p´-DDD (mitotano - Lysodren®), uma
substância que pode destruir as células adrenais que produzem o cortisol em cães. Esta
droga tem sido usada com sucesso em milhares de cães com síndrome de Cushing, mas
é importante lembrar que esta medicação trata-se de um veneno e deve ser usada com
cautela e atenção. Esta droga apresenta um efeito adrenocorticolítico seletivo para as
zonas fasciculada e reticular, com tendência a preservar a zona glomerulosa. Apesar de
170
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
comer, mas sim se objetiva ver uma redução no apetite como um sinal para cessar a
administração diária da medicação. Outros sinais para cessar o uso diário da medicação
são uma redução na ingestão de água, vômitos, diarréia e fraqueza. No entanto, a
redução no apetite normalmente precede estes outros sinais preocupantes. A maioria dos
cães responde a esta terapia em 5 a 9 dias (tumor hipofisário) ou em 1 a 2 semanas
(tumor adrenal); uns poucos responderão em 2 a 3 dias, e alguns podem levar mais de 14
dias. Sinas como anorexia, vômitos, prostração e diarréia, podem indicar
hipoadrenocorticismo iatrogênico, que deve ser evitado.
Animais com tumores adrenais em tratamento com mitotano eventualmente
precisam de doses maiores da medicação (75 – 100 mg/kg/dia) na fase de indução para
obter-se efeito. Alguns autores preconizam o uso de glicocorticóides durante a fase de
indução para minimizar os efeitos do mitotano. Porém esta prática não é muito
recomendada uma vez que ela irá mascarar os efeitos da droga, e pode-se acabar
induzindo um hipoadrenocorticismo nestes pacientes, o que pode ser fatal. Além disso,
estes corticóides exógenos apresentam reatividade cruzada nos imunoensaios, levando a
interpretações errôneas nas mensurações de cortisol.
Nenhum cão deve receber mitotano por muito mais que 10 dias sem que seja
acessada a função adrenal. Uma vez que o mitotano mostrou estar fazendo efeito o cão
não precisará mais de restrição alimentar. O mitotano deve ser administrado pelo resto da
vida do animal, na fase de manutenção. A dose de manutenção inicial é de
aproximadamente 50 mg/kg por semana (1 cp/ semana para um cão de 10 kg). Esta dose
poderá ser aumentada ou reduzida de acordo com os testes realizados após 1, 2 e 4
meses após início do tratamento. Normalmente esta dose semanal pode ser dividida em
2-3 doses, e administradas em dias da semana pré-determinados, por exemplo, segundas
e quintas-feiras, de modo que o intervalo entre as administrações seja o mais uniforme
possível.
Assim que se obter sinais de controle da doença, com a medicação, deverá ser
realizado um teste de estimulação com ACTH para determinar a reserva funcional da
glândula adrenal. O ideal é que o cortisol pós-ACTH fique entre 10 e 50 ng/mL e não entre
60 e 170 ng/mL que é a faixa de resposta de um cão normal. Valores maiores que este
172
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
cabeça, ataxia, cegueira, anisocoria e convulsões. Nestes casos, deve-se manter o uso
do mitotano, a menos que o animal esteja com vômitos, anoréxico ou deprimido. Deve-se
iniciar com prednisona ou predinisolona na dose de 2 mg/kg/dia ou dexametasona 0,1
mg/kg/dia e então iniciar uma redução gradual destes até que se resolvam os sinais
neurológicos. Muitas vezes o cérebro se adapta ao crescimento do tumor. Caso não haja
uma melhora, outras alternativas terão de ser avaliadas, como a radioterapia ou
hipofisectomia.
A média de sobrevida após o início do tratamento é de cerca de 30 meses
(alguns vivem poucas semanas e alguns vivem por 6 a 10 anos). Os cães com maiores
tempos de sobrevida são aqueles cujos proprietários estão empenhados e
compromissados com o auxílio a seu animal de estimação, e cujos veterinários são
diligentes, além de sorte. Observação atenta, e revisões freqüentes podem somente
aumentar a sobrevida destes animais.
Trilostano: o trilostano (Vetoryl®) já é considerado como o gold Standard para o
tratamento do HPD canino nos EUA e na Europa. Esta substância é um esteróide
sintético sem nenhuma atividade hormonal, porém atua como um inibidor competitivo e
reversível da enzima 3-beta hidroxiesteróide desidrogenase, bloqueando a síntese de
glicocorticóides, mineralocorticóides e esteróides sexuais e tem sido usado com sucesso
no tratamento de cães com HAC. A segurança terapêutica promovida pelo trilostano é
impar no sentido de inibir competitivamente a síntese de cortisol. Ou seja, em caso de
sobre dose, basta normalmente interromper a administração para que o paciente volte a
produzir corticóides endógenos. O trilostano é contra-indicado para pacientes com
insuficiência hepática, renal, prenhes, lactando ou em fase de reprodução com intenção
de gestação.
A dose de trilostano varia de 2 a 12 mg/kg administrado uma vez por dia de
acordo com os comprimidos disponíveis. Para cães com menos de 5 kg a dose é de 30
mg/dia. Cães com peso entre 5 e 20 kg recebem 60 mg/dia, cães com peso entre 20 e 40
kg recebem 120 mg/dia, e cães com mais de 40 kg recebem 120 a 240 mg/dia. A
monitoramento do tratamento é diferente também, apesar de inspirar cuidados da mesma
forma. Reavaliações são necessárias após dez dias, 4 semanas e depois a cada 3 meses
174
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
do início do tratamento. Um teste de estimulação com ACTH após cerca de 4-6 horas da
administração do trilostano deverá apresentar um cortisol < 50 ng/mL, uma vez que o
efeito da medicação dura menos de 24 horas. Alguns animais precisarão tomar a
medicação duas vezes por dia para controlar os sinais clínicos. Nestes casos, um teste de
estimulação com ACTH deverá mostrar uma concentração de cortisol sérico > 90 ng/mL
após 24 horas da última administração do trilostano. Ajustes de dose podem ser feitos
com base nos testes de estimulação com ACTH, sendo recomendada a realização do
primeiro teste após cerca de 14 dias do início do tratamento.
Da mesma forma que com o mitotano, o uso crônico da droga pode levar a
hipoadrenocorticismo primário, porém a maioria dos casos irá melhorar com a retirada do
trilostano. No entanto, poderá haver necrose de córtex adrenal. Nestes casos será
necessária uma terapia mais agressiva para tratamento do hipoadrenocorticismo e
controle do desequilíbrio hidro-eletrolítico. Nestas situações, a remissão dos sinais
clínicos de HAC pode durar por muito tempo, mas eventualmente irão recidivar em muitos
casos. A experiência quanto à expectativa de vida de cães com HAC tratados com
trilostano ainda é limitada, no entanto, alguns trabalhos evidenciaram maior expectativa
de vida dos pacientes tratados com trilostano ao invés de com mitotano. Até pouco tempo,
esta droga tinha importação e comercialização proibidas no Brasil. Contudo, atualmente é
possível comprar a medicação de forma legal, via empresas de importação com um
requerimento do veterinário responsável junto ao ministério da agricultura. No entanto,
como a droga é importada e há necessidade de uso diário, o tratamento tende a ser mais
oneroso do que com o mitotano, especialmente em animais de porte maior.
Seleginina (L-deprenyl). A seleginina (L-deprenyl - Anipril®) é um inibidor da
enzima monoamina oxidase (MAO) e pode inibir a secreção de ACTH por aumentar o
tono dopaminérgico no eixo hipotalâmico-hipofisário. Sabe-se que na zona intermédia da
hipófise a secreção de ACTH está basicamente sobre controle dopaminérgico, e uma
menor secreção de dopamina, aumenta a secreção de ACTH, ou seja, a dopamina atua
como um hormônio inibidor da secreção do ACTH, em um sistema semelhante ao de
controle da secreção da prolactina na adenohipófise. Contudo, os corticotrofos adeno-
hipofisários, que são a maioria (pelo menos 80% dos corticotrofos hipofisários)
respondem majoritariamente ao CRH (hormônio liberador de corticotropina). A dose inicial
175
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
hipófise. Contudo a resposta a esta medicação é variável, com poucos sucessos
relatados.
2.5.2 Tratamento Cirúrgico
Cães com HAD tem os melhores prognósticos quando o tumor pode ser
completamente removido cirurgicamente, sendo esta abordagem considerada o
tratamento gold Standard para estes animais por respeitar os princípios de tratamento
oncológico. No entanto, estes pacientes nem sempre são bons candidatos à cirurgia, uma
vez que na maioria dos casos são pacientes obesos, hemodinamicamente prejudicados,
com dificuldades de cicatrização e idosos. A adrenalectomia é uma cirurgia bastante
delicada em decorrência da localização das glândulas adrenais e de seu intimo contato
com os grandes vasos abdominais (aorta e veia cava), além dos vasos renais e artéria
frênico-abdominal. Soma-se a isso que o espaço retro-peritoneal destes pacientes, onde
se localizam as glândulas adrenais, é repleto de gordura, dificultando a abordagem. Boa
parte destes pacientes encontra-se hipertenso, e qualquer hemorragia no trans-operatório
pode tornar-se catastrófica. Outro problema da adrenalectomia é o risco de
tromboembolismo. Cães com HAC apresentam uma maior predisposição à coagulação, e
a ocorrência de tromboembolismo pulmonar, é um achado raro, porém freqüentemente
fatal. Cirurgias longas, como o caso da adrenalectomia, podem predispor a este desfecho.
Por todas estas razões, observa-se um elevado grau de complicações nestes
procedimentos (cerca de 51%), sendo que destes, aproximadamente 30% são óbito ou
eutanásia no trans-operatório, e adicionais 17% até o décimo dia pós-operatório.
A descrição de técnicas cirúrgicas foge ao escopo desta obra, no entanto
algumas considerações serão feitas com relação ao manejo destes pacientes.
Primeiramente, o estagiamento do tumor deverá ser feito com base em radiografias
torácicas e ecografia abdominal para avaliar a presença de metástases ou invasão
tumoral de estruturas adjacentes. Muitas vezes adenocarcinomas embolizam dentro dos
vasos renais ou grandes vasos, inviabilizando sua resecção. Muitas vezes o tumor é tão
grande e aderido, que o rim adjacente precisa ser retirado junto. Este tipo de cirurgia só
deve ser feito por cirurgiões muito experientes, e ainda sim, um elevado grau de
mortalidade no trans-operatório pode chegar a 30%. Para minimizar os riscos, e submeter
177
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
mais de um mês. Testes de estimulação com ACTH deverão ser feitos periodicamente até
que se observe uma concentração de cortisol dentro da faixa de referência (60 – 170
ng/mL), sendo o primeiro teste realizado já no pós operatório. O momento ideal de
suspender as medicações é justamente quando se obter um resultado de estimulação
normal, semanas a meses após a adrenalectomia.
A adrenalectomia bilateral pode ser uma alternativa interessante para cães de
grande porte, como uma ferramenta para reduzir os custos do tratamento, assim como em
cães que não estejam respondendo bem ao mitotano, ou ainda cães com tumores
adrenais bilaterais. Contudo, esta técnica não é muito recomendada uma vez que se pode
dar uma boa qualidade de vida para o animal com um tratamento médico, relativamente
mais seguro. Além disto, estes cães irão precisar de tratamento para
hipoadrenocorticismo pelo resto de suas vidas.
A aborgadem cirúrgica pode ser pela linha média, que facilita a visualização da
glândula contra-lateral, além dos demais órgãos abdominais em busca de metástases ou
outras alterações, porém uma incisão para-costal pode fazer-se necessária para facilitar o
acesso. O resultado é uma grande ferida cirúrgica em um paciente com dificuldades de
cicatrização e fraco sistema imune, além de um acumulo de gordura no abdômen, fatores
que podem facilmente resultar em deiscência de sutura, hérnias incisionais e infecções.
Outra abordagem é a incisão pelo flanco, mais prática do ponto de vista de acesso a
adrenal a ser operada, porém não é possível visualizar a glândula contra-lateral, e tão
pouco os demais órgãos abdominais, uma vez que o acesso é diretamente ao espaço
retro-peritoneal. Além disso, se o objetivo for o de uma adrenalectomia bilateral, serão
necessárias duas incisões. Atualmente para humanos, a adrenalectomia laparoscópica
é a técnica considerada gold Standard para tratamento de tumores adrenais, com
sucesso em mais de 90% dos procedimentos, e complicações em menos de 0,2% dos
casos, aparecendo como uma possibilidade interessante para o tratamento de cães com
HAC. No entanto, a medicina veterinária ainda esta dando os primeiros passos neste
sentido. Vantagens como menores incisões, e melhor visualização das estruturas,
favoreceriam esta abordagem.
179
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
é de 1 mg/kg/dia, e em casos onde não ocorra melhora dos sinais clínicos aumenta-se a
dose para 2 mg/kg/dia. Caso não haja melhora, não é recomendado manter o tratamento.
Da mesma forma, o uso da seleginina é contra-indicado para o tratamento de cães com
HPD portadores de diabetes, pancreatite, insuficiência cardíaca, renal ou outra doença
severa. Além disso, não deve ser administrada em conjunto com outros inibidores da
MAO, opióides ou antidepressivos tricíclicos.
Um estudo inicial encomendado pelo fabricante mostrou uma eficácia
interessante, com sucesso em 5 de 7 animais tratados. Posteriormente um estudo
independente evidenciou sucesso terapêutico em somente cerca de 20% dos casos. No
entanto, a seleginina não tem nenhum efeito adverso severo, e pode ser uma opção para
aqueles animais que estão com diagnóstico confirmado, mas para os proprietários não há
problema, e desta forma nenhum sinal adverso seria bem tolerado frente a outros
tratamentos. O controle é basicamente clínico, uma vez que testes de estimulação por
ACTH ou TSpBDD normalmente falham em mostrar redução significativa frente ao uso
desta droga. No Reino Unido, a seleginina não esta licenciada para o tratamento de HPD
em cães.
Cetoconazol. Esta medicação é um agente imidazólico antifúngico com
propriedades inibitórias sobre a síntese de glicocorticóides, e apresenta-se como uma
opção terapêutica para o tratamento do HAC de uma forma geral. A dose inicial é de 5
mg/kg/bid por uma semana para testar a tolerância a droga. Depois se deve aumentar a
dose para 10 mg/kg/bid, por mais 14 dias. Um teste de estimulação por ACTH
determinará a eficácia do tratamento, usando os mesmos critérios usados no tratamento
com mitotano. Se o cortisol pós-ACTH permanecer maior que 50 ng/mL a dose deve ser
aumentada para 15 mg/kg/bid, as vezes 20 mg/kg/bid. A medicação deve ser usada pelo
resto da vida, e quanto maior a dose, maior a chance de sinais adversos como anorexia,
vômitos, diarréia, icterícia e insuficiência hepática. Além disto, cerca de 30% dos animais
falham em evidenciar melhora clinica dos sinais de HAC.
Ciproheptadina. É uma droga com propriedades anti-serotonina, anti-histamina e
anti-colinérgicas. Como a secreção do ACTH pode ser estimulada por elevadas
concentrações de serotonina, a ciproheptadina pode reduzir a secreção de ACTH pela
176
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
o paciente ao procedimento cirúrgico, com maior estabilidade metabólica e
hemodinâmica, o tratamento inicial do paciente com mitotato ou trilostano faz-se
interessante. Isto deverá reduzir um pouco a quantidade de gordura intra-abdominal, o
que facilita a abordagem.
Torna-se obrigatória à suplementação de glicocorticóides e também de
mineralocorticóides no trans e pós-operatório, uma vez que o córtex contra-lateral estará
atrófico secundário a retroalimentação negativa promovida pelo tumor, não respondendo
de forma adequada ao estresse. Apesar da inibição crônica da secreção do ACTH não
cessar a produção de aldosterona, é necessário suplementar inicialmente
mineralocorticóides no trans e pós-operatório uma vez que o ACTH é necessário para
manter uma adequada função da zona glomerulosa e o córtex contra-lateral poderá
evidenciar insuficiência mineralocorticóide, que normalmente é somente passageira. É
importante salientar que após a retirada do tumor adrenal o paciente torna-se um
hipoadrenocorticoideo no mesmo momento, e a não correção deste problema levará a
óbito. Com o passar do tempo, tanto glicocorticóides, quanto mineralocorticóides vão
sendo retirados e o animal passa a viver sem medicação.
Durante o procedimento operatório, o paciente pode ser mantido com Ringer
lactato em taxa de manutenção. Assim que o cirurgião visualizar a adrenal, pode-se iniciar
a infusão de dexametasona na dose de 0,05 a 0,1 mg/kg dentro do fluido que esta sendo
administrado IV. Esta dose deve ser administrada por um período de 6 horas e
normalmente repetida mais 2 a 3 vezes neste mesmo dia, por via subcutânea, até que o
cão possa receber de forma segura medicação por via oral em segurança (sem vômitos e
já se alimentando). A medicação por via parenteral pode ser interrompida normalmente
após 24 a 72 horas, quando os animais já podem estar comendo e bebendo
normalmente. Quando se inicia a medicação oral, usa-se prednisona na dose de 0,25 a 1
mg/kg (dose maior para cães de pequeno porte, e dose menor para cães de grande
porte). Esta dose deve ser reduzida gradativamente ao longo de 3 a 6 meses, de forma
que cada redução na dose não leve o animal a perda de apetite, vômitos, ou prostração.
Com relação à reposição de mineralocorticóides, pode-se usar um dos protocolos
descritos no tratamento do hipoadrenocorticismo, contudo deve-se avaliar eletrólitos dos
pacientes a cada 7 dias, e normalmente este tipo de medicação não é necessária por
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Muitos veterinários endocrinologistas questionam a aplicabilidade da
adrenalectomia como tratamento seguro para o HAC canino em decorrência do elevado
grau de complicações. Diversos trabalhos evidenciam que o uso de um tratamento
médico (mitotano, trilostano) é eficaz em controlar pacientes com tumores adrenais, com
expectativas de vida semelhantes aos cães que sobrevivem à cirurgia. A média de
sobrevida dos cães operados é menor que 2 anos, com alguns vivendo mais de 4 anos,
ao passo que a média de sobrevida dos cães tratados com mitotano, por exemplo, é de
cerca de 30 meses, com alguns vivendo até mais de 8 anos. Não se conhece a
expectativa de vida de cães com HAC não tratado após o diagnóstico.
Um grupo holandês obteve excelentes resultados no tratamento do HPD
aplicando a hipofisectomia por acesso trans-esfenoidal. Contudo esta técnica só pode
ser realizada em grandes centros com uma diversidade de equipamentos disponíveis
como imagens de tomografia e/ou ressonância, marcadores radiográficos para o acesso
cirúrgico, e o mais importante, um cirurgião treinado e experiente, o que pode aumentar
consideravelmente as chances de sucesso (até 90% dos casos). Contudo, quanto maior o
tempo de acompanhamento destes pacientes no pós-operatório, maior a ocorrência de
recidivas, que podem chegar a até 10% dos casos operados. As principais complicações
são a grande variedade de formatos anatômicos das diferentes raças de cães, o que torna
obrigatório o uso de marcadores radiográficos no trans-operatório, bem como riscos de
óbito no trans-operatório e pós-operatório imediato, risco de hipo ou hipernatremia severa
após a cirurgia, redução ou ausência transitória ou permanente na produção de lágrima,
risco de indução de diabetes insípida central, risco de indução de hipotireodismo
secundário, além do risco de não remissão do HPD.
Contudo, o método de tratamento dependerá de cada paciente, mas
principalmente da familiaridade do médico veterinário com determinado método. Esta
premissa pode promover altas taxas de sucesso terapêutico independente da modalidade
terapêutica escolhida (mitotano, trilostano, adrenalectomia, hipofisectomia). De uma forma
geral, uma abordagem mais conservadora com trilostano, por exemplo, parece uma
alternativa bastante segura para cães com HPD ou HAD apesar do custo elevado. Como
esta droga não esta disponível em território nacional, o uso racional do mitotano, apesar
180
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
de seus riscos, segue sendo uma das melhores alternativas no tratamento destes
pacientes.
3. PARTICULARIDADES DO HIPERADRENOCORTICISMO FELINO
O hiperadrenocorticismo (HAC) em felinos é uma moléstia extremamente rara,
com comportamento em parte semelhante a do HAC canino. Causas para esta menor
prevalência não são conhecidas, mas acredita-se que a resistência natural dos felinos aos
efeitos dos glicocorticóides possa estar envolvida. Da mesma forma que em cães, as
origens para o HAC felino são adenomas hipofisários em cerca de 80% dos casos ou
tumores adrenocorticais funcionais (cerca de 20% dos casos). Alguns tumores
adrenocorticais de felinos apresentam secreção majoritária de progesterona, levando a
sinais clínicos semelhantes aos observados no hipercortisolismo. Diferentemente do
observado em cães, e em humanos; a ocorrência de HAC iatrogênico nesta espécie é
extremamente rara em decorrência da menor concentração de receptores para
glicocorticóides nos felinos, levando a uma menor ação destes. Existem pouco mais de 80
casos de hiperadrenocorticismo felino relatados no mundo, o que evidencia a raridade
desta condição clínica.
O HAC felino é uma doença de animais de meia-idade a idosos com idade média
de 10 anos, com uma tendência a maior ocorrência em fêmeas (cerca de 60% dos casos).
Ao contrário do observado em cães, não existe predisposição racial no HAC felino. Os
sinais clínicos mais comuns observados no HAC felino são poliúria, polidipsia, polifagia e
um abdômen pendular. Casos mais avançados e não tratados podem passar a apresentar
sinais clínicos mais comuns em cães como alopecia simétrica bilateral, fraqueza e
catabolismo muscular, pelagem feia e seborréia, pele frágil e facilmente machucável,
letargia, resistência à insulina, obesidade / ganho de peso, infecções / sepse e
hepatomegalia. A calcinose cutânea não foi descrita em gatos com HAC.
Uma particularidade importante do HAC felino, é que ao contrário dos cães, gatos
com HAC só desenvolvem poliúria e polidipsia após a resistência à insulina atingir um
grau tal que glicosúria passa ocorrer, levando a diurese osmótica. Desta forma, gatos com
HAC pouco severo, ou que não apresentem diabetes mellitus (DM) associada não
181
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
usados para cães, contudo os protocolos e interpretações podem ser um pouco distintas.
Nos gatos, o teste de estimulação por ACTH é feito com a administração de cosintropina
na dose 125 µg/gato por via intravenosa, seguida da coleta de sangue antes da aplicação,
e após 1 e 2 horas, uma vez que a o pico de ação do cortisol em felinos é variável após
aplicação do ACTH. Em virtude disto, a maior concentração de cortisol pós-ACTH deverá
ser a escolhida para interpretação, sendo que valores maiores que 160 ng/mL são
consistentes com diagnóstico de HAC. Contudo, da mesma forma que em cães, alguns
falsos negativos e alguns falsos positivos são esperados.
O teste de supressão por baixa dose de dexametasona em felinos (TSpBDD) é
semelhante ao protocolo executado em cães, contudo, como o cortisol felino é mais
resistente a supressão por dexametasona, a dose utilizada é de 0,1 mg/kg. A
interpretação dos resultados é idêntica a do HAC canino, ou seja, um valor de cortisol pós
8 horas da aplicação da dexametasona maior que 14 ng/mL é compatível com diagnóstico
de HAC. Contudo, muitos gatos com HAC poderão ter resultados normais no teste de
supressão, bem como alguns falsos positivos poderão ser observados em animais com
doenças não adrenais. Em virtude destas fragilidades nos exames acima relacionados
alguns autores preconizam o uso de um teste combinado de supressão com
dexametasona associado a um teste de estimulação com ACTH. O protocolo envolve a
coleta de uma amostra basal de cortisol seguido da aplicação de 0,1 mg/kg de
dexametasona IV. Uma nova amostra de sangue é colhida após 4 horas da aplicação de
dexametasona, e em seguida aplica-se 125 µg IV de cosintropina, coletando-se uma nova
amostra de sangue para dosagem de cortisol após 1 hora. Desta forma este teste
combinado dura cerca de 5 horas somente, e gatos com HAC não apresentam supressão
do cortisol após 4 horas da dexametasona, e costumam apresentar um aumento
exagerado na concentração de cortisol após a aplicação do ACTH sintético. Uma relação
cortisol:creatinina urinária baixa descarta a possibilidade de HAC, contudo uma relação
elevada, indica a necessidade de investigação extra, assim como observado quando se
aplica este teste em cães suspeitos de HAC. A diferenciação da causa de HAC em felinos
pode ser feita da mesma forma que em caninos, com as imagens de ecografia,
ressonância ou tomografia oferecendo os melhores resultados. Contudo o teste de
supressão com alta dose de dexametasona pode ser realizado (porém no felino a dose de
183
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Como conseqüência do excesso de aldosterona na circulação, o paciente tende a
apresentar retenção de sódio, e maior excreção de potássio e hidrogênio. O resultado
final é um quadro hipertensivo associado a alcalose metabólica. Esta condição clínica é
mais comum em felinos do que em caninos. De uma forma geral, qualquer situação clinica
que ative o sistema renina-angiotensina-aldosterona (insuficiência renal, insuficiência
cardíaca, hipovolemia) pode provocar um hiperaldosteronismo secundário. Contudo,
nestas situações, o hiperaldosteronismo trata-se de uma resposta fisiológica.
4.1 Apresentação e Sintomas
A apresentação inicial pode ser decorrente de uma diversidade de problemas
relacionados à fisiopatologia do processo, como por exemplo, a hipertensão. Hipertensão
crônica costuma estar associado muitas vezes a hemorragias retinianas, ou sub-
retinianas (retinopatia hipertensiva) que podem levar a cegueira, ou uma diversidade de
sintomas neurológicos em decorrência de hemorragias cerebrais secundárias a
hipertensão. Sinais clínicos relacionados a hipocalemia são bastante freqüentes, como
fraqueza, flexão ventral do pescoço e mioalgia secundária a miopatias hipocalêmicas.
Muitos pacientes apresentam poliúria e polidipsia como conseqüência da hipocalemia. A
avaliação cardiovascular destes pacientes evidencia hipertensão em praticamente 100%
dos casos, e sopro cardíaco muitas vezes pode ser detectado à ausculta em decorrência
da indução de alterações cardíacas pela hipertensão. A palpação abdominal de alguns
gatos acometidos pode evidenciar a presença de uma massa adrenal, se esta for grande
o suficiente. A perda de peso é um sinal comumente relatado na história clínica.
4.2 Avaliação Laboratorial e Testes de Diagnóstico
Uma avaliação de rotina de pacientes suspeitos de hiperaldosteronismo deve
incluir um bom perfil hematológico, bioquímico e urinário, na tentativa de excluir outros
problemas associados, e excluir outros diagnósticos diferenciais. Apesar da patofisiologia
da doença envolver a retenção de sódio e a maior excreção de potássio, a detecção de
hipernatremia é menos freqüente que a detecção de hipocalemia, o principal marcador
bioquímico do hiperaldosteronismo. Nas rotinas onde a gasometria encontra-se
disponível, uma elevação de CO2 evidencia alcalose metabólica secundária a maior
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
costumam apresentar poliúria e polidipsia. No entanto, como estes são os sinais mais
comuns em gatos com HAC (cerca de 90% dos casos), fica evidente que a maioria destes
pacientes desenvolve DM, ao contrário dos cães que desenvolvem esta complicação em
menos de 20% dos casos. Nos gatos, o cortisol parece não levar a supressão da
secreção do ADH como observado em cães. Além disto, talvez uma das manifestações
mais sérias do HAC felino é a extrema fragilidade cutânea observada em até 50% dos
casos. A pele destes pacientes torna-se tão frágil que pode romper com extrema
facilidade durante a manipulação, ou até mesmo durante brincadeiras com outros gatos.
Esta complicação é séria, uma vez que estes pacientes apresentam dificuldades para
cicatrização e predisposição a ocorrência de infecções.
Os exames laboratoriais dos felinos com HAC são bastante diferentes dos com
cães com o mesmo problema, e comumente as anormalidades observadas devem-se
mais ao estado diabético do que do hipercortisolismo propriamente. O hemograma de
estresse é um achado bastante inconsistente nestes pacientes, além disto, a principal
anormalidade observada nos exames destes pacientes são a severa hiperglicemia e
glicosúria. Hipercolesterolemia ocorre em cerca de 50% dos casos provavelmente em
decorrência do DM. Da mesma forma aumentos na atividade da ALT normalmente estão
relacionadas a lipidose hepática causada pelo estado diabético. Aumento na atividade da
FAS, principal marcador bioquímico do HAC canino, são observados somente em cerca
de 20% dos gatos com HAC, e ainda sim, secundário a colestase intra-hepática gerada
pela lipidose diabética. Felinos não apresentam a isoforma da FAS induzida por
corticóides como os cães, e sua atividade plasmática normalmente reduz após tratamento
do diabetes, mesmo sem tratar o HAC. A DEU (densidade específica da urina) dos gatos
com HAC, normalmente esta > 1.020, não se observando a diluição típica detectada na
maioria dos cães com HAC. Isto reflete em parte a causa da poliúria doa felinos com HAC
ser secundária a glicosúria, e não secundária a inibição do ADH.
O processo de diagnóstico em felinos envolve os mesmos passos do diagnóstico
do HAC canino, onde as imagens de ecografias e radiografias representam importantes
ferramentas. Contudo, uma particularidade interessante, é que cerca de 30% dos gatos
normais podem apresentar mineralização da glândula adrenal, sem que isto indique
neoplasia adrenal. Os principais testes para diagnóstico do HAC felino são os mesmo
182
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
dexametasona deve ser de 1 mg/kg IV, seguindo-se o mesmo protocolo descrito no HAC
canino), ou a dosagem do ACTH endógeno também podem ser solicitados.
O HAC felino tem conseqüências drásticas em animais não tratados, e muitas
vezes, o estado diabético poderá ser resolvido ou apresentar um manejo muito mais fácil
após a resolução do excesso de cortisol. Com relação ao tratamento, as opções
medicamentosas não são muito eficazes em felinos, não havendo uma boa resposta a
drogas como mitotano, trilostano e cetoconazol. O cetoconazol normalmente provoca
muitos vômitos e anorexia, comprometendo ainda mais a situação do paciente. O
Trilostano é pouco utilizado em decorrência de seu custo e limitações de disponibilidade,
porém quando utilizado em felinos com HAC parece melhorar a condição geral do
paciente, sem reduzir a hipercortisolemia e a necessidade de insulina nos pacientes
diabéticos. Drogas como a seleginina e a metirapona não tiveram eficácia comprovada
nesta espécie. Apesar de taxas de mortalidade perioperatórias variando entre 25 e 30%, o
tratamento cirúrgico é o que apresenta melhores resultados em felinos. A adrenalectomia
bilateral, ou unilateral em casos de tumor adrenocortical, só deverá ser realizada por uma
equipe de cirurgiões experientes assessorada por um corpo clínico competente. A
submissão do paciente ao procedimento poderá ser feita após a estabilização do animal e
resolução ou controle de quadros associados como diabetes e dermatopatias. Após a
adrenalectomia o paciente torna-se dependente da administração de glicocorticóides e
mineralocorticóides por toda a vida, quando a cirurgia for bilateral, ou por um período de
até dois meses quando a adrenalectomia for unilateral somente. Infecções, cicatrização
ruim, pancreatite, hipoglicemia por “sobre-dose relativa” de insulina e trombose são
problemas comuns após a cirurgia em pacientes mal controlados. O trilostano poderá se
tornar uma opção mais eficaz em breve, à medida que for sendo demonstrada sua
eficácia e sua segurança em felinos, apesar de ainda não ser aprovada para uso nesta
espécie na América do Norte.
4. HIPERALDOSTERONISMO
O hiperaldosteronismo primário refere a uma condição clinica secundária a
produção excessiva de aldosterona, normalmente em decorrência de um tumor
adrenocortical, ou eventualmente em decorrência de uma hiperplasia adrenal bilateral.
184
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
excreção de íons H+ nos rins, juntamente com o K+. Nos demais parâmetros avaliados na
bioquímica clinica, os achados tendem a ser pouco específicos, contudo, azotemia pode
estar presente secundária a uma doença pré-renal, hipertensão secundária a doença
renal ou nefropatia hipocalcêmica. A urinálise tende a evidenciar uma baixa densidade
urinária (< 1.025), e freqüentemente esta próxima de uma isostenúria (1.008 – 1.012).
Além de hematologia, bioquímica e urinálise, exames de imagem (radiografia e ultra-
sonografia) podem ser úteis na identificação de massas adrenais.
O diagnóstico definitivo poderá ser firmado frente à dosagem sérica de
aldosterona, que deve estar aumentada no hiperaldosteronismo. Contudo, a coleta da
amostra de sangue para dosagem deste hormônio deve ser realizada antes de qualquer
manejo terapêutico, como fluidoterapia ou medicações que reduzam a pressão arterial
(diuréticos, anti-hipertensivos). Na tentativa de diferenciar um hiperaldosteronismo
primário de um secundário faz-se necessária dosagem sérica de renina. O
hiperaldosteronismo primário estará associado a uma concentração elevada de
aldosterona e baixa concentração de renina, enquanto no hiperaldosteronismo secundário
a concentração de renina também estará elevada.
4.3 Tratamento
Antes de qualquer medida mais drástica, é fundamental obter-se um controle da
hipertensão e da hipocalemia. O tratamento definitivo e que apresenta melhor prognóstico
é a ressecção tumoral. A espironolactona é empregada no controle inicial da doença.
Suas propriedades antagonistas ao receptor de aldosterona fazem com que esta
medicação apresente um efeito interessante tanto na reversão da hipocalemia, tanto no
controle da pressão arterial. Como o sistema de reabsorção de sódio e excreção de
potássio é mediado basicamente pela atividade da bomba de sódio e potássio na
membrana baso-lateral das células dos túbulos renais, a administração de uma dieta
restrita em sódio, bem como a suplementação oral de potássio, podem auxiliar no controle
da hipocalemia. Eventualmente o uso da espironolactona não reduzirá de forma efetiva a
pressão arterial sistêmica, especialmente em gatos. Nestes casos, uma dose 0,625
mg/dia de anlodipino para gatos; e 0,5 mg/kg/dia de maleato de enalapril para cães,
podem ser aplicados com objetivo de controlar melhor a hipertensão. O prognóstico é
186
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favorável quando é possível realizar a adrenalectomia com sucesso. Contudo,

complicações já estabelecidas da hipertensão, como a cegueira, por exemplo, não são
reversíveis.
5. HIPOADRENOCORTICISMO (SÍNDROME DE ADDISON)
O hipoadrenocorticismo de ocorrência natural é uma doença caracterizada pela
perda da capacidade secretória do córtex adrenal, e é uma condição extremamente rara
em cães, e ainda menos comuns em felinos. Em cães, a freqüência estimada esta em
cerca de 1 caso para cada 2.000 a 3.000 cães. O hipoadrenocorticismo também é
conhecido como síndrome de Addison (SA), em virtude de ter sido Tomas Addison, o
primeiro a descrever em humanos, um conjunto de sintomas associados a hipofunção
adrenocortical, no ano de 1855. A doença típica esta associada à perda da capacidade
secretória de glicocorticóides e de mineralocorticóides. Alguns casos atípicos poderão
apresentar deficiência seletiva da produção de glicocorticóides. Esta síndrome é
potencialmente fatal se não reconhecida e tratada imediatamente, especialmente frente a
uma crise addisoniana aguda.
5.1 Etiopatogenia
Cerca de 95% dos casos de hipoadrenocorticismo canino são referidos como
hipoadrenocorticismo primário, uma vez que o problema está localizado na glândula
adrenal propriamente, com a perda de pelo menos 90% do parênquima sendo necessária
para que ocorra manifestação clínica. Na maioria dos casos a causa por trás do
desenvolvimento da SA é uma destruição idiopática ou imuno-mediada do córtex adrenal.
Nos casos imuno-mediados é possível se detectar infiltrados mononucleares em ambas
glândulas (adrenalite imuno-mediada), bem como anticorpos anti-elementos da glândula
adrenal. A ocorrência desta síndrome apresenta uma predisposição genética bem definida
em cães da raça Poodle Standard e Bearded Collies, sendo identificado um padrão de
transmissão recessivo. Outras causas menos comuns de hipoadrenocorticismo primário
envolvem a destruição da glândula por doenças infecciosas (granulomas fúngicos, p. ex.),
doenças infiltrativas, assim como destruição secundária a hemorragias frente a
coagulopatias.
Hipoadrenocorticismo secundário é extremamente raro, mas possível, e está
associado à destruição, ou perda da capacidade secretória de ACTH pela adenohipófise.
No entanto, ainda é mais comum na prática médica, outras formas de SA primárias,
porém iatrogênicas. O hipoadrenocorticismo iatrogênico pode ser resultado do uso
crônico de drogas como o mitotano e o trilostano empregadas no tratamento do
hiperadrenocorticismo, bem como por outras drogas como etomidato, imidazólicos,
metiraponas e mifepristona, apesar de pouco comuns. Outra possibilidade de ocorrência
de SA iatrogênica é pela interrupção abrupta da administração de glicocorticóides após
um longo período de uso deste tipo de medicamentos (p. ex. pacientes com atopia, ou
doenças imuno-mediadas). O uso crônico de corticóides exógenos leva a inibição da
função do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, resultando em uma falência inicial da função
glandular, caso uma administração crônica seja interrompida de forma abrupta.
5.2 Apresentação e Sintomas
A doença comumente se manifesta em animais jovens ou de idade média, no
entanto, existem relatos de diagnóstico de SA em cães variando de 2 a 14 anos. Existe
uma maior predisposição (2,3:1) de ocorrência da doença em fêmeas do que em machos,
e algumas raças são mais predispostas como o Poodle Standard, Bearded Collie,
Rottweiller, Great Dane e West Withe Highland Terrier. A apresentação inicial pode variar
de um colapso agudo com choque hipovolêmico e hipoperfusão generalizada, até sinais
mais brandos, vagos e pouco específicos, como observado no hipoadrenocorticismo
crônico. Animais com SA crônica, normalmente apresentam uma história clínica de um
“mal que vem e vai”, ou seja, os proprietários relatam que parece existir uma doença que
deixa o animal mal, e que cessa e retorna periodicamente. Nestes casos, normalmente
observa-se o desenvolvimento dos sinais clínicos após exposição a situações de
estresse, e existe o relato de que o animal vinha a melhorar após administração de fluidos
ou de corticóides.
5.2.1 Sinais Clínicos

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A apresentação clássica de um crise addisoniana aguda envolve colapso agudo, dos donos. Outros sinais neuromusculares como megaesôfago e câimbras e tremores
hipovolemia e desidratação intensa, vômitos, diarréia, dor abdominal, hipotermia com podem estar presentes.
extremidades frias, e muitas vezes pode haver severa hemorragia gastro-intestinal com
melena e hematoemese (Figuras 23 e 24). É muito sugestivo de hipoadrenocorticismo, o
paciente apresentando bradicardia mesmo na presença de hipovolemia, ou ainda a
ausência de taquicardia nestas situações. Este tipo de apresentação representa um
quadro emergencial e extremamente delicado, contudo a resposta a uma terapia
adequada e bem empregada tende a ser favorável.

Figura 24. Hematemese apresentada pelo mesmo cão da Figura 22. A ocorrência deste
sintoma esteve associada a intensa azotemia.

Além disto, os pacientes apresentados com SA crônica tendem a mostrar-se

hipovolêmicos, desidratados e com os demais sinais relacionados à apresentação aguda,
porém em menor intensidade comumente. A hipotensão observada em quase a totalidade
dos pacientes com diagnóstico de hipoadrenocorticismo é devido a deficiente secreção de
aldosterona, bem como da ausência do efeito pressórico dos glicocorticóides sobre os
vasos. O Quadro 2 sumariza os principais problemas clínicos observados em animais com
Figura 23. Colapso, fraqueza, dor abdominal intensa e hipotensão em uma Poodle com hipoadrenocorticismo.
hipoadrenocorticismo iatrogênico após 4 dias de uso do mitotato para tratamento de
hiperadrenocorticismo. O desenvolvimento da crise Addisoniana em tão pouco tempo é
uma exceção a regra. Quadro 2. Principais problemas clínicos observados em animais com
hipoadrenocorticismo.
Os paciente apresentados com hipoadrenocorticismo crônico normalmente tem
Fraqueza* Letargia*
histórico de sinais vagos e nada específicos, normalmente envolvendo problemas gastro-
Emese* Hematemese
intestinais, renais ou neurológicos. De uma forma geral, este tipo de paciente tendem a
Diarréia Desidratação / Hipovolemia*
apresentar uma combinação de sinais como letargia, fraqueza, depressão, inapetência,
Hipotermia Melena / Hematoquesia
vômitos e diarréias, com a severidade dos sinais variando bastante de indivíduo para
Bradicardia Tremores
indivíduo, isto em parte, pelo grau de insuficiência adrenal de cada paciente (Figura 25).
Anorexia / Inapetência* Convulsões
Pode haver poliúria e polidipsia nestes pacientes em decorrência da natriurese induzida
Choque Perda de peso
pela ausência de aldosterona, contudo na maioria das vezes esta não é a queixa principal
Enrijecimento muscular Poliúria / Polidipsia

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Depressão* Quadro 3. Alterações observadas na patologia clínica de pacientes com

* Sinais clínicos mais comuns presentes em quase todos os casos. hipoadrenocorticismo.
Hematologia
Anemia não-regenerativa Ausência de linfopenia e eosinopenia em
um animal sob estresse
Linfocitose Eosinofilia
Bioquímica Clínica
Hipercalemia Hiponatremia
Hipocloremia Azotemia pré-renal
Hiperfosfatemia Hipercalcemia
Hipoglicemia Baixa pCO2 e HCO3- (acidose metabólica
Hipoproteinemia Hipoalbuminemia
Urinálise
Figura 25. Paciente SRD com 3 anos de idade apresentado com histórico crônico de DEU variando de diluída a concentrada
inapetência, vômitos, dores abdominais, fraqueza, depressão e apatia. Observar a
postura anti-álgica e a condição corporal débil.
As alterações bioquímicas mais comuns envolvem a presença de azotemia,
5.2.2 Avaliação laboratorial e testes diagnósticos
hiponatremia, hipercalemia e hipocloremia, sendo a hipercalcemia e a hipoglicemia menos
comuns. A hiponatremia e a hipercalemia são resultados diretos da deficiência de
Uma diversidade de alterações laboratoriais ficam evidentes em pacientes com
aldosterona, que estimula basicamente a reabsorção de sódio a partir da luz tubular do
hipoadrenocorticismo, contudo, frente a um paciente suspeito, a simples detecção de um
néfron distal ao mesmo tempo em que estimula a excreção urinária do potássio. Desta
hemograma com presença de linfocitose e/ou eosinofilia, ou a ausência de um
forma, na SA o paciente passa a reabsorver menor quantidade de sódio ao passo em que
hemograma de estresse em um paciente que definitivamente não esta bem, é um forte
acumula potássio no organismo. Apesar disto, muitas vezes é difícil demonstrar a
indicativo de hipoadrenocorticismo. O eritrograma comumente evidencia anemia não-
hiponatremia (comumente valores menores que 135 mmol/L) e a hipercalemia
regenerativa secundária a doença crônica e a hemorragia gastro-intestinal, apesar de que
(freqüentemente maior que 5,5 mmol/L). Desta forma a avaliação da razão sódio:potássio
ás vezes a medula ainda consegue evidenciar alguma regeneração de acordo com a
passa a ser bastante útil. Um valor considerado normal é uma relação Na:K > 30:1.
severidade da perda de sangue. Um fator interessante que deve ser observado, é que a
Valores menores que 27:1 na relação Na:K são sugestivos de hipoadrenocorticismo, e
desidratação normalmente subestima a magnitude da anemia em decorrência da
quanto mais baixa a relação (p, ex. Na:K < 23:1) maior a chance de tratar-se de
concentração dos eritrócitos em um plasma hipovolêmico. O Quadro 3 apresenta as
hipoadrenocorticismo. Da mesma forma o íon cloreto fica bastante reduzido (< 100
principais anormalidades clinico-patológicas observadas em cães com
mmol/L), acompanhando o sódio. Contudo, é importante lembrar que pacientes em
hipoadrenocorticismo.
tratamento com trilostano, bem como hemólise e artefatos podem também provocar
redução na relação Na:K.

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É importante lembrar que estas alterações podem ser mascaradas por tratamento
iniciais, como fluidoterapia, por exemplo. Desta forma, a ocorrência de baixas relações
sódio:potássio são fortemente preditivas de SA, contudo, a ausência destas alterações
não afasta de forma alguma a possibilidade de tratar-se de hipoadrenocorticismo. Muitos
casos que não apresentam distúrbios eletrolíticos podem ser pacientes com quadros
iniciais de hipoadrenocorticismo, onde ainda resta uma secreção residual de
mineralocorticóides, ou em casos atípicos em que só há deficiente produção de
glicocorticóides.
Nestes casos, muitas vezes a administração de mineracorticóides não é
necessária inicialmente, mas pode tornar-se obrigatória a medida que a doença evolui em
questão de semanas ou meses. Além disto, é importante lembrar que uma grande
variedade de condições patológicas associadas ao sistema urinário, digestivo ou ao
fígado podem provocar alterações hidroeletrolíticas semelhantes às observadas na SA, o
que torna o diagnóstico um tanto desafiador, especialmente porque transtornos gastro-
intestinais, renais ou hepáticos são muito mais comuns do que hipoadrenocorticismo.
Outros fatores que podem alterar o perfil hidro-eletrolítico são pancreatite, estágios finais
de insuficiência cardíaca, efusões cavitárias, neoplasias e gestação. Outros dois fatores
confundidores importantes de serem lembrados são a falsa hipercalemia induzida pela
hemólise de amostras (liberação de potássio intracelular), e a hipercalemia do Akita.
O eletrocardiograma (ECG) é uma ferramenta útil na avaliação do paciente com
SA, e é um indicador sensível de hipercalemia, ao evidenciar alterações como aumento
na amplitude da onda T, menor amplitude ou ausência da onda P, redução no intervalo
QT e aumento no intervalo PR.
A hipoperfusão renal associada à hipotensão provocada pela SA ocasiona a
ocorrência de azotemia pré-renal e de hiperfosfatemia. Além disso, a perda urinária de
sódio acaba tornando o interstício renal hipotônico, o que leva a dificuldades na
reabsorção de água no néfrom distal. Por esta razão, boa parte dos pacientes com SA
apresenta urina diluída na urinálise. Estes dois aspectos fazem com muitos pacientes
com hipoadrenocorticismo sejam erroneamente diagnosticados com doença renal
primária severa. Hipoproteinemia e hipoalbuminemia podem ocorrer, frente a maior perda
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A anamnese e história clínica auxiliam na identificação de casos iatrogênicos (uso
excessivo de mitotano ou trilostano para tratamento de HAC, ou descontinuidade de uso
crônico de corticóides). A dosagem de aldosterona sérica antes e após a estimulação
pelo ACTH pode auxiliar na determinação de pacientes com hipoadrenocorticismo
primário (baixa concentração de aldosterona) e de pacientes com hipoadrenocorticismo
secundário ou atípicos (concentração de aldosterona relativamente normal).
5.3 Tratamento
Os objetivos do tratamento são restabelecer a homeostase do animal, e assim
prevenir e controlar os desarranjos metabólicos do paciente. Animais em crise
addisoniana necessitam de uma rápida intervenção, e muitas vezes o choque
hipovolêmico pode evoluir para falência múltipla de órgãos e óbito se não combatido
rapidamente. O tratamento em longo prazo tem por objetivos manter o equilíbrio do sódio
e do potássio no organismo, bem como evitar complicações secundárias a deficiência de
glicocorticóides.
5.3.1 Tratamento inicial do paciente em crise addisoniana
Os pacientes em crise addisoniana são suscetíveis à administração excessiva de
fluidos, assim como rápida estabilização do sódio, o que pode gerar uma série de
sintomas neurológicos secundários a danos estruturais reversíveis no SNC. Um protocolo
básico para intervenção na SA é administração de solução salina 0,9% a uma taxa de 20-
40 mL/kg/hora por via intra-venosa nas primeiras 3 horas, seguida da administração
subseqüente na dose de no máximo 5 mL/kg/hora. O sódio deve ser monitorado, para
garantir que não irá aumentar mais do que 10 a 12 mmol/L nas primeiras 24 horas; o que
se não respeitado pode induzir lesões neurológicas (mielinólise). A terapia parenteral
deverá ser mantida até que o paciente encontre-se re-hidratado, com a função gastro-
intestinal regulada, e até que o paciente esteja bebendo e comendo sozinho, para que a
terapia possa ser iniciada por via oral.
195
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
sendo metade da dose de glicose administrada em bolo, e o restante ao longo de 6 horas,
diluída na solução salina. Nestes casos, a monitoração da resposta glicêmica também se
torna fundamental.
5.3.2 Tratamento em longo prazo
Após estabilização inicial do paciente, ou naqueles casos onde o diagnóstico é
feito em um animal clinicamente estável (sem vômitos, ou diarréia), é necessário manter a
reposição de mineralocorticóides e glicocorticóides para garantir a vida do animal. Os
animais afetados apresentam uma redução na capacidade de modificar o balanço do
sódio e água no organismo, e desta forma jamais se deve administrar uma dieta pobre em
sódio a estes animais. Alguns autores defendem a adição de sal a dieta destes animais,
no entanto este ponto é bastante polêmico na literatura, sendo que a maioria dos autores
julga a administração de sódio desnecessária, defendendo-se o ajuste na dose das
medicações para ajustar a natremia. Nos casos onde a fludrocortisona não esta sendo
efetiva sozinha, pode-se adicionar sal de cozinha na dose de 0,1 g/kg/dia na dieta.
Os protocolos para tratamento médico do hipoadrenocorticismo envolvem a
administração de mineralocorticóides semi-seletivos como a fludrocortisona, ou seletivos
como a DOCP, associados à administração de glicocorticóides semi-seletivos como a
cortisona, prednisona e prednisolona. Um protocolo interessante quando há
disponibilidade do DOCP é a administração de 2 mg/kg por via IV ou SC uma vez por
mês, associado à administração de prednisona de acordo com a necessidade (2,5 a 10
mg/dia, ou dia sim dia não). No Brasil, os protocolos disponíveis mais eficazes envolvem a
administração de fludrocortisona em uma dose aproximada de 0,1 mg/5 kg de peso
corporal do paciente (dividido em duas vezes por dia), associado à administração de
prednisona de acordo com a necessidade (2,5 a 10 mg/dia, ou dia sim dia não). Outra
opção seria a administração de hidrocortisona na dose de 0,625 mg/kg, divido de 3/4 a
2/3 da dose pela manhã e o restante à tarde, associado à administração de
fludrocortisona na dose de 0,05 mg/5 kg de peso corporal (dividido em duas vezes por
dia).
197
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intestinal e menor síntese pelo fígado, assim como a hipoglicemia, conseqüência da
menor gliconeogênese na falta de glicocorticóides. A magnitude da hipoproteinemia pode
ser mascarada pela desidratação da mesma forma que o eritrograma.
Os exames de imagens são relativamente úteis de uma forma geral, por
apresentarem algumas características compatíveis, mas não específicas de SA na
maioria das vezes. As radiografias evidenciam microcardia, redução na áreas da veia
Cava Caudal, microhepatia e redução do calibre da artéria Pulmonar cranial.
Megaesôfago também pode evidenciado em radiografias. A ecografia é bastante útil em
demonstrar menor volume tanto de fígado quanto de baço, assim como uma reduzida
espessura das adrenais, uma das principais diferenças entre um cão normal e um com
SA. No entanto, a maioria dos achados citados acima, são evidências de hipotensão
somente, não de hipoadrenocorticismo.
O diagnóstico definitivo de SA se obtém ao demonstrar-se a falta de resposta em
um teste de estimulação com ACTH, ou uma resposta fraca (cortisol pós-ACTH menor
que 50 ng/mL). O protocolo é idêntico ao utilizado para diagnostico e monitoramento do
hiperadrenocorticismo (coleta de sangue para dosagem de cortisol basal, seguido da
aplicação de 5 µg/kg de Cosintropina – ACTH sintético – ou 250 µg/animal7, com posterior
coleta de sangue para nova dosagem de cortisol em 1 hora). A dosagem de cortisol basal
não fornece um diagnostico definitivo, apesar de que normalmente a concentração estará
bem baixa (< 5 ng/mL, ocasionalmente menor que 1 ng/mL). É fundamental que o teste
seja realizado antes da administração de corticóides que não a dexametasona
(prednisona, prednisolona, hidrocortisona), uma vez que estes corticóides sintéticos
apresentam reação cruzada com o cortisol nos imunoensaios. Apesar de definitivo como
diagnóstico, o teste não diferencia a origem do problema (primário, secundário ou
iatrogênico). A dosagem sérica de ACTH, seguindo os mesmos preceitos discutidos no
capítulo sobre hiperadrenocorticismo, pode distinguir a origem entre primária
(concentração de ACTH usualmente > 200 pmol/L), e secundária (concentração de ACTH
comumente < 5 pmol/L, as vezes indetectável).
7
Nota do Autor: no processo investigativo de um possivel hipoadrenocorticismo, o Autor opta pela estimulação
máxima da glândula com uma dose de 250 µg/animal, independente do peso do paciente. No entanto alguns autores
defendem a administração de 125 µg/animal em pacientes com menos de 5 kg de peso corporal, e em felinos.
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Até lá algumas sugestões de protocolos envolvem a administração de succinato
sódico de hidrocortisona (SSH) a 1mg/mL em infusão continua na dose de 0,5
mg/kg/hora. Como opção a este protocolo que exige a disponibilidade de uma bomba de
infusão, pode-se administrar SSH em bolus na dose de 5 – 20 mg/kg, IV, a cada 6 horas.
Outras opções com outros glicocorticóides envolvem a administração de succinato sódico
de predinisolona na dose de 4 – 20 mg/kg, IV, seguido de fosfato sódico de
dexametasona na dose de 0,05 a 0,1 mg/kg diluído no fluido que esta sendo administrado
IV ao longo de 12 horas, ou ainda a administração de um bolo de dexametasona na dose
de 0,1 a 2 mg/kg, IV, seguida da administração de fosfato sódico de dexametasona na
dose de 0,05 a 0,1 mg/kg diluído no fluido que esta sendo administrado IV ao longo de 12
horas. Como a atividade mineralocorticóide destes glicocorticóides é reduzida, a
administração de pivalato de desoxicorticosterona (DOCP) em dose única de 2,2 mg/kg,
IM, pode ser necessária. Contudo esta droga esta disponível somente nos EUA, e
administração oral de um mineralocorticóide disponível, como a fludrocortisona (0,01
mg/kg, a cada 12 horas), pode ser tentada após controle dos vômitos. O uso de
dexametasona num paciente suspeito é menos indicado porque além de ter uma meia
vida longa de mais de 48 horas (caso o paciente não tenha hipoadreno, o mesmo foi
exposto a uma dose desnecessária de um potente glicocorticóide – 30x mais que o
cortisol), a atividade mineralocorticóide da dexametasona é igual à zero (caso o paciente
tenha hipoadrenocorticismo, não se estará administrando um mineralocorticóide). A
hidrocortisona é considerada a droga ideal por apresentar ambas atividade glicocorticóide
e mineralocorticóide.
A administração de glicose nos fluidos se fará necessária somente se houver
hipoglicemia detectada, e nestes casos, a administração de fluidos com 2,5% de glicose,
IV são suficientes (adicionar 25 mL de glicose 50% a cada frasco de 500 mL de solução
salina). A resposta glicêmica do paciente deverá ser monitorada. A correção da
hipercalemia normalmente ocorre espontaneamente com a administração de fluidos IV.
No entanto, nos casos onde houver uma hipercalemia muito pronunciada pode-se
adicionar bicarbonato de sódio (1 a 2 mEq/kg, de forma lenta, por via IV) ao fluido. Outra
opção é administração de glicose e insulina regular por via intravenosa para redução do
potássio, uma vez que a insulina estimula a captação de potássio pelas células.
Administra-se 0,5 U/kg de insulina regular com 3 gramas de glicose/unidade de insulina,
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De uma forma geral, recomenda-se à administração dos mineracorticóides
divididos em 2 vezes por dia para proteger o animal de vomitar a dose total, caso surja um
problema gastro-intestinal. A dose de glicocorticóides deve ser aumentada sempre que o
paciente for passar por situações de estresse (ida ao veterinário, estética, passeios mais
longos, viagens de carro, afastamento dos donos). Contudo a identificação do que é uma
situação estressante para o animal pode ser um pouco complicado. Neste sentido, a
educação dos proprietários é fundamental. Inicialmente pode-se monitorar o paciente
semanalmente para checar equilíbrio hidro-eletrolítico e estado geral, passando-se
posteriormente a avaliações trimestrais a semestrais. Contudo, muitos animais tratados
com fludrocortisona não necessitam de glicocorticóides, podendo ser tratados somente
com este mineralocorticóide que apresenta um efeito glico discreto, devendo-se testar a
retirada dos glicocorticóides gradualmente após a estabilização inicial do paciente. Caso o
mesmo não tolere esta redução, deve-se manter o paciente com a menor dose eficaz. O
paciente deve-se manter clinicamente estável, com uma qualidade de vida normal e
mantendo o peso corporal estável. Animais com hipoadrenocorticismo atípico podem
necessitar somente de glicocorticóides inicialmente.
O prognóstico destes pacientes é excelente, desde que se identifique a doença e
se trate de forma adequada. Estes animais tendem a ter vidas normais, mas é importante
alertar aos donos que as medicações jamais devem ser descontinuadas, e frente a
doenças não adrenais, ou episódios de estresse é fundamental aumentar a dose de
glicocorticóide do paciente, uma vez que o mesmo não apresenta nenhuma reserva
funcional. Além disso, a monitoração atenta de pacientes com hipoadrenocorticismo
atípico, em busca dos primeiros sinais que possam indicar a necessidade de
mineralocorticóides no tratamento, é um ponto importante de ser observado. A média de
sobrevida de animais com SA é de 5 anos após o diagnóstico, contudo muitas vezes o
animal passa anos passando por diversos veterinários antes de receber um diagnóstico
de hipoadrenocorticismo.
6. FEOCROMOCITOMA
Os feocromocitomas são tumores secretores de catecolaminas originados a partir
das células cromafins da medula adrenal oriundas do neuroectoderma embrionário.
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Apesar de descrito em diversas espécies de mamíferos domésticos e em humanos, é
uma neoplasia bastante rara, e normalmente associada a outros tumores mesenquimais,
ou a outros tumores endócrinos, como os que levam ao desenvolvimento de HPD,
carcinomas de tireóide e hiperplasia de paratireóides. Em humanos, os feocromocitomas
secretam predominantemente noradrenalina do que adrenalina, no entanto não se tem
esta informação nos tumores adrenomedulares de cães e gatos. Os diversos efeitos da
maior secreção de catecolaminas no sangue são oriundos da interação e potência de
ativação dos diferentes tipos de receptores α e β dispersos pelos diferentes tecidos.
6.1 Apresentação e Sintomas
A ocorrência desta patologia é extremamente rara no cão, e ainda menos comum
em gatos. A média de idade na apresentação inicial é em torno de 10,5 anos, mas relatos
variam de 1 a 15 anos. Aparentemente não há predileção sexual. Cerca de 50% dos
feocromocitomas são invasivos localmente e apresentam taxas de metástases (fígado,
pulmões, linfonodos, baço, ossos, e SNC) na ordem de 15 a 30%. O diagnóstico de
feocromocitoma é bastante desafiador, e cerca de até 48% dos casos podem ser
descobertos na necropsia somente (Figura 26). O diagnóstico ainda em vida é importante,
uma vez que se podem evitar as complicações limitantes à vida causadas pelos
feocromocitomas.
A maioria dos sinais clínicos observados em cães com feocromocitomas são
secundários aos efeitos biológicos das catecolaminas. Contudo, alguns sinais podem ser
secundários a invasão local de estruturas pelo tumor (rins, veia Cava, artéria Aorta, canal
medular), o que pode levar de forma mais drástica a trombose da veia Cava caudal ou
hemorragia intra-abdominal aguda. Os sintomas podem ser brandos e aparentemente
ausentes, até graves como colapso circulatório (Figura 27). Da mesma forma, os sinais
podem ser agudos, episódicos, ou podem ser crônicos e progressivos dependendo da
natureza secretora do tumor (intermitente ou continua), da quantidade e tipo de
catecolamina secretada e se há ou não invasão de estruturas. O Quadro 4 sumariza os
principais sinais clínicos observados em pacientes com feocromocitomas.
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Intolerância ao exercício Cianose
Epistaxe Convulsões
Paraparesia Ataxia
Midríase Poliúria e polidipsia
Distenção abdominal Diarréia
Vômitos Taquiarritimia
Hipertensão
Figura 27. Paciente Fox Terrier com 9 anos apresentado com queixa de ofegação
intermitente, agitação, nervosismo, hipertensão arterial sistêmica, poliúria e polidipsia e
com imagem ecográfica sugestiva de feocromocitoma.
6.2 Avaliação Laboratorial e Diagnóstico
Os exames laboratoriais normalmente não trazem muitas informações úteis ao
diagnóstico, apresentando alterações bastante inespecíficas, como hemograma de
estresse associado a trombocitopenia ou trombocitose; elevada atividade das enzimas
hepáticas, porém sem evidências de massas hepáticas; hipoalbuminemia, que pode ser
grave ocasionalmente e hipercolesterolemia que pode ser observada muitas vezes.
Muitos casos apresentam azotemia e hiperfosfatemia indicando disfunção renal, e a
proteinúria normalmente esta correlacionada a glomerulopatia hipertensiva. Animais com
HPD associado a feocromocitomas podem ter este fator confundidor a mais, com a
tendência de se atribuir todos os sinais clínicos ao hipercortisolismo. Aspirados com
201
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
cava caudal. O manejo prévio da hipertensão pode ser obtido com uso de drogas α-
antagonistas como a fenoxibenzamina (0,2 – 1,5 mg/kg, VO, duas vezes por dia) ou
prazozina (0,5- 2 mg/kg, VO, duas a três vezes por dia). A administração de β-
bloqueadores (p.ex. propranolol) para controle de arritimias jamais deve ser realizada sem
uso adicional de α-antagonistas sob risco de redução intensa do débito cardíaco.
O prognóstico depende muito das características de invasividade do tumor,
tamanho e comportamento biológico do mesmo, além claro, do êxito trans e pós-
operatório imediato. A sobrevida após cirurgia pode estender-se de 18 meses a mais de 2
anos, apesar da características malignas dos feocromocitomas e da elevada freqüência
de metástases.
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 26. Feocromocitoma detectado na necropsia de uma Boxer de 9 anos com
hiperadrenocorticismo pituitário dependente. Observar no detalhe a hiperplasia bilateral
do córtex das adrenais, uma associação rara de ser detectada.
As queixas comuns envolvem perda de peso, anorexia e depressão, assim como
os sinais respiratórios. A taquicardia e arritmias são efeitos diretos das catecolaminas. As
mucosas podem estar hiperêmicas ou pálidas em virtude de hemorragias e
vasoconstrição (até um terço dos casos). Distensão abdominal pode estar presente
secundário a ascite por obstrução vascular, ou como resultado de hemorragias. Alguns
animais poderão evidenciar massas abdominais palpáveis. A avaliação retiniana pode
evidenciar sinais de retinopatia hipertensiva. Apesar de comum, a hipertensão sistêmica
(pressão sistólica > 160 mmHg e pressão diastólica > 100 mmHg) não tem a sua
verdadeira incidência determinada podendo estar associada com distúrbios
concomitantes e não com o feocromocitoma. A Paralisia dos membros posteriores pode
ser secundária ao tromboembolismo ou por problemas neurológicos primários.
Quadro 4. Sinais clínicos associados à presença de feocromocitomas.
Perda de peso Anorexia
Depressão Fraqueza
Colapso Agitação
Insônia Dispnéia
Ofegação Tosse
200
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
agulha fina podem ser úteis na identificação de feocromocitomas e na diferenciação das
massas adrenais de outras origens, apesar do risco do trauma com a agulha aumentar
ainda mais a pressão.
O diagnóstico definitivo de um feocromocitoma é bastante difícil, contudo
clinicamente é possível determinar tratar-se de um feocromocitoma frente a uma massa
adrenal, diferenciando de tumor adrenocortical ou aldosteronoma; outras causas
potenciais de hipertensão também. Os exames de imagens, como a ultra-sonografia,
radiografias, tomografia computadorizada e ressonância magnética são de grande valia
na determinação da presença destas massas adrenais, bem como do grau de invasão
dos tecidos adjacentes e na busca por metástases pulmonares, linfáticas ou hepáticas,
por exemplo.
Apesar de métodos bem determinados para detecção de catecolaminas no
plasma, e seus metabólitos (metanefrina, normetanefrina e ácido vanililmandélico) na
urina, em humanos; estes testes não são aplicados rotineiramente na prática veterinária,
tanto pelas dificuldades relacionadas ao estresse (o animal estressado aumentará a
concentração de catecolaminas no plasma), quanto às dificuldades envolvendo coleta de
urina ao longo de 24 horas (para determinação dos metabólitos urinários). No entanto, a
principal limitação é a ausência de valores de referência tanto das catecolaminas, quanto
de seus metabólitos para cães e gatos. Uma possibilidade é o teste de supressão pela
clonidina, que uma vez na circulação poderia suprimir a secreção de catecolaminas via
sua ação sobre receptores α2. Como os feocromocitomas secretam de forma
independente de aferências neurais, a secreção de catecolaminas não é afetada pela
administração de clonidina. No entanto flutuações na taxa de secreção das catecolaminas
pelo tumor podem interferir nos resultados do teste, levando a viés de interpretação.
6.3 Tratamento
A adrenalectomia é o único tratamento definitivo, e profissionais experientes
deverão ser solicitados a fazer este procedimento pelo elevado grau de infiltração dos
tumores e hipertensão, com elevado grau de hemorragias trans-operatórias. Muitas vezes
faz-se necessária a nefrectomia do rim adjacente, bem como ressecção de parte da veia
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211
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
preenchida por um colóide formado basicamente de uma proteína chamada tireoglobulina.
No tecido intersticial, encontram-se as células parafoliculares da tireóide, também
chamadas de células C, responsáveis pela secreção de um hormônio chamado
calcitonina, com um efeito basicamente hipocalcemiante.
1.2 Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireóide
A função da glândula tireóide é mantida basicamente pelo TSH (hormônio
estimulador da tireóide), secretado pelos tireotrofos presentes na adeno-hipófise. Este
hormônio estimula a função dos folículos tireoidianos após interação com um receptor de
membrana acoplado a proteínas-G. A regulação da secreção do TSH dá-se basicamente
pela interação entre o tripeptídeo hipotalâmico TRH (hormônio liberador de tireotrofina) e
os HT na adeno-hipófise. A secreção do TRH na eminência mediana da hipófise ocorre
em decorrência de uma série de estímulos neuronais sobre os neurônios secretores de
TRH. Esta secreção acontece de forma pulsátil, levando a vários picos de secreção de
TSH durante o dia. De forma contrária, observa-se uma retro-alimentação negativa dos
hormônios tireoidianos sobre a secreção de TSH hipofisário e também sobre a secreção
de TRH pelos neurônios TRH hipotalâmicos. Outros hormônios hipotalâmicos como a
somatostatina e a dopamina, assim como os glicocorticóides podem inibir a secreção do
TRH e TSH.
1.3 Síntese dos Hormônios Tireoidianos
O passo limitante para uma adequada síntese de HT é uma adequada ingestão
de iodo, uma vez que os HT são as únicas moléculas no organismo que contém iodo em
suas estruturas. A glândula tireóide concentra iodo através de um processo ativo
dependente de energia e saturável. Um transportador por simporte faz a captação de
sódio e iodeto a partir do líquido extracelular para dentro das células foliculares. Esta
proteína de membrana é chamada de sódio iodeto simporter (NIS), e esta localizada na
membrana baso-lateral das células foliculares. Uma outra proteína envolvida com o
transporte de iodeto, a pendrina, é uma proteína localizada na membrana apical das
células foliculares, e esta envolvida com o transporte de iodeto (sem haver dependência
do sódio) do citoplasma para o lúmen folicular, onde este iodeto pode se incorporar a
tireoglobulina.
213
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
T3. As lipoproteínas também apresentam uma limitada capacidade de transporte dos HT.
Em cães e humanos, respectivamente, cerca de 0,1 a 0,03% do T4, e cerca de 1 a 0,3%
do T3, encontram-se na forma livre. Esta maior fração livre em cães em comparação a
humanos deve-se a menor afinidade de ligação entre os HT e as proteínas de transporte
no cão. Outra diferença marcante dos cães para humanos, é que ao passo que a meia
vida do T4 é em torno de 7 dias, e a do T3 não passa de 1 dia em humanos; em cães, a
meia vida destes hormônios não passa de algumas horas (10 a 16 horas no caso do T4
canino). Evidências recentes apontam que apesar do tamanho extremamente reduzido
dos HT, existem transportadores de membrana para ambos T4 e T3 entrarem nas células.
Como mencionado, a principal molécula secretada pela tiróide é o T4. A maior
parte do T3 circulante é produzido por monodeiodinação do T4 nos tecidos periféricos,
especialmente fígado e rins. O T4 é preferencialmente monodeiodinado nas posições 5 ou
5´. A deiodinação na posição 5, da origem uma molécula biologicamente inativa chamada
de T3 reverso (3,3´, 5 –triiodotironina ou T3r). Já a deiodinação na posição 5da origem ao
T3 metabolicamente ativo. Desta forma, fica claro que cerca de 80% do T3 presente na
circulação não foi produzido pela tireóide, e sim é fruto da ação de diferentes deiodinases.
Ambos T3 e T3r são ainda deiodinados a 3,3´-diiodotironinas (T2) assim como a MITs e
DITs que são biologicamente inativos. Nesta perspectiva, podemos considerar o T4 como
um pró-hormônio.
1.5 Efeito dos Hormônios Tireoidianos
Apesar das evidencias que apontam para existência de receptores de HT na
membrana celular e na mitocôndria, a maioria dos efeitos biológicos clássicos dos HT são
mediados pela interação do T3 com receptores nucleares específicos. Após ligação com
estes receptores ocorre a alteração na transcrição de diversos RNAm. A afinidade do
receptor pelo T4 é cerca de 15 vezes menor do que pelo T3. Algumas proteínas que tem
+ +
sua expressão aumentada frente aos HT são a bomba de sódio e potássio (Na ,K -
ATPase), receptores β-adrenérgicos no miocárdio, proteínas desacopladoras (UCPs) na
mitocôndria e o receptor de LDL em diversos tecidos. Além de ligar-se ao T3, o receptor
de HT deve ser capaz de ligar-se a um elemento responsivo à HT no DNA, uma
seqüência promotora específica dos genes responsivos a tiroxina, que uma vez ativada
irá estimular ou suprimir a transcrição de diferentes genes.
215
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
SESSÃO IV
Fisiologia das Glândulas Tireóides,
Paratireóides e do Controle do Cálcio
e seus Distúrbios
1. FISIOLOGIA DAS GLÂNDULAS TIREÓIDES
Os hormônios tireoidianos (HT) são fundamentais para o desenvolvimento
embrionário e crescimento normal dos indivíduos. Além disto, nos adultos, os HT mantêm
a estabilidade metabólica ao regular o consumo de oxigênio, peso corporal e metabolismo
intermediário. O metabolismo tireoidiano esta sob um fino controle hipotalâmico e
hipofisário, além de contar com outros mecanismos de controle. Situações de hipofunção
ou hiperfunção deixam mais claros os efeitos destes hormônios. O hipotireoidismo, de
uma forma geral, é mais comum na espécie canina, ao passo que o hipertireoidismo é
mais comum nos felinos. Em íntimo contato com as tireóides, as glândulas paratireóides
produzem basicamente o paratormônio (PTH), que juntamente com a calcitonina e
vitamina D3, controlam o metabolismo do cálcio no organismo.
1.1 Anatomo-Histologia
As glândulas tireóides estão presentes de forma bilateral, e localizadas
lateralmente aos primeiros anéis traqueais em caninos e felinos. Tecido tireoidiano
ectópico pode ser encontrado ao longo da linha média ao redor da traquéia e timo, de
forma muito semelhante à tireóide primitiva observada em invertebrados.
Histologicamente, a glândula tireóide caracteriza-se pela formação de folículos
tireoidianos, formados pelas células foliculares tireoidianas. A luz destes folículos é
212
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Os dois principais hormônios tireoidianos secretados pela tireóide são a tiroxina
(3, 5,3´, 5´-tetraiodotironina ou T4), e a tri-iodotironina (3, 5,3´-tri-iodotironina ou T3).
Ambos são produzidos a partir do aminoácido tirosina. A tirosina pode ser iodada, nas
posições 3 ou 5 da molécula, ou em ambas, dando origem a monoiodotirosina (MIT) ou a
uma diiotirosina (DIT). A formação destes iodoaminoácidos acontece através da iodinação
dos resíduos de tirosina na matriz da tireoglobulina, a proteína que forma o colóide
folicular. Esta reação de iodinação é catalisada pela enzima tireóide peroxidase (TPO),
localizada na membrana apical da célula folicular. Ambos T4 e T3 são formados dentro da
molécula de tireoglobulina através de uma reação de conjugação de dois DITs, ou um MIT
e um DIT, respectivamente, em uma reação isolada da iodinação dos aminoácidos, porém
catalisada pela mesma enzima tireóide peroxidase. A tireoglobulina é uma proteína
altamente antigênica e extremamente grande, com peso molecular de cerca de 660.000
daltons. Esta proteína é solúvel dentro do lúmen do folículo. A tiróide normalmente produz
muito mais T4 do que T3, em uma relação que pode chegar até a 15:1 (T4:T3) na
presença de uma ingestão adequada de iodo, sendo que o T3 é de 3 a 5 vezes mais ativo
metabolicamente do que o T4.
A glândula tireóide, de forma contrária à maioria das glândulas endócrinas, conta
com um estoque de HT no montante presente na tireoglobulina. Esta proteína precisa ser
hidrolisada para que se liberem T4 e T3. Em resposta ao TSH, que estimula todos os
passos acima descritos, formam-se bolhas de colóide na membrana apical interna da
célula folicular após endocitose deste material. Lisossomos fundem-se a estas vesículas
liberando suas enzimas proteolíticas. O produto da degradação da tireoglobulina são os
aminoácidos iodados MIT e DIT, além dos hormônios T4 e T3. Os MITs e DITs não são
liberados para circulação em decorrência da ação de deiodinases (enzimas que retiram
iodo da molécula), permitindo que tanto as tirosinas quanto as moléculas de iodo sejam
reaproveitadas. Apesar da célula folicular ter capacidade de transformar T4 em T3 através
das deiodinases, esta via de síntese de T3 é pouco ativa nas células foliculares.
1.4 Transporte e Metabolismo dos Hormônios Tireoidianos
Cerca de 70 a 80% dos HT secretados para o sangue circulam ligados a uma
proteína específica chamada de globulina ligadora de hormônio tireoidiano (TBG). Outras
proteínas plasmáticas como a transtiretina e a albumina transportam o restante do T4 e
214
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Os HT tem efeitos em praticamente todos os tecidos do corpo. Muitas vezes eles
podem ser vistos como fatores de crescimento, uma vez que na ausência de HT não
ocorre o crescimento normal do corpo apesar de concentrações adequadas de GH. Os
HT apresentam ações tecido-específicas que podem ser mediados pelo efeito dos HT na
concentração e atividade de enzimas; metabolismo de substratos, vitaminas e minerais; e
ainda na função de outros sistemas endócrinos. Os efeitos clássicos dos HT são o
estímulo ao consumo de oxigênio e gasto enérgico, estimulação da taxa metabólica basal
e calorigênese. Seus efeitos sobre o metabolismo energético e atividade da bomba de
sódio e potássio medeiam estes efeitos.
Tanto a síntese quanto a degradação de proteínas são estimuladas pelos HT. Na
síntese, pode residir uma parte dos seus efeitos calorigênicos, ao passo que em excesso
passam a ser catabólicos. Além disso, os HT influenciam de forma marcante o
metabolismo enérgico ao potencializar os efeitos da adrenalina em estimular a
glicogenólise e gliconeogênese, além de estimular as ações da insulina na glicogênese e
utilização da glicose. A síntese de colesterol e suas conversões metabólicas estão
suprimidas frente à deficiência de HT. Apesar disto, observa-se hipercolesterolemia frente
à deficiência de HT em decorrência da menor expressão de receptores de LDL.
2. HIPOTIREODISMO
O hipotireoidismo é a doença endócrina mais comum de cães, e extremamente
rara em gatos. Apesar disto, ela continua sendo extremamente desafiadora nos quesitos
identificação e diagnóstico como será discutido a seguir. Depois de diagnosticada e
adequadamente tratada, a doença apresenta um excelente prognóstico.
2.1 Etiopatogênia
O hipotireoidismo pode surgir a partir de disfunção em qualquer dos níveis do
eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano. Contudo, em cães adultos com hipotireoidismo
espontâneo, a grande maioria dos casos pode ser considerado como primário, ou seja,
existe uma patologia primária na glândula tireóide levando a perda da função glandular.
No entanto, a origem do hipotireoidismo ainda pode ser secundária (patologias
216
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
hipofisárias) ou terciária (patologias hipotalâmicas), apesar destas apresentações serem
menos importantes em cães (também chamados de hipotireoidismo central).
A tireoidite linfocítica representa uma alteração auto-imune onde o sistema
imune passa a atacar a glândula tireóide e seus componentes, resultando em infiltração
linfocítica, macrofágica e plasmocítica no parênquima glandular com consequente
substituição dos folículos por tecido conjuntivo fibroso. De uma forma geral, o processo é
lento e progressivo, levando a total destruição do parênquima glandular ao longo de
meses a anos de evolução. No entanto, acredita-se que sinais clínicos de hipotireoidismo
só tornem-se claros quando 75% do parênquima glandular estiver afuncional. Cerca de
50% dos cães adultos que desenvolvem hipotireoidismo apresentam esta alteração. A
tireoidite linfocítica parece apresentar um componente genético e é mais comum em
certas raças como o Boxer. A dosagem de auto anticorpos anti-tireoglobulina (TgAA) pode
auxiliar na identificação de cães com o processo de tireoidite em andamento, porém sem
sinais clínicos evidentes.
Outra patologia de tireóide, a atrofia idiopática de tireóide, é responsável por
praticamente todos os outros casos de hipotireoidismo primário não causados por
tireoidite, e caracteriza-se pela degeneração do tecido glandular e substituição por tecido
adiposo sem presença de nenhum tipo de infiltrado inflamatório. Muitos autores
consideram que a atrofia idiopática de tireóide pode na verdade ser um passo bastante
avançado da tireoidite linfocítica, contudo no momento da avaliação não há mais a
presença de infiltrados inflamatórios, uma vez que o processo auto-imune teria ocorrido já
há muito tempo. Esta hipótese é sustentada pela idade mais jovem com a qual os animais
apresentam a tireoidite linfocítica (altos títulos de TgAA) em comparação com cães
identificados com atrofia de tireóide. Outras causas envolvidas no hipotireoidismo primário
podem incluir tumores destrutivos, iatrogênia após tratamento de hipertireoidismo felino
ou de tumores tireoidianos caninos e defeitos congênitos.
Nos casos de hipotireoidismo central, a reduzida secreção de TSH resulta na
falta de estimulação adequada da glândula tireóide, levando a degeneração e atrofia do
epitélio glandular. Esta forma de apresentação da doença representa cerca de 5% dos
casos de hipotireoidismo espontâneos. As causas mais comuns de reduzida secreção de
TSH seriam associadas a tumores hipofisários, deficiência congênita de TSH,
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
2.2.2. Sinais Clínicos
Diz-se que “o hipotireoidismo é uma doença de muitas faces”, sendo um dos
motivos pelo qual freqüentemente se perde o diagnóstico se não houver atenção aos
sinais às vezes sutis. Como vimos, os HT atuam sobre uma grande variedade de tecidos,
e são potentes estimuladores do metabolismo. Desta forma, são esperados sinais clínicos
relacionados aos mais diversos sistemas. Apesar de um grande repertório de sinais
clínicos atribuíveis ao hipotireoidismo (Quadro 1) dificilmente irá se observar todos sinais
clínicos em um mesmo paciente. A magnitude da manifestação do hipotireoidismo irá
depender do grau de atrofia/degeneração glandular, bem como do tempo de evolução da
doença. O grande desafio para o clínico é identificar manifestações sutis de
hipotireoidismo a ponto de fazer um diagnóstico precoce e evitar que maiores morbidades
venham a surgir. De uma forma geral, a doença é lenta e insidiosa.
Quadro 1. Sinais clínicos associados ao hipotireoidismo canino.
Sinais Clínicos Metabólicos
Letargia* Ganho de peso*
Intolerância ao exercício Embotamento mental*
Bradicardia Fraqueza
Sinais Clínicos Dermatológicos
Alopecia* Pelagem seca, sem brilho, quebradiça*
Cauda de rato* Hiperpigmentação*
Pioderma Seborréia seca ou oleosa*
Otite Engrossamento da pele
Mixedema Discromia
Sinais Clínicos Neurológicos
Polineuropatias Doença vestibular periférica
Paralisia de nervo facial Convulsões, ataxia, andar em círculos
Fraqueza Déficits proprioceptivos
Outros Sinais Clínicos Menos Comuns
Lipidose corneana Ceratoconjuntivite Seca
Reduzida função do miocárdio Anormalidades e falhas reprodutivas
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
cães, afetando em torno de 40% dos pacientes. A manifestação pode ser na forma oleosa
ou seca (Figuras 1 e 2), e comumente causa um odor forte na pelagem dos animais.
Figura 1. Espessamento e hiperqueratose cutânea na face interna dos membros
anteriores, posteriores e face ventral do pescoço em uma fêmea Dashchund com
hipotireoidismo e seborréia oleosa. Observara a hiperpigmentação da pele e rarefação
pilosa.
Os sinais clínicos metabólicos são normalmente as alterações mais relatadas
em cães com hipotireoidismo (até 85% dos casos), e normalmente envolvem letargia,
fraqueza, ganho de peso, e intolerância a exercícios como resultado da redução na taxa
metabólica. Muitas vezes os donos não percebem a existência destes sinais até que o
tratamento reverta estas características levando a uma melhora nítida da qualidade de
vida do animal. O ganho de peso muitas vezes é bastante discreto, e ao longo do
tratamento observa-se redução do peso em virtude da resolução do mixedema. No
entanto cerca de 40% dos cães hipotireoideos apresentam sobrepeso significativo ou
obesidade (Figura 10). O tratamento destes cães ajuda a reduzir o peso, mas somente os
quilos adquiridos por conta do hipotireoidismo. Quilos adquiridos por sobre alimentação,
castração, e outros levarão a necessidade de dieta para perder. Um trabalho recente
evidenciou que cerca de 50% dos cães obesos apresentam valores reduzidos de T4
plasmático. Apesar disto, é bastante comum o histórico que o animal esta ganhando peso
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
hipofisectomia ou secundário a uso crônico de glicocorticóides ou frente ao
hiperadrenocorticismo. A deficiente produção hipotalâmica de TRH não foi descrita em
cães, apesar de bem reconhecida em humanos.
O hipotireoidismo congênito é uma anormalidade rara em medicina veterinária,
contudo esta apresentação pode ser sub-estimada uma vez que a maioria dos filhotes
afetados, ou nascem mortos, ou vivem pouco tempo após o nascimento, não se
identificando normalmente a causa da morte. O processo patológico envolve normalmente
processos como hipoplasia, aplasia, disgenesia, disormoniogênese ou ainda
hipotireoidismo central congênito. Os cães que sobrevivem desenvolvem um quadro típico
reconhecido como cretinismo. Os animais tendem a baixa estatura e apresentam más-
formações (disgenesia epifisiária, atraso na maturação epifisiária, macroglossia,
macrocefalia, retardo na erupção dos dentes). Além disso, muitas das características
associadas ao hipotireoidismo adulto podem ser evidenciadas, além de retardo mental.
Artrites crônicas são comuns nos que sobrevivem em decorrência das más-formações
ósseas. No processo diagnostico destes filhotes se deve ter em mente que a
concentração sérica de T4 em filhotes é cerca de 2 a 5 vezes maior que em adultos.
2.2 Apresentação e Sintomas
2.2.1 Epidemiologia
Na condição de endocrinopatia mais comum de cães, estima-se que a prevalência
esteja em torno de 0,2 a 0,6% da população de cães. Algumas raças apresentam maior
predisposição, apesar de que esta é uma doença comum em qualquer raça. Estas
propensões observadas em raças como Pinscher, Retrievers, Cocker, Beagle, Setter e
Terriers refletem em parte influências genéticas no desenvolvimento do hipotireoidismo.
Normalmente os cães afetados são de meia idade a idosos, com idade média de 7 anos
ao diagnóstico. No entanto, em alguns casos o diagnostico pode ser feito em cães tão
jovens quanto 2 anos de idade. Alguns estudos evidenciaram maior risco em fêmeas
castradas, do que em machos. Apesar de que no geral, a ocorrência da doença parece ter
distribuições similares entre machos e fêmeas. Cães de raças maiores tendem a
desenvolver os sintomas mais jovens, assim como as raças predispostas.
218
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Transito intestinal lento Diarréia por supercrescimento bacteriano
Megaesôfago Poliendocrinopatia autoimune
* Sinais clínicos mais comuns em cães diagnosticados com hipotireoidismo.
A grande maioria dos cães apresenta-se com uma variedade de sinais clínicos
metabólicos e dermatológicos, no entanto não é incomum, que um cão apresente-se com
somente um sinal clínico pouco comum de forma isolada (sinais neuromusculares,
oculares, cardiovasculares ou reprodutivos). Os sinais clínicos dermatológicos são os
mais comuns, presentes em mais de 80% dos casos, e são decorrentes do tempo e grau
de evolução da doença. Os HT são fundamentais ao adequado crescimento e
manutenção da pele e pelagem, e na sua ausência uma série de anormalidades tornam-
se nítidas. Espessamento e descamação da pele, secundário a hiperqueratose, são
bastante comuns, assim como pele e pelos secos (Figura 1,2). Cães com hipotireoidismo
tendem a ficar permanentemente na fase telógena do ciclo piloso, levando a queda de
pêlos especialmente em áreas de maior atrito como face posterior das coxas, axilas,
pescoço e laterais do tórax, evidenciando um típico padrão de alopecia endócrina
normalmente não pruriginosa (Figuras 3 e 4). Os HT são fundamentais para iniciar a fase
anágena do ciclo folicular dos pêlos. Alguns padrões de alopecia às vezes ficam bastante
evidente, como a alopecia da cauda, também chamada de “cauda de rato” (Figuras 5, 6)
pelo seu aspecto típico, e a alopecia dorsal do nariz (Figura 7).
Prurido normalmente não é uma característica das lesões cutâneas associadas
ao hipotireoidismo, a menos que ocorra piodermatite ou malasseziose. A resposta ao
tratamento destas infecções secundárias tende a ser pequeno até que se trate o
hipotireoidismo, motivo pelo qual, muitos pacientes dermatopatas crônicos,
posteriormente se demonstram tratarem de hipotireoideos. A face trágica é outra
anormalidade comumente associada ao hipotireoidismo canino, e é decorrente do
acúmulo de mucopolissacarídeos e ácido hialurônico no tecido sub-cutâneo (Figuras 7 e
8). Este acúmulo é resultado do desequilíbrio entre a formação e degradação destas
substâncias por conta da falta de HT, resultando no mixedema. Este mesmo processo
pode ocorrer no SNC e levar a coma mixedematoso, uma alteração rara, mas possível.
Pêlos não afetados tendem a perder coloração e se tornar mais claros que o normal
(discromia) (Figura 9). A seborréia é outra anormalidade comumente observada nestes
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
visivelmente nos últimos meses apesar de esforços e dietas antes do diagnostico ser
firmado. A intolerância ao frio e procura por calor são achados clássicos do
hipotireoidismo em decorrência da menor expressão de UCPs e conseqüente menor
calorigênese. Apesar disso, estes sinais manifestados por procurar deitar ao sol, ou
procurar sempre ficar deitado coberto mesmo em dias quentes, são observados em cerca
de 10% dos casos somente.
Figura 2. Descamação cutânea secundária a seborréia seca em um cão SRD com
hipotireoidismo.
Quanto aos sinais clínicos neuromusculares, acredita-se terem relação com
uma menor atividade da bomba de sódio-potássio. A avaliação histológica evidencia
degeneração axonal e desmielinização. As neuropatias periféricas normalmente estão
associadas a acúmulo de mucina nos neurônios. No repertório de sinais neuromusculares
pode-se observar lesões de neurônio motor inferior (fraqueza generalizada, alterações
súbitas de marcha, paraparesia, tetraparesia, ataxia, dismetria), normalmente associadas
a propriocepção deficiente; doença vestibular periférica, megaesôfago e paralisia de
laringe, miopatias e convulsões (Figuras 11 e 12). O coma mixedematoso pode ser a
manifestação mais grave do hipotireoidismo, apesar de extremamente rara esta
apresentação. Este acúmulo de mucina e ácido hialurônico no SNC pode levar a
apresentação de cães hipotireoideos em estupor ou comatosos, hipotérmicos e com
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 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
severa depressão cardio-respiratória, sendo uma das poucas situações onde um paciente
com hipotireoidismo tem um prognóstico reservado a desfavorável, sendo resultado
normalmente de muito tempo de vida com a doença sem tratamento.
Figura 3. Alopecia simétrica bilateral na face posterior dos membros posteriores de um
Bulldog Inglês como hipotireoidismo.
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figuras 7 e 8. Diferentes manifestações de mixedema subcutâneo em dois cães com
hipotireoidismo. A esquerda uma manifestação mais sutil de mixedema em um SRD
hipotireoideo com olhar triste e espessamento do focinho. Observar em detalhe a alopecia
dorsal do nariz neste cão. A direita uma típica “face trágica” em um Rottweiller com
hipotireoidismo.
Figura 9. Discromia evidenciada pelo desbotamento da coloração da pelagem.
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 11. Rottweiller fêmea apresentada por sinais de lesão em motoneurônio inferior e
reduzida propriocepção nos membros posteriores secundários ao hipotireoidismo.
Figura 12. Cegueira súbita e dilatação pupilar em uma fêmea Dashchund secundária a
neurite ótica por hipotireoidismo.
Fora todas estas manifestações possíveis, uma série outros sinais menos
comuns podem ser observados frente ao hipotireoidismo, como depósito de triglicerídeos
na córnea e ceratoconjuntivite seca (Figuras 14 e 15). Da mesma forma, problemas
comportamentais como agressividade e hipercrescimento bacteriano intestinal levando a
diarréia crônica em decorrência da menor motilidade intestinal já foram associados a
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 4. Alopecia simétrica bilateral com clara rarefação pilos das regiões axilares e
laterais do tórax, flanco e pescoço em um Pinscher com hipotireoidismo.
Figuras 5 e 6. Diferentes magnitudes de alopecia da cauda em dois cães com
hipotireoidismo – “cauda de rato”.
A deficiência dos HT prejudica a função do miocárdio em decorrência de seu
efeito entrópico sobre o miocárdio. Além disso, os HT favorecem a resposta do coração
as catecolaminas e estimulam hipertrofia. A ocorrência de hipotireoidismo esta associada
positivamente à ocorrência de doenças cardíacas, e a ocorrência de deficiência nos HT
induzem a piora de cardiopatias já existentes, predispondo a falência cardíaca. A
cardiomiopatia dilatada é a doença cardíaca mais associada ao hipotireoidismo, e
normalmente com uma reduzida capacidade contrátil o que pode melhorar com o
tratamento. O eletrocardiograma destes pacientes normalmente evidência bradicardia
sinusal, arritmias, e picos baixos com complexos QRS pequenos, ondas T invertidas. As
alterações no ECG tendem a normalizar com o tratamento.
224
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 10. Obesidade secundaria a hipotireoidismo, alimentação inadequada e
sedentarismo em uma Beagle.
No âmbito das anormalidades reprodutivas, anestro persistente, aumento no
intervalo interestral, infertilidade, abortos, mortes prematuras das ninhadas, e baixo peso
ao nascer são alterações comuns em fêmeas. Nos machos, perda de libido e reduzida
fertilidade são esperadas (Figura 13). Em fêmeas, o aumento do TRH secundário a baixa
nos HT pode estimular a secreção de prolactina, e galactorréia pode ocorrer fora do
diestro. No entanto, apesar destas relações reconhecidas entre hipotireoidismo e falhas
reprodutivas, o hipotireoidismo é uma das causas menos comuns de infertilidade.
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
hipotireoidismo. Além disso, o hipotireoidismo resultado de tireoidite pode ocorrer
associado a outras endocrinopatias auto-imunes, como o hipoadrenocorticismo,
hipoparatireodismo e diabetes mellitus.
Figura 13. Atrofia testicular e hiperpigmentação em um Poodle com hipotireoidismo.
Figuras 14 e 15. A esquerda, lipidose corneana em um Yorkshire com diagnóstico de
hipotireoidismo. A direita, secreção ocular e aspecto de “olho seco” em um Beagle com
hipotireoidismo.
2.3 Avaliação Laboratorial e Diagnóstico
O diagnóstico definitivo de hipotireoidismo pode ser bastante frustrante e
desafiador em decorrência de uma série de interferências na avaliação das dosagens
228
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl) Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)

hormonais. No entanto, o diagnóstico é basicamente clínico, aplicando-se as dosagens
hormonais para confirmação ou exclusão da suspeita clínica. É neste ponto que surgem
os problemas na interpretação dos resultados, uma vez que valores falsamente reduzidos
ou falsamente elevados dos hormônios normalmente solicitados são bastante comuns. É
importante lembrar que nenhum teste endócrino é 100% acurado, ainda mais quando se
trata de HT, uma vez que doenças não tireoidianas e muitas medicações comumente
utilizadas em medicina veterinária tem capacidade de provocar a redução destes HT no
plasma.
Um protocolo simples e sumarizado das etapas básicas na avaliação de um
paciente suspeito de hipotireoidismo pode seguir os seguintes passos: 1) presença de
sinais clínicos compatíveis com hipotireoidismo. 2) Verificação de tratamentos com drogas
que possam causar redução nos HT. Aguardar término destas medicações para avaliação
hormonal. 3) Excluir doenças não tireoidianas por exames complementares e quaisquer
outros testes específicos necessários. 4) Dosagem de T4 total e TSH (primeira série de
exames hormonais diagnósticos). 5) Se os resultados forem confusos, dosar T4 livre por
diálise e / ou TgAA (segunda série de exames hormonais diagnósticos). 6) Caso ainda
não tenha sido possível estabelecer um diagnóstico, aguardar e re-testar após algumas
semanas ou estudar a possibilidade de um ensaio terapêutico.
2.3.1 Patologia clínica
Os exames rotineiros de patologia clínica são importantes na avaliação inicial de
um paciente suspeito por permitirem uma investigação inicial de doenças não tireoidianas,
bem como a observação de anormalidades clássicas observadas associadas ao estado
hipotireoideo. A alteração mais clássica associada ao hipotireoidismo é a hiperlipidemia,
especialmente decorrente de hipercolesterolemia (alteração presente em até 80% dos
casos). A falta de HT leva a uma menor síntese e degradação de lipídeos, no entanto a
menor degradação prevalece, predispondo o acúmulo de colesterol e triglicerídeos no
plasma. A menor expressão do receptor de LDL frente à redução nos HT é outro fator que
leva a hipercolesterolemia. Apesar de outras doenças não tireoidianas também causarem
aumento no colesterol (DM, HAC); aumentos muito pronunciados são preditores de
hipotireoidismo.
No restante do painel bioquímico, normalmente não existem alterações outras
alterações específicas para hipotireoidismo, mas são importantes na avaliação do
paciente como um todo na busca por evidências de doenças não tireoidianas. Aumentos
na atividade sérica das enzimas FAS e GGT (fosfatase alcalina sérica e γ-glutamil
tranferase) são observados em até 30% dos casos, em decorrência da maior deposição
de gordura no fígado e consequente lipidose discreta. No entanto este é um achado nada
específico. A creatina quinase (CK); enzima indicadora de lesão muscular, pode estar
aumentada em até 35% dos casos de hipotireoidismo em decorrência de miopatias
secundárias ao hipotireoidismo. Contudo, demonstrou-se que este achado é muito pouco
específico, uma vez que cães eutireoideos com sintomas compatíveis com hipotireoidismo
apresentam a mesma proporção de elevação da atividade da CK. A fructosamina foi
recentemente proposta como um indicador com até 80% de sensibilidade para
hipotireoidismo. Aumentos discretos na concentração deste analito são causados por uma
redução na renovação das proteínas e não por causa de hiperglicemia, uma vez que este
exame é um clássico no diagnóstico e monitoramento do DM. Normalmente em cães com
hipotireoidismo observam-se valores próximos ao limite superior de fructosamina (cerca
de 300 µmol/L).
Na hematologia, uma anemia normocítica-normocrômica discreta
(concentração de eritrócitos entre 5 e 5,5 x10 12/L) pode ser observada em até 50% dos
casos de hipotireoidismo. Esta alteração é decorrente do menor consumo de oxigênio
pelos tecidos, além do menor estímulo para eritropoese. De uma forma geral, quanto mais
intensa a anemia, maior o tempo de evolução da doença.
2.3.2 Avaliação específica da tireóide
A avaliação da função da tireóide pode ser feita através da dosagem sérica dos
HT e do TSH. Rotineiramente, o T4 total (livre + ligado a proteínas) e o TSH são utilizados
como testes iniciais de triagem. Como já comentado, a avaliação inicial do paciente é
determinante no sucesso e segurança do diagnóstico. A abordagem de um paciente
suspeito de hipotireoidismo deve sempre levar em consideração que o diagnóstico desta
patologia é clinico. Os exames complementares auxiliam na confirmação ou exclusão do
hipotireoidismo. Além disso, a marcante influência de doenças não tireoidianas sobre a
concentração do HT, bem como uso de determinadas drogas, induzem a ocorrência de

229 230

Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl) Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)

muitos falsos positivos e às vezes, falsos negativos (no caso da presença de anticorpos de tT4 e cTSH normais) podem ocorrer em decorrência também de dois fatores, porém
anti-HT). No entanto, após avaliação inicial do paciente e decisão de dosar HT no plasma, diferentes.
o clínico deve ter obrigatoriamente uma visão crítica e técnica sobre a metodologia
Quadro 2. Doenças que comumente causam interferência nos valores T4 e TSH
implicada na realização do exame, e como isto pode afetar o diagnóstico.
(Síndrome do eutireoideo doente).
A técnica tida como gold Standard para dosagem de HT é o radioimunoensaio
(RIA). Alguns trabalhos evidenciam resultados um tanto discrepantes entre os valores Neoplasias Diabetes mellitus

obtidos por RIA e outras metodologias (p. ex. quimiluminescência, ELISA). Esta menor Hipoadrenocorticismo Hiperadrenocorticismo

acurácia e precisão atribuída a outras metodologias que não o RIA pode acarretar em Insuficiência renal Doenças hepáticas

tomada de decisões clínicas diferentes em até 50% dos casos, como observado quando Doenças dermatológicas Pioderma

se comparou RIA e ELISA. Obviamente cada laboratório trabalha com kits diferentes, e a Qualquer doença que necessite de cuidados intensivos

variação na sensibilidade e especificidade de cada kit destes também precisa ser levada
A sensibilidade do cTSH para diagnóstico do hipotireoidismo canino é muito
em consideração na avaliação dos resultados, uma vez que outros autores já
menor do que é observada no diagnóstico de hipotireoidismo em humanos (87% vs.
demonstraram adequada correlação entre as determinações feitas por RIA, ELISA e
99%). Além disso, alguns animais com tireoidite auto-imune desenvolvem auto-anticorpos
quimiluminescência. Os cães, por exemplo, apresentam uma concentração de HT muito
contra epítopos da tireoglobulina, nas regiões da molécula onde se encontram T3 e T4. A
menor que humanos; razão pela qual observa-se uma baixa sensibilidade dos kits de
presença destes anticorpos no plasma interfere com a maioria dos imunoensaios levando,
quimiluminescência para humanos quando utilizados para dosar amostras de cães. O
a valores falsamente elevados dos HT. Isto ocorre porque os auto-anticorpos competem
TSH, por exemplo, hoje pode ser mensurado através de um RIA especifico para o TSH
pelo hormônio marcado no tubo de ensaio, resultando em uma menor radioatividade no
canino (cTSH), e a dosagem de TSH em laboratórios humanos certamente resultará em
tubo após incubação e eliminação da fase líquida. No RIA, quanto menor a radioatividade
um resultado menos confiável em decorrência da menor sensibilidade. Além disto, a
no tubo, significa que a concentração de hormônio não-marcado (HT do paciente) é
dosagem do hormônio T4 em sua forma livre (fT4), exige a realização de um
maior. O resultado nestes casos é a interpretação errônea de que há uma concentração
radioimunoensaio de alta-sensibilidade.
normal de HT ou às vezes, até elevada. A observação de valores elevados em um

Como cerca de 95% dos casos de hipotireoidismo em cães são primários, a paciente hipotireoideo é um forte indício da presença dos auto-anticorpos. A Tabela 2

determinação de valores baixos de T4 total (tT4) e altos de cTSH em um cão suspeito apresenta uma combinação dois x dois da interpretação dos resultados de tT4 e cTSH.

pode ser suficiente para confirmar o diagnóstico de hipotireoidismo. Contudo, observam- Outros problemas relacionados à interpretação dos exames de função da tireóide são que

se comumente valores baixos de tT4 frente à administração de algumas drogas comuns existe uma grande flutuação dos valores tanto de TSH quanto de HT ao longo do dia,

em medicina veterinária, bem como frente a determinadas doenças não tireoidianas muitas vezes com os valores saindo das faixas de referência, no entanto, não há um ritmo

(falsos positivos). Da mesma forma, estas condições podem afetar o TSH sanguíneo, circadiano, o que impossibilita a determinação de um horário do dia mais apropriado para

tornando o processo diagnóstico confuso (Quadros 2 e Tabela 1). Muitas vezes, o a coleta da amostra de sangue.

diagnóstico só será confirmado após a adequada resposta terapêutica do paciente. É

Tabela 1. Principais drogas que comumente causam interferência nos valores T4 e TSH.
muito mais comum a ocorrência de falsos positivos em decorrência destes fatores do que
a ocorrência de falsos negativos. Os falsos negativos (cães hipotireoideos com resultados Droga Efeito

231 232

Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl) Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)

Glicocorticóides Redução no tT4, fT4 e TSH em decorrência
da inibição da secreção de TSH pelo
glicocorticóide além de menor conversão
de T4 a T3, e menor ligação destes a gravidade da doença. Além disso, no processo de diálise de separação do T4 das
proteínas de transporte
Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) Redução no tT4 em decorrência dos AINEs
estimularem a separação do T4 das
proteínas, levando a valores maiores de
fT4 que inibem a secreção do TSH levando
a valores de tT4 baixos
Sulfonamidas Redução no tT4 e aumento do TSH em
decorrência da interferência da droga com
a síntese dos HT
Barbitúricos Redução no tT4 e fT4 em decorrência da
maior metabolização hepática secundária a
indução do sistema microssomal hepático.
Em longo prazo pode haver aumento do
TSH
Tiroxina ou triiodotironina sintéticas Redução no TSH em decorrência da
retroalimentação negativa sobre hipófise,
dosagem do T4 livre por diálise (dfT4) é mais sensível e muito mais específica para
diagnóstico de hipotireoidismo. O dfT4 é menos afetado por doenças não-tireoidianas e
por determinadas drogas, apesar de ainda sofrer influência de acordo com a medicação e
proteínas (um processo que leva de 24 a 48 horas em diálise de equilíbrio de
temperatura), a passagem do dialisado por uma membrana de filtração elimina a
interferência de auto-anticorpos no imunoensaio. Ao solicitar dosagem de T4 livre, é
fundamental checar com o laboratório se a técnica de dosagem é para fdT4. A maioria
dos laboratórios que dosam T4, não dosa dfT4, e a dosagem de T4 livre por outros
métodos de estimação apresenta o mesmo valor diagnóstico que a dosagem do tT4,
porém com uma sensibilidade um pouco menor como observado em alguns trabalhos.
Tabela 2. Interpretação de valores de tT4 e cTSH como exames de primeiro plano
diagnóstico e conduta frente aos resultados em cães suspeitos de hipotireoidismo.
tT4 reduzido tT4 normal
cTSH normal · Doença não · Eutireoideo
tireoidiana
· Interferência de
medicações
· 20% dos cães è Final da investigação
hipotireoideos sobre a função da tireóide.

com conseqüente inibição da função da è Aguardar algumas

tireóide semanas para testar
novamente, ou realizar
exames de segundo plano
* Além destas drogas, várias outras como brometo de potássio, propranolol, diagnóstico (fdT4, TgAA).
cTSH aumentado · Hipotireoideo · Tratamento com
antidepressivos tricíclicos, furosemida, radiocontrastes, heparina, dentre outras podem
Sulfonamidas
interferir nos testes de função da tireóide. è Iniciar terapia com · Fase de recuperação
tiroxina de doença não
Por estas razões, na rotina de atendimento em endocrinologia muitas vezes tireoidiana
· Interferência de
obtêm-se resultados não conclusivos ou conflitantes durante a avaliação de tireóide de anticorpos anti-T4
um animal. Alguns autores preconizam a determinação de tT4 ou fT4 entre 11:00 e 14:00
è Suspender sulfonamida
uma vez que se demonstraram maiores concentrações dos HT neste período do dia, e re-testar em duas
desta forma podendo ser mais fácil identificar hipotireoideos neste horário. Nestes casos semanas

pode-se lançar mão de uma segunda linha de exames de avaliação da tireóide. A è Aguardar completa

233 234
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
recuperação da doença e
re-testar
è Determinar fdT4 e ou
TgAA para avaliar
interferência de anticorpos
Além disso, é possível determinar a presença de TgAA no soro de pacientes com
tireoidite linfocítica, e assim avaliar a possível presença de auto-anticorpos contra HT. No
entanto, muitos animais com tireoidite não apresentam TgAA no momento da avaliação,
de forma que a não identificação destes não significa ausência de tireoidite. No entanto, a
detecção de TgAA indica que um processo patológico esta em curso na tireóide, e num
primeiro momento, realmente o paciente pode estar apresentando valores normais de HT,
porém com valores as vezes elevados de TSH, em uma tentativa do organismo de
compensar uma função tireoidiana que começa a ficar débil como resultado do ataque do
sistema imune à glândula. No entanto a disponibilidade deste teste é um tanto limitada.
Frente ao custo da dosagem de tT4 e cTSH por radioimunoensaio, e as potenciais falhas
no diagnóstico, pode ser mais eficiente e eficaz dosar o fdT4 como primeira opção, uma
vez que a diferenciação entre origem primária ou central do problema não muda a
conduta terapêutica.
Outras formas de diagnóstico também podem ser utilizadas, apesar de pouco
práticos, confiáveis e usuais. Por exemplo, os teste provocativos com administração de
TRH seguido da dosagem de TSH para avaliação do eixo hipotálamo-hipófise em casos
de hipotireoidismo central, ou a administração de TSH seguida da dosagem posterior de
HT não tem mais sido utilizados atualmente em decorrência das dificuldades e custos de
obtenção de TRH e TSH e risco de choque anafilático. Além disso, a disponibilidade atual
de exames mais acurados como cTSH e fdT4 tornou o diagnóstico de hipotireoidismo
muito mais prático, apesar de ainda desafiador. O T3 em sua forma livre (fT3) ou total
(tT3) também podem ser determinados no soro, porém oferecem muito pouca informação
sobre a função da tireóide, uma vez que cerca de 75% do T3 circulante não foi produzido
pela tireóide, mas sim, é fruto de deiodinização periférica do T4. Além disto, o T3 é ainda
mais suscetível às interferências de drogas e especialmente de doenças não tireoidianas.
Muitas vezes mesmo lançando-se mão de vários testes não é possível chegar a
um diagnóstico conclusivo. Resultados antagônicos e limítrofes podem deixar margens
235
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
ectoparasitos, dermatites alérgicas em geral) podem causar redução dos níveis de HT a
faixa de hipotireoideo, apesar de não ser típica esta ocorrência. No entanto, desordens
sistêmicas podem definitivamente induzir a ocorrência da síndrome do eutireoideo doente,
causando uma falsa redução do tT4 e fT4 até a faixa de hipotireoidismo, bem como
podem provocar falsos aumentos na concentração do TSH. Doenças como diabetes
mellitus e hiperadrenocorticismo apresentam um enorme potencial de causar síndrome do
eutireoideo doente, devendo-se ter cautela na realização de exames de HT em animais
diabéticos ou com síndrome de Cushing. O Quadro 3 sumariza as principais doenças /
condições clínicas associadas à síndrome do eutireoideo doente.
2.4 Tratamento e Monitoramento do Paciente
O tratamento do paciente hipotireoideo é um dos tratamentos hormonais mais
tranqüilos e gratificantes, motivo pelo qual costuma-se dizer que o hipotireoidismo é uma
doença de difícil diagnóstico, porém fácil tratamento. O objetivo do tratamento é resolver
as anormalidades metabólicas, clínicas e clínico-patológicas associadas ao
hipotireoidismo. Uma grande diversidade de produtos contendo HT esta disponível no
mercado, mas somente alguns são aprovados por órgãos internacionais para uso cães
(Synthroid®, Soloxine®). Produtos a base de extratos de tireóide suína/bovina, ou HT
manipulados devem ser evitados por terem uma quantidade incerta e variável de HT em
suas preparações, o que acaba refletindo em um tratamento não tão adequado. Da
mesma forma, a administração de produtos a base de T3 não é indicada, sendo a melhor
opção terapêutica a administração de T4 (levotiroxina sódica), mimetizando a produção
fisiológica da glândula. Nesta situação, a administração do T4 serve como um pré-
hormônio, garantindo concentrações adequadas do T3 biologicamente mais ativo em
todos tecidos do organismo, o que não acontece quando se usa o T3 no tratamento.
A freqüência de tratamento pode ser de uma a três vezes por dia, contudo
normalmente a administração do HT uma vez por dia é suficiente para garantir um
excelente controle hormonal, além de tornar o tratamento mais barato. A administração
uma vez por dia, apesar de provocar um pico de concentração no plasma cerca de 6
horas após a administração do comprimido, garante uma meia-vida biológica muito maior
que a meia vida meia-vida plasmática, garantindo o sucesso terapêutico. Apesar de não
haver um ritmo circadiano bem definido de secreção de TSH e HT em cães saudáveis,
237
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Addison. A melhora nas anormalidades laboratoriais pode ser observada após um período
de até 1 mês, sendo que rapidamente observam-se redução nos valores de colesterol e
fructosamina. As manifestações cutâneas tendem a se normalizar em até 3 meses, e um
novo crescimento piloso é evidente já no primeiro mês. No entanto, nas primeiras
semanas pode haver uma queda mais intensa decorrente do aumento na taxa de
renovação dos folículos. Além disso, uma perda de peso de pelo menos 10% é esperada
nos primeiros 3 meses. Os sinais neurológicos são os que mais demoram a reverter,
podendo demorar até 6 meses quando houver melhora.
O monitoramento é feito através da dosagem de HT no plasma, especialmente o
tT4, o qual reflete bem se a administração esta sendo adequada, e se a medicação esta
atingindo um bom pico plasmático. A dosagem deve ser feita em torno de 6 horas após a
administração da medicação. Alguns autores preconizam a dosagem de tT4 antes da
administração da pílula para checar se o T4 esta se mantendo estável durante todo o dia,
podendo sugerir a necessidade de uso da medicação duas vezes por dia. Contudo, como
a meia-vida biológica é muito maior (mesmo depois de eliminado da circulação, os HT
continuam estimulando seus efeitos através da modulação da expressão gênica) do que a
meia-vida plasmática como já exposto, a dosagem do tT4 6 horas após a administração
da tiroxina é suficiente para avaliar o tratamento. A dosagem de cTSH pode ser útil, uma
vez que rapidamente após o inicio do tratamento ocorre à supressão dos valores de
cTSH. No entanto, como já visto, nem todos cães hipotireoideos tem cTSH elevado, e
muitas vezes um cTSH dentro do normal, não significa que o animal esta bem controlado.
Além disso, a inclusão do cTSH no monitoramento torna mais onerosa a avaliação.
Valores de tT4 após 4-6 horas da administração da medicação entre 25 e 45 n
são indicativos de boa absorção e bom pico na circulação, assumindo-se que se
clinicamente o paciente estiver respondendo bem, o tratamento esta adequado. Valores
menores que 25 n podem indicar necessidade de aumento na dose, ou freqüência de
acordo com cada caso. Da mesma forma, valores muito superiores a 50 ng/mL (não
esquecer uma possível influência de anticorpos anti-T4 frente a valores excessivamente
elevados) podem indicar necessidade de redução na dose ou freqüência no tratamento,
apesar de que cães são relativamente resistentes a tireotoxicose (polifagia, poliúria,
polidipsia, vômitos, diarréia, agitação, ofego, nervosismo, hipertermia, taquicardia), com
239
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
para interpretações errôneas. Da mesma forma, alguns pacientes podem apresentar um
quadro extremamente típico de hipotireoidismo, contudo o proprietário não dispõe de
recursos para investir em exames acurados de diagnóstico. Nestes casos, pode ser
interessante lançar-se mão de um ensaio terapêutico com fins diagnósticos. Para tal,
pode-se determinar um objetivo de melhora esperada frente ao tratamento, como por
exemplo, um crescimento piloso de pelo menos 50% em 2 meses. A partir daí, inicia-se
um tratamento com reposição de tiroxina, seguindo os mesmos passos que serão
discutidos posteriormente na seção tratamento. Caso não tenha havido melhora dos
sinais clínicos, o hipotireoidismo esta descartado. Caso a meta tenha sido atingida,
recomenda-se suspender a medicação. Caso os sinais clínicos voltem a piorar ou surjam
novamente, o hipotireoidismo esta em vias de confirmação. A nova melhora nos sintomas
confirma a deficiência de HT, e se mantêm o paciente em tratamento. Contudo, é
importante lembrar, que ocasionalmente alguns quadros clínicos responderão a
administração de tiroxina, levando a uma falsa impressão de que o caso tratava-se de
hipotireoidismo. No entanto, nestes casos após a retirada da medicação, os sinais tendem
a não voltar, caracterizando uma patologia desconhecida responsiva a tiroxina.
2.3.4 Síndrome do eutireoideo doente
A síndrome do eutireoideo doente refere à supressão sérica da concentração dos
HT em cães eutireoideos em resposta a uma doença sistêmica. A redução dos HT pode
ser: resultante de uma menor secreção de TSH; secundária a menor síntese pela tireóide;
secundária a menor síntese ou afinidade das proteínas cardadoras; secundária a menor
conversão de T4 a T3, ou qualquer combinação destes fatores. Fatores como redução da
secreção de TSH por glicocorticóides liberados durante o quadro patológico, alterações
no metabolismo periférico de outros hormônios e alterações em citosinas circulantes
podem justificar estas alterações. A redução nos valores de T4 podem ter o objetivo de
reduzir o metabolismo celular durante os períodos de doença, no entanto sem indicar
hipotireoidismo. Na verdade trata-se de um animal doente somente, porém eutireoideo.
De uma forma geral, quanto maior a magnitude do processo associado maior a
interferência nos valores de T4. Acredita-se que quanto mais suprimida estiver a
concentração de HT frente a quadros patológicos, menor a chance de recuperação do
paciente. Diversas doenças dermatológicas (pioderma, dermatite alérgica a picada de
236
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
recomenda-se a administração da droga pela manhã. Uma recomendação importante é a
administração da medicação em jejum, e que se aguarde cerca de 45 minutos no mínimo
para oferecer uma refeição ao animal depois. Isto melhora a absorção da droga, que já é
pobre no cão, ao permitir um contato mais íntimo da medicação com o epitélio intestinal. A
administração junto com comida pode retardar e prejudicar a absorção da medicação. A
dose inicial de tratamento é de 22 mcg/kg uma a duas vezes por dia de acordo com a
resposta de cada indivíduo. Na opinião do autor, o tratamento inicial com regime de uma
administração diária é recomendável, e caso a resposta terapêutica seja fraca, pode-se
considerar a administração duas vezes por dia.
Como o mercado humano dita as concentrações disponíveis nas farmácias, as
apresentações de uso humano variam de 25 a 200 mcg. Desta forma, o clínico deve estar
ciente que um cão de 40 kg de massa corpórea irá precisar de pelo menos 4 comprimidos
de 200 mcg (dose total seria de pelo menos 880 mcg/dia). É possível importar uma
tiroxina sintética canina (Caninthrox®) que traz apresentações de 0,2; 0,4; 0,6 e 0,8 mg
(equivalente a 200, 400, 600 ou 800 mcg, respectivamente). Alertar o proprietário sobre
esta diferença fisiológica entre as necessidades de HT de cães e humanos com
hipotireoidismo pode evitar constrangimentos futuros, uma vez que é comum proprietários
se assustarem com a quantidade de comprimidos necessários, uma vez que muitos deles
conhecem pessoas com hipotireoidismo, ou até mesmo são proprietários hipotireoideos
também. Alguns autores não recomendam que se ultrapasse a dose de 800 mcg/dia,
contudo alguns animais muito grandes ou pesados não irão obter um bom controle da
doença caso não se administre à dose calculada (p. ex. 1200 mcg/dia para um cão com
55 kg).
Clinicamente é possível observar uma melhora clínica já nas primeiras semanas,
observando-se melhora nos sinais mentais e letargia, normalmente já na primeira
semana. Alguns animais (pacientes portadores de diabetes, hipoadrenocorticismo,
insuficiência hepática, cardíaca ou renal) podem se beneficiar de um aumento gradual na
dose da tiroxina ao longo de 3-4 semanas, iniciando-se com 25% da dose e aumentando
a cada 1-2 semanas até atingir a dose total. Isto evita uma descompensação metabólica
em decorrência do aumento rápido da taxa metabólica, o que pode ser desastroso em
alguns casos, principalmente em insuficientes cardíacos e animais com síndrome de
238
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
relatos indicando que a dose precisaria ser 20x maior para provocar estes sintomas. No
entanto, a sensibilidade pode ser individual, e frente a estes sinais deve-se rever a dose e
regime terapêutico imediatamente. A tireotoxicose reverte facilmente após alguns dias da
retirada da medicação. A dose eficaz é bastante particular e ajustes podem-se fazer
necessários para cada paciente, a partir da dose inicialmente prescrita. O prognóstico é
excelente, não sendo possível diferenciar animais saudáveis de pacientes hipotireoideos
bem controlados. A Figura 16 apresenta um antes e depois do tratamento.
Figura 16. Paciente Cocker evidenciando apatia, prostração, queda de pêlos e
disqueratose frente a hipotireoidismo, antes (esquerda, vistas lateral e dorsal) e depois
(direita, vistas lateral e dorsal) de 8 semanas de tratamento.
2.5 Hipotireoidismo Felino
240
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Apesar do hipotireoidismo ser considerada a doença hormonal mais comum de
cães, os felinos raramente desenvolvem esta doença. A ocorrência natural pode estar
associada a um problema congênito (agenesia, disgenesia ou disormoniogênese). A
tireoidite linfocítica de forma semelhante à observada no cão, reduzida atividade da
peroxidase nas células foliculares, e inabilidade da tireóide em responder ao TSH, já
foram descritos. Contudo, a causa mais comum de hipotireoidismo felino é a destruição
ou retirada das tireóides após tratamento com iodo radioativo ou cirurgia para
hipertireoidismo.
Os sinais clínicos observados em filhotes com hipotireoidismo congênito variam
de redução na taxa de crescimento após 4 semanas de vida, nanismo desproporcional,
letargia, retardo mental, bradicardia, hipotermia, constipação e perda de peso. Além disso,
orelhas pequenas, dificuldade na erupção dos dentes permanentes e retardo no
fechamento das epífises podem ser observados. Felinos com hipotireoidismo congênito
normalmente vivem menos que 4 meses, no entanto animais hipotireoideos com atividade
deficiente da peroxidase podem desenvolver bócio e compensar a falta de hormônios no
plasma, tornando-se adultos hipotireoideos. Gatos com inicio adulto da doença
apresentam principalmente seborréia seca, pêlos sem brilhos epilando facilmente, além
de letargia, depressão, ganho de peso, hipotermia e bradicardia (Figuras 17 e 18).
Alopecia é um achado pouco comum, e quando presente restringe-se à pina. A ocorrência
de mixedema também pode ser observada.
Figuras 17 e 18. Dois felinos com diagnóstico de hipotireoidismo, evidenciando
prostração, apatia e hipotermia. Na Figura 17 (esquerda), fica evidente a queda
acentuada de pêlos sobre a mesa. (Figura 18 gentilmente cedida pela M.V. Lavície Arais).
241
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
membrana estimulatórias e inibitórias associadas ao receptor de TSH. Da mesma forma,
diversos estudos epidemiológicos retrospectivos tentaram evidenciar fatores de risco ao
desenvolvimento de hipertireoidismo felino. O fator mais importante identificado foi o uso
de ração comercial em lata como fonte exclusiva ou principal de alimentação,
especialmente as a base de peixe, fígado e miúdos de aves, as quais apresentariam
maiores concentrações de iodo. Também foram implicados como fatores de risco, forro
plástico nas latas, e latas de abertura fácil. Outros fatores bociogênicos também já foram
implicados, como elevada ingestão de selênio (importante na regulação da tireóide),
isoflavonas de soja ou ainda genisteína e daidzen (outras isoflavonas), constituintes
comuns em dietas enlatadas. Contudo apesar destes fatores o exato papel destas
substâncias ainda não é bem compreendido.
3.2 Apresentação e Sintomas
3.2.1 Epidemiologia
A ocorrência da doença normalmente afeta felinos com mais de 10 anos de
idade, apesar de relatos em gatos tão jovens quanto 4 anos. A média de idade é de 12
anos. Não há uma predisposição racial ao desenvolvimento da doença, apesar de gatos
Siameses e Himalaios terem sido identificados com menor predisposição ao
desenvolvimento da doença. Grandes estudos epidemiológicos falharam em evidenciar
predisposição sexual. Atualmente acredita-se que o hipertireoidismo felino seja tão
freqüente como 1 caso para cada cerca de 300 felinos.
3.2.2 Sinais clínicos
O sinal clínico mais evidente em gatos hipertireoideos, presente em mais de 95%
dos casos é o aumento de volume de uma ou ambas glândulas tireóides fazendo com
que a glândula passe a ser palpável, o que normalmente não é possível. A palpação de
tireóides aumentadas não indica hipertireoidismo, uma vez que não necessariamente o
aumento de volume esta associado à excessiva secreção de HT, e que pode tratar-se de
hiperplasia de paratireóides. No entanto a palpação de tireóides aumentadas em um
paciente suspeito de estar com hipertireoidismo apresenta um elevado grau de
associação positiva com elevados valores de T4 plasmático.
243
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Intolerância ao calor Nervosismo
Insônia
Sinais Clínicos Cardiovasculares
Taquicardia Choque pré-cordial forte
Murmúrios Ritmo de galope
Arritmias Sopro
Sinais Clínicos Dermatológicos
Pelagem irregular Alopecia regional
Pêlos foscos e embaraçados Pêlos secos e ásperos
Seborréia seca ou oleosa Afinamento cutâneo
Sinais Clínicos no Hipertireoidismo Apático
Redução de atividade Redução no apetite
Insuficiência cardíaca congestiva Anorexia
Flexão ventral de pescoço
Como resultado do aumento na taxa metabólica uma série de sinais tornam-se
evidentes como a perda de peso (cerca de 90% dos casos), polifagia (cerca de 50% dos
casos), intolerância ao calor e hipertermia, podendo evoluir até caquexia, fraqueza
muscular e fadiga secundária ao efeito catabólico dos HT. Alguns sinais clínicos
comportamentais ficam evidentes como hiperatividade, nervosismo, insônia
comportamento agressivo. As vezes a expressão facial do paciente demonstra
nitidamente um estado de alerta, nervosismo (Figura 19). Tremores muitas vezes podem
estar presentes. A poliúria e polidipsia ocorrem em até 70% dos casos em decorrência de
diversos fatores associados como perturbação da secreção de ADH pelos HT, “washout”
medular (menor concentração de solutos na medula renal), polidipsia primária associada
a distúrbios hipotalâmicos causados pelos HT, aumento da taxa de filtração glomerular e
ainda coexistência de disfunções renais primárias em alguns casos.
Alopecia tende a ser mais observada em gatos de pêlos longos em decorrência
da intolerância ao calor secundária e de cuidados excessivos com a pelagem, levando
muitas vezes a alopecia bilateral simétrica, ao passo que gatos de pêlos curtos tendem a
apresentar pelagem feia e embaraçada (Figura 20) em decorrência muitas vezes de
menores cuidados com a pelagem (grooming). A ocorrência de sinais gastro-intestinais
245
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
O processo diagnóstico segue as mesmas diretrizes descritas para cães e a
interferência de doenças não tireoidianas, bem como de drogas, e da idade (filhotes
apresentam valores menores de T4 plasmático) devem ser levados em consideração. As
alterações laboratoriais mais clássicas são anemia discreta e hipercolesterolemia, e o
tratamento pode ser feito com levotiroxina sódica na dose de 10 a 20 mcg/kg/dia,
administrado uma vez ao dia.
3. HIPERTIREODISMO
O hipertireoidismo é uma das doenças endócrinas mais comuns dos felinos,
sendo rara sua ocorrência na espécie canina. A desordem é caracterizada como uma
doença mulitisistêmica crônica decorrente de uma concentração elevada de HT (T3 e T4)
ativos na circulação. A primeira descrição desta doença em felinos foi realizada em 1979,
e desde então cada vez torna-se mais comum nas rotinas clínicas. No entanto, apesar da
etiologia ser decorrente comumente de hiperplasia adenomatosa de uma, ou mais
comumente das duas glândulas tireóides, existe uma discussão se a maior incidência da
doença poderia estar sendo causada por exposição a fatores de risco ambientais, ou
simplesmente por ter ocorrido um crescimento da população felina associado ao maior
cuidado dos proprietários e maior conhecimento da doença pelos clínicos.
3.1 Etiopatogênia
A grande maioria dos felinos afetados pela doença (98%) apresenta uma
hiperplasia adenomatosa de ambas glândulas tireóides (cerca de 70% dos animais), ao
passo que a hiperplasia de uma glândula é observada somente em cerca de 30% dos
casos. A ocorrência de carcinomas tireoidianos é extremamente rara, respondendo por
somente cerca de 2% do total de casos de hipertireoidismo. Vários fatores associados ao
hipertireoidismo humano já foram investigados como causa potencial do hipertireoidismo
felino, como presença de auto-anticorpos anti-receptor de TSH (doença de Graves),
mutações no receptor de TSH, ou ainda bócio tóxico nodular. Contudo, falhou-se em
demonstrar evidências de que estas seriam as causas do hipertireoidismo felino.
Apesar de não se ter definido o papel no desenvolvimento da doença, foi
demonstrado alterações na expressão de oncogenes como o c-ras e de proteínas Gs de
242
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
A técnica de palpação das tireóides envolve o posicionamento do paciente
sentado com o pescoço levemente estendido dorsalmente. Passam-se levemente os
dedos polegar e indicador desde a faringe até o manúbrio. As tireóides aumentadas ao
passarem-se os dedos sobre elas serão trazidas para baixo, e ao terminar de passar os
dedos por sobre, uma sensação de “flop” pode ser percebida uma vez que a glândula
retornará a sua posição de origem. Apesar das glândulas tireóides estarem localizadas
adjacentes aos primeiros anéis traqueais, o aumento de volume das glândulas tende a
fazer com que elas fiquem localizadas mais ventralmente, às vezes até dentro da
cavidade torácica. Vale a pena lembrar que muitas vezes a doença pode estar sendo
causada ou agravada pela presença de tecido tireoidiano ectópico desde a faringe até a
base do coração no mediastino. Para detecção destes tecidos ectópicos é necessário
lançar mão de estudos de captação de radioisótopos ( 123I, 131
I, TcO4-), tecnologia não
99m
disponível em território nacional para uso em animais de companhia.
De forma semelhante ao observado no hipotireoidismo, onde a deficiência
hormonal causa efeitos em diversos tecidos, no hipertireoidismo praticamente todos os
tecidos irão ser afetados pelo excesso de HT no plasma. Os sinais clínicos mais comuns
são uma combinação de perda de peso apesar de um apetite normal a aumentado,
hiperatividade, distúrbios gastro-intestinais (vômitos, diarréia), taquicardia, tireóides
palpáveis. No entanto, uma grande variedade de sinais clínicos (Quadro 3) pode ser
observada em felinos com hipertireoidismo. A magnitude da presença e gravidade destes
sinais depende da duração da doença, da taxa de secreção dos HT, da habilidade do
paciente em tolerar o excesso de HT, e da presença ou ausência de demais disfunções
comumente presentes em gatos idosos.
Quadro 4. Sinais clínicos normalmente observados em felinos com hipertireoidismo.
Sinais Clínicos Gerais
Perda de peso Polifagia
Poliúria e polidipsia Vômitos
Hiperatividade Diarréia ou aumento na freqüência / volume
Hipertermia Tireóides palpáveis e aumentadas
Taquipnéia Onicogrifose
244
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
pode estar presente em até 50% dos casos, e normalmente caracteriza-se pela
ocorrência de vômitos ocasionais ou intermitentes (secundários a hipermotilidade e efeito
direto dos HT sobre o centro do vômito), e por diarréia ou simplesmente aumento do
volume e freqüência fecal em decorrência da maior velocidade de fluxo intestinal e maior
ingestão de alimentos.
Figura 19. Postura agressiva, emagrecimento, atitude de alerta em um felino SRD com
hipertireoidismo.
e
Figura 20. Rarefação da pelagem, pelos secos e embaraçados decorrentes da falta de
cuidados com a pelagem em um felino SRD com hipertireoidismo (Imagem gentilmente
cedida pela M.V. Lavície Arais).
246
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl) Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)

Os HT apresentam efeitos cronotrópicos e inotrópicos positivos sobre o 3.2.3 Exames complementares

miocárdio, além de interagirem com o sistema nervoso autônomo, levando a uma maior
Em geral exames de imagens não são necessários para o diagnóstico de
ativação simpática. O resultado é a ocorrência de taquicardia (freqüentemente com
hipertireoidismo, no entanto ficam indicadas radiografias torácicas frente à dispnéia,
freqüência maior que 250 batimentos por minuto) em até de 60% dos casos, choque pré-
taquipnéia ou abafamento de sons cardíacos, quando podem se observar cardiomegalia
cordial mais forte, murmúrios, arritmias e hipertensão. Muitas vezes estas alterações
com eventual efusão pleural associada. Uma ecocardiografia pode indicar hipertrofia
sobre a atividade do miocárdio acabam resultando em cardiomiopatia hipertrófica. Como
ventricular esquerda em até 70% dos casos, bem como dilatação atrial esquerda (70%
conseqüência deste desarranjo alguns animais podem desenvolver insuficiência cardíaca
dos casos) e hipertrofia de septo interventricular em até 40 dos casos. No entanto, apesar
congestiva (ICC), com alterações associadas como sopro, ritmo de galope, edema
de ser mais comum a ocorrência de cardiomiopatia hipertrófica, até 40% dos casos
pulmonar (tosse, dispnéia, abafamento dos sons cardíacos), efusão pleural e até mesmo
podem apresentar dilatação ventricular. No eletrocardiograma as alterações mais
ascite, apesar de incomum. Normalmente a cardiomiopatia tireotóxica é reversível, mas
freqüentes são taquicardia sinusal e aumento ventricular esquerdo. No entanto, diversas
alguns animais podem não responder desta forma e piorar após o tratamento. A ICC é um
anormalidades elétricas podem ser observadas. A ultra-sonografia abdominal torna-se
achado mais comumente observado associado ao hipertireoidismo apático, uma
importante na avaliação de pacientes com outras doenças associadas, além da ultra-
condição relativamente incomum (cerca de 10% dos casos), onde os animais afetados
sonografia das tireóides apresentar um auxilio no diagnóstico, apesar de desnecessária
apresentam-se apáticos e com depressão associada à anorexia ou fraco apetite (Figura
na maioria dos casos.
21). Frente a estes casos faz-se importante a identificação de outras doenças associadas
(neoplasias, insuficiência renal), pois comumente co-existe outro processo patológico
3.3 Avaliação Laboratorial e Diagnóstico
justificando a apatia. A fraqueza muscular observada nestes casos frequentemente esta
associada a hipocalemia induzida pelos HT. Diz-se que o hipotireoidismo é uma doença de difícil diagnóstico, porém fácil
tratamento. O hipertireoidismo, como antítese natural do hipotireoidismo apresenta
características contrárias, uma vez que é considerada uma doença de fácil diagnóstico,
porém de difícil controle/tratamento. O diagnóstico definitivo do hipertireoidismo é
extremamente fácil, uma vez que a detecção de valores elevados de HT em um animal
suspeito fecha o diagnóstico. No entanto, como é fundamental a investigação de outras
morbidades associadas, faz-se necessária à realização de exames laboratoriais de rotina
bem como exames de imagens.

3.3.1 Patologia Clínica

Em decorrência do maior consumo de oxigênio e maior taxa de eritropoese

estimulada pelos HT e ativação beta-adrenérgica da medula, pode-se observar aumento
no hematócrito e volume corpuscular médio, eritrocitose, macrocitose e maior
Figura 21. Hipertireoidismo apático em um felino SRD (Imagem gentilmente cedida pela
concentração de hemoglobina. A ocorrência de um leucograma de estresse é um achado
M.V. Lavície Arais).
comum e esperado (neutrofilia, eosinopenia e linfopenia).

247 248

Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl) Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)

Na bioquímica sérica o principal achado é a elevação da atividade sérica de uma que se observa em mais de 90% dos casos. No entanto, quando houver sinais clínicos
ou mais enzimas hepáticas, especialmente a alanina aminotransferase (ALT) compatíveis, porém os valores de tT4 forem normais, pode-se mensurar novamente em
aumentada em cerca de 70% dos casos. Contudo aumento na atividade das enzimas cerca de 4 semanas uma vez que é comum flutuação da concentração do T4 em animais
aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (FAS) e lactato desidrogenase (LDH) hipertireoideos, além do que a presença de doenças não tireoidianas pode causar
podem estar elevadas também. As alterações hepáticas que levam a estas elevações redução na concentração sérica de T4 a valores dentro da faixa de normalidade.
estão associadas à má-nutrição, insuficiência cardíaca congestiva, hipóxia hepática e
Assume-se que a dosagem do fdT4 (T4 livre por diálise) é ainda mais sensível
efeitos tóxicos dos HT sobre o fígado. No entanto a detecção de aumentos significativos
para o diagnóstico de hipertireoidismo, estando elevado em até 98% dos casos. Contudo,
em várias enzimas pode indicar uma hepatopatia primária associada, apesar do grau de
alguns falsos positivos podem ocorrer (menor especificidade). A dosagem de fT4 por
elevação das enzimas poder estar associado à severidade do hipertireoidismo. Alguns
métodos que não por diálise não oferece vantagem frente à mensuração do tT4. No
animais (cerca de 20%) poderão apresentar hiperglicemia moderada associado ao
entanto, apesar da maior sensibilidade, doenças não tireoidianas também podem afetar
estresse. A fructosamina tende a ficar reduzida em decorrência do maior turnover de
os resultados de fdT4, devendo-se sempre levar em conta esta possibilidade quando se
proteínas, devendo-se ter cuidado para avaliar a fructosamina no controle de felinos
avaliam resultados de dosagens de HT. A determinação do T3 sérico pode ser útil no
diabéticos hipertireoideos.
processo diagnóstico, porém freqüentemente podem se encontrar valores normais de T3
A avaliação renal dos pacientes com hipertireoidismo, apesar de esperarem-se em gatos hipertireoideos, devendo-se assumir o tT4 como primeira opção. Testes
valores baixos de creatinina em decorrência da maior taxa de filtração glomerular e maior provocativos como o teste de estimulação com TRH ou teste de estimulação com TSH
catabolismo protéico, cerca de 30% dos casos podem apresentar elevação de uréia e não são de uso rotineiro.
creatinina em decorrência de maior catabolismo protéico (no caso da uremia), hipertensão
No entanto, em alguns casos suspeitos pode ser necessário lançar mão de um
e azotemia pré-renal, uma vez que é pouco provável que a prevalência de insuficiência
teste de supressão com T3. A aplicação deste teste deve ser reservada a casos
renal (IR) seja tão elevada em gatos hipertireoideos. No entanto, na co-existência de IR o
suspeitos onde os valores de tT4 ou fdT4 não foram conclusivos e permaneceram
tratamento do hipertireoidismo irá piorar o quadro clínico uma vez que os HT estimulam a
próximos aos valores máximos considerados normais. A administração de T3 em um
taxa de filtração glomerular. O fosfato pode estar elevado em até 30% dos casos, porém
animal saudável ou com uma doença não tireoidiana normalmente provoca uma redução
não associado a azotemia, indicando perturbações no metabolismo dos ossos, que
na concentração de T4 uma vez que o T3 irá promover uma retroalimentação negativa no
tendem a osteogenia frente à excessiva concentração de HT, apesar de não haver
hipotálamo sobre a secreção de TRH e TSH. No entanto, em gatos hipertireoideos isto
maiores alterações no cálcio plasmático. A urinálise evidencia D.E.U baixas, normalmente
não acontece. O protocolo do teste recomenda a coleta de uma amostra de sangue para
entre 1.015 e 1.035 em decorrência da poliúria típica da doença, sem necessariamente
dosagem de tT4 e tT3, passando-se posteriormente a administrar a dose de 25µg de
estar associada a disfunção renal primária.
triiodotironina sintética por via oral, a cada 8 horas por 3 dias consecutivos, colhendo-se
3.3.2 Avaliação específica da tireóide nova amostra de sangue após cerca de 2 a 4 horas da última administração de T3 para
dosagem de tT4 e tT3. Uma resposta normal é o tT4 suprimido (< 20 nmol/L) após os 3
A determinação da concentração sérica total de tiroxina (tT4) normalmente é
dias de administração de T3 ao passo que o tT3 deve estar aumentado (comprovando
suficiente para fechar o diagnóstico, e deve ser considerado o primeiro teste específico a
que a droga foi administrada corretamente). Animais hipertireoideos permanecem com
ser realizado frente a suspeita de hipertireoidismo. Na presença de sinais clínicos
compatíveis, a detecção de valores elevados de tT4 no sangue fecham o diagnóstico, o

249 250

Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl) Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)

valores de tT4 superiores a 20 nmol/L após a administração seqüencial de T3, bem como adequada) e complacência do gato)
não se observa a supressão do T4 basal (antes do teste). Tempo para atingir Dependente do tratamento 3 – 15 dias
eutireoidismo usado antes
3.4 Tratamento e Monitoramento do Paciente
Hospitalização 1 – 10 dias (dependendo Não se faz necessário

O tratamento do paciente com hipertireoidismo visa controlar os efeitos da das complicações pós-

hiperfunção glandular por meio de diferentes abordagens como remoção da glândula, operatórias)

destruição do tecido glandular, inibição farmacológica da síntese e liberação dos HT ou Reações adversas Hipoparatireodismo é Anorexia, vômitos, diarréia,

ainda melhora dos efeitos dos HT em excesso nos tecidos periféricos. No Brasil, uma comum, (também pode inibição da medula óssea,

excelente modalidade terapêutica (tratamento com iodo radioativo) não esta disponível e haver paralisia do nervo hepatotoxicidade

não será abordada em detalhes. No entanto, esta modalidade terapêutica é interessante e laríngeo recorrente) (dependendo da dose)

considerada o tratamento de eleição quando disponível e financeiramente viável. O Disponibilidade Requer cirurgião hábil Sempre disponível

objetivo é destruir o tecido tireoidiano hiperativo através da administração de iodo Custo Intermediário Pode ser significativo em

radioativo ( 131
I). A glândula hiperfuncional capta o iodo radioativo, e a radiação gama longo prazo por conta da
destrói o tecido tireoidiano, levando ao controle da doença na grande maioria dos casos. administração e
Complicações como hipotireoidismo são relativamente raras (2% dos animais submetidos monitoramento

ao tratamento).
3.4.1 Tratamento médico
Como opções terapêuticas viáveis no Brasil, pode-se contar basicamente com
O tratamento médico mais disponível e considerado a droga de eleição para o
tratamento médico ou cirúrgico. A Tabela 3 apresenta as principais vantagens e
tratamento do hipertireoidismo é o metimazol. Esta droga tem a capacidade de inibir a
desvantagens de ambas modalidades terapêuticas. De uma forma geral, antes de se
síntese de HT, apesar de não inibir a captação de iodo ou a liberação de HT já formados.
escolher que tratamento será empregado é necessário considerar alguns fatores práticos
O objetivo da administração do metimazol ou outras drogas anti-tireoidéias é reduzir a
e médicos como: severidade da tireotoxicose, presença de outras doenças, idade do
concentração dos HT de volta a valores dentro do intervalo de referência. Estas drogas
paciente, acesso a tratamento com iodo radioativo, habilidade do cirurgião, instalações
tem o efeito de inibir a incorporação do iodo nas moléculas de tireoglobulina, impedindo
adequadas para monitoramento do paciente após uma eventual tireoidectomia,
desta forma a formação adequada dos HT. O tratamento médico tem uma série de
comprometimento do proprietário com administração de medicamentos, complicações
vantagens por não necessitar de internamento, anestesia em um paciente
potenciais, além do custo.
metabolicamente descompensado, além de não haver as complicações potenciais de
Tabela 3. Vantagens e desvantagens do tratamento médico e do tratamento cirúrgico tireoidectomia, apesar de não ser um tratamento curativo. O metimazol é administrado na
para o hipertireoidismo felino. dose de 5 mg/dia em dose única, ou preferencialmente dividido em duas doses diárias
para garantir melhores resultados. Uma forma alternativa de administração do metimazol
Fatores Tratamento Cirúrgico Tratamento Médico é através da via transdérmica em gel orgânico. A administração na forma de gel é menos
Persistência ou recorrência Possível (se não for Comum (dependendo do tóxica e associada a menor ocorrência de sinais adversos, apesar de levar alguns dias a
do hipertireoidismo empregada uma técnica comprometimento do dono mais para se obter o estado eutireoideo. A administração deve ser feita na face interna da

251 252
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
pina da orelha após limpeza da pele com gaze úmida, devendo-se friccionar a pele com o
gel. Além disso, o dono deve usar luvas para evitar o contato com a pele. O gel
transdérmico deve apresentar uma concentração de 50 mg/mL.
No monitoramento do tratamento com metimazol é importante checar se não
haverá sinais adversos como anorexia, vômitos, diarréia, agranulocitose, anemia
hemolítica, trombocitopenia, hepatotoxicidade e/ou prurido facial. Os efeitos colaterais
hematológicos podem predispor a sepse e hemorragias. Se a dose estiver excessiva
pode-se interromper o tratamento por cerca de 4 dias antes de retomar com doses
menores, no caso de efeitos colaterais gastro-intestinais. Frente a efeitos colaterais
hematológicos, hepáticos ou dermatológicos, contra indica-se a continuidade da
administração do metimazol. Uma das piores e mais preocupantes conseqüências de
qualquer tratamento para o hipertireoidismo é o prejuízo ao funcionamento renal em
decorrência da redução na taxa de filtração glomerular e menor fluxo sanguíneo renal
secundário a redução no débito cardíaco frente à redução na concentração dos HT.
Para monitorar o sucesso do tratamento e controlar a ocorrência destes efeitos
adversos potenciais, recomendam-se a reavaliação do paciente a cada duas semanas
nos primeiros 3 meses, com avaliação de hemograma para detectar alterações
hematológicas. A função renal e a mensuração do tT4 deve ser feita também a cada 2
semanas até que se atinjam valores de T4 dentro da normalidade. Ajustes na dose do
metimazol para mais ou menos podem ser feitos de acordo com a resposta do paciente.
Pacientes que venham a desenvolver azotemia podem ter a dose de metimazol ajustada
para manter os valores de T4 levemente elevados. Em longo prazo, um paciente bem
controlado necessita de revisões semestrais com dosagem de HT para checar a evolução
do tratamento e permitir outros ajustes.
O inconveniente da aplicação de drogas antitireóideas no tratamento de felinos
com hipertireoidismo é a necessidade de uso continuo da medicação. Apesar do
metimazol ser a principal droga disponível no mercado, outras opções podem ser
aplicáveis, como o propiltiuracil (não mais recomendado em decorrência dos fortes efeitos
colaterais) ou o carbimazol (que é metabolizado a metimazol, porém não esta disponível
no Brasil). Tratamentos médicos alternativos já foram propostos, como por exemplo, o uso
do ácido iopanóico, que administrado na dose de 50 mg duas vezes ao dia inibe a
253
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
desta obra. Apesar disto, vale a pena ressaltar que a técnica intracapsular é melhor para
preservar as paratireóides apesar de haver a possibilidade de deixar-se resquícios de
tecido hiperplásico, ao passo que a técnica extracapsular é mais efetiva no controle do
hipertireoidismo, apesar de freqüentemente estar mais associada à retirada ou lesão
acidental das paratireóides.
Quanto ao protocolo anestésico é interessante evitar drogas que possam causar
arritmias (xilazina, quetamina, atropina, halotano), dando-se preferência a drogas que
possam auxiliar a evitar a ocorrência destas (acepromazina, propofol, etomidato,
isoflurano). A complicação mais preocupante da tireoidectomia é a hipocalcemia, que
ocorre depois que as glândulas paratireóides são inadvertidamente removidas ou sua
vascularização comprometida durante a tireoidectomia bilateral. O monitoramento do
cálcio sérico no pós-operatório é obrigatório após tireoidectomia bilateral pelo risco de que
se tenha lesado ou retirado as quatro glândulas paratireóides. O controle da hipocalcemia
está descrito no capítulo referente a hipocalcemia. Visto haver a necessidade de apenas
uma glândula paratireóide para manutenção da normocalcemia, o hipoparatireoidismo
ocorrerá apenas em gatos tratados com tireoidectomia bilateral. Complicações adicionais
incluem hipotireoidismo, síndrome de Horner, paralisia da laringe e persistência de
sintomatologia clínica.
Uma alternativa para evitar as complicações sobrevindas do tratamento cirúrgico
de gatos que precisam ser tireoidectomizados bilateralmente, é a tireoidectomia em
estágios. Primeiramente retira-se a tireóide de um dos lados, espera-se 3 a 4 semanas
para a realização da tireoidectomia no lado oposto. Esse período permite o
restabelecimento do suprimento sanguíneo da paratireóide, traumatizado durante a
tireoidectomia. Outra alternativa, é a excisão da paratireóide da glândula tireóide e sua
posterior re-implantação no músculo esternoioideo, visto que a paratireóide é capaz de
sobreviver e se recompor em um tecido longe da tireóide, mostrando-se funcional em
duas semanas do transplante.
As concentrações de T4 tendem a ficar abaixo do limite de referência após a
tireoidectomia bilateral por semanas a meses, mas normalmente se elevam até a faixa
de referência após períodos variáveis de tempo. Normalmente não há necessidade de
suplementação de tiroxina, uma vez que dificilmente ocorre hipotireoidismo permanente,
255
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
O diagnóstico de tumores tireoidianos, bem como seus diagnósticos diferenciais
(abscessos, granuloma, outros tumores) podem ser feitos por biópsias guiada por ultra-
som, ao passo que a determinação da existência de um hipertireoidismo depende da
verificação da concentração sérica de tT4, que normalmente estará elevada em cães com
hiperfunção glandular secundário ao carcinoma. Nem todos carcinomas de tireóide
levarão a hipersecreção de HT. Contudo é importante lembrar que os aumentos
significativos no tT4 observados nos felinos não são comuns no hipertireoidismo canino,
onde se observam comumente aumentos discretos no tT4. O tratamento do
hipertireoidismo canino segue as mesmas diretrizes do tratamento para gatos, no entanto
como na maioria das vezes os tumores são unilaterais, e tratam-se de carcinomas, a
indicação é a tireoidectomia unilateral. Esta abordagem não costuma provocar
complicações como hipotireoidismo iatrogênico ou hipoparatireoidismo.
4. FISIOLOGIA DO CONTROLE DO CÁLCIO E DO FÓSFORO
O cálcio ionizado apresenta um importante papel fisiológico e bioquímico em
diversos processos biológicos, incluindo a contração muscular, coagulação sanguínea,
condução de impulsos no coração e sistema nervoso. Além disso, o cálcio (Ca) serve
como um segundo mensageiro dentro das células iniciando importantes cascatas de
transmissão de sinais hormonais, além de determinar processos de exocitose de
secreções endócrinas e exócrinas. Apesar destes importantes papéis fisiológicos e
bioquímicos intracelulares, o principal reservatório de cálcio no organismo são os ossos
(cerca de 99% do cálcio corporal). No plasma, o cálcio é encontrado em três formas:
ionizado (50%), ligado a proteínas (40%) e em complexos solúveis (10%). Em indivíduos
normais, a concentração de cálcio normalmente fica entre 8 e 11 mg/dL, porém em um
determinado indivíduo, a concentração do cálcio plasmático não varia mais do que 0,3
mg/dL. Desta forma observa-se um estrito sistema de controle deste íon fundamental para
viabilizar a vida. Este sistema de controle é mediado basicamente por três hormônios
chamados coletivamente de hormônios calciotrópicos. O fósforo (P) é basicamente
controlado de forma secundária ao controle do cálcio, tendo um controle da concentração
sérica menos rígido. Apesar disto, o fósforo desempenha funções vitais no organismo
como, por exemplo, no metabolismo energético, onde participa da molécula de uma das
principais fontes de energia do organismo, o trifosfato de adenosina (ATP).
257
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
conversão de T4 a T3. O objetivo é reduzir a concentração de T3 a valores normais, uma
vez que este tratamento não interfere na concentração do T4 sérico. Normalmente não se
observam efeitos colaterais, no entanto muitos gatos tornam-se refratários à droga ao
longo do tempo. Outra possibilidade terapêutica proposta recentemente é a injeção
percutânea de etanol diretamente nas glândulas tireóides, uma vez que o etanol estimula
a coagulação necrótica e lise tecidual. A administração do etanol 96% é feita guiada por
ultra-som diretamente dentro da glândula com o paciente sob anestesia, preconizando-se
o tratamento de uma glândula de cada vez. Uma complicação potencial do uso do etanol
percutâneo é a paralisia de faringe, que pode ser transitória ou permanente. Caso a
paralisia seja bilateral, pode ser fatal.
Drogas como o propranolol e atenolol são úteis no controle da taquicardia,
taquipnéia, hipertensão e hiperexcitabilidade associados ao hipertireoidismo. Apesar de
não haver um efeito direto destes bloqueadores adrenérgicos sobre a síntese dos HT, o
propranolol pode inibir a conversão periférica do T4 a T3. Estas drogas podem ser usadas
no tratamento ou estabilização inicial do paciente. Contudo, o propranolol pode ser contra-
indicado em pacientes com histórico de asma ou insuficiência cardíaca congestiva por ser
um bloqueador beta-adrenérgico não seletivo. Desta forma, prefere-se usar o atenolol, um
agente bloqueador seletivo beta1-adrenérgico.
3.4.2 Tratamento cirúrgico
A tireoidectomia cirúrgica é o tratamento eletivo na maioria dos gatos com
hipertireoidismo. Apesar da sua principal indicação ser para o tratamento de lesões
massivas na glândula tireóide, muitas vezes consiste no único tratamento curativo
disponível na ausência de centros para radioterapia. A tireoidectomia pode ser realizada
com uma baixa incidência de complicações quando realizada por um cirurgião experiente
sendo um procedimento considerado rápido, simples, curativo e de custo baixo. Para
tanto, utiliza-se um protocolo anestésico com mínimo efeito cardiovascular adverso ao
paciente devendo-se obrigatoriamente se realizar uma adequada estabilização pré-
operatória, a fim corrigir principalmente a hipocalemia e as alterações cardíacas e
metabólicas associadas ao hipertireoidismo não tratado. Existem diversas técnicas
cirúrgicas para a tireoidectomia (intracapsular, intracapsular modificada, extracapsular e
extracapsular modificada), no entanto, a descrição de técnicas cirúrgicas foge ao escopo
254
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
no entanto, alguns autores recomendam o uso de 100 mcg de tiroxina quatro vezes ao
dia por dois meses após a tireoidectomia bilateral. Talvez a complicação mais comum
após tireoidectomia, seja a recorrência do hipertireoidismo seja por hiperfuncionamento
da glândula não removida, ou por conta de tecido tireoidiano ectópico. O uso de
tecnologias como captação de radioisótopos pode ser útil na identificação destes tecidos.
Contudo, frente à recorrência após a tireoidectomia bilateral uma nova modalidade
terapêutica deverá ser empregada. Além disso, todos os tratamentos para o
hipertireoidismo felino podem levar a piora da função renal, e nestes casos a
administração de tiroxina pode ser considerada caso ocorra insuficiência renal
azotemica.
3.5 Hipertireoidismo Canino
A ocorrência de hipertireoidismo em caninos é extremamente rara, e quando
ocorre esta associado à existência de carcinomas de tireóide, uma neoplasia bastante
comum dentre os tumores de tireóide, apesar dos tumores de tireóide terem cerca de 2%
de ocorrência frente a todos demais tumores. Radiações ionizantes, ingestão excessiva
de iodo, estimulação crônica por TSH, mutações de genes e expressão de oncogenes
podem estar implicados na patogênese de carcinomas de tireóide, muitas vezes a
ocorrência de tais tumores pode estar associada a neoplasias múltiplas endócrinas
(síndromes de desenvolvimento de tumores em diferentes glândulas endócrinas bem
caracterizada em humanos e de existência sugerida em cães).
A ocorrência é mais comum em comum em cães de meia-idade a idosos, com a
idade média ao diagnóstico de 10 anos. Não há predileção sexual, mas raças como o
Boxer apresentam maior predisposição ao desenvolvimento de adenomas e carcinomas
de tireóide enquanto Labradores e Beagles estão mais predispostos ao desenvolvimento
de carcinomas. Os sinais clínicos mais comuns costumam ser a percepção de uma massa
visível no pescoço, tosse, dispnéia, disfagia, disfonia, perda de peso,
vômitos/regurgitação e poliúria polidipsia. Outros sintomas como depressão, anorexia,
hiperatividade, diarréia, polifagia também podem ser observados. Normalmente a
apresentação inicial dá-se pela massa no pescoço e não pelos sinais clínicos associados.
256
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Basicamente três tecidos são responsáveis pela homeostase do cálcio no
organismo, além das glândulas que secretam os hormônios que controlam a
concentração sérica. Os ossos, na condição de principal reservatório deste íon, estão em
constante mudança sofrendo reabsorção e mineralização. Este processo de
remodelamento faz com que ao longo da vida de um ser humano, por exemplo, ocorra
total renovação do esqueleto em um período de 10 anos. A deposição de cálcio nos ossos
é mediada pela atividade dos osteoblastos e osteócitos, ao passo que a ressorção óssea
é dependente da atividade dos osteoclastos. Os rins filtram uma grande quantidade de
cálcio por dia, porém tem a capacidade de reabsorver cerca de 98 a 99% do que é
filtrado, sendo que diversos fatores podem influenciar a habilidade dos rins em excretar ou
reabsorver cálcio. O intestino é o terceiro tecido alvo do metabolismo do cálcio, uma vez
que o controle da calcemia envolve ações diretas do intestino na secreção e absorção de
cálcio.
O controle hormonal da calcemia e fosfatemia responde a uma rede complexa de
interações entre os três hormônios calciotrópicos em um clássico eixo hormonal da
endocrinologia. O paratormônio (hormônio da paratireóide, PTH) é um polipeptídio de 84
aminoácidos secretado pelas células principais da glândula paratireóide, respondendo
basicamente a situações de hipocalcemia, ou baixa relação cálcio:fósforo no sangue. Este
hormônio é produzido pelas glândulas paratireóides, que estão localizadas juntamente às
glândulas tireóides, sendo presentes em dois pares; um par cranial (externa ao tecido
tireoidiano) e um par caudal (interna ao parênquima tireoidiano). A secreção é controlada
basicamente pelo controle da degradação do PTH recém formado ainda dentro das
células. Este processo é mediado pelo cálcio, e para aumentar a secreção frente a
hipocalcemia basta reduzir a degradação do PTH recém formado, uma vez que a glândula
sintetiza e degrada grandes quantidades do PTH. Isto resulta na secreção tanto de PTH
intacto, como de fragmentos do PTH que foram alvo de degradação proteolítica. Uma vez
na circulação o PTH estimula uma série processos fisiológicos como: 1) estimular a
liberação de cálcio e fosfato, 2) aumentar a reabsorção renal de cálcio e inibir a
reabsorção de fosfato nos rins, 3) estimular a atividade da enzima 1 alfa-hidroxilase renal
(levando a síntese de vitamina D3 ativa e desta forma a maior absorção intestinal de
cálcio).
258
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl) Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)

O segundo maior regulador da secreção de PTH é a vitamina D 3 ativa, uma vez Independente da causa da hipocalcemia os sinais clínicos são bastante similares. No
que esta estimula a transcrição do paratormônio. Já o fosfato atua a nível pós- entanto a severidade dos sinais clínicos vai depender da magnitude do hipocalcemia. Os
transcricional uma vez que a hipofosfatemia reduz a estabilidade do RNAm e assim reduz sinais clínicos comumente não se tornam evidentes a menos que a concentração de
a síntese de PTH. A vitamina D3 ativa (1,25-dihidroxicolecalciferol) é fruto de uma cascata cálcio reduza a valores menores que 1,5 mmol/L. Além disso, outras anormalidades como
de reações que metabolizam o 7-dehidrocolecalciferol da pele a pré-vitamina D3. Esta hipercalemia, alcalose e hipoglicemia podem piorar a apresentação do paciente.
reação é estimulada pela luz ultra-violeta do sol. Esta pró-vitamina D3 é convertida em
5.1 Sinais Clínicos e Diagnóstico
vitamina D3 por isomeração, um processo que se encontra reduzido na velhice. Esta
molécula de vitamina D3 circula ligada a proteínas e no fígado sofre uma hidroxilação na
Os sinais clínicos frente a hipocalcemia são mais freqüentemente associados aos
posição 25, dando origem a 25-hidroxicolecalciferol, que depois nos rins sofrerá nova
tecidos excitáveis como o neuromuscular e cardíaco, ocorrendo aumento da
hidroxilação na posição 1, dando origem a 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-(OH)2D) ou
excitabilidade frente a hipocalcemia. Os tremores e fasciculações podem evoluir para
vitamina D3 ativa. Uma vez ativada, a vitamina D3 atua sobre o intestino aumentando a
convulsões generalizadas, que normalmente ocorrem após períodos de excitação e
absorção de cálcio e fosfato além de discretos efeitos nos ossos e rins. Hiperfosfatemia
diferenciam-se das convulsões secundárias à epilepsia idiopática pelo paciente
inibe a atividade da 1-alfa hidroxilase renal, prejudicando a síntese de vitamina D 3 ativa.
normalmente manter a consciência e a continência urinária. A pirexia é um achado
comum secundário a maior contratilidade muscular. As recorrências são comuns apesar
O terceiro hormônio envolvido no controle do metabolismo do cálcio e fósforo é a
do uso de anticonvulsivantes, sendo que as crises tendem a ser autolimitantes durando
calcitonina. O principal efeito deste hormônio é estimular a redução da calcemia frente a
de 1 a 30 minutos. Alguns sinais como inquietação, insônia, excitação, rosnados e
um aumento agudo da concentração de cálcio aumentando a deposição de cálcio sobre
agressividade podem estar presentes, e são sinais atribuídos a parestesia e dor
os ossos e inibindo a ressorção óssea. A calcitonina é sintetizada pelas células
associada as fasciculações musculares. O Quadro 5 apresenta os principais sinais
parafoliculares da tireóide (ou células C). A Tabela 4 apresenta os principais efeitos dos
clínicos associados a hipocalcemia em cães e gatos.
três hormônios envolvidos no controle da calcemia.

Quadro 5. Sinais clínicos associados à hipocalcemia.

Tabela 4. Efeitos e regulação dos hormônios calciotrópicos.

Hormônio Ressorção Reabsorção Absorção Fatores Inibidores Espasmos musculares focais, Alterações de marcha (ataxia, andar rígido)
óssea renal de Ca intestinal de Ca estimuladores fasciculações, tremores, contrações
PTH ↑↑ ↑ – ↓Ca, ↑P, ↑Ca, musculares rápidas, tetania
↓1,25-(OH)2D ↑1,25-(OH)2D Convulsões generalizadas Fraqueza, depressão, letargia
1,25-(OH)2D ↑ ↑ ↑↑ ↓P, ↑PTH ↑P, ↓PTH
Anorexia, vômitos, diarréia Nervosismo, comportamento agressivo
Calcitonina ↓↓ ↑ ↑,↓ ↑Ca ↓Ca Prurido facial, mordedura e lambedura das Arritmias cardíacas (bradiarrtimias e
patas taquiarritimias)
5. HIPOCALCEMIA Prolongamento dos intervalos ST e QT no Ofegação
eletrocardiograma
A hipocalcemia é uma anormalidade bioquímica relativamente freqüente na
Cataratas lenticulares Prolapso de 3ª pálpebra
clínica de pequenos animais frente a uma vasta diversidade de situações clínicas.

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Pirexia clínicos, devendo-se monitorar se o cálcio normaliza durante o tratamento da causa

As principais causas de hipocalcemia são a tetania puerperal (Figura 22) e o
hipoparatireoidismo. Contudo, uma grande gama de condições pode levar a detecção de
hipocalcemia, como é apresentado no Quadro 6. O diagnóstico da causa é importante no
plano terapêutico, contudo o tratamento geral agudo é igual. As demais causas de
hipocalcemia dificilmente causam reduções significativas do cálcio a ponto de provocar
sinais clínicos e necessitar de tratamento.
subjacente. A dosagem de cálcio ionizado, dificilmente faz-se necessária para
confirmação de uma hipocalcemia. Hiperfosfatemia pode ser detectada em casos de
hipoparatireodismo primário, insuficiência renal e intoxicação por enemas fosfatados.
Aumentos na atividade das enzimas lípase e amilase assim como alterações ecográficas
podem indicar pancreatite. Quadros crônicos de tetania e convulsões podem causar
aumentos na atividade da enzima creatina quinase (CK) e a detecção de mioglobinúria.

Quadro 6. Diagnóstico diferencial da hipocalcemia.

Erro laboratorial / manejo inapropriado da Hipoproteinemia

amostra
Insuficiência renal aguda ou crônica Tetania puerperal (eclampsia)
Pancreatite aguda Obstrução uretral em felinos
Azotemia pós-renal Reversão rápida de hipercalcemia
Hipoparatireodismo primário Intoxicação por etileno glicol
Uso de drogas (anticonvulsivos, enemas Hiperparatireoidismo nutricional secundário
fosfatados, transfusão de sangue
armazenado com citrato, bicarbonato de
Figura 22. Hipocalcemia em fêmea Pinscher secundário a quadro de eclampsia. A
sódio, EDTA)
paciente apresenta-se com tremores, fasciculações e intensa incordenação motora.
Hipomagnesemia Síndrome da resposta inflamatória
sistêmica
A mensuração do PTH faz-se importante nos casos onde não há resolução da
Síndrome da lise tumoral Síndrome de má-absorção intestinal
hipocalcemia, como parte da investigação de hiperparatireoidismo primário, uma vez que
Rabdomiólise ou trauma tecidual severo Carcinomas medulares
frente a hiperfosfatemia e hipocalcemia esperam-se valores de PTH próximos ao limite
Carcinoma de células C da tireóide
inferior. Na grande maioria dos casos, um diagnóstico de hipocalcemia pode ser firmado
com base na apresentação, histórico e avaliação laboratorial. No entanto, a apresentação
A abordagem do paciente com hipocalcemia depende da apresentação do caso,
de um animal hipocalcêmico com aspecto saudável, sem que nenhum outro diagnóstico
no entanto a detecção de hipocalcemia é um achado comum em exames de rotina em
possa ser firmado, é extremamente sugestivo de hipoparatireoidismo. O ideal é a coleta
pacientes sem sinais clínicos de hipocalcemia. Nos animais assintomáticos o clínico deve
de amostra de sangue para dosagem do PTH antes do inicio do tratamento ou em um
investigar uma causa para a hipocalcemia e corrigi-la se possível. Quando adequado,
período de hipocalcemia para acessar se a concentração do PTH esta adequada. A
pode-se corrigir a concentração plasmática do cálcio em razão da presença da
dosagem do magnésio torna-se interessante também porque estados de hipomagnesemia
hipoalbuminemia aplicando-se a fórmula: Ca corrigido = 3,5 – albuminemia em g/dL +
podem levar a um hipoparatireodismo funcional, onde os tecidos não respondem ao PTH.
calcemia em mg/dL). Não é recomendada a suplementação de cálcio caso não haja sinais

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5.2 Tratamento alimento já pode ser necessária para manutenção do paciente. O calcitriol (0,01 – 0,03
µg/kg/dia por via oral) é o hormônio metabolicamente ativo e o mais potente sendo
O tratamento pode ser divido em duas fases. Uma fase aguda frente a sinais
considerada a droga de escolha para o tratamento, uma vez que tem efeito máximo em
clínicos de tetania e convulsões com administração intravenosa de cálcio, e outra fase
cerca de 4 dias. Metabólitos da vitamina D como o alfacalciol e um análogo sintético da
crônica de administração oral de cálcio e/ou vitamina D. O tratamento emergencial frente
vitamina D, o dihidrotaquisterol, necessitam ser hidroxilados na posição 25 no fígado para
a crises tetânicas e de convulsões é a base de administração de cálcio elementar de
se tornarem ativos e são administrados nas mesmas doses citadas para o calcitriol. Além
forma lenta por via intra-venosa (5 – 15 mg/kg) durante um período de 10 a 20 minutos.
disso, o dihidrotaquisterol se deposita no tecido adiposo, podendo predispor
Esta dose corresponde a cerca de 0,5 a 1,5 mL de gluconato de cálcio a 10%. Esta
posteriormente a hipercalcemia, motivo pelo qual pode ser administrado dia sim dia não.
apresentação na forma de gluconato é preferível por ser menos irritante se administrado
O objetivo do tratamento é manter o animal estável com uma concentração de cálcio
perivascular do que o cloridrato de cálcio. Deve-se monitorar a ocorrência de bradicardia,
próxima do limite inferior para evitar ocorrência de hipercalcemia e assim estimular a
elevação súbita no intervalo ST, ou encurtamento do intervalo QT no eletrocardiograma.
secreção de PTH pelas glândulas paratireóides.
Casos menos graves e agudos podem ser tratados com administração de cálcio nas
mesmas doses acima mencionadas, porém por via subcutânea, a cada 6 - 8 horas, desde 5.3 Hipoparatireoidismo Primário
que se dilua numa proporção de 1:1 com solução de cloreto de sódio a 0,9%. Esta via de
O hipoparatireoidismo refere a uma condição clínica rara decorrente de uma
administração deve ser evitada, uma vez que pode ser irritante e pode haver precipitação
deficiência relativa ou absoluta de PTH. A causa desta anormalidade normalmente está
dos sais de cálcio, além de risco de desenvolvimento de calcinose cutânea. De forma
associada a uma destruição imunomediada da glândula (paratireoidite auto-imune), em
alternativa pode-se administrar 60 - 90 mg/kg/dia de cálcio elementar adicionado a fluidos
um processo semelhante ao observado no desenvolvimento de diabetes mellitus,
sendo administrados por via intravenosa (cerca de 2,5 ml/kg de gluconato de cálcio 10% a
hipoadrenocorticismo e hipoadrenocorticismo. Por esta razão pode se observar
cada 6 – 8 horas).
hipoparatireoidismo em síndromes de poliendocrinopatias imunomediadas. A falha na
O tratamento oral crônico é implementado nos casos onde já se estabilizou os secreção de PTH resulta em hipocalcemia. Outras causas para a menor secreção de PTH
sinais neuromusculares e o paciente esta apto a ser liberado para casa, ou em casos com incluem iatrogênia (retirada inadvertida das glândulas paratireóides após tireoidectomia ou
sintomatologia leve. A dose de cálcio a ser administrada pode variar de 25 a 100 paratireoidectomia), infiltração neoplásica das paratireóides ou ainda traumatismo na
mg/kg/dia divididos em duas a três vezes por dia e pode ser descontinuada assim que o região cervical.
animal estiver estável, contudo uma redução gradual pode ser adequada em casos mais
A apresentação destes pacientes pode ocorrer em qualquer idade, com certa
graves. O cálcio é absorvido no intestino por dois mecanismos distintos, um processo não
tendência a maior ocorrência em animais adultos jovens, sem que exista predileção
saturável (absorção paracelular por difusão passiva), e por um processo ativo e saturável
sexual ou racial pré-determinadas. Felinos podem apresentar a doença às vezes muito
por via transcelular que é dependente da regulação exercida pela vitamina D. O carbonato
jovens (menos de 1 ano), levantando a possibilidade de agenesia ou disgenesia da
de cálcio é administrado uma vez que permite a administração de menores quantidades
glândula como fatores etiológicos. Os sinais clínicos são os mesmos descritos frente a
de medicação por ter uma grande proporção de cálcio elementar, além de atuar como
hipocalcemia, com manifestações intermitentes comumente induzidas por estresse ou
quelante de fósforo no intestino.
exercícios. Os animais podem se tornar agressivos e de difícil manuseio por conta da dor
Em decorrência do efeito da vitamina D, esta é utilizada associada nos muscular associada à manipulação em decorrência das lesões provocadas pela tetania.
tratamentos, e uma vez que tenha surtido efeito, a quantidade de cálcio presente no

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O diagnóstico é firmado com base na apresentação clínica de um animal
aparentemente saudável, com hipocalcemia marcante (normalmente menor que 6 mg/dL)
em um animal sem prejuízos na função renal. Pode-se detectar também a presença de
hiperfosfatemia em praticamente todos os casos. O diagnóstico pode ser confirmado com
base na resposta à terapia com cálcio e vitamina D e recidiva dos sintomas com a retirada
da medicação, fechando-se um diagnóstico definitivo frente à demonstração de valores
baixos ou nos limites inferiores de normalidade do PTH na presença de hipocalcemia. O
tratamento deve ser por toda vida do indivíduo, e um paciente tratado de forma adequada
e bem monitorado tem um excelente prognóstico. Como descrito acima, o tratamento
crônico pode ser à base de vitamina D somente, ou vitamina D associada a cálcio. É
importante lembrar que do ponto de vista patofisiológico, sem o PTH a hidroxilação do 25-
hidroxicolecalciferol nos rins não ocorre de forma adequada, havendo uma deficiência de
vitamina D3 ativa e assim uma menor absorção intestinal de cálcio. Desta forma a
administração de vitamina D além de fundamental, pode ser efetiva sem administração de
cálcio, contando-se somente com o cálcio presente na dieta.
É importantíssimo evitar a hipercalcemia, e para tal no início do tratamento pode-
se avaliar a calcemia diariamente ou semanalmente, dependendo da gravidade do
quadro. Aumentos de 25% na dose de vitamina D devem ser realizados frente à detecção
de hipocalcemia. A detecção de hipercalcemia deve ser precedida da retirada total das
medicações com cálcio e vitamina D, as quais só serão re-introduzidas após detecção de
uma calcemia adequada, porém em doses menores. Após os ajustes iniciais, revisões a
cada 3 meses podem ser realizadas para garantir que o cálcio esta se mantendo próximo
dos valores mínimos de normalidade, evitando assim a hipercalcemia, e complicações
como nefrocalcinose e formação de urólitos. O PTH tem um importante papel na
reabsorção de cálcio nos rins, observando-se calciúria significativa em pacientes com
hipoparatireodismo.
6. HIPERCALCEMIA
Existem diversas causas de hipercalcemia em cães e gatos, e a terapêutica e
direcionada para a causa de base. Hipercalcemia discreta quando resulta em sinais
clínicos, estes tendem a ser inespecíficos. Sinais clínicos mais severos estão
normalmente associados a outros problemas médicos, como neoplasias, insuficiência
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Anorexia Vômitos
Diarréia Urolitíase
Tique nervoso Convulsões
Infecções urinárias Letargia / embotamento mental
Fraqueza muscular Mineralização de tecidos moles
Azotemia Isostenúria
Pancreatite Arritmias
Os sintomas normalmente só surgem após a calcemia ultrapassar cerca de 15
mg/dL. Em algumas situações como frente a hipercalcemia secundária a neoplasias,
insuficiência renal, ou hipoadrenocorticismo, os sintomas da doença de base costumam
predominar. Sinais clínicos como fraqueza, depressão e embotamento mental podem ser
secundários a menor excitabilidade do tecido neural e muscular. Anorexia, vômitos e
constipação são decorrentes do mesmo fenômeno de menor excitabilidade muscular da
musculatura lisa, bem como via efeito da hipercalcemia no sistema nervoso central. A
pancreatite pode estar associada raramente a hipercalcemia, assim como sinais como
contrações musculares rápidas, andar rígido, tremores e convulsões. Sinais cardiológicos
como ritmo prematuro de origem ventricular, redução do intervalo QT no ECG e arritmias
podem ser detectados. Sinais clínicos relacionados ao sistema urinário inferior como
disúria, infecções urinárias e formação de urolitíases são freqüentes, assim como
calcificação de tecidos moles (vasos, pele, pulmão, rins), especialmente se associada a
hiperfosfatemia.
Frente à verificação de hipercalcemia, o primeiro passo a ser tomado é repetir
uma nova amostragem de sangue para excluir a possibilidade de hipercalcemia
transitória, ou erro laboratorial. A determinação do cálcio ionizado, forma biologicamente
ativa de cálcio, faz-se necessária a fim de confirmar a hipercalcemia. O segundo passo
mais importante no processo diagnóstico é identificar qual a origem da hipercalcemia,
através de uma avaliação completa do paciente. Muitas vezes é necessário iniciar
tratamento sintomático para hipercalcemia enquanto se investigam os diagnósticos
diferenciais. Neste sentido, o primeiro exame a ser feito, antes de qualquer terapêutica, é
a dosagem sérica do PTH para determinar se a hipercalcemia é decorrente de um
problema primário das glândulas paratireóides ou é uma desordem do metabolismo do
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Erro laboratorial / Manipulação inadequada Lipemia / hemoconcentração
da amostra
Hiperproteinemia Variação normal em animais jovens
Malignidade tumoral Hiperparatireoidismo primário
Insuficiência renal Hipoadrenocorticismo
Hipervitaminose D Doenças levando a destruição focal de
ossos
Doenças granulomatosas Hipervitaminose A
Iatrogênia (administração excessiva de Ca) Idiopática (felinos)
6.2 Tratamento
O tratamento definitivo só será possível após determinação e resolução da causa
primária da hipercalcemia. Contudo, dependendo do quadro clínico pode haver
necessidade de estabelecer um tratamento clínico para: 1) reduzir a concentração de
cálcio enquanto se espera o diagnóstico, 2) como auxiliar no tratamento definitivo ou 3)
nos casos em que a hipercalcemia não pode ser tratada de forma adequada. Na grande
maioria dos casos, medidas simples como fluidoterapia e uso de diuréticos podem ser
efetivos em controlar a hipercalcemia. O prognóstico depende da doença primária, e
geralmente é favorável se tal doença pode ser tratada com êxito, apesar de seqüelas
como mineralização de tecidos moles e insuficiência renal possam ser permanentes.
Pacientes hipercalcêmicos normalmente estão desidratados, piorando as
conseqüências da hipercalcemia. A re-hidratação do paciente através da administração
de solução salina a 0,9% na dose de 2 a 3 vezes as necessidades de mantença
(monitorar débito urinário e calemia – pode ser necessário repor potássio) estimula a
natriurese e calciurese e pode ser suficiente sozinha para reduzir a calcemia. O diurético
furosemida estimula a calciurese na dose de 5 mg/kg em bolus por via intravenosa,
seguido da administração de 2 mg/kg por via intravenosa a cada 8 horas. Diuréticos
tiazídicos devem ser evitados por inibirem a excreção de cálcio pela urina. Além disso,
qualquer paciente hipercalcêmico recebendo furosemida deve ser mantido em
fluidoterapia balanceada para evitar maior desidratação e desequilíbrio eletrolítico.
Glicocorticóides como a predinisolona na dose de 1-2 mg/kg a cada 12 a 24 horas podem
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
renal ou hipercalcemia severa. Além disso, a severidade dos sinais depende não só da
magnitude da hipercalcemia, mas também da duração da mesma. Como o aumento do
cálcio ionizado é que provoca a maioria dos sinais clínicos, estados de acidose podem
agravar os sintomas, uma vez que mais cálcio estará na forma ionizada. No entanto é
importante saber que cerca de 40% dos casos de hipercalcemia em cães e 30% dos
casos em gatos estão associados a hipercalcemia maligna secundária a tumores como
linfossarcoma, adenocarcinomas de células apócrinas das glândulas perianais, mielomas,
tumores mamários malignos, adenocarcinoma de tireóide, ou ainda carcinoma de células
escamosas, especialmente em felinos. A hipercalcemia maligna é uma síndrome
paraneoplásica que pode ser gerada por meio de dois mecanismos: 1) tumores que
envolvam ossos ou medula e secretem substâncias estimuladoras da ressorção óssea
local ou 2) tumores não necessariamente com envolvimento ósseo que produzam fatores
estimuladores de ressorção óssea generalizada. Gatos podem apresentar hipercalcemia
idiopática que varia normalmente de moderada a leve.
6.1 Sinais Clínicos e Diagnóstico
O Quadro 7 apresenta os principais sintomas relacionados à hipercalcemia, e
apesar de que muitas vezes se observará um conjunto destes sintomas, em felinos sinais
clássicos como a poliúria e polidipsia são menos comuns, evidenciando mais comumente
anorexia e letargia. O cálcio é tóxico aos rins não só pelos seus efeitos diretos sobre as
células tubulares, mas também por promover isquemia renal. Além disto a nefrocalcinose
é um fator extra, prejudicial ao mecanismo de concentração da urina. Desta forma, a
hipercalcemia pode levar a alterações funcionais e estruturais nos rins, levando a
azotemia, poliúria e polidipsia, especialmente no cão. A azotemia costuma ser pré-renal
(contração do volume do líquido extracelular secundário aos vômitos, anorexia e poliúria),
ou renal (vasoconstrição renal, insuficiência renal). Entre as alterações funcionais renais
induzidas pela hipercalcemia podemos citar prejuízo a reabsorção de sódio e cloreto,
menor resposta ao ADH, e “lavagem” medular (washout), resultando em poliúria e
polidipsia.
Quadro 7. Sinais clínicos associados à hipercalcemia.
Poliúria / polidipsia Constipação
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
cálcio sem envolvimento das glândulas (exceto a detecção de que as glândulas estão
respondendo adequadamente a hipercalcemia – ou seja, valores baixos de PTH no
plasma). O PTH elevado ou normal na hipercalcemia sem IR é sugestivo de
hiperparatireodismo primário. Em casos de IR, normalmente o PTH estará elevado,
associado ao cálcio ionizado baixo ou no limite de normalidade. Concentrações baixas de
PTH frente a hipercalcemia ionizada sugerem causas diversas para a excessiva
concentração de cálcio, como malignidade ou doenças granulomatosas (macrófagos
ativados podem estimular a hidroxilação e conseqüente ativação da 25-hidróxido
colecalciferol a 1,25-dihidróxido colecalciferol, levando a aumento da calcemia).
Após coleta destes exames (repetição da calcemia e dosagem do PTH) pode-se
iniciar um tratamento sintomático até fechar o diagnóstico da causa de base. Neste
sentido é importante uma avaliação clínica geral do paciente, para detecção de eventuais
problemas associados que possam cursar com hipercalcemia. Os exames de rotina
podem dar boas pistas sobre tumores linfóides (células neoplásicas no hemograma) ou
doenças medulares (citopenias). No painel bioquímico, diversas alterações típicas podem
ser evidenciadas acusando situações como a insuficiência renal (azotemia), ou
hipoadrenocorticismo (hiponatremia e hipercalemia). Uma proteína relacionada ao
paratormônio (PTH-RP) pode estar elevada frente a quadros de malignidade tumoral,
associada à detecção de PTH baixo e hipercalcemia ionizada. A D.E.U. esta normalmente
baixa na hipercalcemia, no entanto sem necessariamente indicar insuficiência renal. Além
disso, freqüentemente observa-se cristais e formação de urólitos em animais
cronicamente expostos a hipercalcemia assim como infecções urinárias.
O Quadro 8 apresenta os principais diagnósticos diferenciais para hipercalcemia.
Como tumores malignos estão comumente associados a hipercalcemia, é fundamental o
emprego de exames não invasivos (exames de imagem e patologia clínica) na tentativa
de detectar evidencias da presença de um tumor maligno. A hipercalcemia idiopática é a
causa mais comum de hipercalcemia em gatos, e cerca de 50% destes não apresentam
sinais clínicos. O diagnóstico desta afecção depende da exclusão de todas demais
causas de hipercalcemia, e nenhum tratamento mostra-se eficaz na resolução deste
problema, em parte porque a patogênese desta alteração ainda é desconhecida.
Quadro 8. Diagnósticos diferenciais para hipercalcemia.
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ser administrados uma vez que reduzem a calcemia induzida por mielomas múltiplos,
timomas, linfoma, hipervitaminoses, doenças granulomatosas e hipoadrenocorticismo. Os
efeitos dos corticóides na redução da calcemia parecem envolver efeitos nos ossos
(menor ressorção), no intestino (menor absorção) e nos rins (maior excreção). O efeito
dos glicocorticóides é mais nítido no tratamento da hipercalcemia induzida por linfoma, em
decorrência da linfocitólise, contudo isto pode atrapalhar o diagnóstico e tratamento da
doença de base caso ainda não tenham sido firmado.
Alguns casos mais graves poderão necessitar de tratamentos mais agressivos
em longo prazo, com uso de calcitonina (4-6 UI/kg via subcutânea a cada 8-24 horas) ou
inibidores da ressorção osteoclástica como os bifosfonados (análogos do pirofosfato). O
uso de agentes alcalinizantes como o bicarbonato (1-2 mEq/Kg ou calculado a partir do
déficit de base) é indicado quando houver acidose associada, uma vez que esta exacerba
a calcemia.
6.3 Hiperparatireoidismo Primário
O hiperparatireoidismo é decorrente de uma secreção autônoma e exagerada de
PTH pela glândula paratireóide, levando a hipercalcemia. A origem do distúrbio
normalmente refere a adenomas na paratireóide, apesar de que carcinomas e múltiplos
adenomas já foram descritos. Em humanos, neoplasias de paratireóides podem fazer
parte de síndromes de neoplasias endócrinas múltiplas (MEN tipo 1 e MEN tipo 2). O
hiperparatireoidismo é uma condição bastante rara em medicina veterinária, sendo mais
rara em gatos do que em cães. Cães da raça Keeshound parecem predispostos, sendo
que o diagnóstico normalmente é feito em animais de meia idade a idosos. Contudo, já foi
descrito hiperplasia primária de paratireóides em filhotes de Pastor Alemão. Os sinais
clínicos associados são normalmente leves, insidiosos e não específicos, a menos que
co-exista outra doença ou insuficiência renal. Os sintomas comumente são relacionados a
hipercalcemia crônica. Nos felinos, o achado mais comum é anorexia e paratireóide
palpável em até 40% dos casos. Em cães não é possível palpar massas cervicais,
qualquer massa palpável provavelmente trate-se de tumores de outras origens, ou até
mesmo linfonodos. Infecções do trato urinário são muito comuns (cerca de 25% dos
casos) em decorrência da urina diluída e formação de urolitíases. Desidratação associada
com fraqueza muscular generalizada, poliúria e polidipsia, vômitos e anorexia podem ficar
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 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
evidentes. Contudo, os pacientes dificilmente se apresentam clinicamente doentes.
Apesar disto um cuidadoso e completo exame físico deve ser feito, inclusive com
palpação anoretal (carcinoma perianal) e de linfonodos periféricos (linfoma) para auxiliar
no diagnóstico diferencial de hipercalcemia.
O processo diagnóstico deve seguir os mesmos princípios da avaliação da
hipercalcemia, procurando-se excluir todas causas possíveis de hipercalcemia enquanto
se aguardam os resultados do PTH. A concentração de cálcio total e cálcio ionizado
devem ser avaliados, alguns pacientes poderão estar azotêmicos dependendo do tempo
de evolução da doença, e apesar de que frente a maior mobilização óssea, apenas cerca
de 25% dos casos apresentam aumentos na atividade da enzima FAS, que também serve
como uma indicadora de lesões ósseas. A hipercalcemia esta sempre presente, com
valores acima de 13 mg/dL, e o fósforo normalmente encontra-se reduzido ou próximo do
limiar em decorrência do efeito fosfatúrico do PTH. A exceção será nos casos onde os
rins podem ter perdido sua capacidade de excretar o excesso de fosfato, predispondo a
ocorrência de hiperfosfatemia. Associado a estas alterações, o PTH aumentado ou dentro
de um limiar normal alto é compatível com diagnóstico de hiperparatireoidismo primário. A
PTH-RP normalmente encontra-se negativa. Animais com azotemia tornam-se um desafio
diagnóstico uma vez que a combinação de hipercalcemia, hiperfosfatemia e PTH elevado
são comuns tanto ao hiperparatireoidismo primário, quanto no hiperparatireodismo
secundário renal. Exames de rotina como radiografias torácicas e ecografias abdominais
são indicadas na investigação preliminar inicial. A ultra-sonografia da região do pescoço
mostrou-se como uma ótima ferramenta na localização da origem do problema e na
avaliação geral das paratireóides. A localização prévia da paratireóide afetada auxilia no
processo operatório, contudo se não for possível pode-se explorar cirurgicamente a região
cervical a fim de identificar tecido paratireoideo anormal.
O tratamento inicial do paciente com hiperparatireodismo segue as mesmas
diretrizes discutidas no tratamento da hipercalcemia. No entanto, aqui a retirada cirúrgica
do tecido paratireoideo anômalo é o tratamento de eleição. A descrição de técnicas
cirúrgicas para paratireoidectomia foge ao escopo desta obra, porém alguns aspectos
cabem serem ressaltados. Deve-se retirar na cirurgia toda glândula aumentada, e
normalmente as glândulas não afetadas tornam-se atrofiadas. Nos casos em que foi
271
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
O hiperparatireodismo secundário renal é uma complicação praticamente
inevitável secundária a insuficiência renal crônica (IRC). A maior retenção de fosfato
frente à inabilidade dos rins em excretar este íon leva a ativação da glândula paratireóide,
com eventual hipertrofia e elevadas concentrações de PTH. Além disto, é importante
lembrar que nestes casos, co-existe uma menor ativação da vitamina D nos rins,
aumentando a hipocalcemia e ativação do PTH. A concentração de cálcio normalmente
encontra-se dentro do normal, no entanto as custas do efeito do PTH, que leva a uma
condição clínica tipicamente conhecida como “mandíbula de borracha” (osteodistrofia
renal). O tecido ósseo da face e mandíbula passa a ser reabsorvido e substituído por
tecido conjuntivo, o que faz com que a mandíbula assuma uma consistência elástica e
móvel (Figura 23). A ocorrência desta anormalidade parece mais comum em animais
jovens por apresentarem uma maior taxa de renovação óssea. Além disso, a
hiperfosfatemia e o excesso de PTH predispõe a mineralização de tecidos moles, o que
pode piorar a insuficiência renal.
Figura 23. Deformação maxilar em Rottweiller de seis meses de idade com
hiperparatireoidismo secundário renal em decorrência de má-formação renal. Houve
substituição do tecido ósseo, por tecido conjuntivo, tornando móveis os ossos da maxila e
mandíbula. (Foto gentilmente cedida pelo M.V. MSc. Rafael Rodrigues Ferreira).
273
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
discretos na atividade da FAS podem ocorrer, apesar deste achado ser comum em
animais jovens. Em alguns casos poderá ser indicada eutanásia se houver alterações
muito graves como fraturas vertebrais. No entanto, medidas simples como confinamento,
uso de analgésicos, administração de cálcio, e uma dieta balanceada, podem gerar um
prognóstico favorável se as deformidades forem leves. A reorganização e a
remineralização óssea pode demorar alguns meses.
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
confirmado o hiperparatireodismo, e todas quatro glândulas estiverem aumentadas de
volume, configurando uma hiperplasia de paratireóides, deve-se retirar de 2 a 3 glândulas.
Nos cães tem-se aplicado técnicas de ablação química (etanol) ou física (calor por
radiofrequência) guiadas por ultra-som com sucesso.
Deve-se tomar cuidado no monitoramento do paciente no pós-operatório uma vez
que se pode desenvolver hipocalcemia limitante a vida, de forma similar ao observado na
tireoidectomia, caso as glândulas remanescentes não estejam hábeis a reassumir sua
função em decorrência da atrofia. Neste sentido é fundamental a mensuração diária do
cálcio por no mínimo 3 dias com objetivo de detectar de forma precoce a ocorrência de
hipocalcemia. A ocorrência desta complicação é mais esperada em pacientes que
apresentavam calcemias maiores que 14 mg/dL. Na maioria dos casos o
hipoparatireodismo é transiente e o tratamento pode ser gradualmente interrompido ao
longo de algumas semanas. A administração de cálcio antes do desenvolvimento de
sinais clínicos inibe o estímulo para glândula reverter a atrofia, e na verdade desta forma
se inibe a secreção do PTH. O ideal é a administração de metabólitos da vitamina D, os
quais necessitam de 3-7 dias para atingir um efeito máximo antes da redução da
calcemia, ou até mesmo um a dois dias antes da cirurgia. Este protocolo ajuda a prevenir
a ocorrência de tetania que pode ser fatal. É importante lembrar que o objetivo é manter o
cálcio próximo do limite inferior ao da normalidade, servindo como um estímulo para
glândula paratireóide se tornar funcional novamente, permitindo a retirada gradual da
medicação normalmente em 6 a 8 semanas. Em cães e gatos a recidiva após a cirurgia
não é comum.
6.4 Hiperparatireoidismo Secundário
As condições patológicas caracterizadas como hiperparatireoidismo secundário,
refletem situações patológicas onde inicialmente a glândula esta reagindo de forma
normal a desequilíbrios na concentração de cálcio, fósforo ou vitamina D. Contudo, uma
exposição crônica a estes desequilíbrios acabam gerando um quadro de
hiperparatireoidismo.
6.4.1 Hiperparatireoidismo secundário renal
272
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
É importante assumir que todo paciente com IRC apresenta algum grau de
hiperparatireoidismo. Muitas vezes cálcio e fósforo no sangue estarão normais, sendo
indicada a dosagem do PTH para determinar a magnitude do problema. O controle do
hiperparatireoidismo secundário renal visa controlar e prevenir a hiperfosfatemia. Neste
sentido, o controle da fosfatemia auxilia na redução da magnitude do
hiperparatireoidismo. A recomendação inicial é a restrição de fósforo na dieta através de
rações comerciais, ou dietas caseiras para pacientes nefropatas. Nos casos onde este
manejo não seja suficiente para controlar o fosfato, pode-se lançar mão do uso de
quelantes de fósforo intestinais, como o hidróxido de alumínio (30 – 100 mg/kg/dia
dividido nas refeições) ou carbonato de cálcio (30 – 100 mg/kg/dia dividido nas refeições).
Estas medicações tem a propriedade de formar sais não absorvíveis de fosfato e devem
ser administradas juntamente com as refeições (misturado ou imediatamente antes).
Sinais adversos como menor palatabilidade da refeição, náuseas, vômitos, constipação,
hipofosfatemia e toxicidade por alumínio ou hipercalcemia podem ocorrer. Alguns autores
preconizam o uso de calcitriol na dose de 1,5 a 3,5 ng/kg/dia, no entanto esta
recomendação não foi testada clinicamente e pode exacerbar a absorção de cálcio e
fosfato intestinal predispondo a mineralização de tecidos moles.
6.4.2 Hiperparatireoidismo secundário nutricional
Esta forma da doença em pequenos animais é secundária a alimentação com
dietas a base de carnes, e após o advento das rações comerciais, é um achado
extremamente raro atualmente. A base do processo patológico é que dietas
majoritariamente a base de carnes e miúdos apresentam uma pequena concentração de
cálcio e vitamina D, além de serem ricas em fósforo. O resultado é uma hiper-estimulação
das paratireóides levando a maior secreção de PTH, o que leva a drásticas
conseqüências ósseas. Os animais afetados normalmente são animais em fase de
crescimento com anormalidades ósseas detectáveis ao exame clínico ou radiográfico e
com histórico alimentar compatível.
Radiograficamente os animais podem apresentar menor densidade óssea,
fraturas patológicas e espessamento de metáfises. Na maioria dos casos, não há
anormalidades bioquímicas, como hipocalcemia (presente só em casos mais graves),
uma vez que esta sendo compensada pela hiperfunção da paratireóide. Aumentos
274
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
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O GH é o principal regulador do crescimento pós-natal, sendo que o
desenvolvimento pré-natal depende ainda de outros hormônios e fatores de crescimento.
O GH é secretado de maneira pulsátil pelos somatotrofos hipofisários, sendo um
hormônio protéico formado por uma cadeia simples de aminoácidos, com cerca de 22 kD.
No entanto, a seqüência de aminoácidos da molécula varia bastante entre as diferentes
espécies. A secreção do GH é controlada pelo equilíbrio de dois fatores hipotalâmicos. O
GHRH (hormônio liberador de GH) é liberado de forma pulsátil pelo hipotálamo e estimula
a secreção do GH. A somatostatina é tida como o hormônio inibidor da secreção do GH,
controlando a secreção do mesmo entre os picos de secreção do GHRH. Esta rede é
coordenada por uma complexa rede neural, e além disto, outras substâncias podem
estimular a secreção do GH. Um dos exemplos é a ghrelina, um hormônio descrito
recentemente que é secretado por células do estomago, e que tem a capacidade de
estimular a secreção do GH. A ghrelina apresenta picos de secreção durante períodos
que precedem a busca por alimento, também sendo considerado um hormônio orexígeno.
Além disto, substâncias como a glicose (efeito inibitório), aminoácidos (efeito
estimulatório) e situações fisiológicas como o exercício e sono (efeito estimulatório)
apresentam influência sobre a secreção do GH. Uma vez no sangue este hormônio circula
ligado a proteínas ligadoras de GH. Completando o eixo, o GH pode promover retro-
alimentação negativa sobre o hipotálamo, estimulando a secreção de somatostatina.
Os efeitos do GH podem ser divididos em efeitos rápidos e lentos. Os efeitos
rápidos, ou agudos, são mediados via a interferência do GH com a sensibilidade à
insulina, estimulando efeitos catabólicos hiperglicemiantes (lipólise, gliconeogênese e
menor captação de glicose). O GH apresenta esta capacidade por além de seus efeitos
específicos, também apresentar uma sinalização intracelular que utiliza as mesmas vias
da sinalização da insulina. Desta forma, uma vez estimulada a via do GH, ocorre um
seqüestro de substratos intracelulares para esta via, deixando disponível uma menor
concentração de substratos disponível para a via ativada pelo receptor de insulina. Os
efeitos lentos, ou crônicos, do GH são basicamente efeitos anabólicos e de crescimento
mediados pelos fatores de crescimento semelhantes á insulina (IGFs).
Os IGFs (IGF-1 e IGF-2) são sintetizados em diversos tecidos em resposta ao GH
e apresentam basicamente efeitos autócrinos e parácrinos. No entanto, o fígado é a
285
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
2.1.1 Apresentação e sintomas
Os cães portadores de nanismo hipofisário são de porte bastante pequeno,
porém proporcionais (Figura 1), diferentemente de cães com hipotireoidismo congênito,
que são desproporcionais (cabeça, língua, membros). O diagnóstico normalmente é feito
entre os 2 e 5 meses de idade, uma vez que fica claro o sub-desenvolvimento do cão em
comparação aos irmãos de ninhada. A pelagem normalmente é macia e abundante em
decorrência da manutenção da penugem e ausência de crescimento de pêlos primários.
No entanto, esta pelagem epila com grande facilidade, e rapidamente começa a surgir
alopecia bilateral e simétrica no tronco, orelhas, cabeça e extremidades. A pele fica fina, e
muitas vezes hiperpigmentada, ocasionalmente associada a infecções bacterianas.
Apesar de não haver uma predileção sexual para o desenvolvimento de nanismo
pituitário, machos afetados normalmente evidenciam monorquidia ou criptorquidia, ao
passo que as fêmeas afetadas tendem a evidenciar estro persistente, com edema e
secreção vulvar (por até mais de 4 semanas), atração de machos e baixas concentrações
de progesterona, indicando a não ovulação.
Figura 1) Nanismo pituitário em um cão Pastor Alemão com 6 meses de idade. Disponível
em: <<http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/Pituitary+Dwarfism>> acesso em 23
de julho de 2009.
Apesar de inicialmente espertos e alertas, com o passar dos meses, de acordo
com a presença ou evolução da deficiência de outros hormônios hipotalâmicos, os
287
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
SESSÃO V
Fisiologia e distúrbios relacionados ao
GH, tecido adiposo e hormônios
sexuais
1. FISIOLOGIA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Classicamente, a descrição da fisiologia e dos distúrbios do hormônio do
crescimento é precedida da descrição da embriogênese da glândula hipófise, motivo pelo
qual, muitos livros de endocrinologia começam com a descrição deste eixo. Defeitos na
formação desta glândula podem estar associados a uma das principais deficiências
hormonais hipofisárias conhecidas na medicina veterinária, a deficiência de GH.
Durante a embriogênese da adeno-hipófise, uma invaginação do epitélio que
dará origem ao teto da cavidade oral, chamada de bolsa de Rathke, projeta-se
dorsalmente e acaba ficando em íntimo contato com uma evaginação do neuroectoderma
em desenvolvimento, a partir de uma região ventral ao 3º ventrículo (origem da neuro-
hipófise). A face posterior da bolsa de Rathke, que fica em íntimo contato com a neuro-
hipófise primordial diferencia-se na pars-intermedia8. As células originadas a partir da
bolsa de Rathke diferenciam-se sob influências de fatores de transcrição e diferenciação
em cinco diferentes fenótipos celulares endócrinos: corticotrofos (secretores de ACTH),
gonadotrofos (secretores de FSH e LH), tireotrofos (secretores de TSH), lactotrofos
(secretores de prolactina) e os somatotrofos (secretores de GH – também chamado de
somatotropina). Os somatotrofos representam cerca de 50% do volume celular endócrino
na adeno-hipófise, com os demais sub-tipos ocupando cerca de 5 a 15% cada.
8
Nota do Autor. Uma forma anatômica de dividir a hipófise é em pars-proximalis (adeno-hipófise), pars-intermedia e
pars-distalis (neuro-hipófise).
284
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
principal fonte de IGF-1 para a circulação (efeito endócrino), e a estrutura tanto do IGF-1
quanto do receptor de IGF-1 são muito semelhantes à molécula da insulina e do receptor
de insulina, respectivamente, explicando a origem do nome IGF. O IGF-1 circula ligado a
diferentes proteínas de ligação (IGFBP), resultando em uma maior meia vida no sangue,
de forma consistente com suas ações promotoras do crescimento. Alterações na
concentração das IGFBPs podem estar associadas a síndromes de excesso de IGFs.
Estes promotores (IGFs) são os principais mediadores do GH com relação ao estímulo à
síntese protéica, crescimento ósseo, condrogênese e crescimento. O IGF-1 exerce
retroalimentação negativa sobre a secreção de GH tanto no nível hipotalâmico
(estimulando a secreção de somatostatina), quanto no nível hipofisário.
2. DISTÚRBIOS RELACIONADOS AO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
2.1 Nanismo Pituitário
O nanismo pituitário (nanismo hipofisário, hiposomatotropismo), é caracterizado
como uma síndrome decorrente da deficiência congênita do GH, resultando em
crescimento deficiente, nanismo, rarefação pilosa e manutenção da pelagem de filhote
(lanugem). Esta condição é extremamente rara, sendo mais comum em cães da raça
Pastor Alemão (associado a uma alteração recessiva autossômica) apesar da síndrome
ter sido relatada em cães de outras raças, bem como em gatos. Alguns autores associam
a ocorrência do nanismo hipofisário com a presença de cistos na hipófise, porém a
síndrome pode ser decorrente de qualquer defeito no desenvolvimento embrionário da
adeno-hipófise, resultando não só em deficiência de GH, mas na deficiência isolada ou
conjunta de qualquer dos hormônios hipofisários. Desta forma, a formação de cistos
hipofisários nestes cães parece mais associada a uma conseqüência do defeito genético
determinante da síndrome de nanismo hipofisários.
A síndrome de nanismo hipofisário do Pastor Alemão esta associada não só a
deficiência do GH, mas também outros hormônios hipofisários estão deficientes (TSH,
prolactina, FSH e LH), exceto o ACTH. O defeito genético envolvido na patogênese do
problema, possivelmente envolva alguma mutação em um gene chave para a
diferenciação e expansão das células tronco hipofisárias, no entanto após a diferenciação
dos corticotrofos, motivo pelo qual não há secreção deficiente de ACTH.
286
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
animais podem ir se tornando mais letárgicos, lentos e inapetentes, o que pode estar
associado a hipotireoidismo e / ou hipoadrenocorticismo secundários e perda da função
renal. Estes sinais tornam-se nítidos com cerca de 2 a 3 anos de idade ou mais cedo.
Durante a ausculta cardíaca pode-se evidenciar murmúrios cardíacos em decorrência da
persistência do ducto arterioso.
Na avaliação inicial de pacientes suspeitos, apesar de muitas vezes ficarem
evidentes os sinais clínicos de nanismo hipofisário, é importante avaliar a possibilidade de
outras doenças hormonais como o hipotireoidismo congênito especialmente,
hipoadrenocorticismo, diabetes mellitus juvenil ou ainda hiperadrenocorticismo
iatrogênico. Da mesma forma, deve-se investigar o paciente com relação a doenças não-
hormonais que possam estar relacionadas à baixa estatura e sinais clínicos, como má-
nutrição, doenças gastro-intestinais, shunts porto-sistêmicos, doenças renais, insuficiência
renal e doenças ósseas que possam ser causas de baixo crescimento. Além disso, é
importante lembrar que um animal anão ou de baixa estatura pode ser um animal normal,
fruto de uma variação biológica natural.
2.1.2 Alterações laboratoriais e diagnóstico
Não existem alterações específicas nos exames de rotina, podendo-se muitas
vezes identificar a presença de azotemia (prejuízo ao desenvolvimento glomerular
secundário a deficiência de GH e menor taxa de filtração glomerular em decorrência da
deficiência de TSH), hipoalbuminemia, e anemias em decorrência das deficiências
hormonais. Os valores de T4 normalmente encontram-se reduzidos, associados a valores
baixos de TSH. A detecção de valores baixos de IGF-1 no plasma é bastante sugestiva de
deficiência de GH, e como o IGF-1 é menos espécie-específico que o GH, se podem usar
ensaios para IGF-1 humano. Cães com nanismo normalmente apresentam valores
bastante baixos de IGF-1 (entre 6 e 10 nmol/L) em comparação a cães filhotes ou adultos
saudáveis que apresentam valores de IGF-1 comumente superiores a 30 – 40 nmol/L.
Contudo, para o diagnóstico definitivo é necessária à dosagem de GH sanguíneo frente a
um teste de estimulação. Exames de imagens normalmente evidenciam o retardo no
fechamento dos discos de crescimento dos ossos longos. Esta é uma evidencia
importante na diferenciação do nanismo secundário ao hipotireoidismo congênito, onde se
288
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
observa um crescimento epifisário reduzido. Imagens de ressonância ou tomografia
podem evidenciar cistos hipofisários.
O teste de estimulação de GH fornece um diagnóstico definitivo, apesar de serem
escassos os ensaios validados para mensuração de GH canino. A determinação do GH
deve ser feita antes, 15 e 30 minutos após a administração intravenosa de algum
secretagogo do GH. A clonidina (10 μg/kg) é tida como um secretagogo de eleição. A
xilazina (0,1 mg/kg) ou o próprio GHRH (1 μg/kg) também podem ser aplicados. A
resposta típica em cães com nanismo pituitário é uma concentração baixa de GH seguida
de nenhum aumento significativo após a estimulação. Cães saudáveis normalmente
aumentam a secreção de GH em no mínimo 2-4 vezes. Testes provocativos com CRH,
TRH e GnRH podem evidenciar a deficiente secreção de outros hormônios hipofisários.
2.1.3 Tratamento
Infelizmente não há um tratamento efetivo e adequado para os cães com
nanismo pituitário. Apesar de não existir comercialmente GH canino para administração
pode-se usar GH humano, suíno ou bovino na dose de 0,1 a 0,3 UI/kg 3 vezes por
semana por até 6 semanas. Contudo este tratamento geralmente apresenta uma resposta
fraca ou pobre, uma vez que por ser um GH heterólogo ocorre a formação de anticorpos
anti-GH que neutralizam seu efeito em longo prazo, além do que esta dose normalmente
causa excesso de GH e complicações como diabetes mellitus. Neste sentido, é
fundamental mensurar semanalmente o GH, o IGF-1 e a glicemia, sendo que o tratamento
subseqüente irá depender da resposta a este tratamento inicial. Muitos animais
diagnosticados e tratados não apresentam crescimento significativo uma vez que os
discos de crescimento já se fecharam no momento do inicio do tratamento. A pelagem
responde principalmente com o crescimento de pelos primários.
Alternativamente, e talvez de forma mais apropriada, pode-se tratar cães com
nanismo hipofisário com progestágenos sintéticos, uma vez que estas substâncias
estimulam a secreção endócrina de GH pela glândula mamária em ambos machos e
fêmeas. A administração de acetato de medroxiprogesterona na dose de 2,5 a 5 mg/kg a
cada 3 semanas inicialmente, e posteriormente a cada 6 semanas resultou em
crescimento de alguns animais, bem como crescimento de uma pelagem robusta de
289
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
A excessiva secreção de GH costuma estar associada a tumores hipofisários
secretores de GH (mais comum em felinos), ou elevadas concentrações endógenas ou
exógenas de progestágenos, levando a maior secreção de GH pela glândula mamária
(mais comum em cães). Nas fêmeas caninas, independente da origem do problema
levando ao excesso crônico de progesterona (i.e diestros repetidos e prolongados em
cadelas idosas, ou administração seqüencial de progestágenos como inibidores de estro),
os progestágenos induzem a expressão de GH pela glândula mamária. O GH mamário é
estruturalmente idêntico ao GH hipofisário, e fisiologicamente teria um efeito mais local
sobre a glândula mamária, preparando-a para a lactação ao fim do diestro.
Filogeneticamente, GH e prolactina são hormônios análogos. Nos felinos a origem do
hipersomatotropismo esta mais relacionada à origem do problema em humanos (i.e
tumores hipofisários). No entanto, apesar de progestágenos induzirem a síntese de GH
pela glândula mamária de felinos, nesta espécie, a produção de GH mamário não chega a
atingir níveis sanguíneos a ponto de levar a estados clínicos de acromegalia.
As principais complicações associadas à acromegalia envolvem a intensa
resistência à insulina e diabetes mellitus, insuficiência renal crônica, insuficiência cardíaca
secundária à cardiomiopatia hipertrófica, problemas neurológicos nos casos de
compressão do SNC pelo tumor hipofisário e artropatias degenerativas.
2.2.1 Apresentação e sintomas
Em todas as espécies, a acromegalia surge em pacientes de meia-idade a
idosos, porém em medicina veterinária observa-se uma predileção sexual muito forte, ao
contrário do observado em humanos. Nos gatos, a acromegalia acomete machos em mais
de 90% dos casos, ao passo que em cães com acromegalia espontânea 100% são
fêmeas. Os sinais clínicos que primeiro tornam-se evidentes em humanos e que também
estão presentes em cães e gatos acromegálicos são: alargamento da mandíbula
resultando em prognatismo, aumento no espaço interdental (Figura 2), engrossamento
dos acidentes ósseos da cabeça, aumento de volume das patas bem como dos tecidos
moles da cabeça e pescoço. A organomegalia e aumento de volume dos tecidos moles
levam normalmente a ganho de peso e abaulamento da face e abdômen. O ganho de
peso pode estar evidente mesmo na presença de catabolismo diabético e o
engrossamento da pele tende a fazer a mesma tornar-se pregueada na região do pescoço
291
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
(ascite, efusão pleural e edema pulmonar). Sinais neurológicos também só são
observados em felinos em decorrência de expansão de tumor hipofisário para o SNC,
levando a estupor, convulsões, andar em círculos, mudanças de comportamento e outras
anormalidade ao exame neurológico.
A poliúria e polidipsia observada em cães e gatos como um dos sinais mais
comuns associados à acromegalia esta associada não só ao estado diabético (que em
fêmeas pode ser revertido após a castração e consequente redução dos níveis de
progesterona, e assim de GH), mas também são secundários ao aumento de volume
renal com consequente maior fluxo sanguíneo e taxa de filtração glomerular. Apesar disto,
felinos podem desenvolver falência renal em decorrência de glomeruloesclerose
associado ao diabetes não compensado levando a azotemia, proteinúria e sinais clínicos
de IR. Com relação ao trato reprodutivo, as fêmeas caninas com acromegalia podem
apresentar além de nódulos mamários (decorrentes do efeito tumorigênico do GH
induzido pela progesterona), alterações endometriais como a HEC, em decorrência da
estimulação excessiva da progesterona, mas também do GH, uma vez que alguns
autores evidenciaram o IGF-1 como um fator estimulador do desenvolvimento de HEC em
cães. Além destas alterações, fêmeas caninas expostas a progestágenos exógenos
podem desenvolver hipoadrenocorticismo secundário, uma vez que estes compostos
apresentam efeitos semelhantes aos dos glicocorticóides, e provocam inibição do eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal, levando a atrofia bilateral do córtex adrenal. Fêmeas felinas
expostas aos progestágenos sintéticos são suscetíveis a esta alteração, apesar de não
desenvolverem acromegalia.
2.2.2 Avaliação laboratorial e diagnóstico
A avaliação laboratorial do paciente normalmente não apresenta nenhum achado
patognomônico, contudo alguns achados são clássicos. A eritrocitose e leucocitose
moderada podem ser evidentes em decorrência do estímulo do GH. Os felinos
desenvolvem diabetes em praticamente 100% dos casos e achados como hiperglicemia e
glicosúria são comuns em felinos em decorrência do diabetes mellitus secundário ao
hipersomatotropismo. Caninos desenvolvem hiperglicemia em uma proporção menor de
casos (cerca de 55% dos casos). Os exames de avaliação da função renal podem
evidenciar azotemia em casos mais avançados de insuficiência renal, bem como a
293
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
adulto, sem causar valores excessivos de GH no plasma, com consequente menor
incidência de efeitos colaterais. No entanto, a administração crônica de progestágenos
esta associada a uma série de efeitos indesejáveis como piodermite recidivante, prurido,
anormalidades no esqueleto, tumores de mama, hiperplasia endometrial cística (HEC),
motivo pelo qual indica-se a castração de fêmeas com nanismo pituitário antes de iniciar o
tratamento, além de acromegalia e diabetes mellitus. Também se relatou sucesso
terapêutico frente ao uso do progestágeno proligestona. Nesta modalidade terapêutica é
igualmente importante controlar periodicamente as concentrações de GH, IGF-1 e
glicemia. Alguns animais poderão necessitar de reposição de tiroxina, caso fique evidente
o desenvolvimento de hipotireoidismo secundário.
O prognóstico normalmente é pobre em razão dos efeitos colaterais do
tratamento, e desenvolvimento de deficiências hormonais secundárias. Normalmente por
volta dos 3-5 anos de idade os animais estão calvos, magros e apáticos, em decorrência
de perda progressiva da função renal, expansão de eventuais cistos hipofisários e da
perda progressiva das demais funções pituitárias. Normalmente os donos solicitam
eutanásia quando estas complicações surgem, e a administração de progestágenos
associado ao manejo adequado das demais disfunções endócrinas e clínicas presentes
resultam na melhor qualidade de vida para o paciente.
2.2 Hipersomatotropismo
O hipersomatotropismo, também chamado de acromegalia ou gigantismo, é uma
síndrome causada pela excessiva e crônica secreção do GH. O termo acromegalia refere
ao crescimento (megalia) das extremidades (acros) típica desta síndrome. Frente ao
excesso de GH ocorre um estímulo contínuo para o crescimento de ossos, cartilagens,
tecido conjuntivo e vísceras, levando as síndromes clínicas de gigantismo e acromegalia.
O gigantismo não foi documentado em cães e gatos, mas resulta de uma exposição a
excesso de GH durante a infância, enquanto as epífises estão abertas. Nos pacientes
com acromegalia, não acontece crescimento longitudinal de ossos longos, mas ossos
membranosos como os da face, mandíbula, nariz e vértebras tendem a aumentar de
tamanho.
290
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
e cabeça. A hipertrofia de órgãos como coração, rins, língua e fígado são típicos em
felinos e podem inclusive ser palpáveis.
Figura 2) Boca de um cão com prognatismo mandibular e maxilar e aumento do
espaço interdental secundário a acromegalia induzida por progestágenos (Rijnberk, A.;
Kooistra, H.S.; Mol, J.A., 2003).
Em cães, sinais respiratórios (intolerância ao exercício, ofego excessivo e
estridores respiratórios) podem tornar-se evidentes em decorrência do aumento de
volume dos tecidos da orofaringe. Este achado é mais raro em gatos, mas sinais
respiratórios podem tornar-se evidentes secundários a edema pulmonar e efusão pleural
em decorrência de falência cardíaca (cardiomegalia) induzida pelo GH. Do ponto de vista
metabólico, o diabetes mellitus insulino-resistente é comum a cães e gatos, uma vez que
o GH apresenta potentes efeitos diabetogênicos, levando a menor sensibilidade periférica
à insulina. Como resultado os animais com hipersomatotropismo podem apresentar graus
variados de intolerância a carboidratos, sinais típicos de diabetes (poliúria, polidipsia,
polifagia), além de necessidade de elevadas doses de insulina para controle da doença.
Claudicação e dores articulares podem ser comuns secundárias a artropatias
degenerativas em pacientes com acromegalia crônica. Clinicamente a doença articular
tende a ser bastante grave e incapacitante, sendo resultado do engrossamento das
cartilagens articulares e ligamentos, bem como dos ossos, levando a distorção articular.
Estes sinais articulares são mais observados em gatos. Os felinos também são mais
acometidos pela cardiomiopatia secundária a cardiomegalia, levando a presença de
murmúrios sistólicos, ritmo de galope, e sinais de insuficiência cardíaca congestiva
292
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
presença de proteinúria secundária a glomerulopatia. Estes achados relacionados à
função renal são comuns em felinos. Achados relacionados à função hepática também
são diferentes em cães e gatos. Felinos tendem a apresentar aumento moderado na
atividade das enzimas ALT e FAS, normalmente secundário ao estado diabético, ao
passo que cães podem apresentar aumentos na atividade da FAS em decorrência da
isoforma óssea ou da isoforma induzida por corticosteróides (estimuladas pela
progesterona), ou ainda secundário a lipidose hepática. Outras alterações como
hipercolesterolemia, hiperproteinemia e hiperfosfatemia podem ser evidentes. A Tabela 1
apresenta os principais achados clínicos e laboratoriais em cães e gatos com
acromegalia. Os exames de imagens são úteis na identificação de aumentos de volume
ósseos e de tecidos moles (proliferação periosteal, hiperosteose do crânio, aumento do
tecido faríngeo), bem como na avaliação das articulações, especialmente em felinos.
Ecografias e radiografias auxiliam também na demonstração de organomegalia. Em
felinos as imagens de ressonância magnética e tomografia computadorizada são úteis na
identificação e caracterização de tumores hipofisários.
O diagnóstico definitivo baseia-se na demonstração de uma excessiva
concentração de GH no plasma, o que não é muito fácil em decorrência da dificuldade em
disponibilizar o exame comercialmente para cães. A determinação do IGF-1 reflete a
magnitude da secreção do GH nas últimas 24 horas, com valores elevados de IGF-1
sugerindo a existência de acromegalia. Apesar disto, falsos positivos podem ocorrer,
como já demonstrado em gatos diabéticos. Contudo, na ausência de testes disponíveis de
GH e/ou IGF-1 pode-se firmar o diagnóstico em cães com base nas evidências clínicas e
laboratoriais, bem como no histórico de exposição a progesterona, e exclusão de
hiperadrenocorticismo. A melhora clinica depois da retirada da exposição a progesterona
confirma o diagnóstico terapêutico. Em felinos, o diagnóstico pode ser firmado também
com base nos achados laboratoriais e clínicos, exclusão de patologias da tireóide e
adrenal, a detecção de massas hipofisárias nas imagens de tomografia computadorizada
ou ressonância magnética.
Tabela 1. Principais achados (percentual) clínicos e laboratoriais em cães e gatos com
acromegalia.
294
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Achado Gatos Cães
Poliúria e polidipsia 100% 55%
Glicosúria/hiperglicemia 100% 30%
Insuficiência renal 50% Incomum
Azotemia 50% Incomum
Proteinúria 45% Incomum
Hiperfosfatemia 65% Incomum
Estridores inspiratórios Incomum 85%
Artropatias 40% Incomum
Sinais neurológicos 15% Incomum
Hipercolesterolemia 45% Incomum
Atividade elevada da ALT 30% Incomum
Atividade elevada da FAS 10% 70%
Eritrocitose 35% Incomum
2.2.3 Tratamento
Em cães o tratamento consiste na remoção da exposição a progesterona, ou
através da castração, ou através da interrupção da administração de progestágenos.
Normalmente os pacientes apresentam respostas clínicas boas, porém a diabetes mellitus
pode ser permanente, apesar de haver remissão na maioria dos casos. Os sinais
associados à proliferação de tecidos moles tendem a se resolver, contudo as alterações
ósseas também podem persistir.
Em gatos, o tratamento deve ser voltado diretamente para tentar resolver a
hipersecreção de GH, o que é difícil na maioria dos casos. A terapia mais efetiva é a
radioterapia, uma vez que os tumores hipofisários de gatos respondem de forma
excelente a esta modalidade terapêutica. Contudo, é uma tecnologia pouco disponível,
necessita de um período grande de permanência no hospital, exige anestesias
freqüentes, apresenta custo elevado e pode apresentar desfechos imprevisíveis. Além
disso, a resposta clínica é demorada, e pode haver recidiva após 6 a 18 meses.
A hipofisectomia apresenta-se como uma alternativa curativa também, contudo a
disponibilidade de cirurgiões experientes capacitados a executar o procedimento também
295
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
O tecido adiposo esta disperso pelo organismo e dividido em diferentes depósitos
sem ligação física entre si, tendo a atividade secretora regulada por mecanismos
humorais e hormonais não totalmente esclarecidos. Além disso, a maioria das
adipocitocinas não é produzida somente no tecido adiposo, sendo difícil à determinação
do papel do tecido adiposo na concentração sérica destas substâncias. A função
endócrina do tecido adiposo fica mais evidente através da produção ou regulação anormal
das adipocitocinas que ocorre frente à obesidade. Em humanos obesos, e diversos
modelos de estudo roedores, a desregulação destas adipocinas está implicada na
ocorrência de uma série de co-morbidades associadas à obesidade, como a síndrome
metabólica, diabetes mellitus tipo 2, aterosclerose, doenças cardíacas e até câncer. A
grande maioria das adipocitocinas quando em excesso apresentam efeitos deletérios ao
organismo, e a obesidade esta justamente associada a maior expressão e secreção
destas substâncias. Atualmente tem-se buscado estudar estas moléculas como
marcadores de risco de desenvolvimento de complicações associadas à obesidade.
Apesar disto, os estudos sobre estas substâncias em cães e gatos ainda estão apenas
começando, infelizmente ainda com pequena aplicação clínica.
As adipocinas com função imunológica são basicamente a interleucina 6 (IL-6), o
fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e os fatores do complemento B, C3 e D (adipsina).
Estas proteínas são produzidas pelos adipócitos frente a estados inflamatórios ou
infecciosos, podendo contribuir para a inflamação sistêmica, além de apresentar efeitos
locais, sendo que a obesidade esta associada a um processo inflamatório crônico. O TNF-
α, além de suas funções imunológicas pró-inflamatórias, apresenta a capacidade de
diminuir a sensibilidade à insulina por reduzir a expressão e translocação de GLUTs-4
para membrana celular, além de prejudicar a fosforilação do receptor de insulina, bem
como de alguns substratos intra-celulares. Além disso o TNF-α esta associado à menor
diferenciação de pré-adipócitos, estímulo à apoptose e à lipólise. O TNF-α esta
aumentado na obesidade, e reduz suas concentrações após perda de peso, acreditando-
se que seus efeitos sejam mais autócrinos e parácrinos. A IL-6 é outra citocina pró-
inflamatória produzida especialmente pela gordura visceral, e apresenta efeitos
metabólicos como inibição da lipase lipoprotéica e estímulo à lipólise. Seus níveis estão
aumentados na obesidade e reduzem com o emagrecimento, podendo ser usada como
um marcador de resistência à insulina.
297
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
ação da insulina, além de classicamente saber-se que os AGL atuam inibindo a secreção
de insulina pelas células beta pancreáticas, podendo inclusive estimular vias de apoptose
celular. Além disso, menor captação de glicose, secundário a defeitos na transdução do
sinal de insulina, tem sido relatados. Os AGL exercem estes efeitos via ativação do
PPAR-α.
A adiponectina é uma proteína expressa especificamente pelos adipócitos, e sua
produção depende do estado nutricional, contudo esta é a única adipocitocina que reduz
sua concentração frente à obesidade. Ironicamente, esta também é a única adipocitocina
descrita com efeitos benéficos, pois apresenta efeitos anti-aterogênicos, além de
potencializar a ação da insulina no controle do metabolismo lipídico e glicídico. No fígado,
a adiponectina tem um efeito semelhante ao efeito da insulina em estimular a oxidação
das gorduras e inibir a produção de glicose hepática. Além disso, o tecido muscular
também passa a oxidar mais gorduras em resposta a adiponectina. Um outro papel
importante desta adipocina é seu efeito inibidor sobre a expressão e ação do TNF-α,
constituindo assim um papel anti-inflamatório, uma vez que a adiponectina também reduz
a produção de IL-6, (i.e. a adiponectina inibe a síntese de citocinas pró-inflamatórias).
Este efeito antiinflamatório ainda é reforçado pelo fato da adiponectina antagonizar a IL-
1e induzir a expressão da IL-10 (uma citocina antiinflamatória).
Atualmente a adiponectina segue sendo muito estudada, buscando-se aplicações
práticas de sua mensuração no plasma, bem como de sua aplicação terapêutica. A
administração de adiponectina pode promover reversão da resistência à insulina em
situações como a obesidade. Um dos efeitos atribuídos as tiazolidinedionas (TZD) é
promover a elevação da adiponectina no plasma. As TZD podem ser empregadas no
tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2, sendo a elevação da adiponectina
um de seus efeitos farmacológicos. Em cães já se demonstrou a correlação inversa entre
leptinemia e adiponectinemia, ficando claro o envolvimento da adiponectina com o
metabolismo geral. A adiponectina em cães é expressa principalmente pelo tecido
adiposo visceral, e na circulação circula de forma semelhante ao demonstrado em
humanos, formando complexos protéicos de no mínimo duas moléculas de adiponectina.
A resistina é uma citocina expressa principalmente por células sanguíneas
mononucleares (monócitos e macrófagos), mas também é expressa em quantidades
299
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
é limitada, além dos riscos elevados associados à cirurgia. Como não há relatos da
aplicação desta técnica para tratamento da acromegalia felina, a mesma fica como
sugestão. As opções de tratamentos médicos no geral são pouco eficazes, mas pode-se
aplicar apesar disto. Em humanos, drogas como a octreotida (análogo sintético da
somatostatina – atua inibindo a secreção de GH e reduzindo o tamanho tumoral), o
pegvisomanto (antagonista do receptor de GH) e a seleginina (L-deprenil – atua
aumentando a dopamina, inibindo assim a secreção de GH) tem sido aplicadas com
sucesso. Contudo a aplicação de tais tratamentos em felinos não tem demonstrado
eficácias satisfatórias. O pegvisomanto não teve seu uso relatado para tratamento de
gatos com acromegalia.
O prognóstico da doença em cães é favorável, uma vez que a retirada da
progesterona endógena ou exógena resulta na melhora clínica do paciente, ao passo que
felinos não tratados apresentam uma sobrevida média de em torno de 20 meses, indo a
óbito ou eutanásia por conta de complicações como insuficiência renal, insuficiência
cardíaca e sintomas neurológicos.
3. O TECIDO ADIPOSO COMO GLÂNDULA ENDÓCRINA
Atualmente os entusiastas do grande universo da endocrinologia devem estar
atentos a um tecido que não era reconhecido por sua função endócrina. O tecido adiposo,
classicamente era considerado como um tecido inerte, com sua principal função
associada à reserva energética, além de isolamento térmico, termogênese e proteção
contra traumas. Contudo, atualmente o tecido adiposo é reconhecido por sua função
endócrina, uma vez que apresenta a capacidade de secretar diversas substâncias,
normalmente proteínas ou peptídeos, que terão ação localmente (efeito autócrino e
parácrino) ou que terão ação à distância (efeito endócrino). Estas substâncias secretadas
pelo tecido adiposo são coletivamente chamadas de adipocitocinas ou adipocinas. As
adipocitocinas apresentam diversos efeitos, podendo ser agrupadas de acordo com suas
funções principais em adipocinas com função imunológica, cardiovascular, metabólica e
endócrina.
3.1 Hormônios dos Adipócitos (Adipocitocinas)
296
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Em humanos, há uma forte associação entre obesidade e risco cardiovascular,
dependente, sobretudo, da gordura visceral, observando-se a redução do risco associada
à perda de peso, acompanhado normalmente de redução na pressão arterial, colesterol
LDL e colesterol total. Com relação as adipocinas com função cardiovascular observa-se
que o tecido adiposo apresenta todos os componentes do eixo renina-angiotensina. A
angiotensina II induz a diferenciação dos pré-adipócitos e lipogênese nos adipócitos.
Alem disso, demonstrou-se que o tecido adiposo pode secretar angiotensinogênio de
acordo com o estado nutricional, e que a aldosterona pode promover insulino-resistência.
Outra adipocina relacionada a efeitos cardiovasculares é o PAI-1 (inibidor da ativação do
plasminogênio - 1), uma proteína anti-fibrinolítica produzida pelo fígado e pelo tecido
adiposo. Na obesidade, o tecido adiposo secreta grande quantidade de PAI-1,
especialmente a gordura visceral, o que esta associado à ocorrência de enfarte agudo do
miocárdio e tromboses venosas. Esta molécula é um promotor da aterogênese pela maior
deposição de fibrina e plaquetas no ateroma em formação. Em animais não é comum à
ocorrência de aterosclerose, salvo condições raras associadas ao hipotireoidismo ou
hiperadrenocorticismo. Isto acontece porque a principal lipoproteína do cão é a HDL, que
tem efeitos protetores. Doenças como hipotireoidismo e síndrome de Cushing levam a
redução dos níveis de HDL, com aumento concomitante do LDL. A síndrome de Cushing
em particular pode ter aqui uma das explicações para o alto risco de tromboembolismo,
uma vez que o PAI-1 tem sua secreção estimulada por corticóides, além de ser a gordura
visceral a principal fonte de PAI-1 na obesidade.
Diversas adipocinas apresentam efeitos metabólicos regulando o metabolismo
lipídico. O normal é o tecido adiposo receber nutrientes durante o período pós-prandial e
liberar nutrientes para a periferia em períodos de jejum. Contudo este fluxo encontra-se
alterado na obesidade uma vez que existe uma complexa rede de comunicação entre os
tecidos insulino-sensíveis, sendo que cada vez mais evidencias apontam para o tecido
adiposo como o principal regulador metabólico destes tecidos. Neste grupo de adipocinas
com efeitos metabólicos podem-se citar os ácidos graxos livres (AGL), a adiponectina, a
resistina, o peptídeo relacionado ao agouti (AGRP) e a visfatina.
Os AGL podem ser oriundos da dieta, fígado ou da degradação dos triglicerídeos.
Diversas evidências apontam para um efeito deletério dos AGL sobre a sensibilidade e
298
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
menores no tecido adiposo. A resistina apresenta um efeito inibitório sobre a
diferenciação dos adipócitos, mas parece apresentar um papel na indução da resistência
à insulina presente na inflamação. Apesar disto, falhou-se em demonstrar algum efeito
sobre a captação de glicose em adipócitos.
Ainda pode-se citar o AGRP, uma proteína expressa em tecido adiposo sub-
cutâneo e visceral, além de em outros tecidos, que pode determinar o peso corporal do
individuo ao antagonizar o efeito do α-MSH no hipotálamo, afetando assim o apetite e o
metabolismo. A visfatina é uma proteína expressa pelo tecido adiposo visceral e
apresenta um efeito semelhante à insulina ao ligar e ativar o receptor de insulina.
Apesar dos efeitos das adipocinas citadas acima poderem apresentar efeitos
endócrinos em determinadas situações, nenhuma destas proteínas apresenta um eixo tão
bem descrito e consolidado como a leptina, um hormônio descrito inicialmente nos anos
noventa. O nome leptina tem sua origem na palavra grega (leptos) que significa magro. A
origem desta nomeclatura foi à descrição de camundongos deficientes em leptina (ob/ob)
associado à obesidade mórbida. Rapidamente a industria farmacêutica julgou que estaria
resolvida a pandemia de obesidade que hoje assola os sistemas de saúde, uma vez que a
administração de leptina a estes camundongos previne a obesidade e estimula a perda de
peso. Contudo, ficou evidente que a leptina é uma proteína expressa quase que
exclusivamente pelo tecido adiposo em resposta a alterações celulares secundárias ao
efeito da insulina, desta forma servindo como indicadora do estado nutricional. Existe uma
correlação direta entre massa adiposa e concentração de leptina no sangue, ou seja,
quanto mais gordo o indivíduo, maior a concentração de leptina. Desta forma evidenciou-
se que deficiência de leptina não era a causa da obesidade, uma vez que pacientes
obesos apresentam na verdade hiperleptinemia, salvos em síndromes genéticas
associadas à deficiência primária parcial ou absoluta de leptina.
A leptina produzida pelos adipócitos atua sobre diversos tecidos influenciando
numerosos processos metabólicos além da regulação dos depósitos de gordura, como a
fertilidade, e o sistema imune. Um destes alvos da leptina é o hipotálamo, onde a ligação
da insulina ao seu receptor informa sobre a quantidade de depósitos de gordura. Esta
informação referente à quantidade de tecido adiposo, leva a ativação de vias
anorexígenas e de gasto energético. Ou seja, leptina elevada serve como um sinal para o
300
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
hipotálamo, informando que existem estoques adequados de energia, e que deve cessar
a ingestão de alimentos e estimular o gasto energético. A questão do controle do apetite é
cumprido pela liberação, pós-ligação da leptina, de neuropeptídeos anorexígenos como o
CRH, α-MSH e o CART (transcrito relacionado a cocaína e anfetamina). Além disso, a
leptina inibe a síntese e liberação de neuropeptídeos oroxígenos como o AGRP e do
neuropeptídeo Y (NPY). O estímulo ao gasto energético é mediado pela estimulação da
liberação de TRH, ativando o eixo hipotálamo-hipófise-tireóide, com o T3 ativando
processos metabólicos na periferia.
Desta forma, ficou evidente que a obesidade esta associada muitas vezes à
resistência central à insulina, por menor transporte de leptina para o SNC e menor
ativação do receptor de leptina no hipotálamo. Camundongos com leptinemia normal,
porém com deleção do receptor de leptina (db/db) serviram como modelo para descrição
destes efeitos. Tanto os animais ob/ob, quanto os db/db tornam-se obesos e diabéticos
com o passar de semanas de vida, além de inférteis. Já foi demonstrado que a leptina
apresenta um papel central na fertilidade, influenciando a liberação de GnRH (hormônio
liberador de gonadotrofinas), e conseqüentemente de LH (hormônio luteinizante) e FSH
(hormônio folículo-estimulante). Desta forma, a leptina serve com um indicador do estado
nutricional para a atividade reprodutiva, sendo fundamental para desenvolvimento da
puberdade e retomada da atividade sexual após períodos de anestro, bem como para a
fertilidade.
Além destes efeitos, a leptina tem uma ação imuno-reguladora com efeitos pró-
inflamatórios e moduladores do sistema imune. Perifericamente uma das ações mais
importantes estimuladas pela leptina, é a inibição da síntese e secreção da insulina. Desta
forma, fica evidente um eixo hormonal hoje chamado de eixo adipo-insular, uma vez que a
insulina estimula a síntese de leptina (hormônio lipogênico), e a leptina contra-regula a
insulina. Mutações no gene da leptina ou de seu receptor, bem como certos polimorfismos
podem estar associados à obesidade polifágica e infertilidade.
Estudos em cães evidenciaram maiores concentrações de leptina em cães com
hipotireodismo, bem como na endotoxemia, estando associada nestas situações a maior
liberação de hormônios de estresse, mediadores pró-inflamatórios e marcadores de danos
renais e hepáticos. O mecanismo de resistência a leptina obedece ao mesmo processo
301
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
epidemiológico acredita-se que nos Estados Unidos e Europa cerca de 20 a 45% dos
cães e de 5 a 40% dos gatos estejam com sobre peso, acompanhando tendências
humanas, como por exemplo nos EUA, onde até 75% da população apresenta-se com
sobre peso. Um estudo realizado na cidade de São Paulo evidenciou uma freqüência de
obesidade em cães de 17%, sendo que deste grupo, 63% eram fêmeas e 31% eram
castrados. As fêmeas são mais suscetíveis à obesidade em decorrência da sua
endocrinologia reprodutiva. A testosterona estimula a lipólise. Normalmente os animais
afetados são apresentados entre os 4 e 9 anos de idade. Além disto, animais obesos não
costumam atingir idades avançadas (> 10 anos), indo a óbito antes por conta de
complicações induzidas pela obesidade.
A avaliação da condição corporal de cães e gatos pode ser feita de forma simples
e rápida a partir de um sistema de avaliação corporal que avalia diversos parâmetros
subjetivos, como silhueta abdominal, facilidade com que se visualizam a palpam
acidentes ósseos e massa adiposa, classificando-se os animais em cinco categorias,
sendo o animal com escore 3 considerado ideal: 1-caquexia, 2-subpeso, 3-eutrófico, 4-
sobrepeso e 5-obeso (Figura 3). O escore corporal considerado ideal é um animal magro.
Outras formas mais apuradas de determinação da quantidade de gordura corporal podem
ser aplicadas, porém não estão acessíveis para as rotinas clínicas, ou estão sujeitas a
variações raciais ou de porte, como no caso da determinação da gordura corporal com
base em medidas morfométricas (p. ex. relação entre comprimento do fêmur e cintura
abdominal).
303
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
ingestão exagerada de restos alimentares, ou de guloseimas para cães e gatos
disponíveis nas lojas de produtos veterinários. Não bastando estas questões emocionais,
pressão social pode estar envolvida no desenvolvimento da obesidade (por exemplo, cães
com livre acesso ao alimento que comem em excesso por competição, tédio ou para
chamar atenção). É importante salientar aos donos que o uso abusivo de guloseimas,
mesmo que feitas para animais de companhia leva a ganho de peso, uma vez que são
calorias extras que estão sendo oferecidas e que na maioria das vezes não serão gastas,
porque os donos levam um estilo de vida sedentário que se estende aos animais. Com
felinos, o grande problema é a restrição ambiental nos apartamentos associado à
esterilização, que esta associada normalmente a ganho de peso. Neste sentido é
importante a adequada orientação dos proprietários pelos veterinários quanto à
alimentação dos animais, especialmente para pacientes de raças predispostas à
obesidade (Cocker, Labrador, Pug, Schnauzer, Beagle, Rottweiller, Dashchund, entre
outros), bem como para animais em risco fisiológico de se tornarem obesos (animais
esterilizados ou sedentários). A ingestão alimentar traz sensação de prazer para os
animais, assim como para os humanos, mediada pela liberação de serotonina no SNC, e
desta forma deve-se deixar claro que os prazeres da gula não são adequados para os
animais de companhia.
Para o controle da obesidade existem diversas estratégias práticas. Por exemplo,
além de uma grande variedade de rações comerciais com uma formulação nutricional
adequada para a perda de peso, muitos serviços veterinários oferecem auxílio não só no
sentido de avaliação clínica, mas também no sentido de permitir um maior gasto
energético. As rações para perda de peso de cães e gatos apresentam características
comuns que favorecem o gasto energético, porém independente da marca utilizada, é
fundamental que uma quantidade diária de ração seja definida para que se mantenha o
animal exposto a uma restrição calórica. Antes de empregar-se um programa de redução
de peso, é fundamental fazer uma boa avaliação clínica do paciente em busca de
evidências de doenças ou co-morbidades associadas (cardiovasculares, dermatológicas,
respiratórias, articulares, metabólicas). A avaliação do apetite do animal torna-se
fundamental na avaliação do problema (o paciente é glutão ou tem um apetite
caprichoso?). Do ponto de vista etiológico, ocasionalmente a obesidade pode estar
associada a insulinomas, hipotireoidismo ou hiperadrenocorticismo devendo-se buscar
305
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
fisiopatológico observado em humanos, associada a menor transporte de leptina pela
barreira hemato-encefálica. Apesar de em humanos haver uma tendência a valores de
leptinemia maiores em mulheres em decorrência da maior adiposidade fisiológica,
estudos falharam em demonstrar diferenças significativas na leptinemia de cães,
independentemente da idade, sexo e raças. Corticóides e alimentação estão associados a
elevações na leptinemia em cães. A ovariectomia associada à alimentação à vontade esta
associada a aumentos na concentração não só de leptina, mas também de TSH e de T3 e
T4, mostrando uma reação do organismo para tentar controlar o peso, porém sem
sucesso, uma vez que o peso dos animais neste estudo aumentou pós-ovariectomia.
Apesar da leptina, ser o clássico hormônio associado ao tecido adiposo como
tecido endócrino, este tecido apresenta a capacidade de realizar interconversão de
hormônios esteróides. Além de ocorrer conversão de cortisona a cortisol (via enzima 11-
β hidroxiesteróide desidrogenase tipo I) no tecido adiposo também pode ocorrer
interconversão de hormônios sexuais. Tanto a via que catalisa a conversão de
androstenediona (um precursor androgênico) a testosterona (enzima 17-β hidroxiesteróide
oxiredutase) pode estar mais ativa na obesidade feminina, como a via que catalisa a
conversão da androstenediona e da testosterona à estrona e estradiol (enzima
aromatase) respectivamente, pode estar mais ativa em indivíduos obesos do sexo
masculino. O resultado é uma possível masculinização de fêmeas obesas e a
feminilização de machos obesos.
3.2 Obesidade em Cães e Gatos
Nas últimas décadas, o estilo de vida moderno vem levando a ocorrência de uma
pandemia de obesidade tanto em paises desenvolvidos como em paises em
desenvolvimento. A alimentação rica em gorduras e de fácil obtenção, associado ao
sedentarismo crescente tem feito não só os humanos se tornarem obesos, mas também
os animais de companhia estão sofrendo o mesmo problema. A teoria do gene poupador
esta de acordo com a tendência de armazenamento excessivo de energia frente à
ingestão excessiva de calorias. Esta teoria preconiza que os genes relacionados a poupar
energia, que durante a evolução determinaram a sobrevivência em momentos de
ausência de alimentos, atualmente estão levando a população à obesidade e co-
morbidades associadas em decorrência do aporte energético excessivo. Do ponto de vista
302
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 3) Índice de condição corporal para avaliação de cães e gatos.
A obesidade é uma doença crônica de causas multifatoriais resultado de um
balanço energético positivo, levando ao excesso de gordura corporal. Além dos fatores
negativos associados à obesidade, como hipertensão, anormalidades cardiovasculares,
predisposição a diabetes, dislipidemia, doenças articulares degenerativas e lipidose
hepática com tendência de evolução para fibrose e até cirrose; a manutenção de um
escore corporal magro ao longo da vida esta associada a uma maior expectativa de vida
em diversos modelos animais, incluindo humanos e cães. Atualmente a síndrome
metabólica, morbidade bastante comum na medicina humana e marcada pela presença
de pelo menos três de quatro fatores (obesidade, resistência à insulina, hipertensão e
dislipidemia), já pode ser reconhecida em cães e gatos obesos. A dislipemia nos
pacientes obesos com síndrome metabólica normalmente apresenta valores elevados de
AGL, triglicerídeos e VLDL/LDL (lipoproteínas de muito baixa densidade e lipoproteína de
baixa densidade, respectivamente), além de valores reduzidos de HDL (lipoproteína de
alta densidade). Além disto ainda podem-se citar complicações dermatológicas (menor
capacidade de autocuidados com a pelagem e predisposição a inflamações), respiratórias
(menor área de expansão torácica decorrente do acúmulo de gordura bem como
estreitamento do trato respiratório superior) e cirúrgicas (a anestesia e trans-operatório de
pacientes obesos tendem a ser mais complicadas). A prevenção da obesidade em cães e
gatos pode ser feita com base numa alimentação equilibrada que atenda as exigências
nutricionais, sem excesso de calorias, bem como na prática de atividade física periódica.
Neste sentido os fatores mercadológicos associados à clínica de pequenos animais
(petiscos para animais de estimação, dog-walkers, serviços de spa, centros de estudo da
obesidade) apresentam um papel importante no universo da obesidade de pequenos
animais.
A humanização dos animais de companhia pelos proprietários que muitas vezes
tem o animal como um membro da família, ou como um filho que não esta mais presente
ou ainda esta por vir, leva uma série de alterações no estilo de vida dos animais, que
passam a compartilhar a mesma cama e às vezes a mesma mesa que os donos. Muitos
proprietários, talvez por questões psicológicas ou até desconhecimento, sentem a
necessidade de alimentar excessivamente os animais de companhia, levando a uma
304
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
dados na anamnese, exame físico e exames complementares que suportem uma
eventual suspeita.
Talvez a tarefa mais difícil na implementação de um programa de redução de
peso seja a educação dos proprietários em aceitar, colaborar e seguir rigorosamente as
medidas propostas. A dieta apresenta um papel central nos programas de redução do
peso porque cerca de 60 a 75% do consumo energético do organismo é decorrente do
consumo de mantença. Cerca de 10 a 15 % do consumo energético corpóreo é
decorrente do gasto na digestão de alimentos, e demais 10 a 30% decorrentes de
atividade física, dependendo do grau de atividade do paciente. Desta forma, o controle do
que é ingerido já é suficiente para manter o paciente em restrição calórica. E neste
sentido pode-se seguir a indicação dos fabricantes das rações para perda de peso.
Normalmente estas dietas são suplementadas com L-carnitina, um aminoácido
fundamental para favorecer a entrada de AGL na mitocôndria onde estes serão oxidados
como fonte de energia. Desta forma, a administração de várias refeições por dia (3-4) são
interessantes por manter níveis mais estáveis de L-carnitina na circulação. Além disso,
comumente estas rações apresentam outras características comuns, como proteínas de
alta digestibilidade, elevado teor de fibras e restrição de gorduras, que favorecem a
saciedade e perda de peso, além de ômegas (efeitos antiinflamatórios e anti-
aterogênicos) e cromo (mineral que potencializa a ação da insulina).
Na ausência de uma dieta específica, pode-se manter o mesmo alimento do
animal, desde que se controle a quantidade. A administração empíricla de 60 a 75% da
quantidade indicada pelo fabricante para determinado animal pode ser uma medida eficaz
inicialmente. De forma mais adequada pode-se calcular a necessidade calórica em
repouso (NCR) através da fórmula: NCR = [(30 x peso) + 70], oferecendo-se de 1,2 a 1,6
da NCR por dia para cães e de 1 a 1,2 da NCR por dia para gatos. Outro cálculo é a
administração calórica diária estabelecida com base nas fórmulas: 55 x [peso inicial
(kg)0,75] para cães e 30 x [peso inicial (kg) 0,75] para gatos. Com este fornecimento, os cães
devem atingir a redução de pelo menos 15% do peso em 6 semanas, e os gatos em 18
semanas (Figura 4).
De forma adjunta, pode-se estimular a prática de atividades físicas, contudo o
consumo energético estimulado pelo exercício não é o principal ponto de um programa de
306
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
redução de peso. A prática de exercícios ainda oferece outros benefícios, como aumento
da massa magra, aumento da termogênese, redução da glicemia, insulinemia e
hipertensão, além de ser um estímulo lipolítico via liberação de catecolaminas e GH. É
importante lembrar que uma certa proporção de pacientes obesos apresenta alterações
articulares que podem contra-indicar a realização de exercícios. Neste sentido, a prática
de exercícios na água (natação, esteira aquática – Figura 5) pode auxiliar na redução do
impacto articular associado à atividade física. Para felinos, onde a prática de exercícios
pode ser mais difícil, o uso de laser pointers, cordinhas, e ervas como o catnip, podem ser
úteis.
Figura 4) A esquerda, paciente sem raça definida extremamente obesa secundário a uma
dieta extremamente calórica desequilibrada. A direita, a mesma paciente quatro meses
depois de ter desenvolvido diabetes, adequadamente tratada e entrado num regime de
redução de peso.
307
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 6) Amostra de sangue total apresentando lipemia após repouso de menos de uma
hora. Observar o aspecto opaco e leitoso do plasma. Se deixada em repouso por cerca de
12 horas, a amostra pode formar uma crosta cremosa branca na parte superior,
representado um teste simples positivo para quilomicrons (prova do quilomicron).
4.1 Revisão sobre Metabolismo das Lipoproteínas
Para o adequado entendimento da hiperlipidemia é interessante revisar
rapidamente como se dá o metabolismo lipídico através das lipoproteínas. As
lipoproteínas são complexos lipídicos-protéicos que transportam lipídeos pelo plasma
para os tecidos periféricos. Estruturalmente as lipoproteínas são compostas de uma
superfície hidrofílica composta de fosfolipídios, colesterol e apolipoproteínas (Apo) que
cercam um uma região centra hidrofóbica rica em quantidades variáveis de triglicerídeos e
ésteres de colesterol.
Após a ingestão de alimentos gordurosos, a gordura da dieta sofre digestão no
intestino pela ação de enzimas lipolíticas, especialmente a lipase pancreática, liberando
ácidos graxos, colesterol, fosfolipídios e glicerol. Estes produtos da digestão das gorduras
são absorvidos pela mucosa intestinal, sofrendo uma re-esterificação dentro dos
enterócitos, formando novamente moléculas de ésteres de colesterol e triglicerídeos. Para
liberar estes produtos re-esterificados o enterócito forma uma molécula gigante, chamada
309
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
de 12 horas. A determinação das frações VLDL/LDL/HDL é feita normalmente por
cromatografia, não sendo avaliadas rotineiramente na pratica clínica. A presença de
lipemia em amostras de sangue pode interferir com uma grande diversidade de análises
laboratoriais como, por exemplo, elevar alguns parâmetros (ALT, FAS, AST, ácidos
biliares, bilirrubinas, cálcio, creatinina, glicose, fósforo, proteínas totais por refratometria),
reduzir outros (albumina, amilase, lipase, eletrólitos) além de provocar hemólise.
4.2 Hiperlipidemias primárias
As hiperlipidemias primárias são raras na medicina de cães e gatos, porém
entidades bem reconhecidas em ambas espécies. Os cães tendem a apresentar um tipo
de hipercolesterolemia familiar, onde a raça Schnauzer miniatura parece mais
predisposta. Estes pacientes apresentam hipertrigliceridemia associada a valores
elevados de VLDL e eventualmente de quilomicrons. Hipercolesterolemia idiopática
também já foi descrita em outras raças como o Beagle e Poodle. Além disso gatos
apresentam um tipo de hiperlipidemia adquirida associada a um defeito na atividade da
lipoproteína lipase, resultando em hipertrigliceridemia associada a excesso de
quilomicrons e VLDL.
Clinicamente além de uma causa de resistência à insulina e um fator de risco
para pancreatite, a hiperlipidemia pode levar a outras conseqüências.
hipertrigliceridemia tende a causar pancreatite crônica e recorrente (dor abdominal,
vômitos, anorexia, diarréiam, sem maiores alterações ecográficas ou radiológicas), além
de distrofia corneana por depósito de lipídeos, lipemia do humor aquoso, convulsões e até
neuropatias periféricas. A hipercolesterolemia esta mais comumente associada à
formação de arcos lipídicos na córnea e a formação de aterosclerose quando o LDL esta
envolvido na hiperlipidemia.
O processo diagnóstico deve envolver a mensuração dos lipídeos em jejum de 12
horas, descartar as causas de hiperlipidemias secundárias, seguido então da avaliação se
o paciente é um Schnauzer miniatura (hiperlipidemia familiar) ou de outra raça
(hiperlipidemia idiopática), ou ainda se trata-se de um felino (hiperlipidemia adquirida). NO
tratamento destes pacientes, todos beneficiam-se de uma dieta restrita em lipídeos,
podendo esta medida sozinha ajudar a reduzir a hiperlipidemia. Quando esta medida não
311
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 5) Paciente Dashchund obesa sob programa de redução de peso fazendo esteira
aquática como tratamento adjunto a restrição calórica na perda de peso.
4. HIPERLIPIDEMIA
O termo hiperlipidemia (Figura 6) relaciona-se a presença de valores elevados de
lipídeos no sangue, normalmente como resultado de hipercolesterolemia, ou
hipertrigliceridemia, ou ambas. As dosagens no plasma são de colesterol e triglicerídeos
totais, apesar de que no sangue, estas substâncias fundamentais a vida circulem dentro
de complexos carreadores (lipoproteínas) em decorrência de suas características
hidrofóbicas.
308
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
de quilomicron, formada basicamente de triglicerídeos, uma pequena quantidade de
colesterol e pela ApoB48. O quilomicron é encarregado de levar os triglicerídeos da dieta
para fígado e demais tecidos, e uma vez na circulação recebe outras Apo (ApoC-II e
ApoE) de moléculas de HDL. A lipoproteína lipase presente no endotélio vascular
reconhece a ApoC-II levando a lipólise e liberação de ácidos graxos e glicerol para os
tecidos periféricos. Os remanescentes de quilomicron vão para o fígado onde são
internalizados via receptores para ApoB48 servindo de fonte de ésteres de colesterol para
o fígado.
A VLDL é sintetizada no fígado, e sua função é entregar triglicerídeos sintetizados
no fígado para os tecidos periféricos, sendo basicamente composta de triglicerídeos, um
pouco de colesterol e ApoB100. Uma vez na circulação a HDL doa ApoC-II e ApoE para a
VLDL, permitindo que a mesma seja reconhecida e atacada pela lipase lipoprotéica. Os
remanescentes de VLDL podem ser re-captados pelo fígado ou transformados em LDL. O
LDL perde densidade em comparação ao VLDL justamente por estar com menor
quantidade de triglicerídeos e maior concentração de colesterol. Em humanos o LDL é o
principal envolvido na formação de aterosclerose. Cães apresentam valores baixos de
LDL,sendo naturalmente protegidos desta complicação, a menos que expostos a
situações que cursem com aumento de LDL (hipotireodismo, hiperadrenocorticismo,
obesidade). A LDL é retirada da circulação via internalização após a interação com um
receptor específico (receptor de LDL), e serve como uma fonte de colesterol para os
tecidos.
A HDL é sintetizada pelo fígado e intestinos na forma de HDL imaduro, contendo
basicamente a ApoA-I, ApoC-II e ApoE. Na periferia colesterol livre é captado a favor de
um gradiente de concentração e a medida que a estrutura vai ficando cheia de colesterol,
o HDL vai se tornando maduro. Além de seu papel em doar ApoC-II e ApoE para os
quilomicrons e VLDL, favorecendo o metabolismo destas moléculas, a principal função do
HDL é levar colesterol ao fígado para estoque, redistribuição ou excreção via ácidos
biliares. A hiperlipidemia fisiológica é resultado da absorção intestinal de gorduras da
dieta, observando-se a formação de uma camada cremosa e opalescente em amostras de
sangue colhidas no período pós-prandial e mantidas em repouso. Por esta razão, é
fundamental colher amostras de sangue para dosar triglicerídeos e colesterol após jejum
310
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
for suficiente, além de dieta pobre em gorduras, pode-se lançar mão do uso de estatinas
(lovastatina, prevastatina, sinvastatina) como redutoras do colesterol e os fibratos
(genfibrozil, bezafibrato) como redutores dos triglicerídeos principalmente.
4.3 Hiperlipidemias Secundárias
Hiperlipidemias secundárias normalmente ocorrem secundariamente a uma
diversidade de outras doenças que podem afetar o metabolismo lipídico. As doenças
endócrinas como diabetes, hipotireodismo e hiperadrenocorticismo afetam a atividade da
lipoproteína lipase, levando a menor retirada de lipídeos da circulação, além dos HT
estimularem a expressão do receptor de LDL. Além disso, doenças colestáticas podem
estar associadas a hipercolesterolemia que reverte facilmente após reversão da causa da
colestase. Além disto, outros fatores como síndrome nefrótica (ocorrência conjunta de
insuficiência cardíaca congestiva, edema periférico, ascite, glomerulonefrite, proteinúria e
hiperlipidemia), câncer (linfoma) e uso de certas drogas (glicocorticóides, fenitoína,
metimazol) e ainda o progestágeno megestrol (gatos) podem causar hiperlipidemia. A
resolução destas condições e retirada das drogas tende a reverter o quadro de
hiperlipidemia, apesar de a síndrome nefrótica nem sempre ter um desfecho favorável.
5. DISTÚRBIOS RELACIONADOS AOS HORMÔNIOS SEXUAIS
A
Com relação aos distúrbios relacionados aos hormônios sexuais, diversas
alterações especialmente dermatológicas podem ser observadas. Anormalidades na
pelagem são causas comuns de preocupação de proprietários e frequentemente estes
achados podem indicar estágios iniciais de determinadas doenças. Distúrbios
relacionados aos hormônios gonadais são normalmente decorrentes de cistos ou tumores
ovarianos nas fêmeas, ou tumores testiculares em machos. Comumente as repercussões
cutâneas associadas a estes distúrbios envolvem uma alteração patológica típica: a
alopecia atrófica. A alopecia atrófica é a causa mais comum de alopecia bilateral em cães.
Observa-se um crescimento piloso anormal, levando a uma fase anágena (fase de
crescimento do pêlo) mais curta com um prolongamento da fase telógena (fase de
repouso folicular onde não há crescimento). O resultado é que os pêlos ficam numa
situação de dormência, com a atrofia/displasia folicular.
312
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Na abordagem diagnóstica destes casos é sempre importante ter em mente que
as anormalidades dermatológicas estarão associadas a outras alterações clínicas e
laboratoriais. Além disso, uma série de diagnósticos diferenciais devem ser avaliados,
uma vez que a alopecia pode ser decorrente de doenças dermatológicas parasitárias,
alérgicas, endócrinas ou até neoplásicas. No entanto, a presença de alopecia simétrica
bilateral sem histórico ou evidencias clínicas de inflamação normalmente indica uma
doença sistêmica. A ausência de prurido em uma alopecia simétrica bilateral, com pêlos
facilmente epiláveis e distúrbios variáveis de pigmentação da pele e dos pêlos é a
apresentação clássica de atrofia dos folículos pilosos associado a distúrbios hormonais.
Ainda sim, é importante levar em consideração causas não hormonais de alopecia, como
a alopecia de diluição de cor e as displasias foliculares que podem ter uma apresentação
similar. Neste sentido é fundamental uma boa avaliação clínica e um bom exame físico do
paciente, além de exames complementares que deverão ser solicitados de acordo com os
achados da história e exame físico.
5.1 Tumores Testiculares
Os tumores testiculares que comumente afetam os cães são os sertoliomas,
leidigomas e os seminomas. Comumente os sertoliomas estão associados a sinais
clínicos de hiperestrogenismo, ou síndrome de feminilização, uma vez que são células
produtoras de estrogênios. Os leidigomas por sua vez estão associados síndromes de
masculinização, caracterizando hiperandrogenismo. Clinicamente é importante avaliar os
grupos de risco, uma vez que comumente estes tumores serão observados em animais
portadores de criptorquidia ou monorquidas. Assim, dependendo da produção hormonal
do tumor testicular podem se esperar duas síndromes distintas.
5.1.1 Síndrome de androgenização
Cães com sinais de hiperandrogenismo, síndrome de masculinização podem ser
apresentados inicialmente em decorrência de lesões dermatológicas com alopecia
simétrica bilateral. A causa normalmente esta associada à presença de um leidigoma,
porém já foi relata androgenização secundária a um seminoma. No entanto outras
características tornam-se evidentes. Além da alopecia e eventual hiperpigmentação,
comumente cães com hiperandrogenismo apresentam a seborréia oleosa como uma
313
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 8) Hiperplasia prostática benigna com dimensões de 4,4 por 2,7 cm (peso
corpóreo 12 kg) no mesmo cão da figura 6. Este paciente além de um seminoma, era
portador de um insulinoma.
Muitas vezes a maior produção de androgênios pelo tumor pode resultar em
retroalimentação negativa no hipotálamo, levando a menor secreção de GnRH (hormônio
liberador de gonadrotofinas), e assim de LH (hormônio luteinizante) e de FSH (hormônio
folículo estimulante), o que leva a atrofia do parênquima não afetado (Figura 9). Muitas
vezes o tumor não produz um androgênio ativo, como a testosterona, por exemplo, mas
sim um precursor androgênico como a androstenediona ou dehidroepiandrosterona
(DHEA). Estes precursores androgênicos normalmente não ativam de forma eficiente o
receptor androgênico, porém na periferia estes precursores podem sofrer conversão a
formas biologicamente mais ativas.
315
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
5.1.2 Síndrome de feminilização
A síndrome de feminilização será decorrente normalmente de um Sertolioma
produtor de estrogênios. Clinicamente as alterações cutâneas poderão estar associadas a
sinais de feminilização como atração de outros machos, permissividade quanto à monta
de outros machos, ginecomastia, pênis pendular, atrofia testicular, discromia e baixa
libido. Laboratorialmente a maior produção de estrogênios pode ficar sugerida pela
observação de anemia, trombocitopenia e leucopenia (pancitopenia) pelo efeito
mielosupressivo associado aos estrógenos. As considerações quanto a dosagens
hormonais nestes casos segue a mesma lógica do já discutido quanto a andrógenos.
Apesar de poder-se detectar elevadas concentrações de estrógenos em cães com
síndrome de feminilização, muitos cães clinicamente acometidos apresentam valores
normais de estradiol, pois outros hormônios estrogênicos podem estar sendo secretados
(estrona, estriol). Além disso, o defeito pode ocorrer secundário a conversão periférica de
precursores androgênicos a estrogênios por maior atividade periférica da enzima
aromatase. A castração deve ser tida como tratamento padrão deste tipo de paciente,
especialmente se não houver evidencias de metástase. Muitas vezes os testículos
estarão retidos no tecido subcutâneo ou intra-abdominal. O uso de progestágenos como o
acetato de megestrol e medroxiprogesterona, apesar de apresentarem efetividade
terapêutica por seus efeitos anti-androgênicos e anti-estrogênicos deve ser evitado, ou
reservado a situações específicas, em decorrência de seus efeitos deletérios.
5.2 Distúrbios Ovarianos
Os distúrbios ovarianos, frequentemente estão associados a quadros clínicos de
hiperestrogenismo em decorrência de cistos foliculares ou tumores ovarianos. Contudo
alguns tumores ovarianos mais raros, como o tumor de células de Sertoli-Leydig, que tem
origem em remanescentes de células com potencialidade masculina que persistem depois
dos estágios de desenvolvimento e diferenciação sexual durante a vida fetal, podem
secretar andrógenos além de estrógenos. Em fêmeas, o hiperestrogenismo é manifestado
normalmente por sinais clínicos como ciclos irregulares, ninfomania, edema vulvar (muitas
vezes com corrimento vaginal serosanguinolento), ginecomastia, discromia intensa,
alopecia simétrica bem evidente e hiperpigmentação difusa. Normalmente quadros de
317
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
complicação dermatológica associada. Os androgênios apresentam um efeito
estimulatório sobre glândulas exócrinas e maior secreção de sebo cutâneo, bem como
uma maior proliferação e secreção das glândulas da região perianal (Figura 7) podem ser
observadas. Do ponto de vista comportamental, é comum a queixa de agressividade,
dominância e territorialismo mais evidentes, bem como uma libido exacerbada,
evidenciada por masturbação, tentativa de montar fêmeas fora do estro ou até mesmo
montar outros cães. A testosterona é um hormônio classicamente associado ao
comportamento viril do macho, bem como à agressividade e dominância.
Uma avaliação ecográfica do paciente poderá evidenciar prostatopatias (Figura
8), como a hiperplasia prostática benigna, associada muitas vezes a cistos ou abscessos
prostáticos. Pelo ultra-som também é possível avaliar a presença de massas tumorais nos
testículos, bem como alterações do parênquima testicular, freqüente associado a
degeração/atrofia testicular. Clinicamente pode-se detectar algumas destas alterações na
palpação testicular e palpação prostática por toque digital ano-retal, o que pode ser
facilmente realizado em pacientes de porte médio a grande.
Figura 7) Hiperplasia das glândulas perianais, em um cão com hiperandrogenismo
secundário a seminoma.
314
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 9) Leidgoma em um cão Beagle de 13 anos de idade. Observa-se além da
tumoração a atrofia do testículo contra-lateral.
A determinação laboratorial do problema torna-se complicada, muito pelas razões
expostas acima. A determinação sérica de androgênios dificilmente terá algum valor
diagnóstico em virtude de diversos fatores como flutuações na secreção diária,
interconversão entre hormônios esteróides, enorme variedade de produtos de secreção,
bem como muitas vezes o distúrbio não esta relacionado à excessiva secreção ou
transformação de determinado hormônio, mas sim é decorrente de alterações nos
receptores que podem estar mais sensíveis a uma concentração fisiológica de dado
hormônio. Do ponto de vista de patologia clínica, ocasionalmente pode-se observar
hiperlipidemia. A realização de biópsias de pele tende a evidenciar achados comuns a
doenças endócrinas, como hiperqueratose ortoqueratótica, melanose epidérmica, atrofia
de folículos e glândulas foliculares, folículos em telágeno e hiperqueratose perifolicular.
O diagnóstico definitivo muitas vezes só será firmado após a castração e
posterior resolução dos sintomas. Após cerca de 1 a 3 meses já é possível observar a
redução do tamanho prostático, além da reversão da hiperplasia perianal. Da mesma
forma, o crescimento piloso deve ser observado em até 3 a 6 meses. Os sinais
comportamentais tendem a ser os primeiros a reverter, contudo alguns animais podem
manter o hábito da masturbação.
316
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
hiperestrogenismo levam a alopecias bastante simétricas e a uma hiperpigmentação
bastante difusa.
A apresentação de sinais clínicos de hiperestrogenismo em cadelas jovens
provavelmente esta associada a cistos foliculares, ao passo que em cadelas de meia
idade a idosas a origem do problema possa ser um tumor ovariano. Os tumores de
células de Sertoli/Leydig podem apresentar intensa atividade estrogênica e /ou
androgênica. O tratamento visa eliminação da origem do problema, e a ovariectomia
associada a histerectomia é altamente aconselhável. Apesar de não fazer parte do
escopo desta obra a descrição do comportamento tumoral das neoplasias com
manifestações endócrinas, o manejo de tumores ovarianos é mais delicado que no caso
dos tumores testiculares, pois muitas vezes pode haver metástases dos mesmos, além de
muitas vezes um crescimento excessivo do tumor pode comprometer o sucesso da
cirurgia bem como os órgãos adjacentes. Em fêmeas, o tratamento médico com
progestinas sintéticas é ainda mais desaconselhável pelo risco elevado de
desenvolvimento de hiperplasia endometrial cística – piometra, diabetes mellitus,
acromegalia, tumores de mama e até insuficiência adrenal.
5.3 Alopecia X
Alopecia “X” é um termo genérico usado para classificar uma série de dermatoses
sem maior envolvimento sistêmico, que se caracterizam por alopecia não-pruriginosa e
hiperpigementação. A intensa hiperpigmentação das áreas alopécicas é um achado típico
da alopecia X. Esta condição é comumente observada em cães Pomeranianos, Chow-
chow e Poodles, normalmente adultos jovens entre 1 e 5 anos de idade, e ambos machos
e fêmeas bem como castrados e não castrados podem ser acometidos. A alopecia
simétrica envolve normalmente o tronco, face caudal dos membros posteriores, região
perineal e pescoço. Além disso, alterações na qualidade da pelagem e coloração da
pelagem ficam nítidas.
A origem do problema não é conhecida, e em decorrência disto, uma grande
variedade de sinonímias já foi relatada a esta síndrome (Desbalanço de hormônios
sexuais adrenais, dermatose responsiva ao hormônio do crescimento, início adulto de
hiposomatotropismo, dermatose responsiva a castração, hiperplasia adrenal congênita,
318
 Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
pseudo-síndrome de Cushing). Apesar disso, atualmente acredita-se que a alopecia X
seja decorrente de um componente hereditário associado à sensibilidade alterada dos
receptores hormonais nos folículos pilosos.
O diagnostico de Alopecia X é firmado após a exclusão de outras doenças
hormonais como o hiperadrenocorticismo (teste de supressão por baixa dose de
dexametasona, teste de estimulação por ACTH) e o hipotireoidismo (tT4, fdT4, TSH), bem
como outras doenças dermatológicas. A biópsia de pele é fundamental, e o exame
histopatológico tem mais utilidade por descartar outros quadros de apresentação similar
como a displasia folicular e alopecia sazonal do flanco. O resultado da avaliação
histológica destes animais evidencia um padrão associado a endocrinopatias (discreta
atrofia e acantose da epiderme e do epitélio folicular, hiperpigmentação, teleogenização
dos folículos pilosos). Um achado bastante sugestivo, mas não patognomônico de
alopecia X é a presença de “folículos em chama”, uma alteração caracterizada por
projeções de queratina a partir do tricolema. Do ponto de vista laboratorial, nenhuma
anormalidade clínico-patológica costuma estar presente. A resposta terapêutica fechará o
diagnóstico na maioria dos casos.
Com base na possibilidade de tratar-se de um hiperadrenocorticismo atípico ou
moderado, tem-se proposto a realização de um teste de estimulação por ACTH, com a
dosagem não só de cortisol, mas também de precursores esteroidais como a
androstenediona, DHEA e 17-hidroxiprogesterona, antes e após a administração de
ACTH. Além de onerosa, esta avaliação pode gerar dados bastante inconsistentes. A
dosagem de estradiol, testosterona e progesterona antes e após administração de ACTH
também já foi proposta como uma forma de avaliar a existência de uma hiperfunção
adrenal e esteroidogênese anormal. Apesar de já se ter demonstrado elevadas
concentrações de 17-hidroxiprogesterona em cães com alopecia X, o papel deste
hormônio na queda de cabelos é desconhecida. Cerca de 30% dos casos apresentam
baixas concentrações de GH, contudo o GH não é dosado rotineiramente.
Um conceito interessante relacionado à alopecia X é similar à calvície
androgenética de humanos. Normalmente homens jovens adultos podem desenvolver de
forma hereditária e dependente de produção e sensibilidade periférica a androgênios,
distintos padrões de alopecia do escalpo dependente da distribuição de receptores
319
Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
Figura 10) Esquerda. Alopecia X responsiva à castração em um Poodle de três anos de
idade. Direita. Adequado crescimento piloso após quatro meses da orquiectomia.
Observar o escurecimento da pelagem, retomando uma coloração champagne típica.
5.4 Alopecias Secundárias a Castração / Responsivas a Hormônios Sexuais
Raramente pode-se observar o surgimento de alopecia bilateral simétrica e
discretas alterações como a hiperpigmentação em cães e cadelas castrados ainda
quando jovens depois de determinado período de tempo, com início dos sintomas
normalmente perto do começo da idade adulta. A distribuição da alopecia é bastante
similar as já descritas e trata-se unicamente de um problema estético, não havendo sinais
de doenças sistêmicas. Além disso, pode haver clareamento da pelagem (discromia), e
fêmeas tendem a apresentar vulva e mamilos infantis. O tratamento destas condições
pode ser realizado através da reposição hormonal com estrógenos como o dietilbestrol,
ou andrógenos como a metiltestosterona, no entanto, a resposta clínica é variável e
imprevisível e estes esteróides sexuais comumente apresentam uma série de efeitos
colaterais (hepatotoxicidade - andrógenos, mielosupressão - estrógenos), devendo ser
evitados, uma vez que trata-se somente de um problema estético.
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
hormonais. Assim como a alopecia X, a calvície humana não passa de um problema
estético, e muitos donos ao entenderem e aceitarem esta condição, não solicitam um
tratamento para o problema.
No entanto, algumas medidas terapêuticas podem ser tomadas, com sucesso
terapêutico expressivo em algumas delas. Por exemplo, a castração pode resultar em
novo crescimento piloso com cobertura pilosa total permanente ou temporária em até 75%
dos casos (Figura 10), meramente por manipular as concentrações hormonais séricas
(alopecia X responsiva a castração). A administração de GH na dose de 0,15U pode ser
feita por via sub-cutânea a cada 2-3 dias por até seis semanas, resultando em melhora
clínica em alguns casos somente (alopecia X responsiva ao GH). Além disso, o uso de
GH pode gerar diabetes e outras complicações, além de ser uma medicação controlada e
de custo bastante elevado. O tratamento dos animais com mitotano ou trilostano, de
forma semelhante ao descrito para o tratamento da síndrome de Cushing pode ser útil,
com relatos de sucesso em decorrência da redução nos níveis de 17-hidroxiprogesterona
e cortisol. No entanto, pacientes submetidos a este tipo de terapia tem necessidade
monitoramento periódico em decorrência do risco de hipoadrenocorticismo, uma
complicação potencialmente fatal, e desnecessária frente a um problema meramente
estético.
A melatonina tem sido tida como uma das primeiras opções terapêuticas em cães
com alopecia X, uma vez que apresenta sucesso terapêutico em até 50% dos casos, sem
ocorrência de efeitos colaterais. A melatonina é um hormônio, produzido principalmente
pela glândula pineal durante a noite, e apresenta um efeito anagênico nos folículos
pilosos, além de afetar a secreção e controle de vários hormônios sexuais. A dose é de 3
a 6 mg por animal de uma a duas vezes por dia, por até dois meses.
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Endocrinologia de Cães e Gatos (Prof. Álan Pöppl)
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