Up6 Parte Ii (Digestivo)

| Patofisiologia e Farmacologia Humana UP6
Sistema Digestivo
10. Rever as estruturas do tracto gastrointestinal.
No sistema digestivo, o alimento é dividido e os nutrientes são absorvidos, os resíduos podem ser
recolhidos ou eliminados, vitaminas são sintetizadas e enzimas são produzidas. O trato gastrointestinal (GI)
está cada vez mais a ser reconhecido como um órgão endócrino que produz e aumenta hormonas que
contribuem para a regulação do apetite, para a ingestão de nutrientes e função do uso e armazenamento dos
mesmos. Existem três grupos de hormonas: gastrina, colecistoquinina (CCK), e secretinas - pode afetar o trato
GI de várias maneiras tais como via endócrina, parácrina e neurócrina. O trato GI possui múltiplas células
especializadas intercaladas no tecido GI que secretam esses tipos de hormonas. Difere portanto da tiroide já
que esta é constituída principalmente por coleções densas de células especializadas.
O trato gastrointestinal é também referido como trato digestivo, canal alimentar, e por vezes, intestino.
A porção intestinal também pode ser chamada de intestino. O fígado e o pâncreas produzem secreções que
auxiliam a digestão e são considerados órgãos acessórios.
As principais funções fisiológicas do sistema gastrointestinal são digerir alimentos e absorver nutrientes
para a corrente sanguínea. Este desempenha estas funções através da motilidade, secreção, digestão e
absorção. No aparelho digestivo, alimentos e outros materiais movem-se lentamente ao longo de todo o seu
comprimento, onde eles são sistematicamente divididos em iões e moléculas e posteriormente podem ser
1
absorvidos ao longo de todo o corpo. No intestino grosso, os nutrientes não absorvidos, bem como os resíduos
são recolhidos para posterior eliminação. Estruturalmente, o trato GI é um tubo comprido com um lúmen (isto
é, possui centro oco) começando no esófago e terminando no reto (fig. 44.1). Os nutrientes para pertencerem
ao ambiente interno (corrente sanguínea e linfática) têm que passar através da parede intestinal. O trato GI
pode ser dividido em três partes:
1. Parte superior  boca, esófago e estômago  funciona como uma fonte de ingestão e é a via por
onde o alimento passa, onde já começam a existir processos de digestão embora que iniciais.
2. Parte média  duodeno, jejuno e íleo  é onde a maioria dos processos digestivos e a absorção
ocorre.
3. Segmento inferior  ceco, cólon e reto  serve como um canal de armazenamento para uma
eliminação eficiente dos resíduos.
Os órgãos acessórios, que incluem as glândulas salivares, fígado e pâncreas, produzem secreções que ajudam
na digestão.
Trato Gastrointestinal Superior

A boca constitui a porta de entrada para que o alimento passe para o trato GI. Esta contém os dentes,
utilizados na mastigação dos alimentos e a língua, bem como outras estruturas que dirigem os alimentos para
estruturas como faringe e esófago. A boca também serve como reservatório para a saliva produzida pelas
glândulas salivares. A saliva umedece e lubrifica os alimentos, sendo assim mais fácil de engolir. Esta também
contém enzimas envolvidas na digestão inicial dos lipídios e amidos.
Esófago
O esófago é um tubo flexível linear com cerca de 25 cm de comprimento. Este encontra-se por detrás
da traqueia e liga a orofaringe com o estômago. A principal função do esófago é servir como canal para a
passagem dos alimentos a partir da faringe até ao estômago. As camadas musculares lisas fornecem os
movimentos peristálticos necessários ao transporte dos alimentos ao longo de todo o seu comprimento. Além
disso, as mucosas e glândulas submucosas secretam muco, que protege a superfície e auxilia na lubrificação
do alimento.
Existem esfíncteres em cada extremidade do esófago, um esfíncter esofágico superior e um esfíncter

esofágico inferior. O esfíncter esofágico superior, o esfíncter faringoesofágico, consiste numa camada circular
de músculo estriado. Este mantém o ar entre o esófago e o estômago durante a respiração. O esfíncter
esofágico inferior, o esfíncter gastroesofágico, situa-se a acima da área onde o esófago se junta ao estômago.
O músculo circular nesta área normalmente permanece tonicamente contraído, e a criação de uma zona de
alta pressão serve para impedir o refluxo do conteúdo gástrico para o esófago. Durante a deglutição, o
"relaxamento recetivo" do esfíncter esofágico inferior, permite uma fácil propulsão dos conteúdos esofágicos
no estômago. O esfíncter esofágico inferior passa através de uma abertura, ou hiato, no diafragma juntando-
se ao estômago, o qual está localizado no abdómen. A porção de diafragma que circunda o esfíncter esofágico
inferior ajuda a manter a zona de alta pressão necessária para impedir o refluxo do conteúdo gástrico para o
esófago.
Estômago
O estômago é uma estrutura pouchlike (em forma de bolsa) que se encontra no lado esquerdo do abdómen e
serve como um reservatório para o armazenamento de alimentos durante as fases iniciais da digestão. O
esófago abre-se para o estômago através de uma abertura chamada orifício cardíaco (denominado assim por
causa da sua proximidade com o coração). A pequena parte do estômago que rodeia o orifício cardíaco é
2
denominada região cardíaca. A região em forma de cúpula acima da região cardíaca é chamada de fundo, a
porção média é chamada de corpo, e a parte em forma de funil que se liga com do intestino delgado é chamada
a região pilórica (fig. 44.2). A parte mais larga e superior da região pilórica, o antro, estreita-se para formar o
canal pilórico pois aproxima-se do intestino delgado. No final do canal pilórico, a camada circular de músculo
liso engrossa para formar o esfíncter pilórico. Este músculo serve como uma válvula que controla a velocidade
de esvaziamento do estômago e impede o refluxo do conteúdo intestinal novamente para dentro do
estômago.
Trato Gastrointestinal Médio

O intestino delgado, que forma a porção central do trato digestivo, é constituído por três subdivisões o
duodeno, jejuno e íleo (ver fig. 44.1). O duodeno, com aproximadamente 25 cm (10 polegadas) de
comprimento, liga o estômago ao jejuno e possui a abertura para o ducto comum biliar e ducto pancreático
principal. A bílis e o suco pancreático entram no intestino através dessas condutas. Os alimentos são digeridos
e absorvidas no jejuno e íleo, que têm um comprimento total de cerca de 3 m.
Trato Gastrointestinal inferior

O intestino grosso forma o trato GI inferior, que mede aproximadamente 1,5 m de comprimento e possui 6-7
cm de diâmetro. É dividido em ceco, cólon, reto, e canal anal (fig. 44.1). O ceco é uma bolsa que projeta para
baixo aa junção entre o íleo e o cólon. A válvula íleocecal encontra-se na borda superior do ceco e impede o
retorno de fezes a partir do ceco para o intestino delgado. O apêndice surge a partir do ceco a
aproximadamente 2,5 centímetros da válvula íleocecal. O cólon é ainda dividido em ascendente, transverso,
descendente e porções sigmóide. O cólon ascendente estende-se desde o ceco até à superfície inferior do
fígado. Posteriormente forma a flexura cólica direita (hepática). O cólon ascendente estende-se desde o ceco
para a superfície inferior do fígado. A partir daqui, verifica-se abruptamente para formar a cólica (hepática)
flexão direita. O cólon transverso atravessa a metade superior da cavidade abdominal, da direita para a
esquerda por baixo da extremidade inferior do baço, formando a flexura cólica esquerda (do baço). O cólon
3
descendente estende-se desde a flexura cólica ao reto. O reto estende-se do cólon sigmóide ao ânus. O canal
anal passa entre as duas fronteiras mediais dos músculos elevadores do ânus. Os músculos do esfíncter
impossibilitam a incontinência fecal.
Estrutura da parede gastrointestinal

O trato digestivo, abaixo do terço superior do esófago, é essencialmente constituído por quatro
camadas (fig. 44.3).
Primeira Camada
A mucosa interior (primeira) camada é constituída por epitélio de revestimento, tecido conjuntivo subjacente
chamado de lâmina própria e camada muscular, composta por células de músculo liso que podem contrair,
mudar a sua forma e a área de superfície da mucosa. A camada mucosa executa várias funções em o seu papel
como uma interface entre o corpo e o ambiente, incluindo:
 Produção do muco que lubrifica e protege a superfície interior do canal alimentar;

 Secreção de enzimas digestivas e de substâncias que digerem os alimentos;
 Absorção dos produtos de degradação resultantes da digestão;
 Manutenção de uma barreira que impede a entrada de substâncias nocivas e organismos patogénicos
(Vasos linfáticos  que servem como defesa de primeira linha)
As células epiteliais na mucosa estão constantemente a rodar e a deslocarem-se a partir do exterior da

estrutura da parede para a face luminal a cada 5 dias. Devido às suas capacidades de regeneração, esta camada
após sofrer dano, cura rapidamente sem deixar cicatrizes.
Segunda Camada
A submucosa (segunda) camada consiste em tecido conjuntivo denso agregado a tecido adiposo. Esta
contém os vasos sanguíneos, nervos e estruturas responsáveis pela secreção das enzimas digestivas. As
glândulas submucosas secretam diretamente para o lúmen das glândulas mucosas ou através de condutas que
passam através da mucosa para a superfície luminal.
Terceira Camada
4
A terceira camada, a muscular externa, é constituída por uma camada interior de células musculares
lisas dispostas circularmente e uma camada exterior de células musculares lisas dispostas longitudinalmente,
as quais facilitam o movimento do conteúdo do trato GI.
Quarta camada
A quarta camada serosa é uma membrana serosa constituída por mesotélio, que possui uma camada
de epitélio escamoso simples, e tecido conjuntivo subjacente. Esta é a camada mais externa (também
conhecido como peritoneu visceral) dos órgãos que estão suspensos na cavidade peritoneal. Esta é contínua
com o peritoneu parietal e com os mesentérios que compõem a parede abdominal ventral e dorsal.
O peritoneu é a maior membrana serosa do corpo, tendo uma área de superfície aproximadamente
igual à da pele. O peritoneu é composto por duas camadas contínuas, o peritónio visceral e o peritónio parietal
(que revestem a parede da cavidade abdominopélvica). Entre as duas camadas encontra-se a cavidade
peritoneal, que contém um espaço com o fluido que é secretado pelas membranas serosas. Este líquido seroso
forma uma húmida e escorregadia que evita o atrito entre as estruturas abdominais que se encontram em
movimento contínuo.
O mesentério é a camada dupla de peritónio que abrange uma porção ou a totalidade das vísceras
abdominais e atribui-o à parede abdominal (fig. 44.4A). O mesentério contém os vasos sanguíneos, nervos e
vasos linfáticos que fornecem a parede intestinal (fig. 44.4B). Ele também mantém os órgãos no lugar e
armazena gordura. Existe mesentério dorsal, bem como ventral. No entanto, na maioria dos lugares, o
mesentério é dorsal e é este que se prende à parede abdominal posterior. O mesentério do jejuno e íleo é
formado por dobras que se ligam à parede abdominal dorsal ao longo de uma pequena linha de inserção. Isto
dá uma aparência em forma de leque, com os intestinos na borda.
Um omento é uma extensão do peritoneu ou uma prega dupla em camadas, que passa a partir do
estômago ou numa parte proximal do duodeno, para órgãos adjacentes na cavidade abdominal ou para a
parede abdominal. O omento maior estende-se a partir do estômago para cobrir o cólon transverso e as
dobras do intestino. O omento menor estende-se entre a fissura transversal do fígado e a curvatura menor do
estômago (fig. 44.4C). O omento maior contém sempre alguma gordura, que pode ser uma quantidade
considerável em algumas pessoas obesas. O omento maior tem mobilidade considerável e move-se em torno
da cavidade peritoneal aquando dos movimentos peristálticos do intestino. Por vezes forma adesões (isto é,
faixas de tecido cicatricial fibroso) adjacentes aos órgãos inflamados, como o apêndice, compartimentando a
infeção e, assim, impedindo a sua propagação. O omento maior também amortece os órgãos abdominais
contra lesões e proporciona isolamento contra a perda de calor do corpo.
5
11. Descrever o controlo neural do tracto gastrointestinal (sistema nervoso

entérico e sistema nervoso autónomo) e suas ações na motilidade
gastrointestinal.
Controlo da motilidade gastrointestinal
A motilidade do trato GI impulsiona alimentos e líquidos ao longo do seu comprimento, da boca ao

ânus, de uma maneira que facilita a digestão e absorção. Os movimentos do trato GI podem ser rítmicos ou
tónicos.
Os movimentos rítmicos consistem
em contrações intermitentes que são
Encontrados no esófago, antro do
responsáveis pela mistura e
estômago, e intestino delgado
transporte dos alimentos ao longo do
Os movimentos tônicos consistem em
trato digestivo Esófago inferior, a região superior do
um nível constante de contração ou
estômago, a válvula íleocecal, e o
tónus?(tone) sem períodos regulares
esfíncter anal interno.
de relaxamento
6
Motilidade intestinal
 Organizada para otimizar a digestão e absorção de nutrientes e a propulsão de material não
digerido para o cólon;
 Movimentos peristálticos misturam a comida ingerida com enzimas digestivas e secreções e
fazem circular o conteúdo intestinal para facilitar o contacto com a mucosa intestinal;
 A regulação da motilidade resulta de uma interação do sistema (1) entérico e (2) do sistema
nervoso autónomo e da atividade intrínseca pacemaker (3) das células do músculo liso
intestinal.
Atividade de onda lenta gerada por pacemaker (Pacemaker-Generated Slow-Wave Activity)
Todo o tecido contráctil no tracto GI é um músculo liso, excepto que na faringe, no terço superior do
esófago, e no esfíncter anal externo.
Embora o músculo liso encontrado em cada região do trato GI apresente diferenças estruturais e
funcionais, determinadas propriedades básicas são comuns a todas as células musculares.
 Todo o músculo liso do trato GI é músculo liso unitário (unitário: as suas fibras estão agregadas em
lâminas ou feixes e suas membranas celulares aderem entre si, em múltiplos pontos, de modo que a
força gerada em uma fibra muscular pode ser transmitida à seguinte).
 Vias de baixa resistência, chamadas de junções comunicantes (gap junctions),acoplam eletricamente
as células. Isto permite que os sinais elétricos que iniciem contrações musculares para mover
rapidamente a partir de uma fibra para a próxima dentro de cada feixe.
 Como as células auto-excitáveis do músculo cardíaco, algumas células musculares lisas do trato
gastrointestinal funcionam como células pacemaker. As células intersticiais de Cajal que são
encontradas em grupos entre as camadas de tecido de músculo liso hipoteticamente funcionam como
pacemakers. Estas células apresentam oscilações espontâneas e rítmicas no potencial de membrana,
chamadas ondas lentas (slow-wave), que variam em frequência desde cerca de 3 por minuto no
estômago a 12 por minuto no duodeno e a 8 ou 9 por minuto no íleo. A amplitude e, em menor
medida, a frequência das ondas lentas pode ser modulada pelo sistema nervoso entérico, que se situa
inteiramente no interior da parede do trato GI, e por divisões simpáticas e parassimpáticas do ANS
(sistema nervoso autónomo?).
 Além disso, um certo número de peptídeos, incluindo neurotransmissores e hormonas
gastrointestinais, ajudam na regulação da motilidade gastrointestinal.
 Em geral:
- Atividade do sistema nervoso simpático - diminui a amplitude das ondas lentas ou elimina-as
completamente.
7
- Ativação do sistema nervoso parassimpático - aumenta a amplitude das ondas lentas.
RESUMO – Músculo liso intestinal
Músculo liso intestinal tem uma atividade de ondas lentas intrínseca. Pensa-se que esta atividade
reside numa rede de células de pacemaker especializadas, as células intersticiais de Cajal que são, interpostas
entre as células do músculo liso.
As ondas lentas não são os potenciais de ação, e elas não induzem diretamente contração muscular;
em vez disso, elas são oscilações rítmicas, semelhantes a ondas (wavelike), do potencial de membrana que
trazem ciclicamente a membrana mais perto do limiar.
Se o de pico voltagem da onda lenta excede potencial limiar da célula, um ou mais potenciais de ação
pode ser desencadeados. Como os potenciais de ação ocorrem no pico de uma onda suave, a frequência das
ondas lentas determina a taxa de frequência das contrações do músculo liso.
O alongamento da musculatura lisa intestinal e a estimulação do sistema nervoso parassimpático
aumenta a excitabilidade das células do músculo liso, ao passo que a estimulação simpática diminui a
excitabilidade.
8
Sistema nervoso Entérico
O sistema GI tem seu próprio sistema nervoso, o sistema nervoso entérico. O sistema
nervoso entérico é composto principalmente por dois plexos: o plexos mioentérico e o submucoso
localizados na parede do trato gastrointestinal.
Estes dois plexos são redes de fibras nervosas e corpos celulares ganglionares (do
gânglio?). Os interneurónios nos plexos conectam fibras aferentes sensoriais, neurónios motores
eferentes e células secretoras, para formar circuitos reflexos que estão localizados
exclusivamente na parede do trato gastrointestinal.
O plexo mioentérico (Auerbach) consiste

principalmente numa cadeia linear de O plexo submucoso (Meissner), que se
neurónios interconectados que está localizada encontra entre a camada mucosa e a
entre as camadas musculares longitudinais e muscular da parede intestinal, é
circulares. principalmente associado com o
controlo da secreção, absorção, e
Por se encontrar entre as duas camadas contração de cada um dos segmentos do
musculares e se estender ao longo da parede trato intestinal.
intestinal, ele está principalmente associado
com a motilidade ao longo do intestino.
A atividade dos neurônios nos plexos é regulada por influências locais, pelo (“input”) ANS (sistema
nervoso autónomo), e por fibras interconectantes que transmitem informações entre os dois
plexos.
Mecanorreceptores monitorizam
o estiramento e distensão da
parede do trato GI, e os
quimiorreceptores controlam a
composição química (isto é, a
osmolalidade, pH, e produtos da
digestão da proteína e do
metabolismo da gordura) do seu
conteúdo. Estes recetores podem
comunicar diretamente com as
células ganglionares nos plexos
intramurais ou com fibras
aferentes viscerais que
influenciam o controlo da função
GI pelo ANS.
9
Inervação do Sistema nervoso autónomo

A inervação autonómica do sistema GI é mediada pelos sistemas nervoso simpático e parassimpático
(Fig. 44.5).
- A inervação parassimpática para o estômago, intestino delgado, ceco, cólon ascendente, cólon transversal
ocorre através do nervo vago. A restante parte do cólon é inervada por fibras parassimpáticas que saem os
segmentos sacral da medula espinal através de nervos pélvicos.
Fibras parassimpáticas pré-ganglionares podem fazer sinapse com neurónios do plexo intramural, ou
podem agir diretamente no músculo liso intestinal (os neurônios pós-ganglionares estão localizados
principalmente no plexo mioentérico e da submucosa) Além disso, estes mesmos feixes nervosos possuem
muitos nervos aferentes, cujos recetores encontram-se dentro dos vários tecidos do intestino. Os seus nervos
“projetam-se” para a medula espinhal e para o cérebro para fornecerem estímulos sensoriais que serão
integrados.
A maioria da inervação parassimpática é excitatória (estimulação do parassimpático provoca um

aumento geral tanto intestinal motilidade e atividade secretora). Numerosos reflexos vagovagagais
influenciam a motilidade e secreções do trato digestivo.
- A inervação simpática ocorre através da cadeia torácica de gânglios simpáticos e pelos gânglios celíaco,
mesentérico superior, e mesentérico inferior (a inervação simpática é fornecida pelos nervos que estão entre
a medula espinhal e os gânglios pré-vertebrais e entre estes gânglios e o intestino). O sistema nervoso
simpático exerce vários efeitos sobre a função gastrointestinal (estimulação maioritariamente inibitória):
 Controla a extensão da secreção de muco pelas glândulas mucosas (reduz secreção);
 Reduz a motilidade por inibição da atividade dos neurónios do plexo intramural;
 Melhora a função do esfíncter;
 Aumenta o tónus do músculo liso vascular dos vasos sanguíneos que fornecem o trato GI.
O efeito de estimulação simpática é o bloqueio da libertação
dos neuromediadores excitatórios nos plexos intramurais,
inibindo a motilidade gastrointestinal.
O controlo simpático da função gastrointestinal é largamente

mediado pela atividade nos plexos intramurais. Por exemplo,
quando a motilidade GI é aumentada devido ao aumento da
atividade vagal, a estimulação de centros simpáticos no
hipotálamo rapidamente, e muitas vezes completamente, inibe a
motilidade.
10
Motilidade gástrica
O estômago serve como um reservatório de armazenamento de alimentos. Ele tem a capacidade de

expandir e contrair em tamanho em resposta à quantidade de alimentos ou de gás no seu interior; em alguns
casos, pode armazenar 1 a 1,5 L de volume.
- A decomposição química de proteínas inicia-se no estômago, onde os alimentos são convertidos a

uma mistura cremosa chamada quimo.
- Motilidade do estômago resulta na agitação e mistura de alimentos sólidos e regula o esvaziamento

do conteúdo gástrico, ou quimo, para o duodeno.
- A mistura peristáltica e contrações agitadas (turbulentas? churning) começam numa área pacemaker
no meio do estômago e avançam em direção ao antro. Elas ocorrem com uma frequência de três a cinco
contrações por minuto, cada uma com duração de 2 a 20 segundos.
- À medida que a onda se aproxima do antro peristáltico, ela empurra o bolo alimentar para o piloro
que se encontra fechado. A contração do antro inverte o movimento do quimo, levando (retornando) as
partículas maiores para o corpo do estômago para posterior agitação e amassamento.
- Como o piloro está contraído durante a contração antral, os conteúdos gástricos são esvaziados para
o duodeno entre as contrações.
- O esfíncter pilórico impede o refluxo do conteúdo gástrico e permite que este prossiga para o
duodeno a uma taxa proporcional à capacidade do duodeno em aceitá-lo. Isto é importante porque a
regurgitação de sais biliares e conteúdo duodenal pode danificar a superfície da mucosa do antro e conduzir
a úlceras gástricas. Da mesma forma, a mucosa duodenal pode ser danificada pelo influxo rápido do conteúdo
gástrico altamente ácido.
Como outras partes do trato GI, o estômago é ricamente inervado pelo sistema nervoso entérico pelas
suas conexões com o sistema nervoso simpático e parassimpático. Os axônios dos plexos intramurais inervam
os músculos lisos e glândulas do estômago. A inervação parassimpática é feita pelo nervo vago e inervação
simpática pelo gânglio celíaco.
O esvaziamento do estômago é regulado por mecanismos hormonais e neurais. As hormonas CCK e o
polipéptido insulinotropico dependente de glucose (GIP - glucosedependent insulinotropic polypeptide)
(anteriormente conhecido como péptido inibitório gástrico), que se pensam que controlem em parte o
esvaziamento gástrico, são libertados em resposta ao pH, á osmolalidade, e á composição de ácidos gordos
do quimo.
Tanto os circuitos locais como os centrais estão envolvidos no controlo neural do esvaziamento
gástrico. Fibras recetoras aferentes fazem sinapse com os neurónios do plexo intramural ou provocam reflexos
intrínsecos através de percursos vagais ou simpáticos que participam reflexos extrínsecos.
Distúrbios de motilidade gástrica podem ocorrer quando a taxa (rate/ritmo de esvaziamento?) é

demasiado lenta ou muito rápida:
 Se for demasiado lenta leva à retenção gástrica. Esta pode ser causada por uma obstrução ou atonia
gástrica. Obstrução pode resultar da formação de tecido de cicatriz na área pilórica após uma úlcera
péptica. Outro exemplo de obstrução é estenose hipertrófica do piloro, o que pode ocorrer em bebés com
uma camada muscular (muscularis) demasiado (anormalmente) espessa no piloro terminal. Miotomia, ou
incisão cirúrgica do anel muscular, pode ser feita para aliviar a obstrução. Atonia gástrica pode ocorrer
como uma complicação de neuropatias viscerais em pacientes com diabetes mellitus. Os procedimentos
cirúrgicos que interrompem a atividade vagal também podem resultar em atonia gástrica.
11
 Um esvaziamento demasiado (anormalmente) rápido ocorre na síndrome de dumping, que é uma

consequência de certos tipos de operações gástricas. Esta condição é caracterizada pelo rápido dumping
(libertação/passagem?) de secreções gástricas hiperosmóticas para o duodeno e jejuno.
Motilidade do Intestino Delgado
O intestino delgado é o local principal para a digestão e a absorção de alimentos. Os seus movimentos
são de mistura e propulsão. Existem dois padrões de contrações no intestino delgado – contrações de
segmentação e peristálticas.
Com as ondas de segmentação, contrações lentas da camada muscular circular ocludem o lúmen e
conduzem o conteúdo para a frente e para trás (Fig. 44.7A). A maior parte das contrações que produzem ondas
de segmentação são acontecimentos locais que envolvem apenas 1 a 4 cm de intestino de cada vez. Eles
funcionam principalmente para misturar o quimo com as enzimas digestivas do pâncreas e para assegurar a
adequada exposição de todas as partes do quimo com a superfície da mucosa do intestino delgado, onde a
absorção acontece. A frequência da atividade segmentação aumenta após uma refeição. Presumivelmente, é
estimulada pelos recetores no estômago e no intestino.
Em contraste com as contrações de segmentação, movimentos peristálticos são movimentos rítmicos

propulsores concebidos para propulsar o quimo ao longo do intestino delgado para o intestino grosso. Eles
ocorrem quando a camada de músculo liso contrai, formando uma banda contrátil que força o conteúdo
intraluminal para a frente. A peristalse normal ocorre sempre na direção da boca para o ânus. Os movimentos
peristálticos regulares começam no duodeno perto dos locais de entrada do ducto comum e do ducto hepático
principal. Eles são realizados pela contração da porção proximal do intestino com o relaxamento sequencial
da sua porção distal, ou caudal (ver Fig. 44.7B). Depois do material ter sido impulsionado para a junção
ileocecal pelo movimento peristáltico, a extensão do íleo distal produz um reflexo local que relaxa o esfíncter
e permite que o fluido para passe para o ceco.
Distúrbios na motilidade do intestino delgado são comuns, e auscultação (auscultation?) do abdómen

pode ser usada para avaliar a atividade do intestino. As alterações inflamatórias, muitas vezes aumentam a
motilidade. Em muitos casos, não é certo se as alterações na motilidade ocorrem por causa da inflamação ou
se são secundárias a toxinas e materiais não absorvidos. A passagem tardia (atrasada/delayed) do quimo para
o intestino delgado, pode também ser um problema. A interrupção transitória da motilidade intestinal ocorre
muitas vezes após a cirurgia GI. Intubação com sucção, muitas vezes é necessária para remover o conteúdo e
os gases intestinais acumulados
até que a atividade seja
retomada.
12
Motilidade colónica e defecação

A função de armazenamento do cólon faz com que os movimentos desta secção do intestino sejam
diferentes daqueles no intestino delgado. Os movimentos no cólon são de dois tipos.
O primeiro tipo de movimentos são movimentos de mistura segmentares. Estes movimentos são
chamados agitação haustral porque ocorrem dentro de compartimentos, chamados haustra. Estes
movimentos envolvem enchimento e a expelição do conteúdo da haustra, o que assegura que todas as
porções da massa fecal são expostas à superfície intestinal.
Em segundo lugar estão os movimentos de massa propulsivos, em que um grande segmento do cólon
(≥20 cm) contrai como uma unidade, movendo o conteúdo fecal para a frente como uma unidade. Os
movimentos de massa duram aproximadamente 30 segundos, seguidos por um período de 2 a 3 minutos de
descanso, após o qual ocorre outra contração. Uma série de movimentos de massa dura apenas 10 a 30
minutos e pode ocorrer apenas várias vezes por dia.
Os movimentos de massa normalmente iniciam a defecação. O tempo de trânsito no cólon é

normalmente de 24 a 48 horas, e as fezes normais são compostas por 75% de água e 25% de matéria sólida.
Defecação é controlada pela ação de dois esfíncteres - os esfíncteres anais internos e externos (Fig. 44.8).
O esfíncter interno é um espessamento circular de músculo liso com vários centímetros de

comprimento (several-centimeters-long),que se encontra dentro do ânus.
O esfíncter externo, que é composto por músculo estriado voluntário, circunda (rodeia, cobre) o
esfíncter interno. O esfíncter externo é controlado por fibras nervosas do nervo pudendo, que faz parte do
sistema nervoso somático e, por conseguinte, sob o controlo voluntário.
Reflexos de defecação controlam a defecação:
Um destes reflexos é o reflexo mientérico intrínseco mediado pelo sistema nervoso entérico local. É
iniciado por distensão da parede retal, com iniciação de ondas peristálticas reflexas que se espalham através
do cólon descendente, cólon sigmóide e reto.
Um segundo reflexo de defecação, o reflexo parassimpático, é integrado a nível sacral da medula.

Quando as terminações nervosas no reto são estimuladas, os sinais são transmitidos em primeiro lugar para
o nervo sacral (sacral cord?) e, de seguida, são transmitidos de volta (reflexively back) para o cólon
descendente, cólon sigmóide, reto e ânus através de nervos pélvicos. Estes impulsos aumentam muito os
movimentos peristálticos e relaxam o esfíncter interno.
Para evitar que a defecação involuntária ocorra, o esfíncter anal externo está sob o controlo
consciente do córtex. Como os impulsos aferentes chegam ao nervo sacral (sacral cord? plexo?), sinalizando
que o reto se encontra distendido, as mensagens são transmitidas para o córtex. Se a defecação é inadequada,
o córtex inicia impulsos que contraem o esfíncter externo e inibem a atividade parassimpática eferente.
Normalmente, os impulsos aferentes neste arco reflexo (reflex loop) fatigam-se facilmente, e a vontade de
defecar rapidamente cessa. Num momento mais conveniente, a contração dos músculos abdominais
comprime o conteúdo no intestino grosso, reiniciando impulsos aferentes para o nervo?(cord).
13
Em suma:
 Motilidade do tracto GI impulsiona produtos e fluidos de alimentos ao longo de seu
comprimento da boca ao ânus;
 A atividade do músculo liso gastrointestinal é auto-propagável e pode continuar sem a
participação do sistema nervoso. No entanto, uma rede de neurónios intramurais que
recebem a inervação do ANS e recetores locais que monitorizam o estiramento da
parede e a composição química do conteúdo luminal, regulam a taxa (rate/frequência) e
a força contrações.
 A inervação parassimpática ocorre através do nervo vago e fibras nervosas de
segmentos sacrais da medula espinhal. Esta inervação aumenta a motilidade GI.
 A atividade simpática ocorre através da saída toracolombar da medula espinhal; o seu
gânglio paravertebral; e celíaca, mesentérica superior, e gânglios da mesentérica
inferior.
 A estimulação simpática aumenta a função do esfíncter e diminui a motilidade pela
inibição da atividade dos neurónios do plexo intramural.
14
12. Identificar as hormonas produzidas no tracto gastrointestinal, descrever

os estímulos que induzem a sua secreção e as suas ações.
HORMONAS GASTROINTESTINAIS
O Trato GI é o maior órgão endócrino do organismo. Produz hormonas envolvidas na regulação
endócrina e parácrina.
 Regulação Endócrina – envolve a libertação de uma proteína ou hormona por uma célula ativada na
corrente sanguínea. Esta hormona atinge a célula alvo que, por sua vez, produz uma resposta
libertando outra hormona ou químico (ex: quando o ácido do estômago no quimo entra no intestino
e estimula a libertação de secretina).
 Regulação Parácrina – evento local (ex: ocorre quando uma hormona atinge a célula alvo apenas por
travessia da membrana celular).
As hormonas do TGI também podem interagir com o SNC através do Sistema Nervoso entérico e
autónomo. Algumas hormonas produzidas pelo TGI são: Gastrina, Grelina, Secretina,bCCK e Incritinas
(Péptido-1 Glucagon-like [GLP-1] e GIP). Estas hormonas influenciam o apetite, a motilidade GI, a atividade
enzimática, os níveis de eletrólitos e a secreção e ação de outras hormonas, como a hormona de crescimento,
insulina e glucagon.
Fatores que as estimulam:
 pH;
 Quantidade e tipo de macronutrientes;
 Estimulação nervosa;
 Défice/Excesso dos níveis de hormonas presentes.
A ação de muitas destas hormonas sobrepõe-se (ex: duas ou mais hormonas podem afetar o mesmo
processo GI na mesma direção ou inibindo-se mutuamente). (VER hormonas e funções respetivas na TABELA
44.1).
O estômago é fonte de duas hormonas GI importantes:

 Gastrina – produzida pelas células G, localizadas principalmente no antro do estômago.
Têm como função principal a estimulação da secreção de ácido gástrico. Também tem um
15
efeito trópico, ou de crescimento, na mucosa do intestino delgado, cólon e área secretora

de ácido do estômago.
 Grelina – Hormona peptídica produzida por células endócrinas na camada mucosa do
fundo do estômago. Tem uma atividade potente para libertar hormona de crescimento e
um efeito estimulatório na absorção e degestão de alimentos, enquanto balança/mede o
gasto de energia. O isolamento da Grelina levou a novas descobertas sobre a sua ação
noutros sistemas, como na regulação de açúcar no sangue e na resposta cardiovascular.
O intestino é fonte de:

 Secretina – secretada por células S na mucosa do duodeno e jejuno. A entrada do quimo
acídico no intestino estimula a libertação desta hormona que é responsável por inibir a
secreção ácida, ou a libertação de Gastrina. É libertada em resposta ao pH duodenal, que
estimula o pâncreas a secretar grandes quantidades de fluídos com bicarbonato
concentrado.
 Colecistoquinina (CCK) – secretada pelas células I na mucosa intestinal e estimula a
secreção de enzimas pancreáticas. Potencia a ação da Secretina quando esta está em
baixas concentrações, aumentando a resposta pancreática para libertar bicarbonato,
estimulando a secreção biliar de fluído e bicarbonato e regulando a contração da vesícula
biliar e esvaziamento gástrico. Num estudo recente, a CCK tem mostrado inibir a absorção
de alimentos e um importante mediador no controlo do apetite e do tamanho da refeição.
 Hormonas Incretinas – várias hormonas intestinais com efeito incretina, ou seja,
aumentam a libertação de insulina após uma carga oral de glucose (após uma refeição).
Isto sugere que fatores derivados dos intestinos podem estimular a secreção de insulina
após uma refeição predominantemente de carbo-hidratos. Duas hormonas com cerca de
90% de efeito incretina são:
o GLP-1 – libertada pelas células L no intestino delgado distal. Pode ter outros
efeitos metabólicos benéficos como supressão da libertação de glucagon,
diminuição do esvaziamento gástrico, aumento da clearance da glicose e
diminuição do apetite e do peso corporal.
o GIP – libertada pelas células K no intestino superior, principalmente no jejuno.
Altos níveis destas hormonas podem diminuir os níveis de glucose no sangue por aumento
da insulina libertada, de uma forma dependente de glucose, ou seja, baixos níveis de
glucose inibem a libertação de insulina, minimizando o risco de hipoglicémia. Estas
hormonas têm sido consideradas como possíveis fármacos antidiabéticos.
13. Descrever as secreções gastrointestinais e as suas funções, e

compreender a sua regulação integrada mediada por estímulos neurais,
hormonais e locais.
Secreções Gastrointestinais
16
Funções das Glândulas secretoras do TGI:
1. Produção de muco lubrificante e protetor da camada mucosa das paredes do TGI.

2. Secreção de fluídos e enzimas para facilitar a digestão e absorção de nutrientes.
Todos os dias, aproximadamente 7000mL de fluido é secretado para o TGI (VER TABELA 44.2). Cerca
de 100-200mL de fluído são excretados nas fezes. O restante é absorvido nos intestinos delgado e grosso.
Estas secreções são maioritariamente água com concentrações de sódio e potássio semelhantes às do fluído
extracelular. Como a água e os eletrólitos das secreções do TGI ão derivadas dos fluídos extracelulares, uma
secreção excessiva ou absorção inadequada podem provocar um défice nos fluídos extracelulares.
As funções secretoras e digestivas do intestino são influenciadas por fatores locais, humorais e neurais.
O controlo neural da secreção no TGI é mediado pelo SNAutónomo. A atividade secretora, tal como a
motilidade, é aumentada pela estimulação parassimpática e inibida pela atividade simpática. Muitas das
influencias locais, incluindo pH, osmolaridade e o quimo, agem como estimulantes dos mecanismos neurais e
humorais.
SECREÇÕES SALIVARES
A saliva é secretada pelas glândulas salivares: Parótida, Submaxilar, Sublingual e Bucal.
Funções da Saliva:
1. Proteção e Lubrificação – a saliva é rica em muco que protege a mucosa oral e envolve a comida
enquanto passa pela boca, faringe e esófago. As secreções tipo muco são libertadas pelas
glândulas Sublingual e Bucal.
2. Ação antimicrobiana protetora – a saliva limpa a boca e contém lisozima, que tem ação
antibacteriana.
3. Início da digestão – a saliva contém ptialina (forma de amílase encontrada na saliva humana e de
alguns animais) e amílase que iniciam a digestão de amidos alimentares.
O SNAutónomo regula primariamente a secreção das glândulas salivares. A estimulação

parassimpática aumenta o fluxo enquanto que a estimulação simpática diminui. A boca seca que acompanha
a ansiedade corresponde aos efeitos da atividade simpática nas secreções salivares.
SECREÇÕES GÁSTRICAS
17
Células epiteliais secretoras de muco revestem a superfície luminal e os poços gástricos (pits) do
estômago e servem como barreira protetora da superfície de entrada do estômago (FIGURA 44.9). Para além
disso, a mucosa do estômago tem outros tipos de células que secretam subtâncias necessárias à digestão.
Estas incluem:
 Células parietais (ou oxinticas);

 Células principais (Chief cells);
 Células G.
As células parietais e principais estão localizadas em 80% da zona proximal do estômago (corpo e fundo)
e situadas na base dos poços gástricos (VER FIGURA 44.9).
Existe cerca de 1 bilião de células parietais no estômago, secretoras de ácido clorídrico (HCl) e de fator
intrínseco (este é necessário para a absorção de Vit.B12). As duas funções principais do ácido gástrico são:
destruição química e desinfeção da comida ingerida.
As células princiapais secretam Pépsinigénio, que é convertido rapidamente a Pepsina quando exposto
ao pH ácido das secreções gástricas. A Pepsina é uma enzima que inicia a proteólise ou “destruição” das
proteínas. O antro localiza-se em 20% da zona distal do estâmago. Esta área contém células G, que secretam
Gastrina.
Juntas, as células epiteliais, parietais, principais e G na mucosa do estômago produzem e secretam

cerca de 20 mEq de HCl em milhões de secreções gástricas em cada hora.
Figura 44.9 Poços gástricos do corpo do estômago.
 Secreções Gástricas Ácidas
O mecanismo celular para a libertação de HCl pelas células parietais do estômago envolve um
transportados adenosina trifosfatase (ATPase) Hidrogénio(H+)/Potássio (K+) e canais de cloreto (Cl-) localizados
na membrana luminal (VER FIGURA 44.10). Durante o processo de secreção de HCl, o dióxido de carbono (CO2)
produzido no metabolismo aeróbio combina-se com água (H2O) para formar ácido carbónico (H2CO3),
catalisado pela anidrase carbónica. Este (H2CO3), dissocia-se e, H+ e bicarbonato (HCO3-). O H+ é secretado com
o Cl- no estômago e o HCO3- sai da célula para o sangue pela manbrana basolateral.
18
O HCO3- é responsável pelo aumento

do pH (alcalinação) que ocorre após uma
refeição. No lado luminal da membrana, o H+ é
secretado no estômago pelo transportador
ATPase - H+/K+ (ou bomba de protões). O cloro
segue os protões de hidrogénio para o
estômago por difusão pelos canais de cloro da
membrana luminal. Inibidores da bomba de
protões (ex: omeprazol), usados no tratamento
de refluxo ácido oi úlceras pépticas, inibem a
secreção de ácido gástrico por ligação
irreversível aos grupos sulfidril do
+ +
transportador ATPase - H /K .
Três substâncias estimulam a secreção

de HCl nas células parietais: ACh, Gastrina e
Histamina. Apesar de cada substância se ligar a
recetores diferentes nas células parietais e têm
diferentes mecanismos de ação, todos servem
para estimular um aumento da secreção de Figura 44.10 Mecanismo de secreção do ácido gástrico pelas células
iões de hidrogénio através do transportador parietais do estômago
ATPase - H+/K+.
o Acetilcolina (ACh) é libertada do nervo vagal que inerva o estâmago e liga-se aos recetores de
ACh nas células parietais.
o A Gastrina é secretada por células G no antro do estômago e atinge as células parietais através
da circulação. Liga-se aos recetores CCK tipo 2 (CCK-2) nas células parietais.
o A Histamina é libertada por células endócrinas especiais na mucosa gástrica e difunde-se para
as células parietais próximas, onde se liga aos recetores de Hitamina-2 (H2). Bloqueadores de
H2 (Cimetidina) são usados no tratamento de úlceras pépticas e refluxo gastroesofágico.
 Barreia Mucosa
Uma característica importante do mucosa gástrica é a resistência a secreções altamente ácidas que
ela produz. Em contraste com os fatores estimuladores de ácido discutidos previamente, a Prostaglandina E2,
após ligação com o recetor respetivo, inibe a secreção de ácido e estimula a produção de muco. Assim, é um
importante fator na manutenção da barreira mucosa gástrica.
Contudo, quando a aspirina, AINE’s, Helicobacter pylori, álcool etílico ou sais biliares danificam a
mucosa gástrica, esta barreira é interrompida e os iões de hidrogénio movem-se para dentro do tecido.
19
À medida que os iões de hidrogénio se acumulam na mucosa celular, o pH intracelular diminui, as

reações enzimáticas tornam-se debilitadas e as estruturas celulares danificam-se. Isto resulta em isquemia
local, estase vascular, hipoxia e necrose tecidular. A superfície mucosa é protegida pelas Prostaglandinas.
Contudo, a aspirina e AIEN’s inibem a sua síntese por inibição da COX (cicliooxigenase) – Inibidores da COX -
que também prejudicam a integridade da superfície da mucosa.
SECREÇÕES INTESTINAIS
O intestino delgado secreta fluídos digestivos e recebe secreções do fígado e pâncreas. Uma extensa
variedade de glândulas produtoras de mucos, as glândulas de Brunner, concentra-se no local onde os
conteúdos do estômago e secreções do fígado e pâncreas entram no duodeno. Estas glândulas secretam
grandes quantidades de muco alcalino que protege o duodeno a partir do teor de ácido gástrico no quimo e
da ação das enzimas digestivas. A atividade das glândulas de Brunner é altamente influenciada pela atividade
do SNAutónomo. A estimulação simpática provoca uma diminuição acentuada na produção de muco,
aumentando a susceptíbilidade à irritação. Como resultado, é 4 vezes mais provável o aparecimento de úlceras
no duodeno que no estômago.
Para além do muco, a mucosa intestinal produz outros tipos de sercreções.
 Fluído Seroso (pH 6,5-7,5) – segregado por células especializadas (ex: Criptas de Lieberkuhn) na
mucosa intestinal. Este fluído é produzido com uma taxa de 2000mL/dia. Atua como veículo para
a absorção.
 Secreção de Enzimas – constituído por peptidases (enzimas que degradam aminoácidos) e
dissacaridases (enzimas que degradam açúcares) que facilitam a absorção.
O intestino grosso normalmente secreta apenas muco. A atividade do SNAutónomo influencia

grandemente a produção de muco no intestino, tal como noutras partes do trato digestivo. Durante a
estimulação parassimpática intensa, a secreção de muco pode aumentar até ao ponto em que as fezes
apresentem grandes quantidades obvias de muco.
Apesar do intestino normalmente não secretar água ou eletrólitos, estas substâncias perdem-se em
grandes quantidades quando o intestino se torna irritado ou inflamado.
20
RESUMO
As secreções do TGI incluem Saliva, Fluídos Gástricos, Bílis e Secreções
Pancreáticos e Intestinais.
Dos 7000 mL secretados diariamente no TGI, cerca de 50 a 200 mL não é reabsorvido.

Os fluídos GI são constituídos principalmente por água, proveniente do fluído extracelular.
Os mecanismos humorais, neurais e locais contribuem para o controlo destas

secreções.O SNParassimpático aumenta as secreções e o SNSimpático diminui-as.
Os fluídos do TGI, para além de enzimas, também contêm hormonas, como Gastrina,
Grelina, Secretina, CCK e Hormonas Incretinas (GLP-1 e GIP). Estas influenciam o apetite, a
motilidade intestinal, a atividade enzimática e a secreção e ação de hormonas de crescimento,
insulina e glucagon.
(penso que a partir daqui não é necessária mas meto à mesma)
O intestino é também um habitat natural de uma grande quantidade e variedade de

bactérias. Estas têm várias funções como parte da microflora intestinal:
 Atividades metabólicas para poupar energia e nutrientes absorvíveis;

 Conferir efeitos tróficos nas células epiteliais do intestino;
 Proteção do hospedeiro colonizado contra a invasão de organismos
patogénicos.
21
14. Explicar os aspetos fisiopatológicos do refluxo gastroesofágico, dispepsia,

gastrite, úlcera péptica (gástrica ou duodenal) e úlceras de stress.
Refluxo Gastroesofágico
 Refluxo Gastroesofágico - movimento de recuo do conteúdo gástrico para o esófago, uma doença que
provoca azia ou pirose.
· Os sintomas associados geralmente ocorrem logo depois de comer, são de curta duração, e raramente
causam problemas mais sérios.
 O esfíncter esofágico inferior regula o fluxo de alimentos desde o esófago para dentro do estômago.
 Mecanismos intrínsecos e extrínsecos funcionam para a manutenção da função anti-refluxo do
esfíncter inferior do esôfago.
Os músculos circulares do esófago distal constituem os mecanismos intrínsecos e a porção de

diafragma que rodeia o esófago constitui o mecanismo extrínseco.
· Os músculos oblíquos do estômago, localizados abaixo do esfíncter esofágico inferior, formam uma aba
que contribui para a função anti-refluxo do esfíncter interno. Relaxamento do esfíncter esofágico
inferior é um reflexo do tronco cerebral, mediado pelo nervo vago, em resposta a uma série de
estímulos aferentes.
· Relaxamento transitório com refluxo é comum após as refeições. Distensão gástrica e refeições ricas
em gordura aumentam a frequência de relaxamento. Normalmente, o material refluxado é devolvido
para o estômago por ondas peristálticas secundárias no esófago, e a saliva engolida neutraliza e lava o
refluxo ácido.
Doença do Refluxo Gastroesofágico

 Doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) – desordem que envolve o refluxo do conteúdo do estômago
que provoca sintomas ou complicações desfavoráveis , tais como regurgitação e azia.
· Associada com relaxamentos transitórios do esfíncter inferior esofágico fraco ou incompetente. O
refluxo ocorre e há redução da depuração do ácido refluído do esófago após ter ocorrido.  Efeitos
irritantes do refluxo.
· Na maioria dos casos, o refluxo ocorre durante relaxamentos transitórios do esófago. Retardo no
esvaziamento gástrico também pode contribuir para o refluxo por aumento do volume e da pressão
gástrica com maior possibilidade de refluxo.
· Lesão da mucosa esofágica está relacionada com a natureza destrutiva do refluxo e a quantidade de
tempo que está em contacto com a mucosa.
Sucos gástricos ácidos (pH <4,0) são particularmente prejudiciais.

O refluxo gastroesofágico normalmente é limpo e neutralizado pelos movimentos peristálticos do
esôfago e Bonate bicar- salivar. A diminuição da salivação e capacidade tampão salivar pode contribuir
para a compensação prejudicada de refluxo ácido do esófago.
22
Manifestações clínicas.
 Sintoma mais frequente: azia.
· Frequentemente é grave, ocorrendo 30 a 60 minutos após a ingestão.
· Muitas vezes é agravada pela dobra da cintura e decúbito e, geralmente, aliviada pela posição de
sentado.
· A gravidade da azia não é indicativo do grau de lesão da mucosa. Apenas uma pequena percentagem
de pessoas que se queixam de ter azia têm lesão da mucosa.
· Muitas vezes, a azia ocorre durante a noite.
· Antiácidos dão alívio imediato, embora transitória.
 Outros sintomas incluem: arrotos e dor no peito.

· A dor geralmente está localizado na região epigástrica ou retroesternal e muitas vezes irradia para a
garganta, ombro ou costas. Devido à sua localização, a dor pode ser confundida com angina.
 O refluxo do conteúdo gástrico também pode produzir sintomas respiratórios tais como asma, tosse
crónica, e laringite, mas é importante notar que a presença destes sintomas, muitas vezes é
multifactorial para além do diagnóstico ou DRGE.
· Os mecanismos propostos de asma e tosse crónica associada a refluxo são: microaspirações e
macroaspiração, lesões da laringe e broncoespasmo mediado pelo vago.
 A esofagite de refluxo envolve lesão da mucosa do esófago, hiperemia (aumento da quantidade de

sangue) e inflamação. Complicações, tais como estenoses e esófago de Barrett, podem resultar em
refluxo persistente, o qual produz um ciclo de danos na mucosa que causa hiperemia, edema e erosão
da superfície luminal.
· As estenoses são causadas por uma combinação de tecido cicatricial, espasmos, e edema. Produzem
o estreitamento do esófago e causam disfagia (dificuldade de deglutição) quando o lumen se torna
suficientemente “apertado”.
Figura 1.
· Esófago de Barret (Fig.1) é caracterizado por um

processo de reparação na qual a mucosa escamosa que
normalmente reveste o esófago é gradualmente substituído
por um epitélio colunar anormal assemelhando-se a esta no
estômago ou intestinos É associado com aumento do risco de
desenvolvimento de adenocarcinoma de esófago.
Tratamento
 Medidas não farmacológicas:
· Evitar posições e condições que aumentem o refluxo gástrico.
23
· Evitar grandes refeições e alimentos que reduzem o tónus do esfíncter esofágico (por exemplo,
cafeína, gorduras, chocolate), álcool e tabagismo.
· As refeições devem ser feitas sentado e a posição de decúbito ser evitada por várias horas após uma
refeição.
· Dobrar por longos períodos deve ser evitado, pois tende a aumentar a pressão intra-abdominal e
causar refluxo gástrico.
· Dormir com a cabeça elevada ajuda a evitar o refluxo durante a noite.
· A perda de peso é geralmente recomendada em pessoas com excesso de peso.
 Medidas farmacológicas:
· Antiácidos ou uma combinação de anti-ácidos e ácido algínico.
Ácido algínico produz uma espuma quando entra em contato com o ácido gástrico; Se ocorre o refluxo, é a
espuma e não o ácido que sobe para o esófago.
· Antagonistas do recetor H2  inibem a produção de ácido gástrico.

· Inibidores da bomba de protões  inibem a bomba de protões gástrica, que regula a via final para a
secreção de ácido.
· O tratamento cirúrgico pode ser indicado em algumas pessoas.
Gastrites
 Gastrite – inflamação da mucosa gástrica.
Gastrite aguda
 Caracterizada por um processo inflamatório da mucosa aguda, geralmente, de natureza transitória.
· A inflamação pode ser acompanhado por emese, dor, e, nos casos mais graves, hemorragia e
ulceração.
· Esta forma erosiva é uma importante causa de hemorragia aguda gastrointestinal.
 Associada a:
· Irritantes locais, como a aspirina ou outros AINEs  doentes podem ser totalmente inconscientes da
condição ou podem queixar-se apenas de azia ou estômago azedo.
· Álcool  provoca desconforto gástrico transitório, o que pode levar a vómitos e, em situações mais
graves, sangramento e hematemese (saída de sangue pela boca, proveniente do estômago ou exófago)
· Toxinas bacterianas  geralmente tem um início abrupto e violento, com desconforto gástrico e
vômitos que se seguiu aproximadamente 5 horas após a ingestão de uma fonte de alimentos
contaminados
· A administração oral de corticosteróides;
· Qualquer doença grave ou trauma que é acompanhada por um profundo stress fisiológico que requer
tratamento médico ou cirúrgico substancial torna a mucosa gástrica mais vulneráveis a gastrite
hemorrágica aguda por causa de lesão da mucosa (discutido sob úlceras de estresse).
24
· Uremia, tratamento com medicamentos de quimioterapia do cancro e radiação gástrica.
 Gastrite aguda é normalmente uma doença auto-limitante, com uma regeneração completa e a cura ocorre
dentro de vários dias após a remoção do agente agressor.
Gastrite crónica
 Gastrite crónica – caracterizada pela ausência de erosões nitidamente visíveis e a presença de alterações
inflamatórias crónicas, levando eventualmente à atrofia do epitélio glandular do estômago.
 Gastrite por Helicobacter pylori: causa mais comum de gastrite crónica.

· Transmissão: vómito, saliva, ou fezes
· A infecção crónica com H. pylori podem levar à atrofia gástrica e úlcera péptica e está associada
com um risco aumentado de adenocarcinoma gástrico e a criação de tecido linfóide associado
a mucosa, que pode progredir para linfoma.
· Patogénese: Helicobacter pylori colonizam as células epiteliais secretoras de muco no
estômago. (Fig. 45.5). Passam através da camada mucosa do estômago, e secretam urease, o
que lhes permite produzir amoníaco suficiente para tamponar a acidez do estómago. Produzem
toxinas e enzimas que têm a capacidade de interferir com a protecção do local da mucosa
gástrica contra o ácido, produzem inflamação intensa, e desencadeiam uma resposta
imunitária.
· Há um aumento de produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-8) que servem para recrutar
e activam os neutrófilos.
· Várias proteínas de H. pylori são imunogénicas, que evocam uma resposta imunitária intensa na
mucosa.
· Tanto as células T e B pode ser visto na gastrite crónica causada por H. pylori. As células T podem
ser responsáveis pela diminuição da resposta inflamatória constante causada pelas citocinas,
permitindo que o H. pylori mantenha a sua colonização do estómago por longos períodos de
tempo.
· A activação das células B dirigida por células T pode estar envolvido na patogénese de linfomas
gástricos.
o Tratamento:
· Terapia de combinação que inclui a utilização de antibióticos, tais como amoxicilina, tetraciclina,
aminoglicósidos, sais de bismuto ou em combinação com inibidores da bomba de protões tais
como lanzoprazole e omeprazole.
· A combinação de dois ou mais agentes antimicrobianos aumenta as taxas de cura e reduz o risco
de desenvolvimento de estirpes resistentes.
25
· Os inibidores da bomba de protões têm propriedades antimicrobianas directos contra H. pylori,

e por elevação do pH intragástrico eles suprimem o crescimento bacteriano e optimizam a
eficácia do antibiótico.
· Bismuto tem um efeito antibacteriano direta contra H. pylori.
 Gastrite Crónica auto-imune e Multifocal: representa menos de 10% dos casos de gastrite crónica
· Resultado da presença de auto-anticorpos contra componentes das células parietais das
glândulas gástricas e fator intrínseco. Glândula gástrica e a atrofia da mucosa conduz a uma
perda de produção de ácido.
· Nos casos mais graves, a produção de factor intrínseco é perdida, conduzindo a uma deficiência
de vitamina B12 e anemia perniciosa.
· Este tipo da gastrite crónica é frequentemente associada com outras doenças auto-imunes,
tais como tiroidite de Hashimoto, doença de Addison, e a doença de Graves.
Doença da Úlcera péptica

 Úlcera péptica: grupo de desordens ulcerativas que ocorrem em áreas do tracto gastrointestinal superior
que estão expostas às secreções ácido-pepsina. Com as suas remissões e exarcebações, é um problema de
saúde crónico.
· Há uma variedade de causas, tais como o uso de medicação e infeção por H. pylori.
Úlceras pépticas
As formas mais comuns de úlcera péptica são úlceras duodenais e gástricas. Aproximadamente 10% da
população tem ou vai desenvolver uma úlcera péptica.
 As úlceras duodenais ocorrem 5 vezes mais que as úlceras gástricas, podendo ocorrer em qualquer idade
(a idade máxima tem aumentado. Hoje, é entre os 30 e os 60 anos).
 As úlceras gástricas são mais prevalentes entre adultos de meia-idade e mais velhos.
· Para úlceras duodenais, há uma predominância do sexo masculino, enquanto a incidência de
úlceras gástricas é distribuído de forma mais equitativa entre homens e mulheres.
 A úlcera péptica pode afetar uma ou todas as camadas do estômago ou duodeno (Fig. 45.6).
· A úlcera pode penetrar apenas a superfície da mucosa, ou pode estender-se às camadas de
músculo liso.
· Ocasionalmente, uma úlcera penetra na parede externa do estômago ou do duodeno. Remissões
espontâneas e exacerbações são comuns. Cura da camada muscular envolve a substituição por
tecido cicatricial.
Embora as camadas mucosas que cobrem o músculo cicatrizado regenerem, essa regeneração não é
completa, o que contribui para episódios repetidos de ulceração.
Etiologia e Patogénese
Ambos prejudicam os mecanismos que
protegem a mucosa gástrica contra os
efeitos destrutivos do ácido corrosivo,
que apresenta um continuo desafio
 Infecção por H. Pylori.
para a mucosa do tracto GI superior, e
a ulceração reflecte uma falha destes
mecanismos
26
 Utilização de aspirina e outros AINE’s.
· A capacidade da Helicobacter pylori para induzir a inflamação e estimular a libertação de citocinas e

outros mediadores da inflamação da mucosa contribui para a origem de danos.
· Infecção, predominantemente no antro do estômago, leva a hipergastrinemia e um aumento da
produção de ácido  promove o desenvolvimento de metaplasia gástrica, permitindo que o
microrganismo colonize estas áreas e promova o desenvolvimento de úlceras duodenais.
· A patogénese de úlceras induzidas por NSAID envolve a lesão da mucosa e a inibição da síntese de
prostaglandina. Aspirina parece ser o mais ulcerogénico dos AINEs. O desenvolvimento de úlceras em
usuários de NSAID é dependente da dose.
· A lesão gástrica induzida por NSAID é, muitas vezes, sem sintomas e complicações fatais podem ocorrer
sem advertência.
 Existem fatores independentes que aumentam o efeito da infecção por H. pylori e NSAID:
· Idade avançada
· Antecedentes de úlcera péptica
· Uso de múltiplos NSAIDs
· Uso concomitante de varfarina (anticoagulante) e corticosteróides.
 Fumar pode aumentar o risco de úlcera péptica, prejudicando a cicatrização. O consumo de álcool pode
causar aumento da produção de ácido.
 Não há nenhuma evidência convincente de que factores dietéticos desempenhem um papel no
desenvolvimento de úlcera péptica.
 Há um aumento na incidência de úlcera péptica em famílias, devido ao agrupamento familiar de infecção
por H. pylori e os fatores genéticos que refletem respostas ao microrganismo provavelmente
desempenham um papel secundário.
Manifestações clínicas
 As manifestações clínicas da úlcera péptica não complicada focam desconforto e dor.

· A dor é rítmica e ocorre frequentemente quando o estômago está vazio entre as refeições e em 1 ou
2 horas da manhã. Geralmente está localizada sobre uma pequena área perto da linha média na
região epigástrica perto do xifóide e pode irradiar abaixo das margens costais, na parte de trás, ou,
raramente, para o ombro direito.
· Dor epigástrica superficial e profunda e espasmo abdominal podem ocorrer com lesões mais
extensas.
27
· Uma característica adicional de dor úlcera é periodicidade. A dor tende a se repetir em intervalos de
semanas ou meses. Há uma exacerbação, que ocorre por dia durante um período de várias semanas,
e, em seguida, uma remissão até à próxima repetição.
· Caracteristicamente, a dor é aliviada por alimentos ou antiácidos.
 As complicações mais comuns de úlcera péptica são a hemorragia, perfuração e penetração, e

obstrução da saída gástrica.
· A hemorragia é causada por hemorragia do tecido de granulação ou erosão de uma úlcera numa
artéria ou veia.
· Anemia pós-hemorrágica aguda é o segundo diagnóstico secundário mais comum, quando as pessoas
estão internados no hospital com úlcera péptica
· Sangramento pode consistir em hematemese ou melena. Pode ser repentino, grave e sem aviso, ou
pode ser insidioso, produzindo apenas de sangue oculto nas fezes. Até 20% das pessoas com úlceras
hemorrágicas não têm sintomas antecedentes de dor; isto é particularmente verdadeiro em pessoas
que utilizam AINEs.
· Hemorragia aguda é evidenciada pelo aparecimento súbito de fraqueza, tonturas, sede, frio, pele
húmida, a vontade de defecar, fezes soltas, cor de alcatrão, ou mesmo vermelhas e vómitos cor de
café.
· Os sinais de choque circulatório desenvolvem dependendo da quantidade de sangue perdido.
Perfuração ocorre quando uma úlcera corrói através de todas as camadas da parede do estômago
ou do duodeno. Quando a perfuração ocorre em adultos mais velhos, sua mortalidade é
significativamente aumentada. Com a perfuração, o conteúdo GI entra no peritoneu e causa
peritonite.
· Radiação da dor nas costas, grave angústia à noite, e alívio inadequado da dor por comer alimentos
ou tomar antiácidos em pessoas com uma longa história de úlcera péptica pode significar perfuração.
· A penetração é um processo semelhante à perfuração, mas com a penetração da cratera úlcera
corrói em órgãos adjacentes, incluindo o pâncreas, fígado, árvore biliar ou. Normalmente, tem uma
apresentação subtil, marcado por um aumento gradual em termos de gravidade e frequência da dor.
 Obstrução da saída é causada por edema, espasmo ou contração do tecido cicatricial e interferência
com a livre passagem do conteúdo gástrico através do piloro ou áreas adjacentes. A apresentação de
uma obstrução é geralmente insidiosa, com sintomas de saciedade precoce, sensação de plenitude
epigástrica e sensação de peso após as refeições, refluxo gastroesofágico, perda de peso e dor
abdominal. Com obstrução grave, há vómitos de alimentos não digeridos.
Diagnóstico e Tratamento
 Procedimentos:
· Anamnese
· Exames laboratoriais
· Exames radiológicos
· Exame endoscópico.
28
 Úlcera péptica deve ser diferenciada de outras causas de dor epigástrica.

 Anemia hipocromica e sangue oculto nas fezes indicam hemorragia.
 A endoscopia (isto é, gastroscopia e duodenoscopia) pode ser usado para visualizar a área da úlcera e
obter amostras de biópsias para testar para H. pylori e excluir doença maligna.
 Estudos de raios-X com um meio de contraste como o bário são utilizados para detectar a presença de
uma cratera de úlcera e para excluir carcinoma gástrico.
o Tratamento farmacológico:
· Concentra-se na erradicação do H. pylori, aliviando os sintomas da úlcera, e curando a cratera

úlcera.
· Fármacos que neutralizam o ácido, fármacos inibidores de ácidos e agentes de protecção da
mucosa são usados para aliviar os sintomas e promover a cura da cratera úlcera.
· Não há evidência de que dietas especiais sejam benéficas no tratamento da úlcera péptica. A
aspirina e uso de AINEs devem ser evitados.
 Existem dois métodos farmacológicos para a redução do teor de ácido gástrico:

· Neutralização do ácido gástrico através do uso de anti-ácidos;
· Diminuição da produção de ácido gástrico por meio da utilização de antagonistas dos receptores
H2 ou os inibidores da bomba de protões.
 Essencialmente três tipos de anti-ácidos são usados para aliviar a acidez gástrica:
· carbonato de cálcio
· hidróxido de alumínio
· hidróxido de magnésio.
Preparações de cálcio são constipantes e podem causar hipercalcemia e o síndrome

milkalkali - Este síndrome é a terceira maior causa de internações por hipercalcemia.
O hidróxido de alumínio reage com o ácido clorídrico para formar cloreto de alumínio.
Combina-se com o fosfato no intestino, e a utilização prolongada pode levar ao
esgotamento de fosfato e osteoporose.
29
O hidróxido de magnésio é um potente anti-ácido que também tem efeitos laxativos.

Cerca de 5% a 10% do magnésio nesta preparação é absorvida a partir do intestino; É
excretado através dos rins, logo não deve ser utilizado em indivíduos com insuficiência
renal.
Como os antiácidos podem diminuir a absorção, biodisponibilidade, e eliminação renal de um número

de fármacos, este facto deve ser considerado quando os antiácidos são administrados com outros
medicamentos.
 Os antagonistas dos recetores H2 bloqueiam a secreção de ácido gástrico, estimulada pela histamina
(principal mediador fisiológico para a secreção de ácido clorídrico), gastrina, e acetilcolina.
· A concentração de pepsina é também reduzida.
· A absorção do fármaco não é afetada pela presença ou ausência de comida no estômago.
 Os inibidores da bomba de protões bloqueiam a fase final da secreção de iões de hidrogénio,
bloqueando a ação da bomba de protões da célula parietal gástrica.
 Entre os agentes que melhoram as defesas das mucosas estão os análogos das prostaglandinas e
sucralfato.
· Sal complexo de sacarose que contém alumínio e sulfato e liga-se

seletivamente ao tecido com úlcera e serve como uma barreira ao
ácido, pepsina, e bílis. Também pode absorver diretamente sais
Sucralfato
biliares e iniciar a secreção de bicarbonato e muco.
· Não é absorvido sistemicamente. Requer um pH ácido para a
activação e não deve ser administrada com antiácidos ou um
antagonista de H2.
· Derivado da prostaglandina E, promove a cicatrização da úlcera,

estimulando a secreção de muco e bicarbonato e por inibição da
secreção ácida.
Misoprostol
· Utilizada para prevenção de úlceras pépticas induzida por NSAID
· Dependendo da dose, pode causar diarreia.
· Devido ao seu efeito estimulante sobre o útero, é contra-indicado
em mulheres em idade fértil.
 O tratamento cirúrgico atual de úlcera péptica é essencialmente limitado ao tratamento de complicações.

Quando a cirurgia é necessária, geralmente é realizada usando métodos minimamente invasivos. Com
30
úlceras hemorrágicas, a hemostasia pode muitas vezes ser conseguida por métodos endoscópicos, e a
dilatação do balão endoscópica frequentemente é eficaz no alívio dos sintomas de obstrução.
Zollinger-Ellison
 Síndrome de Zollinger-Ellison - condição rara causada por um tumor secretor de gastrina (gastrinoma). 
O aumento da secreção de ácido gástrico resulta em GERD ou úlcera péptica grave.
· Os tumores podem ser únicos ou múltiplos; tumores duodenais respondem por 50% a 88% deste tipo
de gastrinoma. Aproximadamente 50% dos tumores produtores de gastrina são malignos.
· O aumento das secreções gástricas causa sintomas relacionados com a úlcera péptica.
· A diarreia pode resultar de hipersecreção ou da inactivação da lipase intestinal e digestão de gordura
diminuída que ocorre com uma diminuição no pH intestinal.
· Hipergastrinemia também pode ocorrer numa doença autossómica dominante chamado de síndrome
de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN 1), que é caracterizado por múltiplas neoplasias
endócrinas.
Síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 - Caracterizado por hiperparatiroidismo

e vários tumores endócrinos, incluindo gastrinomas. Cerca de 20% a 25% dos
gastrinomas são devido a MEN 1.
· O diagnóstico da síndrome de Zollinger-Ellison é baseado em elevados níveis séricos de gastrina e da

secreção ácida basal e eliminação das MEN 1 síndrome como causa da doença.
· O diagnóstico da síndrome de Zollinger-Ellison, baseia-se na gastrina sérica elevada e níveis de ácido
gástrico basal e eliminação da síndrome de MEN 1 como causa da doença. A tomografia
computadorizada (TC), a ultra-sonografia abdominal, e angiografia seletiva são usados para localizar o
tumor e determinar se a doença metastática está presente.
o Tratamento:
· Envolve o controlo da secreção do ácido gástrico por inibidores da bomba de protões;
· Tratamento da neoplasia maligna.
· A remoção cirúrgica é indicada quando o tumor é maligno e não tem metástase.
Úlcera de Stress
 Úlcera de Stress – Ulcerações GI que se desenvolvem em relação ao stress fisiológico.
 Risco de desenvolvimento de úlceras de stress:
· queimaduras de superfície da área de grande-(úlcera de Curling)
· trauma
· Sepsia
· Síndrome de dificuldade respiratória aguda
· insuficiência hepática grave
· principais procedimentos cirúrgicos.
31
 Estas lesões ocorrem com maior frequência na região do fundo e do corpo do estômago e resultam de
isquemia para o tecido da mucosa e alterações na barreira da mucosa gástrica.
 Úlcera de Cushing - outra forma de úlcea de stress da mucosa gástrica. Consiste em úlceras gástrica,
duodenal e do esófago, resultantes em pessoas com lesão intracraniana, operações, ou tumores.
· É causada pela hipersecreção de ácido gástrico, resultante da estimulação dos núcleos vagais
por aumento da pressão intracraniana.
· Pessoas internadas em unidades de terapia intensiva do hospital estão particularmente em
risco para o desenvolvimento de úlceras de stress.
· Inibidores da bomba de protões são a primeira linha de medicamentos utilizados na prevenção
de úlcera de stress e carcinoma gástrico.
Barreira da Mucosa Gástrica
 O revestimento do estómago é, normalmente, impermeável ao ácido que segrega, uma propriedade que
permite que o estómago contenha ácido e pepsina, sem ter as suas paredes digeridas.
 Vários factores contribuem para a protecção da mucosa gástrica, incluíndo uma cobertura da superfície das
células epiteliais apropriada e, por conseguinte, impermeável. Esta é acoplada com o muco tenaz, espesso,
que é segregado pelas células, o que cria uma cobertura de protecção para o interior da parede do
estômago que também contém bicarbonatos, que servem para manter um pH neutro.
Estes mecanismos são colectivamente referidos como a barreira da mucosa gástrica.
As células epiteliais gástricas são conectadas por junções apertadas que impedem a penetração do ácido e
são cobertas por uma camada lipídica hidrofóbica impermeável que impede a difusão de moléculas de água
ionizadas solúveis.
 A aspirina, que é não ionizada e lipossolúvel em soluções acídicas, rapidamente se difunde através da
camada lipídica, aumentando a permeabilidade da mucosa e danificando as células epiteliais.
Irritação gástrica e sangramento oculto causados pela irritação gástrica ocorrem num número significativo
de pessoas que tomam aspirina regularmente.
 O álcool, que também é lipossolúvel, rompe a barreira mucosa.

· Quando o álcool e a aspirina são tomados em combinação, aumenta-se o risco de irritação gástrica.
 Os ácidos biliares também atacam os componentes lipídicos da barreira mucosa e aumentam o potencial
para irritação gástrica quando há refluxo do conteúdo duodenal para o estômago. Normalmente, a secreção
de ácido clorídrico pelas células parietais do estômago é acompanhada de secreção de iões bicarbonato
(HCO3-).
32
 Para cada ião de hidrogénio (H +) que é secretado, um HCO3- é produzido, e enquanto a produção de HCO3-
é igual á secreção de H+ não ocorre lesão da mucosa.
 Mudanças no fluxo sanguíneo gástrico, como em estado de choque, tendem a diminuir a produção de HCO3-
. Isto é particularmente verdadeiro, em situações nas quais uma diminuição do fluxo de sangue é
acompanhada por acidose.
 A aspirina e os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), também prejudicam a secreção de HCO3-, inibindo
a COX-1, enzima que sintetiza o ácido gordo de prostaglandinas que medeiam a secreção de
bicarbonato.
O muco que protege a mucosa gástrica é de dois tipos:
· insolúvel em água - forma um gel fino, estável, que adere à superfície da mucosa gástrica e fornece
protecção contra a acção proteolítica da pepsina (proteína que digere) . Também forma uma camada não
agitada que intercepta bicarbonato, formando uma interface alcalina entre o conteúdo luminal do
estômago e a sua superfície mucosa.
· solúvel em água - O muco solúvel em água é removido da superfície da mucosa e mistura-se com o
conteúdo luminal; a sua natureza viscosa torna-o num lubrificante que evita danos mecânicos à superfície
da mucosa.
As prostaglandinas, mensageiros químicos derivados de lípidos da membrana celular, desempenham um papel

importante na proteção da mucosa gastrointestinal:
· Melhoram o fluxo de sangue;

· Aumentam a secreção de iões bicarbonato
· Diminuição da secreção ácida
· Reforçam a produção de muco.
O facto de fármacos como a aspirina e os AINEs inibirem a síntese de prostaglandinas pode contribuir
para a sua capacidade de produzir irritação gástrica. Há uma predisposição para a doença da úlcera em
fumadores e pessoas idosas, isto porque há uma redução da concentração de prostaglandinas gástricas e
duodenais.
33
15. Identificar e distinguir os diferentes fármacos usados na dispepsia, no

refluxo gastroesofágico, na gastrite e na úlcera péptica, salientando os
principais aspetos farmacológicos.
ANTIÁCIDOS E ANTIULCEROSOS
 Fármacos muito heterogéneos que partilham indicação ou utilização terapêutica comum
(neutralização da acidez gástrica e/ou tratamento da úlcera péptica)
 Apresentam heterogeneidade farmacológica explicada pela fisiopatologia da úlcera péptica
(multifactorial e ainda insuficientemente conhecida).
 Úlcera péptica manifestação clínica comum de um grupo heterogéneo de doenças
com causas divergentes
Alguns doentes têm aumento da secreção clorídrico-péptica;

Outros apresentam alterações nas defesas da mucosa;
Já se identificaram também factores exógenos, dietéticos ou iatrogénicos;
Por vezes há ainda predisposição genética.
 Se se impedir o contacto do ácido e pepsina com as úlceras, estas cicatrizam. Isto é possível através
de várias abordagens:
· Por inibição da secreção ácida (com bloqueadores de receptores H2, pirenzepina, derivados
benzimidazólicos ou prostaglandinas);
· Pela neutralização da secreção ácida (com antiácidos);
· Por revestimento da cratera ulcerosa e prevenção da sua agressão (com sucralfato);
· Por aumento da defesa da mucosa (com carbenoxolona ou prostaglandinas).
 ANTIÁCIDOS
 Fármacos que neutralizam ou removem ácido do conteúdo gástrico (sendo usados frequentemente
para múltiplos sintomas gastrointestinais)  filosofia de sem ácido não há úlcera.
 Por neutralização da acidez do conteúdo gástrico, aliviam a dor.
Suprimem indiretamente a atividade péptica quando administrados em quantidade suficiente para

elevar o pH acima de 5 (entre pH 7 e 8 a pepsina é inativada irreversivelmente).
 Em contrapartida, a presença de um antiácido no estômago estimula a produção de HCl e aumenta

o volume de secreção gástrica (uma vez que a elevação de pH induz libertação de gastrina do antro
pilórico).
Em doentes com úlcera duodenal este efeito é pronunciado, podendo culminar com “ricochete” da
acidez, isto é, aumento pronunciado da acidez após término do efeito do antiácido.
 A gastrina (libertada pela neutralização do conteúdo gástrico) determina ainda o aumento da

motilidade e pressão do esfíncter esofágico inferior.
34
 Consoante o grau de absorção dos antiácidos, poderão ser considerados:

· Antiácidos sistémicos (como o bicarbonato de sódio): podem produzir alcalose metabólica por
absorção de catiões.
O bicarbonato de sódio exógeno neutraliza a acidez gástrica, poupando bicarbonato intestinal, que pode ser
absorvido. Excretando então o excesso de bicarbonato e catião, o rim mantém o equilíbrio ácido-base,
alcalinizando a urina.
· No intestino, a parte catiónica dos antiácidos não sistémicos forma compostos básicos
insolúveis não absorvíveis assim, não determinam alterações importantes do equilíbrio
ácido-base.
 Há risco de obstipação ou até de oclusão aquando de hemorragias digestivas.

 Efeitos secundários resultantes do uso prolongado de antiácidos:
· Alterações no trânsito intestinal (frequentes).
Gel de hidróxido de alumínio: determina obstipação (os antiácidos sob a forma de gel contêm
frequentemente uma quantidade apreciável de cálcio que é absorvível)
Sais de magnésio: provocam diarreia
· Alterações iónicasCarbonato
(menos frequentes).
de cálcio: pode causar uma ou outra
Hipercalcémia (frequente com carbonato de cálcio): surge mais na fase inicial da terapia
- À subida de cálcio plasmático está associada um aumento de gastrina e, consequentemente, de
secreção ácida
Hipermagnesiémia: significativo nos insuficientes renais (determinando hipotensão, náuseas e vómitos
seguidos de diminuição dos reflexos osteotendinosos, depressão respiratória e coma)
Hidróxido de alumínio e de magnésio: diminui a absorção de fósforo. Os fosfatos de alumínio formados
no intestino não são absorvidos por serem insolúveis.
 Quando há ingestão de bicarbonato de sódio e quantidades apreciáveis de cálcio, pode ocorrer o

síndrome lácteo-alcalino.
· Caracteriza-se por hipercalcemia sem hipercalciúria ou hipofosfatemia, fosfatase alcalina
normal, alcalose, insuficiência renal e melhoria após cessação da ingestão de alcalinos
absorvíveis e leite.
· Os doentes apresentam cefaleias, anorexia, náuseas, vómitos, astenia, dores abdominais,
obstipação, sede e poliúria.
 A ingestão crónica de cálcio pode aumentar a incidência de cálculos renais.
 Os antiácidos podem interferir com a ação de outros fármacos por vários mecanismos:
· Adsorção: o gel de hidróxido de alumínio e os antiácidos que contêm cálcio e magnésio podem
adsorver certos fármacos (como a tetraciclina, anti-muscarínicos ou cloropromazina), impedindo
a sua absorção;
· Reação com catiões: formação de quelatos (incompatibilidade com as tetraciclinas);
· Alteração do pH do conteúdo gástrico (pode afetar a solubilidade dos fármacos).
· A absorção de fármacos por difusão não iónica é afetada, pois esta é dependente do pH.
35
 Os ácidos fracos (como os salicilatos ou os barbitúricos) são bem absorvidos no estômago pois a pH
ácido estão predominantemente não ionizados.
· Porém, se o conteúdo gástrico se tornar alcalino, ionizam-se e são menos absorvidos.
 Inversamente, os compostos básicos são mais facilmente absorvidos.

 As alterações do pH gástrico produzidas por antiácidos podem determinar variações da concentração
plasmática de outros fármacos, impedindo níveis terapêuticos eficazes ou mesmo determinando
toxicidade.
 A excreção renal de muitos fármacos é influenciada pelo pH urinário, sendo que este pode variar pela
ingestão de antiácidos; o mesmo sucede com a ligação às proteínas plasmáticas, que pode ser alterada
no caso de alcalose.
 As alterações referidas podem assumir significado clínico:
· Quando os antiácidos são prescritos para prevenir efeitos dispépticos ou ulcerogénicos de
antibióticos, corticosteróides ou PAS;
· Quando são prescritos simultaneamente com anti-muscarínicos, na terapêutica da úlcera
péptica;
· Ocasionalmente, em doentes sujeitos a polipragmasia por várias infeções.
 Antiácidos de uso mais frequente: hidróxido de alumínio, óxido e trissilicato de magnésio e, em
internamento, carbonato de cálcio.
 Os mais eficazes (bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, óxido e hidróxido de magnésio) têm
limitações.
· O bicarbonato de sódio tem efeito temporário e risco de alcalose;
· O carbonato de cálcio (menos solúvel) é dos mais eficazes, mas o risco de hipercalcémia limita
a sua utilização (reservado para ambiente hospitalar);
· O óxido e hidróxido de magnésio atuam rapidamente, mas determinam diarreia (úteis como
laxantes).
 Existem outras opções não tão utilizadas por aparentarem menor eficácia, que por vezes são ainda
caraterizadas por menos efeitos adversos.
 As preparações líquidas ou em pó são mais eficazes que os comprimidos – provavelmente por
dispersão mais rápida.
 Se o objetivo terapêutico for a neutralização contínua da acidez gástrica, o principal fator limitante é
o esvaziamento gástrico, que predomina sobre a produção de ácido ou a dose de antiácido.
MODIFICADORES DA SECREÇÃO GÁSTRICA

 ANTI-MUSCARÍNICOS
 A secreção gástrica é modulada por inervação colinérgica dependente do sistema nervoso
parassimpático porém, o uso de anti-muscarínicos não permitiu a obtenção de resultados
satisfatórios.
 As doses máximas toleráveis são frequentemente insuficientes para modular a secreção ou a
motilidade digestiva.
 Reduzem fundamentalmente o volume de secreção gástrica e pouco a concentração.
 No estômago vazio, sem alimentos que diluam o ácido, o pH quase não é afectado.
36
 A sua ação é menor na secreção gástrica induzida pela alimentação do que na secreção ácida
basal.
 Atrasam o esvaziamento gástrico, podendo ser utilizados para manter os antiácidos no estômago
durante mais tempo.
 A necessidade de individualização da dose contra-indica a utilização em associações de dose fixas
com tranquilizantes e sedativos.
 A sua utilização terapêutica permanece controversa, sendo sobretudo usados para diminuir a
secreção nocturna, justificando-se então a escolha de um anti-muscarínico de ação prolongada.
 Os anti-muscarínicos estão contra-indicados em casos de:
· Na esofagite de refluxo pois diminuem o tono do esfíncter esofágico inferior;
· Na estenose pilórica, por dificultarem o esvaziamento gástrico;
· Após hemorragia gastrointestinal, porque dificultam a valorização clínica da taquicardia;
· No glaucoma e na hipertrofia prostática.
 Sabendo que existem maioritariamente receptores M1 no tubo digestivo envolvidos na secreção

ácida, pôde prever-se fármacos mais selectivos para evitar efeitos indesejáveis.
· A pirenzepina e a telenzepina são fármacos deste novo grupo.
PIRENZEPINA
· Bem tolerada.
· Desprovida de ações centrais por passar mal a BHE.
· Parece ser mais selectiva para os receptores muscarínicos que controlam a secreção gástrica,
inibindo a secreção ácida basal e estimulada com doses menores que as necessárias para determinar
efeitos anti-muscarínicos sistémicos (SNC, salivares, cardiovasculares, oculares, urinários, entre
outros).
· Útil na úlcera duodenal e na úlcera gástrica.
· Apresenta uma absorção oral baixa (30%) diminuída pela ingestão concomitante de alimentos.
· Muito pouco metabolizada, sendo excretada por via renal (50%) e a restante pelas fezes.
· As ações adversas mais frequentes raramente impõem descontinuação do tratamento.
- secura da boca - diarreia
- visão enevoada - cefaleia
- obstipação - confusão mental
· Não está contra-indicada nos doentes com glaucoma ou hipertrofia prostática.
 Prostaglandinas
As prostaglandinas E1 e E2 (PGE1 e PGE2) inibem a secreção ácida basal, bem como a secreção estimulada
pela histamina, pentagastrina ou pelas refeições.
No homem, a prostaglandina E2, usada em doses inferiores às necessárias para inibir a secreção ácida,
tem ação preventiva das lesões erosivas da aspirina e da indometacina e impede a exfoliação da mucosa
determinada pelo etanol a 40%. Por outro lado, a exposição repetida a “irritantes fracos” estimula a produção
de prostaglandinas endógenas que podem proteger o estômago da necrose determinada por agentes “mais
potentes”. Estes factos sugerem uma resposta fisiológica de “citoproteção” em relação a substâncias
potencialmente lesivas, mediada por prostaglandinas.
37
Análogos destas prostaglandinas, absorvidas por via oral, inibem a secreção gástrica e aceleram a
cicatrização da úlcera péptica. Poderão ser clinicamente úteis se as reações adversas, como a diarreia, as
cólicas uterinas, as meno e metrorragias e os abortamentos, forem de evitar. Largo espetro de ação biológica
impõe estudos cuidadosos das reações adversas, além de ensaios clínicos controlados para determinação da
eficácia.
As prostaglandinas são quase ubíquas e intervêm em processos biológicos divergentes, sendo, por isso,
difícil um manuseamento farmacológico unívoco. Exemplo destas ações divergentes é a sua intervenção na
patogenia das doenças inflamatórias gastrintestinais, enquanto que, em contrapartida, conferem proteção
celular da mucosa digestiva à agressão do álcool, do ácido acetilsalicílico e do ácido clorídrico. A proteção
celular parece depender, pelo menos em parte, da sua capacidade de aumentarem o fluxo sanguíneo da
mucosa e de estimularem a secreção de muco e de bicarbonato.
A prostaglandina E2, ao contrário dos seus análogos metilados, quando administrada por via oral, não
tem atividade anti-secretora.
Em doses baixas, revelou-se eficaz na prevenção da hemorragia gastroduodenal causada pelo ácido
acetilsalicílico e pela indometacina. A sua “ação citoprotetora” parece não só prevenir lesões gastroduodenais,
mas também acelerar a cicatrização de úlceras em atividade.
Os seus análogos metilados, que combinam ações anti-secretoras e de citoproteção, são eficazes na
prevenção da hemorragia gastroduodenal em doentes reumáticos tratados com anti-inflamatórios não
esteróides e promovem a cicatrização da úlcera gástrica e duodenal.
Os mecanismos de ação não estão inteiramente esclarecidos, invocando-se a conjunção de efeitos
resultantes da inibição da secreção ácida, do aumento do fluxo sanguíneo, da estimulação da secreção de
bicarbonato, da produção e libertação de glicoproteínas do muco e de ação trófica (alimentação) sobre a
mucosa.
Descreveu-se uma redução da produção ou libertação de prostaglandinas E na mucosa gástrica dos
doentes com úlcera, sugerindo-se a ligação desta deficiência, que tornaria a mucosa mais suscetível às
substâncias nocivas, à patogenia da afeção. O misoprostol e o risoprostil, derivados da prostaglandina E1, e o
emprostil e o trimoprostil, derivados da prostaglandina E2, são os análogos sintéticos mais conhecidos. O
abraprostil poderá ser útil, por administração nasal, nas hemorragias grastrintestinais.
Os resultados dos ensaios clínicos com o misoprostol, na posologia de 200 µg, 4 vezes por dia, e do
emprostil, na posologia de 70 µg, 2 vezes por dia, permitem antever uma eficácia ligeiramente menor do que
a dos bloqueadores dos recetores H2 no tratamento da úlcera péptica. A diarreia é o efeito colateral mais
frequente. Ambos os fármacos protegem a mucosa gástrica da agressão da aspirina.
A sua utilização poderia estar preferencialmente indicada em grupos particulares de doentes (com
artrite reumatóide, medicados com anti-inflamatórios não esteroides, com úlcera resistente ao tratamento
com bloqueadores H2, com gastrite de refluxo, úlcera de stress, etc.).
 Sucralfato
O sucralfato, sal de octassulfato de sacarose e alumínio, dissocia-se em meio ácido (pH 3 ou 4).
Libertando-se iões [AL2(OH)]+ das moléculas de octassulfato de sacarose, resulta um composto carregado
negativamente. As moléculas de octassulfato de sacarose polimerizam-se, formando uma “pasta” viscosa que
é a forma ativa do sucralfato. Embora pareça necessário pH ácido para se constituir a forma ativa, esta mantém
a eficácia, mesmo em meio alcalino, como é habitualmente o duodeno.
38
O sucralfato não inibe a secreção de ácido clorídrico, nem tem efeito neutralizador do ácido segregado.
As moléculas de sucralfato carregadas negativamente ligam-se às proteínas da úlcera. Esta adesão ao
tecido necrótico das úlceras foi bem demonstrada em doentes gastrectomizados, nos quais se verificou haver
6 a 7 vezes mais sucralfato na úlcera que na mucosa normal.
O seu ensaio clínico no tratamento da úlcera duodenal, na posologia de 1 grama, 4 vezes ao dia, uma
hora antes de cada refeição e ao deitar, indicou eficácia sobreponível à da cimetidina ou da ranitidina. Dado
que não inibe a secreção ácida nem neutraliza eficazmente, não está indicado em estados de hiper-secreção
de ácido, como a síndrome de Zollinger. A sua absorção é inferior a 5%. A incidência de efeitos colaterais é
percentualmente idêntica à da cimetidina, sendo a obstipação o mais frequente (2 a 3%).
O sucralfato pode determinar aumento acentuado dos níveis circulantes de alumínio em doentes com
insuficiência renal. A absorção de outros fármacos pode ser diminuída pelo sucralfato (cimetidina, difenil-
hidantoína, digoxina, tetraciclinas). Dado que o sucralfato é ativado em meio ácido, não devem ser utilizados
antiácidos na meia hora que antecede e na que sucede a sua toma.
Os polissacarídeos sulfatados, tais como o sulfato de amilopectina, são responsáveis pelo aparecimento
de colite ulcerosa. O sucralfato parece não partilhar esse efeito.
 Subcitrato de bismuto
Os sais de bismuto têm atividade antiulcerosa e dados bibliográficos antigos sugeriam que, após a
cicatrização com subcitrato de bismuto coloidal, as reincidências da úlcera duodenal eram menos frequentes.
Estes dados são agora reinterpretáveis, conhecida a atividade supressora do bismuto sobre a proliferação do
Helicobacter pylori.
O subcitrato de bismuto coloidal é a preparação mais estudada. A sua eficácia é sobreponível à dos
outros antiulcerosos. Têm sido invocados vários mecanismos de ação: pode ligar-se às proteínas da cratera
ulcerosa protegendo a base da úlcera; parece estimular a produção de prostaglandinas e diminui a secreção
de pepsina. Não está esclarecida a ligação entre estes efeitos e a ação supressora exercida sobre Helicobacter
pylori.
O bismuto é um metal pesado, com potencial neurotóxico, especialmente em doentes com insuficiência
renal. Durante o tratamento há absorção de bismuto e a excreção urinária pode persistir elevada até três
meses após o termo de um período de utilização de seis semanas. A absorção é variável com a formulação,
sendo menor para carbonato de bismuto. Os sais de subsalicilato de bismuto têm ações similares na
proliferação do Helicobacter pylori.
O tratamento com sais de bismuto por períodos curtos parece seguro, não sendo, todavia,
recomendada a sua utilização prolongada.
A posologia recomendada é de 120 mg, quatro vezes ao dia, ou, em alternativa, 240 mg, duas vezes ao
por dia. Quando o objetivo da terapêutica é a erradicação do Helicobacter pylori, não deve ser utilizado
isoladamente, pois a sua eficácia é muito reduzida.
39
Agentes antiulcerosos
A secreção de ácido gástrico ocorre ao nível das células parietais da glândula oxíntica na mucosa gástrica (Fig.
37,17), produzindo 2 a 3 L de suco gástrico por dia, pH= 1 com ácido clorídrico. Em última análise, este processo
de secreção ocorre através de um H+, K1-ATPase que troca de iões hidrónio (H3O+) com a captação de um ião
de potássio.
Diversos mediadores regulam esta secreção por meio de sistemas de recetores na membrana basolateral. A
via H2 histaminérgica é cAMP dependente. A gastrina e os recetores muscarínicos também regulam a secreção
de ácido gástrico por vias dependentes de iões de cálcio. Em células parietais, prostaglandinas da série E
trabalham em oposição à via histaminérgica, há inibição da atividade da adenilil-ciclase estimulada pela
histamina. Outras células epiteliais na mucosa sob a influência de vias mediadas pela prostaglandina secretam
muco e bicarbonato, ambos são importantes na proteção da mucosa gástrica contra os efeitos da secreção de
ácido. Em muitos casos, a hipersecreção de ácido gástrico parece estar associada com uma infeção por
Helicobacter pylori, que pode contribuir para defeitos nas defesas de proteção das mucosas. Evidências
sugerem que alguns anti-histamínicos H2, particularmente cimetidina e ranitidina, têm efeitos reguladores
na proliferação celular de linfócitos T aumentando a produção de citocinas e Imunoglobulinas.
Figura 37.17. : secreção de ácido gástrico e úlcera péptica. A Histamina é secretada de células endocromafina-
like (ECL) que é inervada por recetores muscarínicos (M) via sistema nervoso entérico e por recetores de
gastrina (G). A ocupação agonista de recetores H2 em células parietais leva à secreção gástrica. Outro input
nas células parietais inclui as prostaglandinas (PGs), recetores de gastrina e muscarínicos.
 Aplicações terapêuticas de anti-histamínicos H2
40
Os anti-histamínicos H2 são usados no tratamento de úlceras duodenais, úlceras gástricas, doença do refluxo
gastroesofágico (DRGE), distúrbios de hipersensibilidade patológicos, e hemorragia digestiva alta em
pacientes críticos. Também são usados na erradicação do H. pylori, em tratamento de úlceras pépticas e antes
da cirurgia para evitar a pneumonia por aspiração.
Como os anti-histamínicos H1, os anti-histamínicos H2 são agonistas inversos que bloqueiam o nível basal de
atividade neste recetor. Combinações de anti-histamínicos H1 e H2 são úteis na urticária idiopática quando
não responder a anti-histamínicos H1 e em prurido e rubor de anafilaxia, prurido e dermatite de contato.
 Requisitos estruturais
Os anti-histamínicos H2 projetados especificamente
para diminuir a secreção de ácido gástrico são
baseados em uma abordagem de investigação extensa
para desenho de fármacos, que começou a partir das
estruturas de moléculas agonistas parciais muito
estreitamente relacionadas com a histamina. Em
última análise, este trabalho resultou no
desenvolvimento de cimetidina, em que o anel de imidazole como o da histamina é mantido.
 Metabolismo
Biodisponibilidade: a cimetidina, a ranitidina e a famotidina são sujeitas a um metabolismo de primeira
passagem, e cada uma tem uma biodisponibilidade oral de aproximadamente 50%. A biodisponibilidade oral
de nizatidina é de aproximadamente 90%.
Tempo de meia-vida: todas têm uma meia-vida de 1,5 a 4,0 horas sendo a de nizatidina com o tempo de meia-
vida mais curto.
Excreção: grandes quantidades são excretadas na forma inalterada, com pequenas quantidades de produtos
urinários de sulfoxidação (característica comum metabólica). Ocorre a hidroxilação do grupo metil imidazol C-
4 da cimetidina. A ranitidina é excretada inalterada, mas vias metabólicas menores incluem a N-desmetilação
e N- e S-oxidação. A nizatidina tem um metabolito N-desmetil que retém a atividade anti-histamina H2.
 Efeitos adversos e interações

A cimetidina, o mais antigo destes agentes, mostra o maior número de interações medicamentosas:
sonolência e confusão em pacientes idosos com função renal diminuída. Ginecomastia, presumivelmente
relacionada com o aumento da secreção de prolactina. A cimetidina inibe processos metabólicos
dependentes de CYP450, proporcionando aumento da concentração de vários agentes (por exemplo:
fenitoína, teofilina, alguns benzodiazepínicos, varfarina, e quinidina).
Nota: A inibição de vários processos oxidativos CYP450 está associada com a presença de anel imidazol de cimetidina,
que aparentemente substitui a histidina que serve como um ligando para o ferro de porfirina em enzimas CYP450. Outros
agentes deste grupo contêm outros anéis heterocíclicos para além do imidazole e não demostram este efeito.
A cimetidina é um inibidor de secreção tubular renal de alguns fármacos (procainamida). Estes efeitos da
secreção tubular também são menos prevalentes ou mesmo ausente com outros agentes dessa classe.
Os outros agentes no grupo são mais potentes do que a cimetidina, e diferenças significativas são observadas
entre eles. Destes, ranitidina é o mais amplamente utilizado. Os agentes são de venda livre e estão
amplamente disponíveis para a hiperacidez gástrica.
41
 Inibidores da bomba de protões

Inibidores da bomba de protões são amplamente utilizados no tratamento da úlcera gástrica e duodenal,
esofagite erosiva GERD (gastro-oesophageal reflux disease), laringite associada à GERD, e condições de
hipersecreção (p.ex.: síndrome de Zollinger-Ellison). O passo final na secreção de ácido em células parietais da
mucosa gástrica é um processo mediado por H+, K+-ATPase, a bomba de protões gástrica, uma enzima com
uma homologia significativa com Na+, K+-ATPase. Este H+, K+-ATPase tem algumas semelhanças com o H+, K+-
ATPase em osteoclastos, que está envolvido na reabsorção óssea. A secreção de ácido gástrico pode ser inibida
de muitas maneiras: antagonistas muscarínicos, gastrina, ou recetores de histamina H2; por agonistas nos
recetores inibidores de prostaglandinas e somatostatina; por inibidores da bomba de protões; ou por
inibidores da anidrase carbónica.
 Mecanismo de ação
O omeprazol, lansoprazol, e análogos relacionados (Tabela 37.11), inibem a secreção de ácido gástrico
independentemente do processo de estimulação do recetor.
Quase todos os compostos são próximos estruturalmente, sendo 2-piridilmethilsulfinilbenzimidazoles

fracamente básicos.
Tabela 37.11 : Inibidores da bomba de protões H+, K+-ATPase
Apenas algumas mudanças nos anéis heterocíclicos são bem sucedidas. Estes agentes têm efeitos irreversíveis
sobre a secreção de ácido gástrico, porque esta molécula reorganiza-se no ambiente fortemente ácido da
célula parietal. A ligação covalente do inibidor rearranjado ao H+, K+-ATPase resulta em inativação da função
catalítica da bomba de protões. As evidências indicam que duas moléculas do intermediário do omeprazol
ligam-se ao sítio ativo; um destes locais tem sido identificado como cisteína-813 em cisteína rica em H+, K+-
ATPase. Estas cisteínas estão em diferentes ambientes e diferentes inibidores da bomba de protões ligam-se
diferentemente a eles e a outros grupos sulfidrilo. Nas ligações covalentes, são formadas ligações de
dissulfureto com o recetor. De forma análoga, mas um pouco diferente, os resultados são relatados para o
lansoprazol, pantoprazol e rabeprazol. Um mecanismo químico para o processo é mostrado na Figura 37.18.
Forma de administração: Porque o rearranjo inicial só ocorre a um pH fortemente ácido, as formas de dosagem
oral ácido-estáveis são utilizadas e permitem a dissolução, libertação e absorção do fármaco no duodeno (p.
ex.: grânulos de revestimento entérico em cápsulas ou comprimidos com revestimento entérico). Mais
recentemente, as preparações granulares de lansoprazol (grânulos com revestimento entérico) e o
42
omeprazole (com bicarbonato de sódio), tornaram-se disponíveis. As formas de dosagem intravenosas de

lansoprazol, pantoprazol e esomeprazol também estão disponíveis.
O rearranjo do fármaco absorvido catalisado pelo ácido ocorre seletivamente no ambiente ácido do canalículo
(espaço muito fino que se forma entre as células do fígado e entre as células dos ossos) pois é segregado para
o lúmen gástrico das células parietais.
Figura 37.18. : Ativação acido-catalisada do omeprazole à sulfonamida reativa. Na célula parietal H+/K+-
ATPase, um resíduo de cisteína reagem para formar o inibidor de enzima ligado por dissulfureto.
 Metabolismo
O metabolismo do omeprazole e outros inibidores da bomba de protões ocorre principalmente no fígado (Fig.
37,19). Obtêm-se metabolitos sulfona, hidroxilados, e desmetilados. O omeprazol é um substrato,
principalmente para CYP2C19 e pode elevar as concentrações de outros fármacos (p.ex.: diazepam). O
lansoprazole é metabolizado por vias análogas. Têm sido relatadas menos interações medicamentosas com
lansoprazol, embora também seja um substrato para a CYP2C19.
Em microssomas de fígado humano, o R - (+) - enantiómero é eliminado mais rapidamente, e é quase

exclusivamente metabolizado pelo CYP2C19. O único
enantiómero comercializado, esomeprazol, tem uma
maior biodisponibilidade nos metabolizadores
extensivos da CYP2C19 e e tem uma menor variação
interindividual naqueles que são metabolizadores
fracos do CYP2C19.
O pantoprazole e o lansoprazole demostram maior

metabolismo via CYP2C19, com os enantiómeros a
serem afetados de forma diferente, já o rabeprazol é
metabolizado apenas em pequena medida por enzimas
oxidativas CYP450.
Figura 37.19. Locais de oxidação e isoenzimas CYP450 no
metabolismo do omeprazol
 Terapia combinação em infeções de Helicobacter pylori
As úlceras pépticas, maioritariamente, estão relacionadas com infecções por H. pylori e por fármacos anti-
inflamatórios não esteróides (AINE’s). O Helicobacter pylori penetra na camada de muco gástrico através da
43
produção de amoníaco e dióxido de carbono (hidrólise catalisada por urease de ureia) para suportar o
ambiente ácido do estômago. Mais de 90% dos pacientes com úlcera duodenal (excluindo aqueles com
gastrinoma ou a tomar AINE’s) mostram a presença de H. pylori.
A determinação de infeção por H. pylori é rotineiramente realizada por medição da produção de dióxido de
carbono (respiração) ou bicarbonato (sangue) após a administração oral de C13 ou C14-ureia marcado. O
exame endoscópico e testes serológicos baseados em antigénios pode ser utilizado para confirmar.
Na terapia são usados vários antibióticos, mas também são usados inibidores da bomba de protões e
antagonistas dos recetores H2 (menos usados). São usadas combinações, com os inibidores da bomba de
protões com amoxicilina e claritromicina ou metronidazol.
 Critérios de escolha dos antiulcerosos
Os principais objetivos da terapêutica da úlcera péptica, o alívio sintomático, a cicatrização e a

prevenção das reincidências são objeto de reavaliação em consequência dos novos conceitos sobre a
fisiopatologia.
O alívio sintomático, objetivo mais evidente para o doente, não se correlaciona inteiramente com a
cicatrização. A probabilidade de prever a cicatrização em função dos sintomas é, na úlcera duodenal, apenas
de 70%. Há doentes assintomáticos com úlcera e outros sintomáticos após cicatrização.
A taxa de reincidências parece ser idêntica após tratamento com qualquer dos fármacos descritos.
Existem referências na literatura à menor incidência de reincidências após cicatrização com bismuto coloidal
do que com a ranitidina (não submetidas à confirmação em ensaio com ocultação dupla).
No tratamento da fase aguda da úlcera gástrica quase todos os fármacos disponíveis são eficazes
(bloqueadores H2, inibidores da bomba de protões, anticolinérgicos M1, sucralfato, prostaglandinas), residindo
as principais diferenças nas reações adversas e no preço.
Quanto à prevenção da reincidência da úlcera gástrica, os estudos disponíveis, pouco extensos, não
permitem escolher o mais adequado entre os bloqueadores dos recetores H2 (cimetidina e ranitidina), que
são, até este momento, os melhores estudados.
Na cicatrização da úlcera duodenal, comparando dados publicados, as diferenças entre cimetidina,
ranitidina, omeprazole, antiácidos em posologia elevada, dicitrato tripotássico de bismuto e
antimuscarínicos não são significativas! Mas comparações bibliográficas deste tipo não são válidas pela
existência de inúmeras variáveis não controladas (populações, histórias de úlcera e gravidade diferentes,
critérios de cicatrização, etc.).
Só comparações diretas destas modalidades terapêuticas podem servir para extrair conclusões válidas.
No tratamento da úlcera duodenal, uma toma única, ao deitar, de ranitidina 300 mg/dia ou de
cimetidina 800 mg/dia é equivalente aos esquemas posológicos clássicos. Tal como para a úlcera gástrica, não
há diferenças de eficácia entre os fármacos disponíveis, com a possível exceção do omeprazole e das
prostaglandinas. O omeprazole é superior aos bloqueadores dos recetores H2 e as prostaglandinas são
inferiores. Em posologia elevada, os resultados obtidos com as prostaglandinas são sobreponíveis aos da
cimetidina, mas os efeitos indesejáveis (diarreia, dores uterinas, metrorragias) são menos toleráveis.
Uma questão curiosa é a do tempo necessário para a terapêutica – será necessária uma cura completa
para cicatrizar a úlcera, ou basta um “impulso” inicial?
44
A comparação entre duas modalidades – cimetidina durante uma ou quatro semanas - permitiu verificar
resultados idênticos quando se avaliava a cicatrização às quatro semanas.
Com os fármacos disponíveis, cerca de 80% das úlceras cicatrizam em quatro semanas. Nas de
cicatrização mais difícil, é legítima a seguinte sequência de atitudes: prolongamento do tratamento, elevação
da dosagem, mudança para outro bloqueador de recetores H2 ou fármaco que atue por outro mecanismo,
associação de antiulcerosos com mecanismos de ação diversos, recurso aos derivados benzimidazólicos,
cirurgia.
Quais os doentes que necessitam de terapêutica de manutenção, por quanto tempo e quais os critérios
de seleção?
Sabe-se que os bloqueadores H2, os inibidores da bomba de protões e a pirenzepina são eficazes na
prevenção de reincidências. Mas a consecução deste objetivo impõe a manutenção da terapêutica,
indefinidamente, com os consequentes riscos iatrogénicos. Em que doentes se justifica correr esse risco?
Acumulam-se argumentos a favor da caracterização da úlcera péptica como manifestação clínica
comum de doenças etiopatologicamente distintas, na hereditariedade, na fisiopatologia, na história natural e
nas respostas a medidas preventivas e à terapêutica. Este conceito de heterogeneidade obriga a reavaliar
conclusões de ensaios clínicos anteriores (populações heterogéneas tratadas como homogéneas), e, em
contrapartida, a estimular a investigação -> melhor caraterização de critérios de escolha de fármacos,
definição mais precisa de grupos de doentes em que se imponha profilaxia ou manutenção de terapêutica,
etc.
A terapêutica “ideal” poderá, no futuro, ser adequada ao subgrupo em questão e não padronizada
indistintamente, como até agora.
 Papel do Helicobacter pylori

Muitas destas questões foram substituídas, antes de respondidas, em consequência de uma importante
modificação conceptual sobre a patogenia da úlcera péptica. Essa evolução resulta do reconhecimento da
úlcera como “doença infeciosa”.
Com o reconhecimento do papel do Helicobacter pylori na patogenia da úlcera péptica, muitas destas
considerações foram ultrapassadas. A sua cura (cicatrização duradoura sem reincidências) pode conseguir-se
com a erradicação do Helicobacter pylori.
Embora os mecanismos patogénicos não estejam completamente estudados, a infeção pelo
Helicobacter pylori é importante para o desenvolvimento da úlcera. As taxas de reincidência de úlcera péptica
decrescem muito significativamente quando se consegue erradicar o Helicobacter pylori. Esta erradicação não
é, todavia, facilmente exequível com monoterapia, não se conhecendo nenhum antibiótico adequado para
utilização isolada.
Recomenda-se a confirmação da presença de Helicobacter pylori, antes de iniciar a terapêutica para
erradicação.
Os tratamentos associando sais de bismuto com metronidazole e tetraciclina ou amoxiciclina
permitem obter percentagens da erradicação de 70 a 80%. Conseguem-se resultados superiores associando
inibidores da secreção ácida com antibióticos. Têm sido ensaiadas múltiplas associações. A terapêutica
durante uma semana, incluindo um inibidor da bomba de protões mais claritromicina (500 mg, duas vezes
por dia) e metronidazole (400 mg, duas vezes por dia) ou amoxiciclina (1 g, duas vezes por dia) ou, em
alternativa, citrato de ranitidina e bismuto em associação com esquemas semelhantes, determina resultados
45
idênticos, com altas taxas de eficácia (superiores a 90%). As associações incluindo um inibidor da secreção
ácida com apenas um antibiótico são menos eficazes.
As falhas da terapêutica podem dever-se à falta de adesão ou à resistência do Helicobacter pylori ao
metronidazole e, mais raramente, à claritromicina. Quando não se pretende usar claritromicina, deve associar-
se metronidazole à amoxiciclina. Em casos resistentes pode associar-se um inibidor da bomba de protões com
sal de bismuto e dois antibióticos e, eventualmente, prolongar-se o período de tratamento.
16. Explicar os aspetos fisiopatológicos da emese, obstipação e diarreia;

conceitos relacionados com perturbações da motilidade gastrointestinal.
Emese
 Vómito ou emese é a expulsão bucal súbita e forte do conteúdo do estômago.
 Geralmente é precedido de náuseas.
 O conteúdo expulso é denominado vomitus
 São um mecanismo de proteção fisiológico, limitam a possibilidade de danos causados por agentes
nocivos ingeridos através do esvaziamento do estômago e porções do intestino delgado.
 Náuseas e vómitos podem representar uma resposta do corpo à terapia medicamentosa, incluindo a
overdose, efeitos cumulativos, toxicidade e efeitos adversos.
Envolve dois centros medulares:

 Centro de vómito
 Localizado na parte dorsal da formação reticular da medula, perto dos núcleos sensoriais do nervo
vago.
 Ativado por:
‒ Trato GI
‒ Córtex cerebral
‒ Aparelho vestibular (responsável pela doença do movimento1)
 Zona trigger (gatilho) quimiorecetora

 Localizado numa pequena área na base do quarto ventrículo, onde é exposta ao sangue e LCR.
 Medeia os efeitos eméticos de fármacos e toxinas transmitidos pelo sangue.
 Ativado por:
‒ Fármacos
‒ Toxinas endógenas
1
Também designado como cinetose ou enjoos de movimento.
46
Figura 2- Eventos fisiológicos envolvidos no vómito. CSF (zona trigger quimiorecetora), LCR.
Ato de vomitar
 É um reflexo que é integrado no centro de vómito.
 Consiste numa respiração profunda, fechando as vias aéreas e produzindo uma contração forte e
forçada do diafragma e músculos abdominais., juntamente com o relaxamento do esfíncter
gastroesofágico.
 A respiração cessa durante o vómito.
 Pode ser acompanhado de tonturas, sensação de cabeça leve, diminuição da pressão arterial e
bradicardia.
A hipoxia exerce um efeito direto sobre o centro de vómito, produzindo náuseas e vómitos. Este efeito direto
pode estar relacionado com vómitos durante os períodos de débito cardíaco reduzido, choque e isquémia
cerebral devido ao aumento da pressão intracraniana.
Este efeito está possivelmente relacionado com os vómitos que ocorrem durante os períodos de débito
cardíaco reduzido, choque e isquémia cerebral devido a aumento da pressão intracraniana.
A inflamação de qualquer órgão intra-abdominal, incluindo o fígado, vesícula biliar, ou do trato urinário, pode
causar vómitos, devido à estimulação das vias aferentes viscerais que comunicam com o centro de vómito. A
distensão ou irritação do trato GI também provoca vómitos através da estimulação dos neurónios aferentes
viscerais.
Recetores e neurotransmissores envolvidos no vómito

Recetores da dopamina, sereotonina e opiáceos
 Encontrados no trato GI e na zona trigger quimiorecetora e centro de vómito.
47
Dopamina  Estimula a zona trigger quimiorecetora

 Antagonistas da dopamina
 Tal como a proclorperazina
 Deprimem os vómitos
Serotonina  Envolvido nas náuseas e vómitos associados à quimioterapia e radioterapia no

tratamento do cancro.
 Antagonistas da serotonina
 Graniseron e ondansetron
 Eficazes no tratamento de náuseas e vómitos associados a estes
estímulos
 A doença de movimento parece ser uma resposta do SNC a estímulos
vestibulares.
Recetores de  Localizados no centro vestibular

acetilcolina  Medeiam os impulsos responsáveis pela excitação do centro de vómito.
Recetores de  Localizados no centro vestibular

noradrenalina  Função estabilizadora que confere resistência à doença do movimento.
 Muitos fármacos para o enjoo (como o dimenidrinato) têm um forte efeito anticolinérgico e atuam
sobre os recetores no centro de vómito e áreas relacionadas ao sistema vestibular.
Resumo
 Os sinais e sintomas de distúrbios do trato GI manifestam-se por anorexia, náuseas e vómitos.

 Anorexia ou perda de apetite podem ocorrer isoladamente ou acompanhar náuseas e vómitos.
 As náuseas muitas vezes precedem o vómito.
 O vómito é integrado pelo centro de vómito e envolve a expulsão forçada por via oral de conteúdo gástrico.
É um mecanismo de defesa fisiológico que protege o trato GI de agentes nocivos.
Alterações na motilidade intestinal
O movimento do conteúdo alimentar através do trato GI é controlado por: neurónios localizados:

 Neurónios localizados na submucosa
 Neurónios nos plexos mientéricos
 Os axónios dos corpos celulares inervam as camadas circulares e longitudinais do músculo liso do
intestino.
 Estes neurónios recebem impulsos locais da mucosa e do músculo, além do input extrínseco do
sistema nervoso simpático (diminui a motilidade intestinal) e parassimpático (aumenta a
motilidade intestinal).
48
Cólon
 Tem esfíncteres em ambas as extremidades:
 Esfíncter ileocecal (separação com o intestino delgado)
 Esfíncter anal (impede o movimento das fezes para o exterior)
 O cólon atua como reservatório para o material fecal.
 400 mL de água, 55 mEq de sódio, 30 mEq de cloreto, e 15 mEq de bicarbonato de cada dia são absorvidos
no cólon.
 Aproximadamente 5 mEq de potássio é segregada no lúmen do cólon
 A quantidade de água e eletrólitos que permanece nas fezes reflete a absorção ou secreção que ocorre
no cólon.
 Em média um adulto evacua cerca de 100 a 200g de fezes por dia.
Distúrbios da motilidade GI
 Os conteúdos luminais movem-se para baixo do trato GI como resultado dos movimentos peristálticos
regulados por uma complexa interação elétrica, neural e controlo hormonal.
 A irritação local, composição e constituintes GI influenciam a motilidade através dos neurónios aferentes da
submucosa do sistema nervoso entérico. A distensão da parede, irritantes químicos, gradientes osmóticos
e toxinas bacterianas exercem muitos dos seus efeitos sobre a motilidade gastrointestinal através destas
vias aferentes.
Diarreia
 Passagem de fezes excessivamente frequentes.

 Pode estar relacionada com uma série de fatores patológicos e não patológicos.
 Pode ser aguda ou crónica.
 Pode ser causada por organismos infeciosos, intolerância alimentar, medicamentos ou doença
intestinal.
Diarreia aguda
 Duram pelo menos 4 dias
 Predominantemente causada por agentes infeciosos
 Auto-limitadas
 Diarreia aguda no início e que persiste por menos de 2 semanas é geralmente causada por um agente
infecioso.
 Geralmente é dividida em das categorias com base nas características das fezes:
 Não inflamatória (grande volume)

Inflamatória (pequeno volume)
 Organismos entéricos causam diarreia por diversas formas.
49
 Alguns são não invasivos e não causam inflamação, mas segregam toxinas que estimulam a
secreção de fluídos.
 Outros invadem e destroem as células epiteliais do intestino, alterando assim o transporte de
fluidos, em que a atividade secretora continua, mas a absorção é interrompida.
Diarreia não inflamatória (Grande volume)

 Associada a uma grande quantidade de água nas fezes sem a presença de sangue
 Sem cólicas na região periumbilical
 Sem inchaço, náuseas ou vómitos.
 Geralmente é causada por bactérias produtoras de toxinas (S. aureus, E. coli enterotoxigénica,
Cryptosporidium parvum e Vibrio cholerae). Ou outros agentes (vírus, Giardia) que interrompem a
absorção normal ou processo de secreção no intestino delgado.
 Um vómito considerável sugere uma enterite viral ou intoxicação alimentar por S. aureus.
 Embora tipicamente leve, a diarreia (que se origina no intestino delgado) pode ser de grande volume
e resultar em desidratação com hipocalemia e acidose metabólica (isto é, cólera).
 Uma vez que a invasão de tecidos não ocorre não estão presentes nas fezes leucócitos.
Diarreia Inflamatória (pequeno volume)

 Febre
 Presença de sangue nas fezes (disenteria)
 Causada pela invasão de microrganismos em células intestinais (por exemplo Shigella, Salmonella,
Yersinia, e Campylobacter) ou associada a toxinas produzidas por bactérias (C. difficile ou a E. coli
O157: H7)
 Como a infeção por estes microrganismos afeta predominantemente o cólon a diarreia é
frequentemente de pequeno volume (Doença de Cronh).
 Colite ulcerativa
 Associada a cólicas.
 Dor na evacuação (tenesmo).
 Diarreia que persiste por mais de 14 dias não se deve a patogéneos bacterianos (exceto para C.
difficile) e então esta deve ser considerada como diarreia crónica.
Diarreia Crónica
 Quando os sintomas persistem durantes 4 ou mais semanas.

 Muitas vezes associada a condições como IBD (doença inflamatória intestinal) ou IBS (síndrome do
cólon irritável), síndrome de má absorção, distúrbios endócrinos (hipertiroidismos, neuropatia
autónoma diabética) ou colite devido à radiação
 Existem 4 tipos principais de causas da diarreia crónica:
‒ Presença de conteúdo hisperormótico no lúmen
‒ Aumento de secreções intestinais
‒ Doenças inflamatórias
50
‒ Processos infeciosos
 A diarreia fictícia é causada por uso indiscriminado de laxantes ou ingestão excessiva de alimentos
do tipo laxante.

Diarreia Osmótica Diarreia Crónica

 A água flui para o intestino devido à sua
 Diarreia hiperosmótica
natureza osmótica (ocorre quando as
 Catárticos salinos (atraem a água para os intestinos
partículas osmoticamente ativas não são
por osmose)
absorvidas) dos seus constituintes,
 Deficiência de lactase
quantidade tal que o cólon é incapaz de  Diarreia secretora
reabsorver o excesso de fluído.  Diarreia infeciosa aguda
 Geralmente desaparece com o jejum.  Falha de absorção de sais biliares
 Causas:  Má absorção
‒ Deficiência na enzima lactase, que  Uso excessivo de laxantes
não permite que a lactose do leite  Síndrome carcinoide
seja degradada e absorvida.  Síndroma de Zollinger-Ellison
‒ Sais de magnésio, contidos no leite  Impactação fecal
de magnésia (hidróxido de magnésio  Doença inflamatória intestinal
e água com ação laxante) e em anti-  doença de Crohn
ácidos. Estes são mal absorvidos e
 A colite ulcerativa
 Doença infecciosa
causam diarreia quando ingeridos
 Shigellose
em quantidades excessivas.
 Salmonelose
‒ Diminuição do trânsito intestinal  Cólon irritável
(interfere com a absorção).
Diarreia secretora
Causas:
 Processos de secreção do intestino são aumentados.
 Excesso de ácidos biliares permanece no contudo intestinal à medida que entram no cólon. Ocorre
na doença do íleo em que os sais biliares não são absorvidos.
 Crescimento excessivo bacteriano no intestino delgado (interfere com a absorção da bílis)
 Alguns tumores (síndrome de Zollinger-Ellison e síndrome carcinoide) produzem hormonas que
provocam a atividade secretora no intestino.
Diarreia Inflamatória
 Inflamação aguda ou crónica ou doença intrínseca do cólon, tal como a colite ulcerosa ou doença de
Crohn.
 Evidenciada pela frequência e urgência e cólicas.
 Tenesmo (dor ao evacuar)
 Defecações involuntárias
 Despertar durante a noite com vontade de defecar.
51
Infeções parasitárias crónicas podem causar diarreia crónica. Os patogéneos mais associados com a diarreia
crónica são: protozoário Giardia, E. histolytica, e Cyclospora.
Pessoas imunocomprometida são particularmente suscetíveis a infeções por microrganismos que podem
causar diarreia aguda ou crónica (incluindo o Cryptosporidium, citomegalovírus (CMV), e complexo
Mycobacterium avium intracelular)
Diagnóstico e tratamento
 Baseado em queixas de fezes frequentes e uma história de fatores, tais como doenças concomitantes,
uso de medicamentos, exposição a potenciais agentes patogénicos intestinais.
 Desordens como IBD (doença inflamatória intestinal) e doença celíaca devem ser considerados.
 Surgimento de diarreia após uma viagem, deve considerar-se a possibilidade de diarreia do viajante.
- Embora a maioria das formas agudas de diarreia serem autolimitadas e não necessitarem de tratamento, a diarreia
pode ser particularmente grave em lactentes, crianças pequenas, pessoas com outras doenças, idosos e quando
ocorrem por um largo período de tempo.
 A hidratação e a reposição de eletrólitos é o alvo terapêutico primário no tratamento de diarreia.
Fármacos usados:
 Difenoxilato
Diminuem a motilidade gastrointestinal e estimulam a absorção de água e
 Loperamida eletrólitos.
 Substâncias como caulino e pectina adsorvem toxinas responsáveis por certos tipos de diarreia e por
isso são incluídos em muitas preparações antidiarreicas.
 Subsalicilato de bismuto pode ser usado para reduzir a frequência das fezes e aumentar a sua
consistência, particularmente em casos de diarreia do viajante.
- Inibe a secreção intestinal causada pela E.coli enterotoxigénica e toxinas da cólera.
- Fármacos antidiarreicos não devem ser usados em pessoas com diarreia sanguinolenta, com febre alta e
sinais de toxicidade, devido ao risco de agravamento de doença.
- Os antibióticos devem ser reservados para infeções com patogéneos entéricos identificados.
Diarreia aguda em Crianças

 Principal causa de desnutrição em crianças.
 Afeta mais as crianças com idade inferior a 2 anos.
Causas:
 Variam de acordo com a localização, época do ano e população.
 Há um crescente reconhecimento de uma variedade cada vez maior de patogéneos entéricos que
causam diarreia.
52
 Os vírus são o patogéneo mais comum, nomeadamente os rotavíros e os norovírus.

 Muitos outros agentes são transmitidos através dos alimentos, água ou de pessoa para pessoa.
Medidas de prevenção:
 Saneamento
 Métodos adequados de processamento e preparação de alimentos.
 Higiene adequada das mãos
 Os principais objetivos na abordagem a uma criança com diarreia são:

 Avaliar o seu grau de desidratação (com base em sinais e sintomas facilmente observados: Sede, pele
seca)
 Evitar a propagação da infeção
 Determinar a natureza do agente etiológico

Fornecer uma terapia específica
 A febre é um sinal sugestivo de um processo inflamatório, mas também pode ocorrer com a desidratação.
Tratamento
 Soluções de ORT podem ser usadas na diarreia para prevenir e/ou corrigir a desidratação.
 Evidências sugerem que a alimentação ver ser continuada durante a diarreia, principalmente em crianças.
 As dietas sem restrições não pioram os sintomas da diarreia e podem até diminuir as fezes.
 Amido e pequenas proteínas proporcionam moléculas de co-transporte com pouca atividade osmótica,
aumentando a absorção de líquidos e eletrólitos pelas células intestinais.
 Na teriapia de re-hidratação, alimentos com gordura e ricos em açúcar devem ser evitados.
Obstipação
 Passagem pouco frequente, incompleta ou difícil de fezes.

 É difícil definir a obstipação devido às variações interindividuais. O que pode ser considerado normal
para uma pessoa (por exemplo, duas a três defecações por semana) pode ser considerado
obstipação para outra pessoa.
Causas:
 Doença primária da motilidade intestinal;
 Efeito adverso de fármacos;
 Problema associado com outra condição ou doença;
 Sintoma de lesões obstrutivas do trato GI;
 Falta de resposta na resposta à defecação
 Falta de fibras na dieta
 Ingestão de líquidos inadequada
 Fraqueza da musculatura abdominal
53
 Sedentarismo
 Gravidez
 Hemorroides
Fisiopatologia
 Obstipação de trânsito  Obstipação de trânsito lento  Distúrbios de defecação

normal
 Também designada por  Evacuações pouco frequentes  Devido a deficiências na
obstipação funcional  A doença de Hirschsprung é coordenação muscular
 Dificuldade na defecação uma forma extrema de envolvendo o pavimento
 Geralmente responde ao obstipação de trânsito lento, pélvico ou esfíncter anal.
aumento da ingestão de em que as células ganglionares
líquidos e fibras. no intestino distal estão
ausentes devido a um defeito
que ocorreu no
desenvolvimento embrionário.
 O intestino estreita-se na zona
onde há falta de células
ganglionares.
 Característico da infância
Doenças associadas à obstipação crónica Substâncias que podem causar obstipação

 Doenças neurológicas  Narcóticos
 Lesão da medula espinal  Anticolinérgicos
 Parkinson  Bloqueadores dos canais de cálcio
 Esclerose múltipla  Diuréricos
 Cálcio (antiácidos e suplementos)
 Doenças endócrinas  Suplementos de ferro
 Hipotiroidismo  Alumínio
 Lesões obstrutivas do trato GI
 Idosos com obstipação prolongada podem sofrer dilatação do reto, cólon ou ambos. Esta condição
permite a acumulação de material fecal com pouca ou nenhuma perceção do individuo à sua presença.
 A obstipação num contexto de uma mudança dos hábitos intestinais pode ser um sinal de cancro
colorectal.
Diagnóstico Tratamento
 Baseado num historial de defecação pouco  Um esforço consciente deve ser feito quando há
frequente; uma urgência de defecação;
 Fezes duras e de forma irregular;
54
 Sensação de evacuação incompleta;  A posição de cócoras com os pés ligeiramente

 Dificuldade em defecar; elevados pode ajudar a evacuação;
 A obstipação como condição de outra doença  Ingestão adequada de líquidos na dieta;
deve ser descartada.  Exercício moderado;
 Laxantes ou enemas (usar criteriosamente).
Interferem com o reflexo de defecação e podem
danificar a mucosa retal.
Impactação Fecal
 Retenção de fezes endurecidas que interferem com a passagem normal de fezes.

 Se não for removido pode causar obstrução intestinal parcial ou completa.
 Pode ocorrer em qualquer faixa etária, mas é mais comum em pessoas mais velhas incapacitadas.
 Pode resultar do uso de antiácidos, laxantes, de uma doença neurológica, sedentarismo.
 As manifestações são as de obstipação, no entanto geralmente há um historial de diarreia devido à
atividade secretora do intestino na tentativa de evacuar o conteúdo fecal aprisionado.
 O conteúdo fecal pode comprimir a uretra e originar incontinência urinária.
 O exame retal direto é realizado para avaliar a presença de conteúto retal.
 Pode ser necessário a realização de uma sigmoidoscopia2.
Obstrução intestinal
 Envolve o comprometimento do movimento do conteúdo intestinal numa direção céfalo-caudal
(movimento da cabeça em relação aos pés).
 As causas podem ser divididas em mecânicas ou paralíticas.
 Pode ocorrer necrose do intestino, a qual pode conduzir a perfuração, peritonite e sepsis.
 A obstrução mecânica do intestino pode apresentar um número considerável de causas e condições,
tais como:
· Causas pós-operativas, como certas hérnias (inguinal, femoral ou umbilical) são causas comuns.
· Estenoses, tumores, corpos estranhos, intussuscepção (entrada de um segmento de um órgão oco
noutra parte do mesmo órgão) ou vólvulos (obstruções intestinais ocorridas quando o intestino
sofre uma torção) já são menos frequentes.
2
Exame invasivo, com a utilização de uma sonda inserida pelo reto.
55
Figura: Três causas de obstrução intestinal.

(A) Intussuscepção com invaginação intestinal ou
encurtamento do intestino causada pelo movimento de um
segmento do intestino para outro.
(B) Vólvulos do cólon sigmóide: a torção é anti-horária, na
maioria dos casos. Observar a secção edematosa do
intestino.
(C) hérnia (inguinal). O saco da hérnia é uma continuação
do peritoneu do abdómen. Os conteúdos da hérnia são o
intestino, o omento ou outros conteúdos abdominais que
passam através da abertura para dentro do saco hernial.
 A intussuscepção envolve a telescópica do intestino para o segmento adjacente,

sendo a causa mais comum de obstrução intestinal em crianças com idade
inferior a 2 anos.
A forma mais comum é a intussuscepção do íleo terminal para o cólon direito, apesar de outras áreas do
intestino poderem estar envolvidas.
Na maior parte dos casos, a causa é desconhecida.
 A condição pode também ocorrer em adultos quando uma massa intraluminal ou tumor atuam como
força de tração e puxam o segmento à medida que este se desloca para o segmento distal.
 Vólvulos: torção completa do intestino num eixo formado pelo seu mesentério.
Pode ocorrer em qualquer porção do trato gastrointestinal, mas envolve mais frequentemente o cólon
sigmóide e o ceco (primeira parte do intestino grosso) – este último caso é menos frequente.
56
 A obstrução mecânica do intestino pode ser uma simples

obstrução (em que não há alteração do fluxo sanguíneo) ou
uma obstrução estrangulada (em que ocorre alteração do
fluxo sanguíneo e necrose subsequente do tecido intestinal).
 Obstrução paralítica (ou adinâmica) resulta de alteração
neurogénica ou muscular do peristaltismo.
Ocorre na fase inicial de peritonite e pode resultar de irritação

química causada pela bílis, toxinas bacterianas, alteração no balanço
electrolítico (como na hipocalémia) e insuficiência vascular.
 Os maiores efeitos de ambos os tipos de obstrução intestinal

são distensão abdominal e perda de fluidos e electrólitos.
 Gases e fluidos acumulam-se na área; assim, caso não
tratada, a distensão referida tende a perpetuar-se por fraqueza do intestino e distensão consequente
a mesma é então agravada pela acumulação de gases.
 À medida que o processo continua, a distensão move-se proximalmente (isto é, em direção à boca),
envolvendo segmentos adicionais do intestino.
 Qualquer uma destas formas de obstrução eventualmente leva a estrangulamento (ou seja,
interrupção do fluxo sanguíneo), alterações gangrenosas e, por último, perfuração do intestino.
 A pressão aumentada no intestino tende a comprometer o fluxo sanguíneo da mucosa, conduzindo
a necrose e movimento do sangue em direção aos fluidos luminais.
Isto promove o rápido crescimento bacteriano no intestino com obstrução, que tem então potencial
para se mover para o sistema linfático e órgãos circundantes.
O movimento de bactérias para fora do trato digestivo resulta num aumento da inflamação, que
pode resultar posteriormente em isquémia e falha de órgãos.
 As manifestações de obstrução intestinal dependem do grau de obstrução e da sua duração.

· Com obstrução aguda, o início é normalmente rápido e dramático.
· Em condições crónicas, o início tende a ser mais gradual.
SINTOMAS
 Os sintomas cardinais de obstrução intestinal são dor, obstipação absoluta, distensão abdominal,
sinais de défice no volume de fluidos e vómitos.
 No caso de obstrução mecânica, a dor é mais severa e com cólicas.
 Já no caso da obstrução paralítica, ocorre mais frequentemente uma dor mais contínua e abdómen
silencioso.
57
 Também ocorre borborigmo (rugidos estomacais causados por movimentos nos músculos gástricos e
intestinais), peristaltismo audível e rushes peristálticos que estão normalmente associados a episódios
de dor abdominal.
 Normalmente tem-se noção destes movimentos intestinais, sendo também sentidas experiências
pautadas pela falta de descanso, para além de fraqueza, transpiração e ansiedade.
 Contudo, se ocorrer estrangulamento do intestino, os sintomas alteram-se.
O caráter da dor é modificado de dor com cólicas intermitentes (causados por movimentos hiperperistálticos
do intestino) para um tipo de dor mais acentuado e severo.
 Vómitos e desordens relativas a fluidos e eletrólitos ocorrem com ambos os tipos de obstrução.
DIAGNÓSTICO
 É usualmente baseado em considerações do historial da pessoa e físicas.
 Radiografia do abdómen pode ser usada para determinar a presença de obstrução, para além de
permitir diferenciação entre obstrução parcial e completa por análise dos padrões de gases existentes
dentro do intestino.
 Scans CT E ultrassonografia podem ser usados para detetar obstrução mecânica.
TRATAMENTO
 Depende da causa e tipo de obstrução.
 A correção dos níveis de fluidos e electrólitos para valores basais e medições do output usando um
cateter de Foley são métodos recomendados.
 A maior parte dos casos de obstrução adinâmica responde a descompressão do intestino através de
sucção nasogástrica.
 O estrangulamento e obstrução completa do intestino requer intervenção cirúrgica.
 Intraoperativamente, o intestino é observado para que haja retorno da sua cor e peristaltismo
normais.
 Se tecido necrótico estiver presente, o mesmo é ressecado (cortado), e uma anastomose é efetuada.
58
59
17.Identificar e distinguir os diferentes fármacos que afetam a motilidade

gastrointestinal, salientando os principais aspetos farmacológicos.
Modificadores da Motilidade Gástrica – Antieméticos
ANTAGONISTAS DOS RECETORES DE DOPAMINA
Metoclopramida
 Análoga da procainamida mas sem efeito analgésico local e antiarrítmico;
 Não afeta a secreção gástrica;
 O aumento da motilidade parece dever-se ao bloqueio de recetores de dopamina de neurónios
inibidores localizados nos plexos murais. Exerce um efeito anti-emético central por ação em neurónios
dopaminérgicos do centro desencadeador do vómito;
 Aumenta o tónus de repouso do esfíncter esofágico inferior e a motilidade do trato gastro-intestinal
acelerando o esvaziamento gástrico e o trânsito duodenal e jejunal;
 Efeitos anteriores são bloqueáveis com atropina e mantem-se após vagotomia.
 Estimula a libertação de prolactina pode ocorrer galactorreia em doentes com terapêutica
prolongada;
 Deve ser administrada antes das refeições ou 15 a 20 minutos antes dos sintomas por via oral,
intramuscular ou intravenosa;
 Passa a BHE;
 Boa absorção oral;
 Parcialmente metabolizada;
 Rapidamente excretada;
 Início de ação rápido:
 3-5 minutos após injeção intravenosa;
 10-15 minutos após administração oral;
Efeitos secundários:
 São transitórios e reversíveis com a suspensão da terepêutica;
 São mais frequentes e intensos em crianças;
 Sonolência, tonturas, astenia, secura da boca alterações do trânsito, galactorreia;
 Sintomas extrapiramidais (menos frequentes mas mais aparatosos com agitação psicomotora e
discinesias): espasmos faciais, trismo, torcicolo, crises oculógiras.
 Quanto mais intensos os sintomas maior justificação para o emprego de diazepam ou anti-
muscarínicos;
 A hipertonia muscular pode determinar erros de diagnóstico (tétano, meningite, encefalite);
Uso:
 Antieméticoeficaz na emese pós-operatória, após radiações, da apomorfina ou petidina; pouco
útil em vómitos determinados por terapêutica citostática fortemente emetizante;
 Usada na terapêutica de refluxo gastroesofágico e em alterações funcionais do esvaziamento
gástrico caracterizadas por contracções rápidas e irregulares do antro, com emese.
 Útil na gastroparesia diabética;
 O encurtamento do tempo de esvaziamento gástrico pode ser útil na realização de exames
radiológicos digestivos, intubação duodenal e jejunal, passagem de cápsulas de biópsia ou
preparação para endoscopia de emergência;
 Usada em alterações digestivas funcionais, dispepsia, flatulência e úlcera péptica;
Interações medicamentosas;
 Não deve ser prescrita em associação com: Inibidores da MAO, antidepressivos tricíclicos,
fenotiazinas, butirofenonas e aminas simpaticomiméticas;
 Evitar em epilépticos e grávidas no 1º trimestre da gestação;
 Os seus efeitos são potenciados por substancias acetilcolinomiméticas e antagonizados por
antimuscarínicos.
60
Domperidona
 Análogo da metoclopramida;
 Mecanismo de ação idêntico;
 Não passa a BHE sem ações extrapiramidais;
 Administrar 15-30 minutos antes das refeições;
 O seu efeito antiemético parece dever-se à modificação da motilidade digestiva, embora antagonize
a emese determinada pela apomorfina;
 Domperidona e metoclopramida aumentam a libertação de prolactina por bloqueio dos recetores
D2 usados para promover a lactação pós-parto; adenomas secretores de prolactina são
refratários à sua ação;
 Como é desprovida de efeitos centrais é preferível em medicação pediátrica, gerontológica, em
associação com neuropéptidos, etc;
 Eficaz no controlo de náuseas determinadas pela L-DOPA em doentes de Parkinson sem risco
de agravamento da sintomatologia extrapiramidal;
Nota: os locais de ação da metoclopramida e domperidona são objecto de estudo:

Existem autores defendem que as ações periféricas, quer se devam ao bloqueio de recetores de dopamina no tubo digestivo ou
ao bloqueio de adrenocetores α1, quer ainda à libertação ou potenciação da acetilcolina, são os mais imporantes; outros defendem
que as ações centrais sobre recetores D2 da dopamina presentes no pavimento do quarto ventrículo e no sistema tubero-
infundibular (exteriores à BHE e, portanto, acessíveis a fármacos que a não atravessam);
ANTAGONISTAS DOS RECETORES 5-HT3
 Recetores 5-HT3 estão presentes no cérebro (mas não só).

 São recetores de canais iónicos Na+/K1 não seletivos. Podem encontrar-se na periferia e no
sistema nervoso central e possuem maior grau de similaridade estrutural e funcional com
receptores acetilcolinérgicos nicotínicos do que com outros membros da família dos recetores 5-
HT. Evidências indicam que estes recetores modulam a libertação de outros neurotransmissores
incluindo a dopamina, acetilcolina, GABA, e serotonina.
Antagonistas 5-HT3:
podem melhorar a memória e ser benéficos no tratamento de ansiedade, depressão, dor e
demência. Podem representar uma nova classe de antipsicóticos atípicos.
podem suprimir as consequências comportamentais resultantes da retirada do tratamento crónico
de drogas de abuso incluindo o álcool, nicotina, cocaína e anfetamina.
Vantagem: ausência de efeitos colaterais indesejáveis caraterísticos de muitos agentes
psicoterápicos.
associados a propriedades antieméticas. O Ondansetron foi introduzido como um antiemético na
década de 1990, e os antagonistas dos recetores 5-HT3 intitulam-se como o "padrão ouro" para o
tratamento de náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia e radiação. Algum tempo mais tarde
as náuseas e vómitos foram efeitos colaterais inevitáveis que forçaram muitos doentes a retardar a
quimioterapia . Com a atual terapia antiemética, náuseas e vómitos podem ser prevenidos em quase
80% dos doentes. Os antagonistas dos recetores 5-HT3 mais vulgarmente utilizados são o
ondansetron, granisetron, dolasetron, e na Europa, tropisetron; Os vários antagonistas de 5-HT3 são
geralmente aceites como sendo de eficácia e segurança comparável, no entanto variam muito em
relação às propriedades farmacológicas e farmacocinéticas. Por exemplo, a sua duração de ação e
semi-vidas diferem consideravelmente. A seleção de um anti-emético em particular segue orientações
específicas que estão relacionadas com fatores tais como a emeticidade do regime quimioterapêutico,
efeitos colaterais/tolerabilidade, a história do doente e considerações financeiras. Os doentes que
são refratários ao efeito de um antiemético particular podem beneficiar trocando agentes
antieméticos- a melhoria pode estar relacionada com as diferentes vias de metabolismo.
61
Ondansetron
 Antagonista dos recetores 5-HT3 competitivo;
 Biodisponibilidade de 56-70%;
 É O QUE POSSUÍ MENOR TEMPO DE SEMI-VIDA (~4H)
 Via oral, i.v, i.m e na forma de supositório;
 Ligação às proteínas de 70-76%;
 Semi-vida de eliminação: 3-6h;
 Metabolismo: por hidroxilação e glucoronização; metabolismo hepático pela CYP3A4 e
CYP2D6;
 Excreção principalmente metabolizada na urina (40-60%) e nas fezes (25%); eliminada
inalterada cerca de 10%;
Granisetron
 Via oral e i.v;
 Antagonista intransponível;
 Metabolismo: N-desmetilação, metabolismo hepático pela CYP3A4;
 Excreção principalmente metabolizada na urina (48%) e nas fezes (38%); eliminada
 Duração de 8-24h;
Alosetron
 Biodisponibilidade de 50-60%;
 Ligação às proteínas de 82%;
 Semi-vida de eliminação de 1,5-2h;
 Metabolismo: 6-hidroxilação e N-desmetilação; CYP2C9++, CYP3A4; CYP1A2;
 Excreção principalmente metabolizada na urina (70%) e nas fezes (25%); eliminada
LAXANTES E CATÁRTICOS
62
 Fármacos que promovem a defecação;

 Os laxantes determinam dejecções de fezes moles
 Os catárticos determinam evacuações mais fluidas;
 É difícil definir um padrão de transito intestinal normal: não é usual menos de duas dejecções
por semana nem mais de três por dia;
 Para estes fármacos a intensidade de ação depende fundamentalmente da pos ologia;
 Laxantes:
 Tem aplicação restrita;
 O seu consumo excede o admissível (automedicação);
 Antes da sua prescrição necessidade de confirmar que a obstipação é real e excluir-se
a existência de causa iatrogénica da obstipaçãoex: opiáceos (analgésicos narcóticos,
antitússicos), antidepressivos tricíclicos, neurolépticos, anti-parkinsónicos com efeitos
antimuscarínicos, antiácidos (hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio), sulfato ferroso,
resinas permutadoras de iões e sulfato de bário.
 A maioria dos doentes pode melhorar com: correcção dietética, alimentação regular com
conteúdo fibroso, ingestão de fluidos, exercício e aquisição de hábitos de evacuação 
não necessitando de laxantes;
 Laxantes aumentam a excreção fecal de água e eletrólitos. A maior par te altera o
transporte de eletrólitos diminuindo a absorção ou estimulando a secreção; alguns alteram
a permeabilidade da mucosa, determinando lesões observáveis morfologicamente; outros
não são absorvidos e exercem efeito osmótico, retendo líquidos. É possível que hajam
efeitos indirectos mediados por hormonas digestivas;
LAXANTES DE CONTACTO OU ESTIMULANTES

Antraquinonas (sene e cáscara-sagrada), derivados do difenilmetano (bisacodil, fenolftaleína) e
óleo de rícino;
 Presume-se que atuem por irritação da mucosa e estimulação do peristaltismo;
 O ácido ricinoleico (metabolito ativo do óleo de rícino) tem efeitos similares aos ácidos
biliares: diminui a absorção de sódio e água, inibe a absorção de sódio associada com a
absorção de glicose e aminoácidos, estimula a adenilciclase e inibe a ATPase de Na +-K+ ,
aumenta a permeabilidade às macromoléculas e produz alterações morfológicas da mucosa
 tudo isto parece resultar da ação inespecífica sobre as membranas celulares. A ação
sobre a motilidade pode contribuir para o efeito laxante ou ser apenas secundário. (Os
restantes fármacos partilham o mesmo mecanismo de ação);
 Antraquinonas podem causar pigmentação do cólon;
LAXANTES AMOLECEDORES OU EMOLIENTES

Parafina líquida
Acreditava-se que os emolientes facilitavam a permeação hídrica da massa fecal, mas é mais
provável que atuem sobre a mucosa;
 Favorecem a absorção digestiva e/ou captação hepática de outros fármacos (favorecem a
toxicidade hapática da oxifenisatina)
Parafina líquida:
 Interfere com a absorção de vitaminas lipossolúveis
 Não deve ser prescrita a doentes com alterações do esvaziamento esofágico ou gástrico para
evitar o risco de pneumonite de aspiração;
 Pode originar granulomas;
 Possível efeito carcinogénico;
 Devido a estas restrições, desaconselha-se o seu uso;
63
LAXANTES SALINOS E /OU OSMÓTICOS

Hidróxido de magnésio, Fosfato de sódio, Lactulose e Sorbitol
Sais de magnésio:
 Não são bem absorvidos;
 Atribuía-se o seu efeito à retenção de água no lúmen intestinal (não há comprovação deste
mecanismo); autores defendem que o efeito laxante é indirecto e mediado pela
colecistocinina libertada a partir da mucosa duodenal;
Sorbitol
 Não é metabolizado;
 Exerce efeito osmótico, retendo água e sais no lúmen intestinal;
Lactulose
 Dissacarídeo semi-sintético (galactose e frutose);
 Não é hidrolisado por enzimas intestinais;
 É metabolizado pelas bactérias do tubo digestivo em ácido láctico, acético e outros ácidos
orgânicos;
 O seu efeito osmótico e dos seus metabolitos contribui para a retenção de água;
 Não está esclarecido se a diminuição do pH afeta a motilidade e o transporte eletrolítico;
 Útil na profilaxia e terapêutica da encefalopatia hepática;
 Mais eficaz que o sorbitol em doses laxantes;
 Diminui a produção de amónia pelas bactérias do tubo digestivo e, diminuindo o pH fecal,
diminui a sua absorção;
 O feito laxante pode contribuir para a diminuição dos níveis circulantes de amónia;
LAXANTES EXPANSORES DO VOLUME FECAL

Metilcelulose, Plantago(Psyllium), Farelo
 Este grupo inclui substâncias naturais e obtidas por semi-síntese, polissacarídeos e derivados
celulósicos só parcialmente digeríveis;
 A porção não digerida é hidrofílica, aumenta de volume, forma uma solução viscosa ou gel 
estimulando reflexamente o peristaltismo;
 O metabolismo por bactérias intestinais com produção de metabolitos osmoticamente ativos
ou capazes de modificar o transporte electrolítico, alterações da flora intestinal ou aumento
dos ácidos biliares fecais são outros mecanismos que podem contribuir para o efeito laxante;
 Risco de oclusão intestinal em doentes com doença inflamatória ou neoplásica degenerativa;
 Tem sido usados em doentes com diverticulose do cólon. O aumento de volume e
correspondente dilatação diminuiria a pressão exercida sobre a parede;
 Uso de laxantes pode justificar-se na preparação para exames endoscópicos ou radiológicos,
para evitar o esforço da defecação em doentes cardíacos, na diverticulose do cólon, em
doentes com perturbações dolorosas ano-rectais, etc;
 Útil o acerto posológico para cada doente;
ANTIDIARREICOS
64
 Só devem ser instituídos após diagnóstico etiológico e se a dieta e as medidas de suporte,

hidratação e correcção de alterações electrolíticas forem insuficientes;
 A duração das diarreias infeciosas pode ser prolongada e a incidência de complicações
aumentada pelo uso de antidiarreicos. Não há evidência de que o decréscimo de motilidade
reduza a perda de líquidos e eletrólitos para o intestino inflamado. Na shigelose o uso de
antidiarreicos prolonga o período febril e atrasa o desaparecimento de microrganismos das
fezes.
 São utilizados na colite ulcerosa ou amebiana podem precipitar um quadro de megacólon
tóxico que se acompanha de letalidade elevada.
 Em doentes com insuficiência hepática grave pode levar a encefalopatia;
ADSORVENTES HIDROFÍLICOS
 Adsorvendo água podem modificar a consistência e numero de dejecções de doentes
com diarreia;
 Podem alterar a consistência das fezes de doentes colostomizados ou ileostomizados;
 Há um aumento de excreção de água e eletrólitos que pode atingir os 40%
 Os mesmos fármacos podem ser úteis como laxantes formadores de volume;
ADSORVENTES DE FATORES ETIOLÓGICOS
Pectina, Carvão ativado, caulino, carboximetilcelulose (?)
 Adsorvem bactérias, vírus, enterotoxinas, etc;
 Alguns são hidrofílicos ou adsorvem sais biliares;
 São uma abordagem racional para o tratamento e profilaxia;
RESINAS DE TROCA IÓNICA

Colestiramina
 Sequestram ácidos biliares no lúmen intestinal
 Eficaz na terapêutica da diarreia determinada por ácidos biliares ( doença ou ressecção
cirúrgica do íleo) e na diarreia pós vagotomia;
 Em altas doses pode causar ou agravar esteatorreia;
 O uso prolongado por levar a deficiência de ácido fólico, decréscimo da atividade de
protrombina, acidose, osteomalacia.
 É litogénica por alterar a composição da bílis;
 Pode diminuir a absorção intestinal de fármacos administrados simultaneamente
(digitálicos, vitamina K, varfarina);
Modificadores da motilidade
Loperamida e Difenoxilato
 São fármacos dotados de selectividade de ação;
Difenoxilato:
 Análogo da meperidina;
 Não tem ação analgésica nem produz efeitos idênticos aos da morfina em doses
terapêuticas;
 Metabolito difenoxina: é 5x mais potente;
 Os seus sais são praticamente insolúveis em água, não podendo ser usados por
toxicómanos para administração parentérica;
 Comercializado em associação com sulfato de atropina limitando assim a dose máxima
tolerável e o risco de habituação; (atropina associada a toxicidade em crianças);
Loperamida:
 Mais potente;
 Maior duração de ação e praticamente sem efeitos centrais;
65
 Preferível em terapêutica de manutenção em diarreias crónicas administração cómoda

e menor risco de dependência;
 Útil nos doentes com débito excessivo por ileostomia;
Quer o difenoxilato, quer a loperamida podem causar cólicas abdominais;
66
18.Explicar os aspetos fisiopatológicos da síndrome do cólon irritável e da

doença intestinal inflamatória (doença de Crohn e colite ulcerativa).
 Há muitas semelhanças em condições que rompem a integridade e função dos intestinos delgado e
grosso.
 As paredes dos intestinos delgado e grosso são compostas por cinco camadas:
1. Uma camada mucosa interior, que reveste o lúmen do intestino;

2. Uma camada submucosa;
3. Uma camada muscular circular;
4. Uma camada de fibras musculares longitudinais;
5. Uma camada serosa exterior.
Condições causam alteração na função intestinal alterada:

 Síndrome do intestino irritável (IBS);  Distúrbios de motilidade do intestino (isto
 Doença inflamatória do intestino (DII); é: diarreia, prisão de ventre e obstrução do
 Doença diverticular; intestino);
 Apendicite;  Síndrome de má absorção;
 Cancros do cólon e reto.
Síndrome do intestino irritável

 Síndrome do intestino irritável termo é usado para descrever uma desordem gastrointestinal
funcional caracterizado por uma combinação variável de sintomas intestinais crónicos e recorrentes não
explicados por anormalidades estruturais ou bioquímicas.
 Sintomas persistentes ou recorrentes de dor abdominal; função intestinal alterada; e variando as
queixas de flatulência, distensão abdominal, náuseas, anorexia, prisão de ventre ou diarreia e ansiedade ou
depressão.
 Característica marcante do IBS: dor abdominal  aliviada por defecação e associada a uma mudança
na consistência ou a frequência das fezes.
 A dor abdominal geralmente é intermitente com cólicas e na parte inferior do abdómen.
 Não costuma ocorrer à noite ou interferir com o sono.
 Acredita-se resultar da desregulação da atividade motora intestinal e funções neurais centrais
moduladas pelo SNC.
 Pessoas com IBS tendem a experimentar aumento da motilidade e contrações intestinais anormais
em resposta a stresses ( apesar de mudanças na atividade intestinal ser uma reação normal ao stress, as
mudanças apresentam-se exageradas para doentes com IBS) psicológicos e fisiológicos.
 O papel dos fatores psicológicos na doença é incerto.
 As mulheres tendem a ser mais afetadas que os homens.
 Menarca (primeira menstruação de uma mulher) muitas vezes está associada com o aparecimento
da doença. As mulheres frequentemente podem notar uma exacerbação dos sintomas durante o período pré-
menstrual  o que sugere envolvimento de uma componente hormonal.
Manifestações clínicas e diagnóstico
67
 IBS carece de marcadores anatómicas ou fisiológicos  o diagnóstico é geralmente baseado em

sinais e sintomas de dor ou desconforto abdominal, inchaço e prisão de ventre ou diarreia, ou crises de
prisão de ventre e diarreia alternando.
 Um conjunto comumente utilizado de critérios diagnósticos exigem sintomas contínuos ou
recorrentes de duração mínima de 12 semanas (que podem não ser consecutivos) de desconforto
abdominal ou dor nos últimos 12 meses, com duas das três características que acompanham: alívio com a
defecação, alteração na frequência do intestino e alteração da forma (aparência) de fezes.
 Outros sintomas que suportam o diagnóstico de IBS incluem frequência de evacuações anormal
(mais de três vezes por dia ou menos de três vezes por semana), forma de fezes anormal (irregular / rígidas
ou soltas / aguadas), passagem das fezes anormais (esforço, urgência ou sensação de evacuação
incompleta), eliminação de muco e inchaço ou sensação de distensão abdominal.
 Intolerânica à lactose e outros açúcares pode ser um fator precipitante em algumas pessoas.
 O início agudo de sintomas aumenta a probabilidade de doença orgânica, assim como perda de
peso, anemia, febre, sangue oculto nas fezes, sintomas noturnos ou outros sinais e sintomas de má
absorção.
 Estes sinais e sintomas requerem investigação adicional de diagnósticos diferenciais.
Tratamento
 Concentra-se em métodos de gestão de stress, particularmente aqueles relacionados com a
produção de sintomas.
 Tranquilidade é importante.
 Normalmente, não é indicada nenhuma dieta especial, no entanto, a ingestão adequada de fibras
é normalmente recomendada.
 Evitar dietas com substâncias que prejudiquem  seguir dietas de eliminação específicas em que
não constam certos alimentos (como: alimentos gordurosos e produtores de gás, álcool e bebidas com
cafeína), pode ser benéfico.
 Vários agentes farmacológicos, incluindo fármacos antiespasmódicos e anticolinérgicos, têm sido
utilizados com graus variados de sucesso no tratamento da doença.
 Alosetron, um antagonista de 5-HT3, foi o primeiro fármaco específico a ser aprovado para o
tratamento da doença do intestino irritável.
 Age reduzindo a secreção intestinal, diminuindo a atividade do nervo aferente visceral
(reduzindo, assim, dor abdominal) e reduzindo a motilidade intestinal.
 Foi indicado para o tratamento de mulheres com a forma de diarreia grave da doença;
 Foi retirado do mercado por causa de efeitos colaterais graves, envolvendo colite isquémica
e prisão de ventre severa;
 Reintroduzido no mercado no âmbito de um programa de prescrição restrita.
Doença inflamatória intestinal
 Doença inflamatória intestinal termo é usado para designar duas doenças inflamatórias intestinais
relacionadas: Doença de Crohn e colite ulcerativa.
68
 Embora as duas doenças sejam diferentes o suficiente para serem distintas, têm muitas características
em comum:
 Ambas produzem inflamação do
intestino, a ambas falta uma evidência
confirmatória de um agente causador, ambas têm
um padrão de ocorrência familiar e podem ser
acompanhadas por manifestações sistémicas.
 Doença de Crohn afeta mais comumente a
zona distal do intestino delgado e do cólon
proximal, mas pode afetar qualquer área do trato
GI do esófago até o ânus, enquanto que a colite
ulcerosa é confinada ao cólon e reto (Fig. 45.7). (As
características distintivas da doença de Crohn e
colite ulcerosa encontram-se resumidos na Tabela
45.1.)
Etiologia e patogénese
 Uma característica notável do trato GI é que o sistema imunológico da mucosa está sempre pronto
para responder contra patógenos ingeridos mas não responde aos que constituem a microflora intestinal
normal.
 De acordo com a hipótese atualmente aceite, este estado normal da homeostase é interrompido
em IBD, levando a respostas imunes não reguladas e exageradas.
 A questão permanece se a resposta é um mecanismo de defesa adequado ao patógeno ou se o
sistema imunológico está a responder de forma inadequada. Assim, tal como em muitas outras doenças
auto-imunes, a patogénese da doença de Crohn e colite ulcerativa envolve uma falha de regulação
imunitária, predisposição genética e um iniciador ambiental, especialmente da flora microbiana.
69
Suscetibilidade genética
 Parentes de primeiro grau de pessoas diagnosticadas com o IBD tem um 30 a 100 vezes maior
incidência de IBD.
 Para a doença de Crohn, um estudo recente descobriu uma taxa de concordância de 27% em gémeos
monozigóticos e 2% em gêmeos dizigóticos.
 No caso de colite ulcerativa  este componente genético é mais fraco, mas ainda presente.
 Estas associações indicam claramente que a susceptibilidade genética desempenha um papel
importante no desenvolvimento de IBD.
 Os padrões clássicos de herança mendeliana não são vistos, e portanto a IBD não pode ser atribuída
a um único gene.
 Muitos genes candidatos são conhecidos por estarem associados com, e podem até contribuir para
o desenvolvimento, de IBD.  Estes incluem associações de antigénio leucocitário humano (HLA).
 Evidências sugerem que ambas, a doença de Crohn e colite ulcerativa, estão associadas com
desordens profundas da imunidade da mucosa.
 Locus IBD1 no cromossoma 16  recentemente mostrado contribuir para a Doença de Crohn.
 O produto do gene implicado, NOD2 (assim denominado porque a proteína codificada tem um
domínio de oligomerização de nucleótidos) ativa o factor de transcrição nuclear kappa beta (NFκβ).
 A proteína NOD2 é expressa em muitos tipos de leucócitos, bem como em células epiteliais e pensa-
se atuar como um recetor intracelular para lipopolissacáridos nos micróbios.
 Ao ligar produtos microbianos, podem desencadear a via NFκβ  leva à produção de citoquinas e
outras proteínas envolvidas na defesa imunitária inata contra microorganismos.
 As mutações NOD2 que estão associados à doença de Crohn podem reduzir a atividade da proteína,
resultando na persistência da micróbios intracelulares e respostas imunitárias prolongadas.
 Outra região estudada extensivamente é IBD3 no cromossoma 6  esta área inclui o complexo de
HLA que tem sido associado à doença de Crohn e colite ulcerativa.
 Outra área ligada especificamente a doença de Crohn é no cromossoma 5q (IBD5)  área rica em
genes que codificam para várias citocinas que podem contribuir para a doença.
Papel dos fatores ambientais
 Estudos em animais estabeleceram definitivamente a importância da flora intestinal em IBD.

 Os locais afetados pelo IBD, o íleo terminal e do cólon, são inundados com a batéria.
 Embora seja improvável que IBD seja causada por micróbios, parece provável que os micróbios
podem proporcionar o gatilho de antigénio para uma resposta imune desregulada.
 Outro fator ambiental relacionado com IBD é o tabagismo.
 Doença de Crohn é mais comumente associada com pessoas que fumam enquanto que colite
ulcerativa é associada com pessoas que nunca fumaram ou pararam.
70
 Pensa-se que a relação entre a nicotina e IBD é devida a distúrbios de coagulação que ocorrem no
intestino ou como um resultado de uma resposta imune.

 As manifestações clínicas de ambos Doença de Crohn e colite ulcerosa são em última análise o
resultado de ativação de células inflamatórias, com elaboração de mediadores inflamatórios que causam
danos teciduais não específicos.
 Ambas as doenças são caracterizadas por remissões e exacerbações de diarreia, urgência fecal e
perda de peso.
 Complicações agudas, como obstrução intestinal, podem desenvolver-se durante os períodos de
doença fulminante (Fig. 45.8).
 Uma série de manifestações sistémicas foram identificadas em pessoas com doença de Crohn e
colite ulcerativa, incluindo:
 artrite axial afetando a coluna vertebral e articulações sacro-ilíacas e artrite oligoarticular
afetando as grandes articulações dos braços e pernas;
 condições inflamatórias do olho, geralmente, uveíte;
 lesões de pele, especialmente eritema nodoso;
 Estomatite;
 Anemia auto-imune, hipercoagulabilidade do sangue e colangite esclerosante
(ocasionalmente, essas manifestações sistémicas podem anunciar a recorrência de doença intestinal).
 Nas crianças, pode ocorrer atraso de crescimento, especialmente se os sintomas são prolongados
e a ingestão de nutrientes tem sido fraca.
Doença de Crohn
 Doença de Crohn é um tipo de resposta inflamatória granulomatosa recorrente que pode afetar
qualquer área do trato GI.
71
 O íleo terminal ou ceco é a porção mais comum do intestino onde ocorre inflamação.
 É uma doença de progressão lenta, inexorável e muitas vezes incapacitante.
 Geralmente atinge pessoas nos seus vinte ou trinta anos.
 Mais frequente nas mulheres que nos homens.
 Característica da doença de Crohn: lesões granulomatosas bem demarcadas, que são cercadas por
tecido da mucosa aparentemente normal.
 Quando as lesões são múltiplas, muitas vezes são referidas como “skip lesions” uma vez que são
intercaladas entre o que parecem ser os segmentos normais do intestino.
 Todas as camadas do intestino estão envolvidas, com a camada da submucosa afetada em maior
extensão.
 A superfície do intestino inflamado geralmente tem uma aparência “paralelepipédica” característica
resultante das fissuras e fendas que se desenvolvem, cercadas por áreas de edema submucosal (Fig. 45.9).
 Geralmente, há uma escassez relativa das camadas de músculo liso do intestino, com alterações
inflamatórias e fibróticas marcantes da camada submucosa.
 A parede do intestino, após algum tempo, muitas vezes, torna-se espessa e rígida  a aparência tem
sido comparada a um tubo de chumbo ou mangueira de borracha.
 O mesentério adjacente pode tornar-se inflamado, e os linfonódos regionais e canais podem tornar-
se alargados.
72
 Curso clínico variável com períodos de exacerbações e remissões; sintomas são relacionados com a
localização das lesões.
 Os principais sintomas (dependentes da área do sistema GI que é afectado) incluem:
 diarreia  perturbações de fluidos e electrólitos

 dor abdominal  mal-estar
 perda de peso  febre de baixo grau
 Afeta a camada da submucosa em maior

extensão do que a camada da mucosa  menos diarreia sangrenta do que em casos de colite ulcerosa.
Ulceração da pele perianal é comum, em grande parte, por causa da severidade da diarreia.
 A superfície de absorção do intestino pode ser interrompida; podem ocorrer deficiências nutricionais
relacionadas com o segmento específico do intestino envolvido.
 Na infância: uma das suas principais manifestações podem ser retardamento do crescimento e
desnutrição significativa.
 Complicações da doença Crohn incluem a formação de fístula, formação de abscesso abdominal e
obstrução intestinal.
 As fístulas são passagens tubelike que formam conexões entre diferentes locais do trato
gastrointestinal. Podem desenvolver-se entre outros locais, incluindo bexiga, vagina, uretra e pele.
 Fístulas perineais que se originam no íleo são relativamente comuns.
 Fístulas entre os segmentos do tracto GI podem levar à má absorção, síndromes do sobrecrescimento
bacteriano e diarreia  também podem infetar-se e causar a formação de abcessos.
Diagnóstico
 O diagnóstico da doença de Crohn requer uma história completa e exame físico.

 Para visualização direta das áreas afetadas e para obter biópsias  Sigmoidoscopia.
 São tomadas medidas para excluir agentes infeciosos como causa do distúrbio  normalmente
conseguido pela utilização de culturas de fezes e exame de amostras de fezes frescas para ovos e parasitas.
 Em pessoas com suspeita de Doença de Crohn, os estudos de contraste radiográfico fornecem um
meio para determinar a extensão do envolvimento do intestino delgado e estabelecer a presença e natureza
de fístulas.
 CT scans podem ser utilizados para detetar uma massa inflamatório ou abcessos.
Tratamento
73
 Os métodos de tratamento concentram-se em terminar a resposta inflamatória, promover a cura, na

manutenção de uma nutrição adequada e na prevenção e tratamento das complicações.
 Vários medicamentos têm sido bem sucedidos na supressão da reacção inflamatória, incluindo:
 corticosteróides
 mercaptopurina
 sulfasalazina
 metotrexato
 metronidazol
 infliximab
 azatioprina
 Pode ser necessária resseção cirúrgica do intestino danificado, drenagem de abscessos ou reparação
de vias das fístulas.
Sulfasalazina
 agente topicamente ativo (tem uma variedade de efeitos anti-inflamatórios). Os sues efeitos
benéficos são atribuídos a um componente  ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) (contém 5-ASA com
sulfapiridina ligada por uma ligação azo). Agentes que contêm 5-ASA afetam múltiplos locais na via do ácido
araquidónico (crítica para a patogénese da inflamação).
 Fracamente absorvida a partir do intestino e a ligação azo é quebrada pela flora bacteriana no íleo
e cólon para libertar 5-ASA.
Metronidazole
 antibiótico utilizado para tratar sobrecrescimento bateriano no intestino delgado.
 Uma meta-análise recente descobriu dois fármacos tiopurina  azatioprina e 6-mercaptopurina
 com eficácia na redução da recorrência da doença de Crohn.
Metotrexato
 outra opção ao invés de fármacos tiopurina (embora estudos sobre a sua utilização sejam
limitados).
Infliximab
 anticorpo monoclonal que tem como alvo a destruição de factor de necrose tumoral (TNF), um
mediador da resposta inflamatória , cuja expressão é aumentada em processos inflamatórios, tais como
doença de Crohn.
 Primeiro medicamento aprovado especificamente para a doença de Crohn e é utilizado no
tratamento de pessoas com doença de Crohn moderada a grave ativa que tenham tido uma resposta
inadequada a corticosteróides ou outros moduladores imunitários.
74
 Apesar de ser atualmente o único agente anti-TNF aprovado para o tratamento de pessoas com
IBD, os estudos de outros anti-TNF e agentes imunomoduladores como a talidomida, adalimumab e
certolizumab pegol estão em curso.
Nutrição
 Deficiências nutritivas  comuns na doença de Crohn  causa de diarreia, esteatorreia e outros
problemas de má absorção. É recomendada uma dieta nutritiva é rica em calorias, vitaminas e proteínas.
 Uma vez que as gorduras frequentemente agravam a diarreia, recomenda-se que sejam evitadas.
 Dietas elementares, que são nutricionalmente equilibradas mas livres de resíduos, podem ser
usadas durante a fase aguda da doença  estas dietas provocam em grande parte absorção no jejuno e
permitem que o intestino inflamado possa descansar.
 A nutrição parentérica total (ou seja, hiperalimentação parenteral) consiste na administração
intravenosa de soluções hipertónicas de glucose a que podem ser adicionados aminoácidos e gorduras 
esta forma de terapia nutricional pode ser necessária quando os alimentos não podem ser absorvidos a
partir do intestino; por causa da hipertonicidade destas soluções  devem ser administradas através de
uma veia central de grande diâmetro.
Colite Ulcerativa
 Doença inflamatória não específica do cólon.
 Pode surgir em qualquer idade, com um pico de incidência entre as idades de 15 e 25 anos.
 Ao contrário da doença de Crohn, que pode afetar vários locais do trato gastrointestinal, colite
ulcerativa é confinada ao reto e cólon.
 A doença geralmente começa no reto e espalha-se proximalmente, afetando principalmente a
camada mucosa, embora se possa estender para a camada submucosa.
 O comprimento da extensão proximal varia  pode envolver o reto sozinho (proctite ulcerativa), o
reto e cólon sigmóide (proctosigmoiditis) ou todo o cólon (pancolitis).
 Processo inflamatório confluente e contínuo ao invés de “saltar” áreas, como acontece na doença de
Crohn (“lesões skip”).
75
 Característica da doença: lesões que se formam nas criptas de Lieberkühn na base da camada
mucosa.
 O processo inflamatório leva à formação de hemorragias
pontuais das mucosas que, com tempo, supuram e desenvolvem-
se em abscessos da cripta. Estas lesões inflamatórias podem tornar-
se necróticas e ulcerativas (embora as ulcerações sejam geralmente
superficiais, podem acabar por se estender, dando origem a áreas
desnudadas (Fig. 45,10)).
 Como resultado do processo inflamatório, a camada
mucosa frequentemente desenvolve projeções língua-like que se
assemelham a pólipos e, portanto, são chamados pseudopólipos.
 Engrossamento da parede do intestino em resposta a
episódios repetidos de colite.
 Normalmente apresenta-se como um transtorno reincidente marcado por ataques de diarreia  a

diarreia pode persistir por dias, semanas ou meses e depois desaparecer, apenas para reaparecer depois de
um intervalo assintomático de vários meses a anos ou mesmo décadas.
 Uma vez que a colite ulcerativa afeta a camada mucosa do intestino, as fezes normalmente contêm
sangue e muco.
 Diarreia noturna geralmente ocorre quando os sintomas diurnos são graves.
 Pode haver dor abdominal leve e incontinência fecal.
 Anorexia, fraqueza e cansaço são comuns.
 A doença é caracterizada por quanto do cólon se encontra afetado e pela extensão da inflamação.
 Gravidade é definida como leve, moderada, grave ou fulminante.
76
 A forma mais comum da doença é a forma mais

branda, em que a pessoa tem menos do que quatro fezes
por dia, com ou sem sangue, não há sinais de toxicidade
sistémica e a taxa de sedimentação de eritrócitos é normal
(ESR).
 Pessoas com doença moderada têm mais do que
quatro fezes por dia, mas têm sinais mínimos de toxicidade.
 Doença grave  manifesta-se por mais de seis fezes
com sangue diariamente e evidência de toxicidade, como
demonstrado por febre, taquicardia, anemia e ESR elevada
(Fig. 45.11).
 Pessoas com doença fulminante tem características
que incluem mais de 10 evacuações por dia, sangramento
contínuo, febre e outros sinais de toxicidade, ternura e
distensão abdominal, necessidade de transfusões de sangue
e dilatação do cólon em radiografias abdominais  estas
pessoas estão em risco de desenvolvimento de megacólon
tóxico  caracterizado por dilatação do cólon e sinais de
toxicidade sistémica  resultado da extensão da resposta
inflamatória, com a participação dos componentes neurais e
vasculares do intestino.
Diagnóstico e tratamento
 Diagnóstico  baseado na história e exame físico.

 Geralmente é confirmado por sigmoidoscopia, colonoscopia, biópsia e por exames de fezes
negativos para causas infeciosas ou outras.
 A colonoscopia não deve ser realizada em pessoas com doença grave, devido ao perigo de
perfuração, mas pode ser realizada depois de demonstrada melhoria para determinar a extensão da
doença e necessidade de subsequente vigilância de cancro.
 Tratamento  depende da extensão da doença e da gravidade dos sintomas.
 Inclui medidas para controlar as manifestações agudas da doença e prevenir a reincidência.
 Algumas pessoas com sintomas de leves a moderados são capazes de os controlar
simplesmente evitando cafeína, lactose (do leite), alimentos muito condimentados e alimentos
formadores de gases.
 Suplementos de fibra podem ser usados para diminuir a diarreia e sintomas retais.
 O tratamento cirúrgico (ou seja, a remoção do reto e cólon inteiro) com a criação de uma
ileostomia ou anastomose ileoanal pode ser necessário para as pessoas que não respondem aos
medicamentos e métodos conservadores de tratamento.
77
 Medicamentos utilizados no tratamento da colite ulcerosa  semelhantes aos utilizados no

tratamento da doença de Crohn.
 Incluem os compostos não absorvíveis 5-ASA (por exemplo, mesalamina, olsalazine).
 Corticosteróides são utilizados seletivamente para diminuir a resposta inflamatória aguda.
Muitos destes medicamentos podem ser administrados por via retal por supositório ou enema.
 Fármacos imunomoduladoras e terapias anti-TNF podem ser usados para tratar pessoas com
colite grave.
 Cancro do cólon é uma das complicações a longo prazo temidas da colite ulcerosa.
 A colite ulcerativa é caracterizada por danos no DNA com instabilidade de microssatélites nas células
da mucosa.
 Recentemente  a instabilidade genómica detetada em áreas não displásicas de pessoas com colite
ulcerosa  sugere que essas pessoas têm deficiência de reparo do DNA e instabilidade genómica em todo o
trato intestinal.
 Risco cumulativo para as pessoas terem cancro  1,6% em 10 anos, 8,6% em 20 anos, e 18,4% em 30
anos.
 Todas as pessoas com o diagnóstico devem fazer uma colonoscopia para fins de triagem, oito anos
depois de começados os sintomas. A frequência de colonoscopias de vigilância é muitas vezes a cada 1-3 anos
e é dependente dos resultados dos exames e biópsias obtidos.
78
19. Identificar e distinguir os diferentes fármacos usados na síndrome do

cólon irritável e na doença intestinal inflamatória, salientando os principais
aspetos farmacológicos.
Farmacoterapia da Doença Inflamatória Intestinal
A doença inflamatória intestinal (DII – em português- ou IBD- em inglês):
– Doença crónica, idiopática e inflamatória.
- Caracteriza-se por um conjunto de sintomas intestinais que incluem diarreia,

dor abdominal, sangramento, anemia e perda de peso.
- IBD também está associada com uma variedade de manifestações extra-

intestinais, incluindo a artrite, espondilite anquilosante, colangite esclerosante, uveite,
irite, pioderma gangrenoso, e eritema nodoso.
- É convencionalmente divididos em dois subtipos principais:
 colite ulcerativa - caracterizada por inflamação confluente da mucosa do

cólon a partir da margem anal e estendendo-se para uma extensão variável
(por exemplo, proctite, colite lateral esquerda, ou pancolitis).
 doença de Crohn - inflamação transmural de qualquer parte do tracto GI,
mas mais geralmente na área adjacente à válvula ileocecal. A inflamação na
doença de Crohn não é necessariamente confluente, frequentemente
existem áreas de mucosa relativamente normal. A natureza transmural da
inflamação pode conduzir a fibrose e estenoses ou a formação de fístulas.
A terapia médica para IBD é complexa. Uma vez que não foi identificada qual a origem da IBD a terapia
actual visa atenuar a resposta inflamatória generalizada. Com base na resposta variável dos doentes à terapia,
os ensaios clínicos geralmente empregam avaliações quantitativas padronizados de eficácia que levem em
conta parâmetros clínicos e laboratoriais. A doença exibe flutuações acentuadas (mesmo na ausência de
terapia) levando a que eventualmente se possa verificar efeito placebo nos ensaios terapêuticos.
Os objetivos específicos da farmacoterapia em IBD são:
- controlo das exacerbações agudas da doença
- manter a remissão,
- tratamento de complicações específicas, tais como fístulas.
Os glicocorticóides são inadequados para o uso a longo prazo por causa dos efeitos colaterais e sua
incapacidade de manter a remissão. Outros agentes imunossupressores, como a azatioprina, que necessitam
de várias semanas para atingir o seu efeito terapêutico, tem um papel limitado no quadro agudo, mas são os
preferidos para a gestão a longo prazo.
Durante muitos anos, os glicocorticóides, sulfassalazina e ácido 5-amino-salicílico foram os pilares da

farmacoterapia para IBD. Mais recentemente, os agentes utilizados em outras condições inflamatórias /
79
imunes, como a azatioprina e ciclosporina, foram adaptados para a terapia de IBD. Avanços na compreensão
da resposta inflamatória e na biotecnologia conduziram ao desenvolvimento de agentes biológicos que podem
direcionar os fármacos para “passos” específicos do processo da resposta imune. A “entrega” do fármaco no
local de ação apropriado foi um dos desafios no desenvolvimento de agentes de segunda geração, com o
objetivo de aumentar a sua eficácia e diminuir os efeitos secundários.
Patogénese da doença inflamatória intestinal

Doença de Crohn e colite ulcerativa são doenças inflamatórias idiopáticas crónicas do tracto GI; na
tabela encontram-se possíveis locais de intervenção da terapêutica:
80
Figura: Patogénese da doença e

alvos/locais para intervenção
farmacológica. Mostram-se as
interacções entre os antigénios
bacterianos no lúmen intestinal e
células do sistema imunológico da
parede intestinal. Se a barreira
epitelial for prejudicada, os
antigénios bacterianos podem ter
acesso às células apresentadoras de
antigénio (APC), tais como as células
dendríticas da lâmina. Estas células
apresentam, em seguida, o antigénio
(s) a linfócitos CD4 + e também
secretam citocinas, tais interleucina
(IL) -12 e IL-18, e assim induzem a
diferenciação de células TH1 na
doença de Crohn (ou, sob o controlo
de IL-4, tipo 2 células T helper [T H2]
na colite ulcerosa). O equilíbrio de
eventos pró-inflamatórios e anti-
inflamatórios é também regulado
por células reguladoras TH17 e Treg,
que servem para limitar as respostas
imunitárias e inflamatórias no tracto
GI. O factor de crescimento
transformante (TGF) β e IL-6 são citocinas importantes que impulsionam a expansão dos subconjuntos de
células T reguladoras. As células TH1 produzem uma matriz característica de citocinas, incluindo o interferon
(IFN) e γ TNFa, que por sua vez activam os macrófagos. Os macrófagos regulam positivamente células TH1
através da secreção de citocinas adicionais, incluindo IFN-y e TNF. O recrutamento de uma variedade de
leucócitos é mediado pela activação de células imunitárias, incluindo neutrófilos. As moléculas de adesão
celular tais como as integrinas são importante na infiltração de leucócitos e de novas estratégias terapêuticas
biológicas destinadas a bloquear o recrutamento de leucocitos são eficazes na redução da inflamação.
Imunossupressores gerais (por exemplo, glucocorticóides, derivados tioguanina, metotrexato, ciclosporina e)
afectam múltiplos locais de inflamação. Uma intervenção mais específica do local envolve as bactérias
intestinais (antibióticos, prebióticos, probióticos e) e terapias dirigidas a TNFa ou IL-12.
81
Embora a doença de Crohn e a colite ulcerativa tenham em comum uma série de manifestações GI e
extra-intestinais e respondam a uma matriz semelhante de fármacos, novas evidências sugerem que resultam
de mecanismos de patogénese diferentes. Histologicamente, as lesões transmurais da doença de Crohn
caracterizam-se por infiltração de linfócitos e macrófagos, formação de granulomas e fibrose submucosa,
enquanto que as lesões superficiais na colite ulcerativa têm infiltrações de linfócitos e de neutrófilos. No
intestino doente na doença de Crohn, o perfil de citocinas inclui aumento dos níveis de interleucina (IL) -12,
IL-23, interferon-γ, e fator de necrose tumoral-α (TNF) e linfócitos Th1. Em contraste, a resposta inflamatória
na colite ulcerosa compreende processos via TH2. Recentemente, essa classificação relativamente simplista
foi revista tendo em conta a descrição das células T reguladoras e células Th17 pro-inflamatorias, uma
população de células T que expressa o receptor IL-23 como um marcador de superfície e produz, entre outros,
citocinas pró-inflamatórias de IL-17, IL-21, IL-22, e IL-26. Vários estudos têm demonstrado um papel
importante de células TH17 na inflamação intestinal, particularmente na doença de Crohn.
Principais agentes terapêuticos disponíveis para IBD:

Mesalamina (5-ASA)
- Química, mecanismo de ação, e propriedades farmacológicas
Terapia de primeira linha para a colite ulcerosa leve a moderada geralmente envolve mesalamine
(ácido 5-amino-salicílico, ou 5-ASA). O protótipo para esta classe de medicamentos está sulfasalazina
(azulfidine), que consiste em 5-ASA ligado a sulfapiridina por uma ligação azo. Embora este fármaco tenha sido
desenvolvido como terapia para a artrite reumatóide, ensaios clínicos de serendipismo demonstraram um
efeito benéfico sobre os sintomas GI de doentes com colite ulcerosa. A sulfassalazina é um excelente exemplo
de um fármaco oral que é entregue de forma eficaz no trato GI distal. Dado individualmente, 5-ASA ou
sulfapiridina são absorvidos no tracto gastrointestinal superior; a ligação azo com sulfassalazina impede a
absorção no estômago e no intestino delgado, e assim os componentes individuais não são liberados para a
absorção de até que as bactérias do cólon clivem esta ligação.
82
Figura: Estruturas de sulfassalazina e agentes relacionados. Os átomos de N a vermelho indicam a ligação

diazo que é clivada para gerar a porção activa.
Mesalamina é um salicilato, mas o seu efeito terapêutico não parece relacionar-se com a inibição da ciclo-
oxigenase; de fato, os AINES tradicionais e inibidores selectivos da ciclooxigenase-2 ("coxibes") podem
exacerbar IBD. Foram identificados vários potenciais locais de acção in vitro para a sulfasalazina e a
mesalamina:
- inibição da produção de IL-1 e TNFa,
- inibição da via da lipoxigenase,
- eliminação de radicais livres e oxidantes,
- inibição do NF-kB, um factor de transcrição essencial para a produção de mediadores inflamatórios.
Para preservar o efeito terapêutico de 5-ASA sem os efeitos adversos da sulfapiridina foram desenvolvidos
vários compostos de 5-ASA de segunda geração. Estes são divididos em dois grupos:
- pró-fármacos - contêm a mesma ligação azo da sulfassalazina, mas substituiu-se a sulfapiridina por outro 5-
ASA ou por um composto inerte. Assim, estes compostos actuam em locais semelhantes aos da sulfasalazina
ao longo do tracto GI.
- medicamentos revestidos. – incluem formulações de libertação retardada ou um revestimento sensível ao

pH. A Messalazina que é um fármaco de libertação retardada é libertada ao longo do intestino delgado e
cólon.
83
Figura: Destinos metabólicos das diferentes formulações orais de mesalamina (5ASA).
Em geral, as preparações mais recentes de 5-ASA têm uma eficácia terapêutica semelhante na colite ulcerosa
e têm menos efeitos colaterais que a sulfassalazina. Uma vez que estas preparações mais recentes não têm os
efeitos secundários associados com o aumento da dose que ocorria com a sulfapiridina podem ser usadas para
proporcionar doses mais elevadas de mesalamina com alguma melhoria no controlo da doença.
Não foi demonstrado que a sulfasalazina seja eficaz na manutenção da remissão e foi substituído por
preparações 5-ASA mais recentes. Não está documentado nenhum benefício da utilização de mesalamine na
terapia de manutenção da remissão. Os pró-fármacos de segunda geração 5-ASA não tem um efeito
significativo na doença de Crohn do intestino delgado.
As preparações tópicas de mesalamina suspensas num supositório matriz de cera ou numa suspensão enema
são eficazes na proctite activa e colite ulcerosa distal, respectivamente. Os enemas mesalamine devem ser
tomado ao deitar e devem ser mantidos durante pelo menos 8 horas. A resposta à terapia local com
mesalamina pode ocorrer dentro de 3-21 dias; no entanto, o curso da terapia habitual é de 3-6 semanas. Uma
vez conseguida a remissão são utilizadas doses baixas para manter a manutenção.
Farmacocinética
Apenas 25% de mesalamina é absorvida a partir do cólon, e a maior parte do fármaco é excretado nas fezes.
A pequena quantidade que é absorvida é acetilada na parede da mucosa intestinal e no fígado e, em seguida,
é excretada na urina. Assim, as concentrações Intraluminais de mesalamina são muito elevadas.
84
Os micro-grânulos revestidos com etilcelulose são liberados no trato gastrointestinal superior sob a forma de
unidades de libertação prolongada de mesalamine. A mesalamina acetilada pode ser detectada na circulação
uma hora após a digestão, o que indica alguma absorção rápida, apesar de alguns micro-grânulos intactos
também poderem ser detetados no colon.
Efeitos adversos
- Os efeitos colaterais principalmente relacionados com a porção sulfa.
- Alguns estão associados com a dose, incluindo dor de cabeça, náuseas e fadiga. Estas reacções podem ser
minimizados mediante o medicamento com as refeições ou por diminuição da dose.
- Reacções alérgicas incluem erupção cutânea, febre, síndrome de Stevens-Johnson, hepatite, pneumonite, a
anemia hemolítica, e supressão da medula óssea. Sulfassalazina - diminui o número e motilidade dos
espermatozóides, mas não afecta a fertilidade feminina.
-A sulfasalazina inibe a absorção intestinal de ácido fólico e é geralmente administrada com folato.
- As formulações de mesalamina mais recentes são geralmente bem tolerada, e os efeitos secundários são
relativamente pouco frequentes e de menor importância, estes incluem: dor de cabeça, dispepsia, e erupção
cutânea.
- Mesalamina tem sido associada com a nefrite intersticial e a função renal deve ser monitorizada.
- Embora ainda não haja muitos estudos a comprovar, pensa-se que as formulações mais recentes parecem
ser seguras durante a gravidez e os seus efeitos na IBD parecem superar os riscos associados.
Glucocorticoides
São indicados apenas para a IBD moderada e grave.
Quanto à resposta dos doentes aos glucocorticoides eles podem ser:
- responsivos – melhoram clinicamente dentro de 1-2 semanas e permanecem em remissão
- dependentes – respondem aos glucocorticoides mas não permanecem em remissão
- não responderem.
Os glucocorticóide não são eficazes na manutenção da remissão em qualquer tipo de colite ulcerosa ou doença
de Crohn. Os seus efeitos colaterais significativos alertaram para a necessidade de limitar a dose e duração da
terapia com IBD.
Prednisona oral é o agente preferido para a doença moderada a grave. Para casos mais graves, os
glucocorticóides são administrados por via intravenosa.
Geralmente, metilprednisolona ou hidrocortisona é usado para terapia intravenosa, embora alguns

especialistas defendam que corticotropina (ACTH) é mais eficaz em doentes que não receberam
previamente qualquer esteróides.
Agentes usados topicamente (ou seja, dada pelo enema) têm menos efeitos adversos do que os esteróides
sistémicos, mas também são menos eficazes na redução da remissão. Os enemas glicocorticóides são úteis
principalmente em pacientes cuja doença se limita ao reto e parte esquerda do cólon (left colon???).
A hidrocortisona é disponível como um enema de retenção. A aborção em preparações orais, embora seja
menor ainda é significativa. A hidrocortisona, também pode ser administrado uma vez ou duas vezes por dia
85
como uma suspensão de espuma a 10%, esta formulação pode ser útil em doentes com proctite (inflamação
na mucosa do recto) distal e dificuldade na retenção de líquidos.
A Budesonida é uma forma de libertação entérica de um esteróide sintético, que é utilizado para a doença de
Crohn ileocecal. Propõe-se a entregar a terapia esteróide adequado para uma parte específica do intestino
inflamado, minimizando os efeitos colaterais sistémicos devido ao extenso metabolismo de primeira
passagem. A terapia tópica (por exemplo, enemas e supositórios) também é eficaz no tratamento de colite
limitada ao lado esquerdo do cólon. Embora a potência tópica de budesonida seja 200 vezes mais elevada do
que a da hidrocortisona, a sua biodisponibilidade sistémica oral é de apenas 10%. Em alguns estudos, a
budesonida foi associado com uma menor incidência de efeitos colaterais sistémicos que a prednisona,
embora os dados também indicam que os esteróides sistémicos são mais eficazes em doentes com um grau
mais avançado da doença de Crohn. Budesonida é eficaz na gestão de exacerbações agudas leves e moderados
de doença de Crohn, mas o seu papel na manutenção da remissão ainda não foi completamente definido.
Um número significativo de doentes não respondem aos esteóides. As razões para esta falha não estão
totalmente compreendidas, mas podem envolver:
- fibrose
- complicações na doença de Crohn, que não vai responder a medidas anti-inflamatórios por si só;
- complicações locais, tais como abcessos, caso em que a utilização de glucocorticóides pode levar a
sepsis/septicemia;
- infecções intercorrentes (intercorrente - a infeção ocorre durante outra patologia) com organismos como o
citomegalovírus e Clostridium difficile.
- mutações nos genes de regulação de resistência a múltiplos fármacos
- níveis da globulina de ligação a corticosteroides alterados.
AGENTES IMUNOSSUPRESSORES
Vários fármacos desenvolvidos inicialmente para a quimioterapia ou como agentes
imunossupressores em transplantes de órgãos foram adaptados para o tratamento da DII. Embora o seu uso
inicial na DII fosse baseado nos seus efeitos imunossupressores, os seus mecanismos de acção específicos são
desconhecidos. Com o aumento da experiência clínica definiram-se papéis específicos para cada um desses
agentes como pilares na farmacoterapia da DII. No entanto, o seu potencial para causar efeitos adversos
graves exige uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios de cada paciente.
Derivativos tiopurina
Os derivados citotóxicos da tiopurina mercaptopurina (6-MP, Purinethol) e azatioprina (Imuran) são
utilizados para tratar pacientes com DII grave ou aqueles que são resistentes ou dependentes de esteróides.
Estes antimetabolitos tiopurina prejudicam a biossíntese de purinas e inibem a proliferação celular. Ambos
são pró-fármacos: azatioprina é convertida em mercaptopurina, que é subsequentemente metabolizada em
nucleótidos 6-tioguanina, que são a porção ativa (Figura 47-5).
86
Figura 47-5. Metabolismo de azatioprina e 6-

mercaptopurina.
HGPRT:hipoxantina-guanina-fosforibosil-transferase;
TPMT: tiopurina-metil-transferase;
XO: xantina oxidase.
As atividades destas enzimas variam entre os seres
humanos, porque os polimorfismos genéticos são
expressos diferencialmente, explicando as respostas e
efeitos colaterais quando a terapia azatioprina-
mercaptopurina é utilizada.
Estes fármacos são considerados igualmente eficazes na doença de Crohn e colite ulcerativa. Mantêm
ambas as doenças em estado de remissão; podendo também impedir (ou, mais geralmente, atrasar) a
recorrência de doença de Crohn após ressecção cirúrgica. Finalmente, eles são utilizados com sucesso para
tratar fístulas na doença de Crohn. A resposta clínica à azatioprina ou mercaptopurina pode levar semanas ou
meses, de modo a que outros medicamentos com um mais rápido início de acção (por exemplo, mesalamina,
glucocorticóides ou infliximab) são preferidos em casos agudos.
A decisão de iniciar a terapia imunossupressora é depende de uma avaliação precisa da relação risco
/ benefício. Em geral, os médicos que tratam DII acreditam que os riscos a longo prazo de azatioprina-
mercaptopurina são inferiores às dos esteróides. Assim, estas purinas são usadas na doença glucocorticoide-
resistente ou dependente e em pacientes que tiveram erupções recorrentes de doença que exige tratamentos
repetidos de esteróides. Além disso, os pacientes que não responderam adequadamente à mesalamina, mas
não são sofrem de doença aguda podem beneficiar da passagem de glucocorticóides a medicamentos
imunossupressores. Imunossupressores, por conseguinte, podem ser vistos como poupadores de esteróides.
Os efeitos adversos da azatioprina-mercaptopurina podem ser divididos em três categorias gerais:

idiossincráticos, relacionados com a dose e possíveis. Embora os efeitos terapêuticos da azatioprina-
mercaptopurina frequentemente sejam tardios, podem ocorrer em qualquer altura após o início do
tratamento e podem afetar até 10% dos pacientes. A reação idiossincrática mais grave é a pancreatite, o que
afeta ~ 5% dos doentes. A febre, erupção cutânea e artralgia aparecem ocasionalmente, enquanto náuseas e
vômitos são um pouco mais frequentes. O efeito adverso grave relacionado com a dose é a supressão da
medula óssea, assim as células sanguíneas circulantes devem ser monitorizadas atentamente quando o
tratamento é iniciado e em intervalos menos frequentes durante a terapia de manutenção (por exemplo, a
cada 3 meses). Os aumentos nos testes de função hepática também podem ser relacionados com a dose.
Embora manter os níveis de fármaco na faixa adequada diminua esses efeitos adversos, eles podem ocorrer
mesmo com níveis séricos terapêuticos de nucleotídeos 6-tioguanina. A hepatite colestática (efeito adverso
grave) é relativamente rara. Embora o aumento do risco de infeção seja uma preocupação significativa com
imunossupressores, especialmente se ocorrer pancitopenia, as infeções estão mais estreitamente
relacionados com a terapia concomitante de glucocorticoides do que para os imunossupressores.
Regimes imunossupressores dados na quimioterapia ou em transplante de órgãos têm sido associados

com um aumento da incidência de malignidade, particularmente linfoma não-Hodgkin. Conclusões definitivas
sobre os papéis causadores de azatioprina-mercaptopurina em linfomas são complicadas pelo possível
aumento da incidência de linfoma na DII e pela relativa raridade destes cancros. O risco aumentado, se o
houver, deve ser relativamente pequeno.
Metabolismo e farmacocinética:
87
Respostas favoráveis à azatioprina-mercaptopurina foram observadas em até dois terços dos pacientes.
Conhecimentos recentes sobre o metabolismo dos agentes tiopurina e valorização dos polimorfismos
genéticos nessas vias forneceram novos perceções sobre a variabilidade nas taxas de resposta e os efeitos
adversos. Como se mostra na Figura 47-5, a mercaptopurina tem três destinos metabólicos:
• Conversão pela xantina oxidase em ácido 6-tiourico
• Metabolismo pela tiopurina metiltransferase (TPMT) a 6-metil-mercaptopurina (6-MM)
• Conversão pela hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT) a nucleótidos 6-tioguanina e outros

metabolitos
As atividades relativas destes caminhos diferentes podem explicar, em parte, as variações individuais na
eficácia e efeitos adversos desses imunossupressores.
O t1/2 plasmático da mercaptopurina é limitado pela sua relativamente rapida (ou seja, dentro de 1-2 horas)
captação pelos eritrócitos e outros tecidos. Seguindo essa captação, as diferenças na atividade da TPMT
determinam o destino do fármaco. Pessoas em que há uma atividade mínima da TPMT, o metabolismo da
mercaptopurina é afastado da 6-metil-mercaptopurina e levada até aos nucleótidos 6-tioguanina, o que pode
causar supressão severa da medula óssea. Quando atividade da TPMT é intermedia; dada uma dose
semelhante, esses indivíduos tendem a ter níveis mais elevados de 6-tioguanina que os metabolizadores
normais. No metabolizadores rápidos a mercaptopurina é afastada dos nucleótidos 6-tioguanina para MMP-
6, o qual tem sido associado com os testes de função hepática anormal. Além disso, em relação ao
metabolizadores normais, os níveis de 6-tioguanina destes metabolizadores rápidos são mais baixos para uma
dose oral equivalente, possivelmente reduzindo a resposta terapêutica. A 6- tioguanina está associada com
uma incidência elevada de uma anormalidade incomum fígado, regeneração hepática nodular e hipertensão
portal; sendo assim abandonada a terapia.
A xantina-oxidase no intestino delgado e no fígado converte a mercaptopurina em ácido tiouruco, que

é inativo como um imunossupressor. A inibição da xantina oxidase por alopurinol converte a mercaptopurina
nos metabólitos mais ativos, tais como 6-tioguanina e aumenta o tanto o efeito imunossupressor como os
potenciais efeitos tóxicos. Assim, os pacientes a tomar mercaptopurina devem ser advertidos sobre as
interações potencialmente graves com medicamentos usados para tratar a gota ou a hiperuricemia, e a dose
deve ser reduzida para 25% da dose padrão em indivíduos que já estão a tomar alopurinol.
Metotrexato
O metotrexato foi projetado para inibir a dihidrofolato redutase, bloqueando deste modo a síntese de
ADN e causando a morte celular. Primariamente utilizado no tratamento do cancro, o metotrexato,
subsequentemente, foi reconhecido por ter efeitos benéficos em doenças auto-imunes tais como artrite
reumatoide e psoríase. Os efeitos anti-inflamatórios do metotrexato podem envolver outros mecanismos
além da inibição da dihidrofolato redutase.
Geralmente é reservado para os pacientes com DII resistente ou dependente de esteróides. Na doença
de Crohn, ele tanto induz como mantem a remissão, geralmente com uma resposta mais rápida do que a
observada com mercaptopurina ou azatioprina.
A terapia de DII com metotrexato difere um pouco da sua utilização noutras doenças auto-imunes.
Doses mais elevadas (por exemplo, 15-25 mg / semana) são dadas parentericamente. O aumento da eficácia
na administração parentérica pode refletir a absorção intestinal imprevisível em doses mais elevadas de
metotrexato. Por razões desconhecidas, a incidência da fibrose hepática induzida por metotrexato em
88
pacientes com DII é menor do que a observada em pacientes com psoríase. O uso de metotrexato para o
tratamento da DII tem sido largamente suplantado por terapias biológicas (tais como anticorpos anti-TNFα).
Ciclosporina
A ciclosporina inibidora da calcineurina é um potente imunomodulador usado com mais frequência
após o transplante de órgãos. É eficaz em ambientes clínicos específicos na DII, mas a alta frequência de efeitos
adversos significativos limita o seu uso como medicamento de primeira linha.
A ciclosporina é eficaz em pacientes com colite ulcerosa grave nos quais o tratamento com
glucocorticoides falhou glucocorticóides. 50% e 80% destes pacientes melhora significativamente (geralmente
dentro de sete dias) em resposta à ciclosporina intravenosa (2-4 mg / kg por dia), por vezes, evitando
emergente colectomia3.
Ciclosporina oral é menos eficaz como terapia de manutenção da doença de Crohn, talvez devido à
sua absorção intestinal limitada. Os inibidores de calcineurina podem ser utilizados para tratar complicações
fistulosas de doença de Crohn. A rápida resposta significativa à ciclosporina intravenosa tem sido observada;
no entanto, as recaídas frequentes que acompanham a terapia com ciclosporina oral, obrigam a que se recorra
a outras estratégias médicas para manter a fístula fechada. Assim, os inibidores de calcineurina são
geralmente usados para tratar problemas específicos ao longo de um curto prazo, proporcionando uma ponte
para o tratamento de longo prazo.
Outros imunomoduladores em estudo incluem o inibidor da calcineurina tacrolimus, micofenolato

mofetil e micofenolato, inibidores da inosina monofosfato desidrogenase aos quais os linfócitos são
especialmente suscetíveis.
Terapias biológicas
Infliximab é uma imunoglobulina quimérica (25% do rato, 75% humano) que se liga e neutraliza o TNF-
α. Embora muitas citocinas, tanto pró como anti-inflamatórias, sejam produzidas no intestino inflamado na
DII (Figura 47-1), há alguma lógica no direcionamento para a TNF-α, pois é uma das principais citocinas que
medeia a característica de resposta imunitária TH1 da doença de Crohn.
Embora infliximab tenha sido concebido especificamente para atuar na TNF-α, pode ter ações mais
complexas. O infliximab liga-se ao TNF-α que está, por sua vez, ligado à membrana e pode causar a lise destas
células por citotoxicidade mediada por células ou dependente do anticorpo. Assim, infliximab pode eliminar
populações específicas de células inflamatórias subepiteliais. Estes efeitos, juntamente com o seu t1/2
plasmática de 8-10 dias, pode explicar os efeitos clínicos prolongados do infliximab.
O infliximab (5 mg / kg administrada por via intravenosa em intervalos de várias semanas a meses)

diminui a frequência dos ataques agudos em aproximadamente dois terços dos pacientes com doença de
Crohn moderada a grave e também facilita o fecho de fístulas enterocutâneas associadas. A combinação de
infliximab e azatioprina é mais eficaz do que o infliximab sozinho na indução da remissão e cicatrização da
mucosa em doentes resistentes a esteróides. Em contraste, parece não haver nenhum benefício sinergético
da combinação de metotrexato e infliximab. Infliximab também provou ser um tratamento eficaz para a colite
ulcerosa refratária.
O uso de infliximab como um modificador de resposta biológica levanta várias considerações

importantes. Ambas as reações aguda (febre, calafrios, urticária, ou mesmo anafilaxia) e subaguda (doença do
soro) podem-se desenvolver após a infusão de infliximab, mas uma síndrome lúpus- like ocorre apenas
3 Procedimento cirúrgico para remover a totalidade ou parte do cólon.
89
raramente. Os anticorpos contra o infliximab podem diminuir a sua eficácia clínica. As estratégias para
minimizar o desenvolvimento destes anticorpos (por exemplo, o tratamento com glucocorticóides ou outro
imunossupressor) pode ser crítica para a preservação da eficácia do infliximab na terapia crónica ou
recorrente. Outras estratégias propostas para superar o problema da "resistência anticorpo" incluem o
aumento da dose de infliximab ou diminuir o intervalo entre as infusões.
Terapia com Infliximab está associada ao aumento da incidência de infeções respiratórias;

particularmente preocupante é o potencial de reativação de tuberculose ou outras infeções granulomatosas
com posterior divulgação. A FDA recomenda que os candidatos à terapia infliximab devem ser testados para
a tuberculose latente com o derivado proteico purificado, e os pacientes com teste positivo devem ser
tratados profilaticamente com isoniazida. No entanto, a anergia4 com um teste de pele falso-negativo foi
observada em alguns pacientes com doença de Crohn, e alguns especialistas rotineiramente realizam
radiografias de tórax para procurar alguma doença pulmonar ativa ou latente. Infliximab também é
contraindicado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave e deve ser usado com precaução em
pacientes classe I ou II. Tal como acontece com os imunossupressores, há uma preocupação sobre o possível
aumento da incidência de linfoma não-Hodgkin, mas ainda não foi estabelecida uma correlação. Finalmente,
o custo significativo de terapias biológicas, tais como o infliximab é uma consideração importante.
O papel de terapias anti-TNF para a colite ulcerosa resistente ou dependente de esteróides é menos
claro. A razão para a sua utilização é baseada em encontrar níveis elevados de TNFα na mucosa dos pacientes.
Grandes ensaios clínicos controlados demonstraram que os agentes anti-TNF reduzem significativamente a
gravidade da inflamação. As taxas de remissão clínica rondam os 26-34%, com cura endoscópica em cerca de
metade dos pacientes tratados. Ao contrário da doença de Crohn, a colite ulcerosa é curada com cirurgia;
assim, o custo e os efeitos adversos graves associados com a terapia anti-TNF precisam de ser equacionados
com a eficácia do fármaco para impedir a necessidade de colectomia. Atualmente, não é conhecida a eficácia
de terapias anti-TNF para a prevenção, em oposição a atrasar, a colectomia. (it is not known how effective
anti-TNF therap ies are for p revention, as op p osed to delay , of colectomy .)
ANTIBIÓTICOS E PROBIÓTICOS
Um conceito emergente é que um equilíbrio no trato GI normalmente existe entre o epitélio da
mucosa, a flora intestinal normal e a resposta imune. Além disso, há dados experimentais e clínicos que
bactérias do cólon podem iniciar ou perpetuar a inflamação do DII e, como mencionado anteriormente,
estudos recentes têm implicado antígenos bacterianos específicos na patogénese da doença de Crohn. Assim,
certas estirpes bacterianas podem ser pro- (por exemplo, Bacteroides) ou anti-inflamatória (por exemplo,
Lactobacillus), levando às tentativas de manipular a flora do cólon em pacientes com DII. Tradicionalmente,
os antibióticos foram utilizados para esse fim, mais proeminentemente na doença de Crohn. Mais
recentemente, os probióticos têm sido utilizados para tratar situações clínicas específicas na DII.
Os antibióticos podem ser usados para:
 Tratamento auxiliar, juntamente com outros medicamentos para DII ativa;

 Tratamento de uma complicação específica da doença de Crohn;
 Profilaxia para a recorrência da doença de Crohn no pós-operatório.
O metronidazol, a ciprofloxacina, e a claritromicina são os antibióticos mais frequentemente

utilizados. Eles são mais benéficos na doença de Crohn envolvendo o cólon do que na doença restrita ao íleo.
Complicações relacionadas com a doença de Crohn específicas que podem beneficiar da terapia com
4
Estado ou particularidade do organismo que não possui qualquer tipo de reação quando recebe antígenos
ou alérgenos.
90
antibióticos incluem abscesso intra-abdominal e massas inflamatórias, doença perianal (incluindo fístulas e
abcessos perirretais), supercrescimento bacteriano que conduz à obstrução secundária ou parcial do intestino
delgado, infeções secundárias com microorganismos como C. difficile, e as complicações pós-operatórias. O
metronidazol pode ser particularmente eficaz para o tratamento da doença perianal.
Os probióticos são misturas de bactérias benéficas liofilizadas administrados por via oral. Vários
estudos têm fornecido evidências dos efeitos benéficos de probióticos na colite ulcerativa e pouchite5. No
entanto, os estudos envolveram um número relativamente pequeno de pacientes e os vários estudos tinham
diferentes pontos finais. Assim, a utilidade dos probióticos como uma terapia primária para DII permanece
por esclarecer.
TERAPIA DE SUPORTE PARA A DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL

Analgésicos, anticolinérgicos, e agentes antidiarreicos desempenham funções de apoio na redução
dos sintomas e melhoria da qualidade de vida. Estes medicamentos devem ser individualizados com base nos
sintomas do paciente e são complementares aos medicamentos anti-inflamatórios. Ferro oral, ácido fólico e
vitamina B 12 devem ser administrados como indicado. Loperamida ou difenoxilato podem ser usados para
reduzir a frequência de evacuações e aliviar a urgência retal em pacientes com doença leve; estes agentes são
contraindicados em pacientes com doença grave, porque eles podem levar ao desenvolvimento de megacólon
tóxico. A colestiramina pode ser usada para prevenir secreção biliar no cólon induzida por sal em pacientes
que tenham sido submetidos a ressecções ileocólicas limitadas. Agentes anticolinérgicos (cloridrato de
diciclomina, etc.) são utilizados para reduzir cólicas abdominais, dor e urgência retal. Tal como acontece com
os agentes antidiarreicos, eles são contraindicados em doença grave ou quando se suspeita de obstrução.
Cuidados devem ser tomados para diferenciar exacerbação do DII de sintomas que podem estar relacionados
à coexistência de doença intestinal funcional.
TERAPIA DA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL DURANTE A GRAVIDEZ

DII é uma doença crónica que afeta as mulheres nos seus anos reprodutivos; Assim, a questão da
gravidez, muitas vezes tem um impacto significativo sobre a gestão médica. Em geral, a diminuição da
atividade da doença aumenta a fertilidade e melhora os resultados da gravidez. Ao mesmo tempo, limitar a
medicação durante a gravidez é sempre desejado, mas, por vezes, contraria o objetivo de controlar a doença.
Mesalamina e glucocorticóides são fármacos FDA da categoria B 6 que são usados com frequência na
gravidez e, geralmente, são considerados seguros, ao passo que o metotrexato é claramente contraindicado
em pacientes grávidas. O uso de imunossupressores tiopurina é mais controverso. Porque estes
medicamentos são dados a longo prazo, tanto a sua iniciação como a sua interrupção são importantes decisões
de gestão do tratamento. Embora não existam estudos controlados desses medicamentos na gravidez, uma
experiência considerável emergiu ao longo dos últimos anos. Não parece haver um aumento dos efeitos
adversos em pacientes gravidas ema utilizar imunossupressores baseados em tiopurina. No entanto, as
decisões relativas à utilização destes medicamentos em pacientes gravidas são complexas e necessariamente
devem envolver a consideração dos riscos e benefícios envolvidos.
5
Complicação comum em pacientes que realizam este tipo de cirurgia, na qual a bolsa se torna inflamada, resultando na
passagem de sangue ou muco e aumento de frequência/ vontade de urinar.
6
Categorias farmacológicas na gravidez é um tipo de classificação de fármacos para identificar os riscos potenciais ao
feto durante o uso de determinados medicamentos durante a gravidez. Categoria B: Não há estudos adequados em
mulheres. Em experiências em animais não foram encontrados riscos, mas foram encontrados efeitos colaterais que não
foram confirmado nas mulheres, especialmente durante o último trimestre de gravidez.
91
SÍNDROME DO INTESTINO IRRITÁVEL (IBS)

Alosetron
O recetor 5-HT3, participa em diversos processos importantes do intestino, incluindo a sensibilização
de neurónios sensitivos espinais, sinalização vagal de náuseas e reflexos peristálticas. Alguns destes efeitos
em modelos experimentais são potencialmente conflituantes, com a liberação de neurotransmissores
excitatórios e inibitórios. No entanto, o efeito clínico de antagonismo de 5-HT3 é uma redução geral na
contractilidade GI com trânsito intestinal diminuído, juntamente com um aumento na absorção de fluido. Em
geral, portanto, estes antagonistas produzem os efeitos opostos observados com os agonistas de 5-HT4.
Embora eles também possam atenuar a sensação visceral, um efeito direto sobre os aferentes espinhais não
foi totalmente estabelecido. Alosetron foi o primeiro agente desta classe especificamente aprovada para o
tratamento de IBS com predominância de diarreia em mulheres. Alosetron é um antagonista muito mais
potente do recetor 5-HT 3 que faz com que apresente melhorias significativas relativamente ao ondansetron:
diminuição da dor abdominal, bem como a frequência, consistência e urgência das evacuações nestes
pacientes. Pouco depois de seu lançamento inicial, alosetron foi retirado do mercado por causa de uma
invulgarmente elevada incidência de colite isquémica, levando a cirurgia e até a morte num pequeno número
de casos. O mecanismo deste efeito não está totalmente estabelecido, mas pode resultar da capacidade da
droga para suprimir o relaxamento do intestino, causando assim um espasmo grave em segmentos de cólon
em indivíduos suscetíveis. Não está claro se este é um efeito não-específico ou se envolve mecanismos
serotoninérgicos.
Alosetron é rapidamente absorvido a partir do trato GI; a sua duração de acção (~ 10 horas) é maior
do que o esperado a partir do seu t1/ 2 de 1,5 horas. É metabolizado por CYP's hepáticas. A droga deve ser
iniciada a 1 mg por dia, para as primeiras 4 semanas e aumentada até um máximo de 1 mg duas vezes ao dia,
se uma resposta adequada não é conseguida.
20. Colelitíase e colecistite, e a sua relação com o funcionamento do fígado

e do trato biliar.
Desordens da Vesícula Biliar e dos Ductos Biliares Extra-hepáticos
O sistema hepatobiliar é constituído por:
a) Vesícula biliar;
b) Ductos hepáticos direito e esquerdo – que se juntam para formar o ducto hepático comum;
c) Ducto cístico – que se estende até à vesícula biliar;
92
d) Ducto biliar comum – que é formado pela união do ducto hepático comum com o ducto cístico.
Figura 3: (A) Vias extra-hepáticas biliares, vesícula biliar e ductos pancreáticos. (B) Entrada do ducto biliar e do ducto
pancreático na ampola hepatopancreática, que abre para o duodeno.
 O ducto biliar comum descende posteriormente à primeira parte do duodeno, onde entra em contacto
com o ducto pancreático principal.
 O músculo circular em redor da extremidade distal do ducto biliar é “engrossado”(?) para formar o
esfíncter do ducto biliar.
Vesícula biliar  Saco muscular e distensível, em forma de pêra; localizada na superfície ventral do fígado.
 Possui uma camada serosa peritoneal externa, uma camada de músculo liso intermédia, e uma
camada mucosa interna.
 A função da vesícula biliar é armazenar e concentrar a bílis.
A bílis é constituída por: O colesterol presente na bílis não tem nenhuma

 Sais biliares função conhecida.  Assume-se que é um
 Colesterol subproduto da formação dos sais biliares, e a sua
 Bilirrubina presença está ligada à função excretória da bílis.
 Lecitina  O colesterol (normalmente insolúvel em água)
 Ácidos gordos torna-se solúvel pela ação dos sais biliares e
 Água e eletrólitos lecitina, que formam micelas.
 Na vesícula biliar, a água e os eletrólitos são absorvidos da bílis, tornando-a mais concentrada.
93
 Como nem a lecitina nem os sais biliares são absorvidos na vesícula biliar  A solubilidade do
colesterol é mantida.
A entrada de comida no intestino faz com que a vesícula biliar contraia e o esfíncter do ducto biliar relaxe,
tanto que a bílis armazenada na vesícula biliar se mova para o duodeno.  O estímulo para a contração da
vesícula biliar é principalmente hormonal.
 Produtos da digestão, particularmente lípidos, estimulam a libertação de uma hormona

gastrointestinal – a colecistoquinina – da mucosa do duodeno.
 A colecistoquinina fornece um forte estímulo para a contração da vesícula biliar.
A pressão no ducto comum é responsável pela regulação da passagem da bílis para o intestino. 
Normalmente, a vesícula biliar controla esta pressão.
A vesícula biliar coleciona e armazena a bílis à medida que relaxa e a pressão no ducto biliar
comum diminui; e esvazia a bílis no intestino à medida que contrai, aumentando a pressão no ducto
biliar comum.
Duas desordens comuns do sistema biliar são a colelitíase (pedras na vesícula) e inflamação da vesícula biliar
(colecistite) ou do ducto biliar comum (colangite).
COLELITÍASE
 A colelitíase, ou pedras na vesícula, é causada pela precipitação de substâncias presentes na bílis,
principalmente colesterol e bilirrubina.
 Cerca de 80% das pedras da vesícula são constituídas principalmente por colesterol; as outras 20%
são pedras pigmentadas constituídas por glicoproteínas mucina e sais de cálcio.
Dois principais fatores contribuem para a formação de pedras na vesícula:
 Anormalidades na composição da bílis (aumento do colesterol);

 O equilíbrio (estase) da bílis.
A formação de pedras de colesterol está associada à obesidade e ocorre mais frequentemente em

mulheres, especialmente aquelas que já tiveram múltiplas gravidezes ou que estão a tomar contracetivos
orais.
Todos estes fatores fazem com que o fígado excrete mais colesterol para a bílis.
 O estrogénio reduz a síntese de ácido biliar nas mulheres.

 Pensa-se que o sludge7 da vesicula biliar é o precursor das pedras da vesícula.  Ocorre
principalmente com a gravidez, fome (starvation), e rápida perda de peso.
 Fármacos que diminuam os níveis séricos de colesterol – provocam excreção aumentada de colesterol
na bílis.
 Desordens de absorção – interferem com a absorção dos sais biliares, necessários para manter a
solubilidade do colesterol.
7
Sludge – mistura de mucoproteínas da vesícula biliar com pequenos cristais de colesterol encrustados.
94
 Inflamação da vesícula – altera as características da camada da mucosa, permitindo absorção

excessiva de água e sais biliares.
 As pedras pigmentadas, contendo bilirrubina, podem ser encontradas em indivíduos com doença
hemolítica e cirrose hepática.
Manifestações Clínicas
 Muitas pessoas com pedras na vesícula não apresentam sintomas.
 As pedras vesiculares causam sintomas quando obstroem o fluxo biliar ou quando provocam
inflamação.
- Pedras pequenas podem passar no ducto comum, causando sintomas de indigestão e cólicas
biliares;
- Pedras de maiores dimensões têm maior probabilidade de obstruir o fluxo e provocar icterícia.
A dor das cólicas biliares é normalmente localizada no quadrante superior direito ou na área epigástrica, e
pode ser reflexa na parte superior das costas, no ombro direito, ou na região da omoplata.
COLECISTITE AGUDA E CRÓNICA

 Colecistite aguda é uma inflamação difusa da vesícula biliar, normalmente secundária à obstrução da
saída da vesícula biliar.
 A maioria dos casos de colecistite aguda estão relacionados com a presença de pedras na vesícula
biliar (colecistite calculosa).
 Os restantes casos (colecistite acalculosa) estão associados a sépsis, trauma grave ou infeção da
vesícula biliar.
- A colecistite acalculosa aguda ocorre sem causa aparente em 50% dos casos.
- Pode progredir rapidamente para gangrena e perforação, uma vez que este processo parece
envolver enfarte transmural.
Pôs-se a hipótese de que:
Libertação de Hidrólise da lecitina e

Obstrução do ducto
fosfolipase do epitélio libertação de
cístico por uma pedra
da vesícula biliar lisolecitina (toxina)
As células da mucosa
Disrupção do
ficam vulneráveis à
revestimento mucoso
ação detergente dos
protetor do epitélio
sais biliares.
95
 Colecistite crónica – resulta de episódios repetidos de colecistite aguda ou irritação crónica da vesícula
biliar por pedras.
 Colelitíase com colecistite crónica pode estar associada a exacerbações agudas de inflamação da
vesícula biliar, pedras no ducto comum, pancreatite e, raramente, carcinoma da vesícula biliar.
Manifestações Clínicas
Colecistite aguda Colecistite crónica
•Dor com início agudo no quadrante superior direito •São mais vagas, em cmparação com a colecistite
ou na área epigástrica, frequentemente associada a aguda.
febres baixas, aorexia, náusea e vómitos •Pode ocorrer intlerância a alimentos ricos em
•Na colecistite aguda, a obstrução do ducto cístico gordura, arrotos e outras indicações de
é persistente, enquanto nas cólicas biliares é desconforto.
transiente. •Frequentemente, há episódios de dor cólica com
•Contagem elevada de células brancas, leve obstrução do fluxo biliar provocado por pedras.
elevação na AST, ALT, fosfatase alcalina e
bilirrubina.
Colecistite calculosa Colecistite acalculosa
•A dor pode aparecer muito repentinamente e •O início é mais insidioso, porque as manifestações
constituir uma emergência cirúrgica são mascaradas pelas condiçoes subjacentes que
•Na ausência de atenção médica, o ataque estão a precipitar o ataque.
normalmente diminui de intensidade entre 7 a 10
dias.
•Em pessoas que recuperam, a recorrência é
comum.
Diagnóstico
Métodos usados para diagnosticar doença da vesícula biliar:
a) Ultrassonografia
b) Colescintigrafia
c) CT scans.
96
Ultrassonografia
•Largamente usado no diagnóstico de doença da vesícula biliar.

•Consegue detetar pedras tão pequenas como 1 ou 2 cm, e a sua precisão geral é elevada.
•Para além de conseguir detetar pedras, também consegue detetar o espessamento da parede da
vesícula biliar, o que indica inflamação.
•Também consegue excluir outras causas de dor no quadrante superior direito, como tumores.
Colescintigrafia
•Baseia-se na capacidade do fígado de extrair um radionuclido injetado rapidamente (tecnétio-99?).

•Várias imagens scan são obtidas dentro de vários minutos e a cada 10 a 15 minutos da hora
seguinte.
•É altamente preciso no diagnóstico de colecistite aguda.
CT scans
•Não é tão preciso como a ultrassonografia, mas consegue mostrar o espessamento da parede da
vesícula biliar ou o fluido pericolecístico associado à colecistite aguda.
 A doença da vesícula biliar é normalmente tratada através da remoção da mesma.  A sua remoção
não interfere com o processo de digestão.
 O procedimento faz-se normalmente por laparoscopia (colecistectomia laparoscópica).
 Vantagens: só requer uma noite no hospital; as pessoas podem regressar ao trabalho em 1 a 2
semanas.
97
21. Identificar potenciais fármacos promotores da dissolução dos cálculos

biliares, salientando os principais aspetos farmacológicos.
(A bibliografia está em português, caso prefiram ver pela bibliografia)
Modificadores da Bílis e da motilidade Vesicular

Bílis, Sais Biliares e Ácidos biliares
 Bílis:
· Produzida no fígado (250 a 1 000 mL/dia);
· Concentrada na vesícula biliar, que absorve sais e água e segrega mucopolissacarídeos.
Embora a Bílis seja necessária para a digestão e absorção de gorduras e absorção de

vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K), não é indispensável, desde que se proceda a terapêutica
complementar parentérica.
 Sais biliares.
· Conteúdo da Bílis em sais biliares depende das variações de colesterol na dieta.
· Os sais biliares são, em grande parte, reabsorvidos na porção distal do intestino delgado.
· Não havendo perturbações da recirculação entero-hepática da Bílis, a síntese de novo de sais biliares
não excede 800 mg por dia.
· O pool de sais biliares varia entre 2 e 5 g.
· São anfifílicos e constituem com os fosfolípidos biliares (lecitina, predominantemente) micelas que
emulsionam lípidos.
· São importantes para manter em solução os principais lípidos biliares, colesterol, ácidos gordos e
lecitina.
· São importantes para emulsionar os lípidos dietéticos, facilitando a sua digestão e absorção.
 Os ácidos biliares primários, cólico e quenodesoxicólico, são sintetizados no fígado, por oxidação do
colesterol.
· São derivados do esteróide ácido colânico e encontram-se, fundamentalmente, na forma de sais
sódicos.
· São conjugados com glicina ou taurina e segregados sob a forma de sais sódicos dos conjugados;
 Estes (os sais sódicos dos conjugados) são estáveis, resistem à hidrólise enzimática no intestino
e são reabsorvidos, sofrendo recirculação entero-hepática.
 Os ácidos biliares secundários, desoxicólico e litocólico, são formados no tubo digestivo, a partir dos
ácidos primários, por redução enzimática bacteriana do grupo 7α-hidroxi.
· A maior parte do ácido litocólico formado no cólon precipita, não sendo reabsorvido.
 Outras funções da Bílis e seus componentes (pouco claras):
· Aumento da motilidade gastrointestinal determinado pelos sais biliares;
· Excreção de sódio, potássio e água pelo cólon, determinado pelos ácidos quenodesoxicólico e
desoxicólico.
98
Coleréticos e Colagogos
 Fármacos coleréticos – fármacos capazes de aumentar o débito biliar.
 Fármacos hidrocoleréticos – fármacos capazes de aumentar o débito biliar se a bílis for menos
concentrada.  O ácido desidrocólico, semi-sintético, é o hidrocolerético mais potente, determinando
o aumento do fluxo arterial hepático.
Os ácidos biliares conjugados aumentam o volume biliar, mas a concentração é idêntica. Não
são verdadeiros colepoiéticos, pois aumentam a excreção à menina que são absorvidos e
excretados novamente.
O aumento do fluxo biliar é o necessário para a excreção do ácido administrado.
Os sais e ácidos biliares não aumentam a excreção de bilirrubina pré-formada.  Eventuais aumentos
da sua excreção devem-se ao efeito de “arrastamento ou lavagem” dos espaços mortos ou à acção hemolítica
dos próprios fármacos.
· Alguns (sais e ácidos biliares) diminuem mesmo a excreção de bilirrubina.
· São, por isso, ineficazes e contra-indicados no tratamento de icterícia.

 Os ácidos biliares administrados com intenção colerética podem causar cólica biliar se determinarem
mobilização de cálculos.
 Após injecção intravenosa, podem determinar hipotensão, bradicardia, hiperactividade muscular
esquelética (espasmos musculares)
 O ácido desidrocólico, por via oral, ou o seu sal sódico, por via IV, são os mais frequentemente usados.
· Florantina e tocanfil – substâncias sintéticas com acções similares às do ácido desidrocólico.
 Fármacos prescritos como reguladores do esvaziamento vesicular em situações diagnosticadas como
discinesia vesicular, embora de uso frequente, são placebos (a sua eficácia não está demonstrada)
Ácido Quénico
O colesterol é praticamente insolúvel em água. Na bílis é mantido em solução pelos ácidos biliares e
pela lecitina.
A bílis de doentes com cálculos de colesterol é supersaturada. Esta supersaturação em colesterol

predispõe para a formação de cristais e, subsequentemente, cálculos.
Pode haver supersaturação de colesterol por:
· Aumento da sua excreção biliar

· Diminuição dos ácidos biliares e da lecitina.
 Nem todos os ácidos biliares modificam a saturação do colesterol.

 O ácido cólico aumenta o pool de ácidos biliares, mas não diminui a litogenicidade da bilis nem
dissolve cálculos já formados.
99
 O ácido quenodesoxicólico não só aumenta a solubididade do colesteriol como, usado

prolongadamente, permite dissolver cálculos já formados.
 O ácido quénico diminui a síntese do colesterol ao inibir a redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril-
coenzima A. O ácido cólico não exerce este efeito inibidor.
 O ácido quénico é bem absorvido por via oral e excretado após conjugação hepatocitária com taurina
e glicina.
· Os conjugados sofrem recirculação entero-hepática comum à dos ácidos biliares endógenos.
· O pool de ácidos biliares é assim enriquecido em ácido quénico, proporcionalmente à dose
prescrita.
· Não há correlação da atividade terapêutica com os níveis sanguíneos.
 Uma pequena % de ácido quénico é convertida no epímero 7β-(ácido ursodesoxicólico). O ácido
quénico não absorvido é hidroxilado na posição 7α por bactérias intestinais, formando-se o ácido
litocólico (potente hepatotóxico em animais de experiência. A relativa ausência de toxicidade no
Homem deve-se à sua grande capacidade de sulfoconjugação do ácido litocólico).
· Cerca de 80 % do ácido litocólico perde-se nas fezes.
O restante, é reabsorvido, sulfoconjugado no fígado e depois excretado nas fazes.
 O ácido quénico estimula a adenilciclase da parede intestinal, determinando aumento de secreção de

sais e água.
· A diarreia é efeito lateral frequente. Para doses mais baixas, o efeito é menos frequente.
· A diarreia desaparece espontaneamente ou após redução temporária da dose.
Terapêutica da litíase biliar

 Eficácia de 50 a 80% na dissolução de cálculos de colesterol radiotransparentes, sendo maior em
doentes não obesos e quando os cálculos são múltiplos e de pequenas dimensões.
 A terapêutica deve ser prolongada (1 a 2 anos); dado o risco de reconstituição dos cálculos.
· A falência da terapêutica deve-se, ao facto de 15 a 20% dos cálculos radiotransparentes não
serem de colesterol. Por vezes, os cálculos de colesterol estão já em fase inicial de calcificação e
não são opacos à radiação.
 A dieta deve ser pobre em calorias e rica em resíduos celulósicos, os quais fixam o ácido desoxicólico,
impedindo a sua reabsorção. A absorção intestinal e a síntese hepática de ácido quénico,
normalmente frenadas pelo ácido desoxicólico, aumentariam nestas circunstâncias.
 A administração noturna do fármaco permite reduzir os índices de saturação do colesterol (devido à
sua manutenção na circulação enterohepática).
 Durante o jejum, a bílis é “sequestrada” na vesícula e a secreção de ácidos biliares baixa, sendo maior
a saturação em colesterol da bílis entretanto segregada.
· A incidência de efeitos laterais também parece ser mais baixa com a administração noturna.
 O ácido quénico exerce efeito hipotrigliceridemizante.
Ácido ursodesoxicólico
100
 Ácido ursodesoxicólico - partilha da eficácia do ácido quénico na dissolução de cálculos de colesterol.

· Ao contrário do ácido quénico, não exerce efeito hipotrigliceridemizante.
· A sua principal diferença do ácido úrsico em relação ao quénico é a sua menor “afinidade de
membrana”.
· Não determina aumento de transaminases, não induz secreção fluida pelo intestino e não causa
diarreia.
 O ácido ursodesoxicólico reduz a síntese hepática de colesterol e a sua secreção para a bílis, mas não
inibe a síntese de ácidos biliares endógenos. Diminui também a reabsorção de ácidos biliares na porção
terminal do íleo.
 O ácido ursico prolonga o tempo de nucleação da bílis vesicular, reorientando o colesterol das vesículas
para as micelas.
Todos estes efeitos concorrem para a diminuição da saturação do colestrol na bílis, sem alterações nos seus
níveis circulantes.
 Com a associação de ácido quénico e de ácido úrsico, utilizando metade das doses usuais de cada um
dos fármacos, causa-se a dissolução mais rápida dos cálculos, diminuindo a incidência dos efeitos
laterais.
 O ácido úrsico permite evitar a formação de cálculos nas situações de perda acentuada de peso em
intervalos de tempo curtos.
 O ácido úrsico é eficaz na terapêutica da dispepsia biliar e dos sintomas associados (náuseas e
flatulência), não dependendo estes efeitos da dissolução dos cálculos.
 Tem sido defendida a terapêutica com ácido úrsico, após a litotrícia extracorporal (tratamento não
invasivo de remoção de cálculos), para dissolução mais rápida dos cálculos residuais e para retardar a
eventual recidiva (= recaída, retorno da doença).
 É elevada a incidência de cálculos biliares 5 anos após a suspensão do tratamento com ácido quénico
e ácido úrsico.
o Usos: Ácido úrsico é utilizado no tratamento da cirrose biliar primária, havendo evidência da sua
utilidade no controlo sintomático e eficácia no atraso na progressão da doença. Há poucos ensaios
clínicos que fundamentem a sua utilização noutras doenças hepáticas crónicas (colangite
esclerosante, colestase da gravidez, hepatite crónica ativa) e como adjuvante da terapêutica
imunossupressora em transplantes hepáticos, embora alguns dos resultados iniciais sejam
promissores.
22. Principais testes e mediadores usados para avaliar as patologias

gastrointestinais
DESORDENS GÁSTRICAS – Teste para H. pylori

 O teste para detetar H. pylori utiliza a capacidade do organismo para produzir urease.
101
 Testes de respiração de hidrogénio reativo e não-reativo são exemplos de métodos não-invasivos de

detetar uma infeção ativa por H. pylori.
 Cada teste é sensível e específico se for realizado antes da terapia  O uso de inibidores da bomba
de protões, antibióticos ou antiácidos pode levar a falsos negativos.
 Podem ser usados anticorpos séricos direcionados contra H. pylori para detetar uma possível infeção.
 Testes de ELISA estão disponíveis e são fiáveis e altamente precisos.
 A serologia é utilizada para detetar H. pylori e testes de respiração usados para confirmar a
erradicação após o tratamento.
A amílase sérica é o teste de diagnóstico laboratorial universal para a determinação de pancreatite aguda.
DOENÇAS PANCREÁTICAS – PANCREATITE AGUDA
 A amílase sérica deriva das células acinares pancreáticas, e os seus níveis aumentam nas primeiras 2-
12 horas após o início de pancreatite aguda, atingem um pico às 48 horas, e voltam ao normal em 3-
5 dias.
 A amílase sérica, associada a dor epigástrica de início abrupto, com náuseas e vómitos, ajuda a
confirmar o diagnóstico de pancreatite aguda.
 No entanto, a sensibilidade é limitada em doentes com hipertrigliceridémia e alcoolismo.

 A especificidade é limitada por elevações na amílase sérica devido a processos intra-abdominais
inflamatórios e por inflamação nas glândulas salivares submandibulares e parótidas.
 Para além disso, clerance diminuída pode levar a níveis elevados falsos em doentes com insuficiência
renal.
DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL

 Estão disponíveis dois anticorpos que auxiliam na avaliação laboratorial de doentes com doença
inflamatória intestinal:
 p-ANCA – anticorpo citoplasmático perinuclear-antineutrófilo;
 ASCA – anticorpo anti-Saccharomyces cerevisiae.
 Podem ser usados para distinguir dor abdominal vista na síndrome do intestino irritável da doença
inflamatória intestinal; e ainda distinguir os subtipos da doença inflamatória intestinal em colite
ulcerativa ou doença de Crohn.
 Estes testes têm limitações e a sua interpretação requer uma compreensão cuidadosa dos mesmos.
 Devido à baixa sensibilidade e especificidade (ver tabela abaixo), o uso destes testes deve estar
dependente da situação clínica.
102
TESTES DE FUNÇÃO HEPÁTICA

O fígado é composto por 3 sistemas:
a. O hepatócito – que é responsável pelas reações metabólicas e pela síntese e degradação

macromolecular (especialmente de proteínas);
b. O sistema biliar – envolvido no metabolismo da bilirrubina e dos sais biliares;
c. E o sistema reticuloendotelial – responsável pelo sistema imunitário e pela produção de heme e
metabolitos de globina.
A função de cada um destes sistemas pode ser medida não-invasivamente através da determinação dos
níveis séricos de analitos específicos.
 Uma das principais causas de lesão hepática é a hepatite viral, principalmente as hepatites A, B e C.
 Todas induzem elevações agudas nas alanina e aspartato aminotransferases (AST e ALT).
 O diagnóstico da hepatite viral pode ser realizada através do rastreio de antigénios virais
(especialmente na hepatite B), e de IgM e IgG direcionadas a antigénios virais específicos.
 A confirmação do diagnóstico faz-se por PCR.
Níveis de Enzimas no Plasma

Os hepatócitos contêm níveis elevados de um número de enzimas.  Com lesão hepática, estas enzimas
podem vazar para o plasma, tornando-se úteis no diagnóstico e monitorização de lesão hepática.
 Dentro do hepatócito, diferentes enzimas

encontram-se localizadas em diferentes locais.  O tipo
de lesão hepática vai determinar o padrão de alterações
enzimáticas.
 Enzimas citoplasmáticas incluem a lactato
desidrogenase (LD), aspartato aminotransferase (AST) e
alanina aminotransferase (ALT).
 Enzimas mitocondriais são libertadas com a
destruição das mitocôndrias.
 Enzimas canaliculares, como a fosfatase alcalina e a
gama-glutamil transferase (GGT), são elevadas por
processos obstrutivos.
103
Lesões hepáticas agudas e/ou necróticas:
 Provocam um aumento marcado nos níveis de aminotransferases (ALT e AST).

 A lesão celular e a necrose também provocam um aumento de outras enzimas, como a LD.
 O trato biliar é sempre afetado, por isso a bilirrubina direta eleva-se devido à interferência do fluxo
biliar.  Os níveis da enzima fosfatase alcalina aumentam juntamente com os de GGT e 5’-
nucleotidase (5'-N).
 A lesão hepática provoca perda de conjugação da bilirrubina transportada, de tal maneira que a
bilirrubina indireta também aumenta.
Cirrose Hepática
Possui duas características cardinais:

 Fibrose, que impede a regeneração do tecido hepático;
 Nódulos de regeneração do tecido hepático, que são a única fonte de qualquer tipo de função
hepatocítica.
No caso de cirrose, ocorre quase o padrão reverso daquele observado no primeiro caso.
 Os níveis de AST/ALT e de LD tendem a ser normais ou baixos, porque na cirrose pan-hepática(?)

ocorre destruição de mais de 80% do tecido do fígado, sem qualquer regeneração.
 No entanto, os valores de proteína e albumina totais são anormalmente baixos.
 Os níveis de amónia são elevados.
 Tanto a bilirrubina direta como a indireta estão elevadas.
Obstrução Biliar Aguda
 Elevações na bilirrubina direta e na fosfatase alcalina, bem como nas enzimas GGT e 5’-N.
 Todos os outros testes de função hepática são normais.
Lesões Ocupadoras de Espaço no Fígado
 Elevações isoladas das enzimas fosfatase alcalina e LD.

 A principal causa desta condição é carcinoma metastático no fígado.
Congestão Passiva do Fígado
 Caracterizada por uma leve elevação das aminotransferases (ALT e AST) e da LD.
 Em casos mais severos, ocorre elevação da bilirrubina e da fosfatase alcalina.
Insuficiência Hepática Aguda Fulminante
 Pode resultar de uma variedade de condições, como síndrome de Reye e hepatite C.  Leva a
insuficiência hepática total.
 AST e ALT atingem níveis excecionalmente altos.
 Pelo contrário, os níveis de proteína e albumina totais são marcadamente baixos.
 Os níveis de amónia são anormalmente elevados  Provocando encefalopatia hepática.
 LD, fosfatase alcalina e bilirrubina também são elevadas.
 Há um aumento desproporcional de AST em comparação com ALT, o que confirma o diagnóstico.
104
É vital reconhecer este padrão, porque a condição subjacente é uma emergência médica que deve ser
tratada rapidamente.
105

Up6 Parte Ii (Digestivo)

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Up6 Parte Ii (Digestivo)

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

| Patofisiologia e Farmacologia Humana UP6

Trato Gastrointestinal Superior

Existem esfíncteres em cada extremidade do esófago, um esfíncter esofágico superior e um esfíncter

Trato Gastrointestinal Médio

Trato Gastrointestinal inferior

Estrutura da parede gastrointestinal

 Produção do muco que lubrifica e protege a superfície interior do canal alimentar;

As células epiteliais na mucosa estão constantemente a rodar e a deslocarem-se a partir do exterior da

11. Descrever o controlo neural do tracto gastrointestinal (sistema nervoso

Controlo da motilidade gastrointestinal

A motilidade do trato GI impulsiona alimentos e líquidos ao longo do seu comprimento, da boca ao

Atividade de onda lenta gerada por pacemaker (Pacemaker-Generated Slow-Wave Activity)

- Ativação do sistema nervoso parassimpático - aumenta a amplitude das ondas lentas.

RESUMO – Músculo liso intestinal

Sistema nervoso Entérico

O plexo mioentérico (Auerbach) consiste

Inervação do Sistema nervoso autónomo

A maioria da inervação parassimpática é excitatória (estimulação do parassimpático provoca um

O controlo simpático da função gastrointestinal é largamente

O estômago serve como um reservatório de armazenamento de alimentos. Ele tem a capacidade de

- A decomposição química de proteínas inicia-se no estômago, onde os alimentos são convertidos a

- Motilidade do estômago resulta na agitação e mistura de alimentos sólidos e regula o esvaziamento

Distúrbios de motilidade gástrica podem ocorrer quando a taxa (rate/ritmo de esvaziamento?) é

 Um esvaziamento demasiado (anormalmente) rápido ocorre na síndrome de dumping, que é uma

Motilidade do Intestino Delgado

Em contraste com as contrações de segmentação, movimentos peristálticos são movimentos rítmicos

Distúrbios na motilidade do intestino delgado são comuns, e auscultação (auscultation?) do abdómen

Motilidade colónica e defecação

Os movimentos de massa normalmente iniciam a defecação. O tempo de trânsito no cólon é

O esfíncter interno é um espessamento circular de músculo liso com vários centímetros de

Reflexos de defecação controlam a defecação:

Um segundo reflexo de defecação, o reflexo parassimpático, é integrado a nível sacral da medula.

12. Identificar as hormonas produzidas no tracto gastrointestinal, descrever

O estômago é fonte de duas hormonas GI importantes:

efeito trópico, ou de crescimento, na mucosa do intestino delgado, cólon e área secretora

O intestino é fonte de:

13. Descrever as secreções gastrointestinais e as suas funções, e

Funções das Glândulas secretoras do TGI:

1. Produção de muco lubrificante e protetor da camada mucosa das paredes do TGI.

A saliva é secretada pelas glândulas salivares: Parótida, Submaxilar, Sublingual e Bucal.

O SNAutónomo regula primariamente a secreção das glândulas salivares. A estimulação

 Células parietais (ou oxinticas);

Juntas, as células epiteliais, parietais, principais e G na mucosa do estômago produzem e secretam

Figura 44.9 Poços gástricos do corpo do estômago.

 Secreções Gástricas Ácidas

O HCO3- é responsável pelo aumento

Três substâncias estimulam a secreção

À medida que os iões de hidrogénio se acumulam na mucosa celular, o pH intracelular diminui, as

Para além do muco, a mucosa intestinal produz outros tipos de sercreções.

O intestino grosso normalmente secreta apenas muco. A atividade do SNAutónomo influencia

Dos 7000 mL secretados diariamente no TGI, cerca de 50 a 200 mL não é reabsorvido.

Os mecanismos humorais, neurais e locais contribuem para o controlo destas

(penso que a partir daqui não é necessária mas meto à mesma)

O intestino é também um habitat natural de uma grande quantidade e variedade de

 Atividades metabólicas para poupar energia e nutrientes absorvíveis;

14. Explicar os aspetos fisiopatológicos do refluxo gastroesofágico, dispepsia,

Os músculos circulares do esófago distal constituem os mecanismos intrínsecos e a porção de

Doença do Refluxo Gastroesofágico

Sucos gástricos ácidos (pH <4,0) são particularmente prejudiciais.

 Outros sintomas incluem: arrotos e dor no peito.

 A esofagite de refluxo envolve lesão da mucosa do esófago, hiperemia (aumento da quantidade de

· Esófago de Barret (Fig.1) é caracterizado por um

· Antagonistas do recetor H2  inibem a produção de ácido gástrico.