09/11/2011

Senescência celular: Um
mecanismo endógeno “Viver é envelhecer, nada mais.”
(Simone de Beauvoir)
antitumoral

José Eduardo Vargas

Dep. Biofisica
Centro de Biotecnologia
UFRGS
?
- 2011 -

Como se define o envelhecimento fisiológico? Quais são as diferenças entre o envelhecimento celular e o
fisiológico?
Diminuição da capacidade

Envelhecimento fisiológico
proliferativa
Novo Velho

Falência do órgão

Soma de todas as alterações biológicas,

psicológicas e sociais, que depois de alcançar Para de proliferar
a idade adulta e ultrapassar a idade de
desempenho máximo, leva a uma redução

células
gradual das capacidades de adaptação e de
desempenho psicofísico do indivíduo.

Envelhecimento celular

Como se define o envelhecimento celular ou senescência? Mutações e câncer....

SENESCÊNCIA: Parada irreversível no ciclo celular.

Vargas, et al (manuscrito in process)

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Existem várias populações celulares? O que caracteriza uma célula senescente?

http://www.stem-cell-treatment-now.com/faq.html Funayama R . Chromos.2007; 116:431–440

O que caracteriza uma célula senescente? Senescência é um mecanismo antitumoral?

TUMOR

HMGAs H1
MECANISMOS ENDÓGENOS
ANTITUMORAIS
ALTERAÇÂO DA EXPRESSÃO
GÊNICA

HP1s

= Senescência

ADAPTAÇÃO TUMORAL
Autofagia
H1
Apoptose

PROLIFERAÇÃO
CELULAR
Funayama R . Chromos.2007; 116:431–440

A senescência pode ser classificada? Senescência replicativa

Perda irreversível da capacidade replicativa, sendo associada diretamente ao
encurtamento dos telômeros (Hayflick, 1965).
Senescência
replicativa (RS)

Senescência
induzida por
Senescência oncogenes (OIS)

Senescência
Senescência induzida por
prematura (PS) perda de PTEN

Senescência
induzida por
estresse (SIPS)

Vargas, et al (manuscrito in process)

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Como está constituído um telômero? Por que os telômeros encurtam?

1 2 3

4
Telosoma

http://www.britannica.com/EBchecked/media/110068/In-semiconservative-DNA-
Martinez P and Blasco M. Nature. 2011; 3:161-76. replication-an-existing-DNA-molecule-is-separated

Por que os telômeros encurtam? Que vias moleculares são ativadas quando os
telômeros encurtam?

EROs
Erosão dos
telômeros

Zong W , Thompson C B Genes Dev. 2006;20:1-15

Vargas, et al (manuscrito in process)

Por que ocorre senescência em células normais? E o câncer?

(resumindo a cinética) ESTABILIDADE NA INSTABILIDADE

O Rei (cinética de replicação 5’ a 3’) Filmore (cinética de replicação 3’ a 5’)

3’ 5’

5’ 3’
CADEIA CONTíNUA
CADEIA DISCONTíNUA
3’ 5’
5’ 3’

Mate Proliferação Estabilidade

Luigi e Guido (proteínas do celular genética
(proteínas de reparo) telosomo)

EROs
SENESCÊNCIA http://www.rush.edu/spanish/speds/genetics/rings.html

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“Pular” o processo de senescência? Como funciona a telomerase?

Bypass
( pular)

Erosão dos Senescência Telomerase

telomeros (expressa 80%
20% ALT dos tumores)

Vargas, et al (manuscrito in process)

O que é câncer no contexto de senescência?

Senescência induzida por oncogenes (OIS)
Perda irreversível da capacidade proliferativa induzida por uma forte ativação
oncogênica, independente do encurtamento dos telômeros ou da atividade
da telomerase.

ONCOGEN!!!

Vargas, et al (manuscrito in process)

OIS induz ativação de sinais de dano? OIS induz ativação de sinais de dano?
CHK2-/- RAS

shCHK1 CHK1
shATM ATM

shCHK2 CHK2 ATR

shATR

CHK2+/+RAS

Di Micco R. Nature. 2006;444(7119):638-42. Di Micco R. Nature. 2006 Nov 30;444(7119):638-42.

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Um clássico paradoxo no câncer.....

O que lembrar de OIS?
Mesmos
mecanismos

Vargas, et al (manuscrito in process) Funayama R . Chromos.2007; 116:431–440

p53: A chave da senescência celular?

PICS, outra forma de senescência?

Senescência induzida pela perda de PTEN (PICS)

- Não envolve telômeros;
- Não é revertida pela expressão de hTERT;
- Não envolve ativação de proteínas de dano.

Nardella C. 2011 Nat Ver cancer. 11, 503-11

p53: A chave da senescência celular?

Linha do Tempo

Um resumo cronológico

Nardella C. 2011 Nat Ver cancer. 11, 503-11 Nardella C. 2011 Nat Ver cancer. 11, 503-11

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Senescência pode ser induzida? Quais seriam os alvos para induzir senescência?

Mecanismo
endógeno - Telômeros (Bloqueio do Telosome, química e oligos)
antitumoral

- Telomerase ( siRNA, shRNA, inibição quimica)

Senescência

- Quimioterapia/dano ao DNA: doxorrubicina,

Induzida resveratrol, quercetina...)

- MicroRNA: A revolução

Exemplo: Alvos, telômeros e telomerase Exemplo: Indução de dano ao DNA

Vargas, et al (manuscrito in process)

Kelland L Clin Cancer Res, 2007 13; 4960 Galluzi L 2010. AGING, 9, 535-537

Indução Exemplo: Ativação de sinais de dano

Farmacológica

Heiss HE. 2007 .J Biol Chem. 14;282:26759-66.

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miR-34: Uma maneira diferente de induzir senescência

 X-Gal + DAPI ( MNA)

 Bromoxiuridina
 PCNA/Ki-67

Tazawa H. 2007. Proc Natl Acad Sci U S A. 104(39):15472-7

4%

Control
38%

Rsv+Quer
Beta-galactosidade
+
X-gal

=
AZUL
Vargas, et al (manuscrito in process)

p53+/+

Muitas divisões celulares

Senescência
Célula normal replicativa
SENESCÊNCIA

Muitas divisões celulares

Célula
Com mutação ( INKs, proto-
p53+/+
oncogene, supressor tumoral)
PICS
( perca PTEN) SENESCÊNCIA

P53-/-

http://books.google.com/book
Célula
s/about/Biological_aging.html Com mutação (SKP2) SENESCÊNCIA
?id=fbTsCdQv7cEC

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“Viver é envelhecer, nada mais.”

(Simone de Beauvoir)

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