A Possível Utilização de CRISPR-Cas9 em Pacientes

Infectados Com HIV

Autores: Lucas Marques Antunes1, Lucas Merlo Guim1, Paulo Roberto Palma
Urbano2.
,
Filiação: 1. Discente da Universidade Anhembi Morumbi, São Paulo / SP, Brasil
2. Docente da Universidade Anhembi Morumbi, São Paulo / SP, Brasil

1
RESUMO

Mesmo com o avanço da tecnologia, o HIV que foi descoberto em meados do

Século XX segue sendo uma doença sem cura e que atinge em média por ano 2
milhões de pessoas em todo o mundo de acordo com a Organização Mundial da
Saúde. Porém com o passar dos anos e o avanço da tecnologia, foram descobertas
técnicas de edição genética que visam auxiliar no tratamento e cura da doença. Uma
das técnicas mais conhecidas é a CRIPSR – Cas9 que ganhou uma atenção maior
em 2014 quando foi descoberto que esta técnica poderia ser usada em células
eucarióticas, entre elas as células humanas. Esta técnica consiste em repetições
Palindrômicas curtas Inter espaçadas e regularmente agrupadas associadas com a
enzima Cas9, sendo assim, uma ferramenta poderosa para modificação genética,
onde é capaz de reconhecer uma região e realizar a edição do DNA por meio da
clivagem e inserção. Este trabalho tem como objetivo evidenciar que o uso de
Técnica CRISPR – Cas9 pode ser utilizada no tratamento e provavelmente a longo
prazo em uma possível cura do HIV, correlacionando com a parte ética. Dessa
forma, serão utilizados dados Científicos e Estatísticos obtidos através de um
levantamento bibliográfico por meio de artigos, periódicos e livros obtidos através de
plataformas da área da saúde contribuindo assim para correlação da técnica a um
possível tratamento e uma futura cura.

Palavras chaves: HIV, edição genética, Crispr, CAS-9,DNA.

2
ABSTRACT

Even with the advancement of technology, HIV, which was discovered in the
middle of the 20th century, remains an uncurable disease that affects an average of
2 million people worldwide every year according to the World Health Organization.
Over the years and the advancement of technology, genetic editing techniques have
been discovered that aim to help in the treatment and cure of the disease. One of the
best known techniques is CRIPSR - Cas9, which gained greater attention in 2014
when it was discovered that this technique could be used in eukaryotic cells,
including human cells. This technique consists of short Inter-spaced and regularly
grouped Palindromic repetitions associated with the Cas9 enzyme, thus being a
powerful tool for genetic modification, where it is able to recognize a region and
perform DNA editing through cleavage and insertion. This work aims to show that the
use of CRISPR - Cas9 Technique can be used in the treatment and probably in the
long term in a possible cure for HIV, correlating with the ethical part. Thus, Scientific
and Statistical data obtained through a bibliographic survey will be used through
articles, journals and books obtained through health platforms, thus contributing to
the correlation of the technique to a possible treatment and a future cure.

Keywords: HIV, Genetic Editing, Crispr, CAS-9, DNA.

3
INTRODUÇÃO não classificada, de
etiologia provavelmente
A síndrome da imunodeficiência infecciosa e transmissível (FARTHING
adquirida (SIDA / AIDS) é causada et al., 1989).
pelo vírus da Imunodeficiência
O HIV pode ser transmitido de
Humana (HIV), um Retrovírus
diversas maneiras, dentre elas, a
pertencente à família dos Lentivírus,
transmissão sexual, que segundo a
caracterizada por provocar infecções
OMS, é a forma mais frequente de
persistentes com evolução lenta
transmissão no mundo. Além disso, a
causando uma degeneração
transmissão sanguínea, que está
progressiva do sistema imune
associada ao uso de seringas e
(FERREIRA; RIFFEL; SANTANNA,
agulhas contaminadas ligadas muitas
2010) e segundo a UNAIDS, até o fim
vezes ao uso de drogas injetáveis,
do ano de 2018, cerca de 37,9 milhões
além de ocorrer através da transfusão
de pessoas viviam no mundo
de sangue contaminado; a
infectadas com HIV mostrando que a
transmissão vertical que é transmitida
AIDS proveniente do HIV se tornou um
de mãe para filho e se caracteriza em
problema de saúde global (UNAIDS,
3 fases, sendo elas a fase gestacional,
2018).
durante o parto ou pelo aleitamento
Os primeiros relatos da AIDS materno e por fim a transmissão
surgiram em meados de 1981, nos ocupacional que ocorre quando
Estados Unidos, partindo de profissionais da área da saúde sofrem
indivíduos, em sua maioria, do sexo ferimentos com instrumentos
masculino e homossexuais perfurocortantes contaminados
(FARTHING et al., 1989), que (CACHAY, 2019).
desenvolviam algumas doenças Após a infecção pelo HIV, o
oportunistas como sarcoma de Kaposi, vírus inicia sua replicação perfazendo
pneumonia por Pneumocystis carinii e a ligação do vírus aos receptores
comprometimento do sistema imune, o CD4+ presentes nas células de
que levou à conclusão de que se defesa, principalmente nos Linfócitos
tratava de uma nova doença, ainda (FERREIRA; RIFFEL; SANTANNA,

4
2010). Após a ligação do vírus com a
célula a qual ele possui tropismo,
Até o momento encontra-se no
ocorre a fusão entre o envelope viral e
mercado duas classes de drogas
a membrana da célula hospedeira
liberadas para o tratamento Anti – HIV
seguida da introdução do genoma viral
sendo os inibidores de transcriptase
e consequente transcrição do RNA
reversa, por exemplo, Zidovudina
viral para DNA complementar pela
(AZT) e Nevirapina, e a classe
ação da enzima transcriptase reversa
inibidora da protease, como Indinavir e
no citoplasma celular (FERREIRA;
Ritonavir (BVMS, 2002), porém, com o
RIFFEL; SANTANNA, 2010).
desenvolvimento do campo da biologia
No próximo ato há o transporte molecular, a técnica CRISPR-Cas9
do DNA complementar para o núcleo pode se tornar o principal mecanismo
da célula onde pode haver integração na erradicação do vírus HIV.
do genoma celular (provírus) através Desde a descoberta da
da ação da enzima integrase e, após estrutura do DNA, foram descritos
este processo, o provírus é reativado diversos métodos que possibilitaram a
produzindo RNA mensageiro viral – manipulação do material genético
transportado para o citoplasma da permitindo assim grandes avanços na
célula – seguindo da produção de área da saúde. Porém essa
proteínas virais (FERREIRA; RIFFEL; manipulação do DNA era demorada e
SANTANNA, 2010). As proteínas possuía um custo elevado o que
produzidas regulam a síntese de tornava inviável este procedimento, até
novos genomas virais formando a o desenvolvimento da Técnica
estrutura externa de outros vírus que CRISPR– Cas9 (CHARPENTIER,
serão liberados pela célula hospedeira DOUDA, 2012).
onde por fim o vírion recém-formado é
A história desta técnica se inicia
liberado para o meio circundante da
na década de 1980, quando Yoshizumi
célula hospedeira, podendo
Ishino, um biólogo molecular
permanecer no fluído extracelular ou
identificou no genoma da bactéria
infectar novas células, continuando
Escherichia coli sequências
assim seu ciclo (FERREIRA; RIFFEL;
palindrômicas cujas funções eram
SANTANNA, 2010).
desconhecidas (ISHNO et
5
al.,1987).Com o avanço da tecnologia, vir a se tornar o principal método no
em 2000, foi possível a descoberta combate de diversas doenças virais,
que essas sequências faziam parte do entre elas a AIDS. Mais recentemente
DNA extra cromossômico da bactéria em 2017, um grupo de pesquisadores
que resultava em uma memória conseguiram através da técnica
imunológica contra fagos (MOJICA et CRISPR – Cas9, eliminar o vírus do
al., 2000). Dessa maneira, em 2012, HIV do organismo de animais vivos
as pesquisadoras Emmanuelle (CHAORAN YIN et al., 2017).
Charpentier (Max Planck Institute of
Com o aprimoramento das
Infection Biology) e Jennifer Douda
técnicas de edição genética e
(Howard Hughes Medical Institute)
principalmente da CRISPR – Cas9
publicaram um artigo descrevendo
vem sendo possível o
como a Técnica CRISPR associada
desenvolvimento de um tratamento
com a enzima Cas9 pode realizar
aos indivíduos infectados com HIV.
alterações no DNA de plantas,
Atualmente, existem alguns
bactérias e animais (CHARPENTIER,
tratamentos, apesar de paliativos, que
DOUDA, 2012).
auxiliam a sobrevida do paciente
Em 2014, Feng Zhang (Instituto contaminado, porém, causando
Broad e MIT) publicou um artigo diversos problemas em sua saúde.
relacionando o uso da técnica CRISPR Este artigo tem o intuito de demonstrar
– Cas9 com células eucarióticas, que a técnica CRISPR – Cas9 pode se
incluindo células humanas, recebendo tornar benéfica para os indivíduos
assim sua patente (ZHANG, 2014). infectados auxiliando assim em seu
Estas repetições são associadas à tratamento e em uma possível cura.
enzima Cas/9, sendo esta enzima uma
endonuclease bacteriana que através
OBJETIVOS
de um RNA guia é levada até a
sequência do material genético viral,
1.1. Geral
permitindo que a enzima clive esta
Demonstrar através de
sequência, livrando a bactéria da ação
publicações científicas como
do vírus (ANDERS, JINEK, 2014),
possivelmente a técnica CRISPR –
deste modo, a CRISPR – Cas9 pode

6
 Cas9 pode ser benéfica a indivíduos materiais que possuíam uma relação
infectados por HIV. entre HIV e o uso desta técnica sendo
estes materiais publicados entre os
anos de 1980 a 2020 em qualquer
1.2. Específicos idioma; já os critérios de exclusão
utilizados foram materiais publicados
Compreender o surgimento e a
anteriormente a data de 1980, sem
possível relação da técnica CRISPR
correlação com a pesquisa e materiais
– Cas9 com doenças
sem fundamentação cientifica.
infectocontagiosas, especificamente
o HIV, e seu funcionamento invitro e As plataformas utilizadas foram
invivo; compreender como Google Acadêmico, Scielo, NCBI
funcionam os mecanismos de (National Center for Biotechnology
infecção e reprodução do HIV; Information), Biblioteca Virtual em
assim como suas implicações éticas Saúde do Ministério da saúde
para a sociedade e o indivíduo. (BVSMS), UNAIDS, Ministério da
Saúde, Organização Mundial da
Saúde e Science Focus.
METODOLOGIA

DISCUSSÃO
Trata-se de uma revisão
sistemática sobre CRISPR – Cas9 e O sistema de CRISPR/Cas9
HIV relacionando o uso desta técnica possui diversas vantagens, entre elas
com o tratamento do vírus e seu lado a alta versatilidade, eficácia,
ético.O material bibliográfico deste especificidade e a facilidade no uso da
artigo foi coletado entre os meses de técnica. (CAETANO, et al; 2018).
julho a setembro de 2020 onde foram
A CRISPR/Cas9 pode ser
usados livros, periódicos e artigos
utilizada para o desenvolvimento de
científicos sobre o tema. Os critérios
medicamentos, produção de vacinas,
de inclusão usados para a seleção do
manipulação de microrganismos,
material foram textos científicos que
produção de biocombustíveis e
continham informações sobre a
produção de alimentos. (HSU et al
Técnica CRISPR – Cas9 e HIV e
;2014).
7
 Embora a técnica CRISPR/Cas9 gene simultaneamente. (CAETANO, et
possua todas essas aplicações, a mais al;2018).
utilizada é na edição de gene, pois
Com isso, será possível
esta técnica tem a capacidade de
alcançar a cura de diversas doenças
alterar a informação genética de
que eram consideradas até então
diversas espécies e por este motivo a
incuráveis, sendo elas genéticas ou
CRISPR/Cas9 passou a ser vista
não. Assim, essa ferramenta possui
como um meio capaz de realizar o
um papel de extrema importância na
reparo de um gene mutado, causador
pesquisa, sendo uma técnica
de uma doença, eliminando assim a
relativamente simples em relação às
mutação. (CAETANO, et al;2018).
demais. (ARAUJO, L, FARIAS, J,
Um exemplo da aplicação da 2019).
técnica foi um estudo feito pelos
Um estudo relatou que a
cientistas da Lewis Katz School of
principal deficiência da técnica é que a
Medicine, em parceria com a
mesma tenha a possibilidade de atacar
Universidade de Pittsburgh, o vírus do
trechos de DNA fora da sequência
HIV foi inteiramente eliminado do
alvo, sendo assim, podendo ocorrer
organismo de camundongos que
mutações genéticas não desejadas
haviam sido infectados com células
(SCHAEFER, et al; 2017).
humanas. (DASH et al, 2019).
Pesquisadores das
Outra vantagem é que após
universidades de Stanford e Iowa
induzir uma quebra de cadeia dupla, a
realizaram um teste com ratos, onde
proteína Cas9 se mantém inalterada.
conseguiram corrigir um gene
Essa facilidade de manipular o
responsável pela cegueira em ratos,
CRISPR/Cas9 demostrou uma grande
porém, ocorreram mutações não
vantagem na produção de vetores
desejadas em nucleotídeos únicos
para atingir locais alvos ou genomas
(que contém uma única base
extensos. Além disso, esse sistema
nitrogenada) e exclusões ou inserções
tem a capacidade de utilizar vários
de maior porte, envolvendo trechos
RNAs guia em paralelo dentro de uma
com mais de uma letra. (SCHAEFER,
mesma célula podendo ser assim
et al; 2017).
capaz de modificar múltiplos locais do
8
 Sendo assim, uma grande O sistema CRISPR-Cas9 traz
barreira que a técnica enfrenta é a uma serie de preocupações de ordem
questão ética, onde é discutida a sua ética e social onde a principal delas é
possível utilização em células a possível criação de “bebes por
humanas e as principais medida, gerar edições de genomas
consequências disto. potencialmente arriscadas ou ate
mesmo eliminar ecossistemas
Em 2015, Yong Fan, um
inteiros”. Outra preocupação é também
pesquisador chinês da universidade de
que se o CRISPR for utilizado para
medicina de Guangzhou realizou a
controlar pragas, o mesmo pode
implementação da técnica em
provocar efeitos imprevistos, razão
embriões humanos, onde foram
pela qual o parlamento europeu, em
utilizados 213 óvulos fertilizados,
2017, divulgou que a CRISPR-Cas9
destes 213, apenas quatro foram
está entre as “10 tecnologias
modificados com sucesso. (FAN, et al;
suscetíveis de transformar as nossas
2016). Foi introduzida nestes embriões
vidas”. (PARLAMENTO EUROPEU,
uma mutação chamada de CCR5Δ32
2017, p.31).
onde alguns carregam naturalmente
essa mutação e possuem resistência Outra preocupação do
ao HIV, pois a mesma altera a proteína parlamento europeu sobre a utilização
CCR5 impedindo assim o vírus de da técnica CRISPR-Cas9 é sobre a
invadir os linfócitos T que tenta utilização da mesma com o intuito de
infectar. (LOPALCO, L; 2010). aperfeiçoar o ser humano, pois são
abertos precedentes para novas
Esta pesquisa só foi possivel
formas de preconceitos e conflitos
devida à aprovação de um comitê de
sociais. (PARLAMENTO EUROPEU,
ética local e de um consentimento
2017, p.31).
informado das doadoras de óvulos,
mostrando que foi um trabalho Segundo Wang (2017) seria
eticamente legal, porém sua possível realizar o aprimoramento
necessidade foi questinada, pois genético artificialmente em certas
alguns cientistas acharam que o características, criando assim “bebês
experimento “brincou” com embriões por encomendas” podendo aumentar
humanos. habilidades físicas e mentais além de
9
selecionar fenótipos desejáveis, necessário estipularmos limites para
criando assim uma prole perfeita, que a sociedade não sofra uma
permitida para aqueles que possuem eugenia. (HARRIS, 1992).
recursos para isso. (WANG, 2017).

Além de gerar uma hierarquia

CONCLUSÃO
daqueles que possuem recursos, a
utilização da CRISPR-Cas9 também
A descoberta da técnica
poderá gerar desigualdade entre os
CRIPSR-Cas9 trouxe diversos
estados com desigualdades
benefícios não apenas para a área da
econômicas, pois permitira que
saúde, mas também para diversos
estados com mais recursos criassem,
outros campos e possibilitou um
por exemplo, um exercito hierárquico
grande avanço na descoberta de
de seres melhorados gerando um
possíveis curas para doenças que
abismo em relação aos estados
eram consideradas incuráveis atraindo
economicamente menos favorecidos.
uma grande atenção da comunidade
(BROKOWSKI; POLLACK,
científica, pois a mesma mostrava
POLLACKC, 2016).
diversas vantagens.
De acordo com Wang (2017), o Por outro lado a questão ética
aprimoramento genético é a ideia de vem tendo uma relevância cada vez
que a criança perde a autonomia, ou maior, pois estudos mostram que a
seja, se os pais pré determinassem técnica ainda não é 100% eficaz
certas habilidades a estas crianças, as gerando um debate sobre sua
mesmas não teriam liberdade de utilização em seres humanos. Outro
escolha, pois elas foram “fabricadas” ponto que também é levantado em
para fazer o que era desejado pelos relação ao uso da técnica em
pais. É o que é dito por Harris quando humanos é o receio da sociedade
o mesmo diz que a sociedade esta passar a “fabricar” seres humanos,
próxima de uma nova revolução tirando a liberdade dos mesmos além
através da Biologia Molecular e da de criar uma desigualdade social ainda
edição genética, onde nos será maior.
permitido “fabricar” novas formas de Assim, mesmo com diversos
vida sob demanda onde será pontos positivos devemos questionar
10
sempre os métodos e as
consequências de seus resultados
além das implicações éticas e sociais
para a sociedade e para o individuo
onde sempre devem ser impostos
limites e leis que amparem e suportem
os mesmos a fim de garantir uma
segurança e uma dignidade e evitar
uma eugenia.

11
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