PONTIFÍCIAUNIVERSIDADECATÓLICADEGOIÁS

ESCOLA DE CIÊNCIAS MÉDICAS, FARMACÊUTICAS E

BIOMÉDICAS

CURSO DE BIOMEDICINA

TRATADO DE HEMATOLOGIA

Wedilla Ferreira Carvalho

Goiânia –

GO2023
Heterogeneidade das Células do Sangue. Órgãos Hematopoéticos e
Linfopoéticos

GLÓBULOS VERMELHOS
Embora em humanos as hemácias sejam células anucleadas,
constituídas apenas por membrana plasmática e citoplasma,
elas são bastante complexas. Originam-se na medula óssea
pela proliferação e maturação dos eritroblastos, fenômeno
chamado eritropoese. A eritropoese leva à produção de
hemácias de modo a manter constante a massa eritrocitária do
organismo, indicando que o processo é finamente regulado,
sendo a eritropoetina o principal e mais bem conhecido fator de
crescimento envolvido.

As funções primordiais dos glóbulos vermelhos são as de

transportar oxigênio dos pulmões aos tecidos, mantendo a
perfusãotissular adequada, e transportar CO2 dos tecidos aos
pulmões. A hemoglobina, que constitui 95% das proteínas das
hemácias, é a responsável por essas funções.
As hemácias têm a forma homogênea de corpúsculos
circulares, bicôncavos e de tamanho relativamente uniforme,
com diâmetro médio de 8 µm. Na análise microscópica de
esfregaços do sangue, apenas as faces achatadas são
observadas e, portanto, as hemácias são vistas como células
circulares com coloração central mais tênue, correspondente às
regiões bicôncavas.
Os glóbulos vermelhos ou eritrócitos são as células
responsáveis pelo transporte do oxigénio e pela cor vermelha do
sangue. Contêm hemoglobina, que é uma proteína que liga o
oxigénio para que possa ser transportado no sangue. As
hemácias, ou glóbulos vermelhos, ou ainda eritrócitos são
células presentes no sangue, constituídas basicamente por
hemoglobina e globulina, cuja função é levar oxigênio às células.

A quantidade de hemácias no sangue pode ser verificada

através do hemograma. O monitoramento dessa quantidade é
importante durante o tratamento do câncer, já que a
quimioterapia, a radioterapia e as drogas de alvo molecular
podem reduzir a quantidade dessas células no sangue,
resultando em anemia. Além disso, o envolvimento da medula
óssea por neoplasias hematológicas também pode causar
anemia.

As hemácias são produzidas na medula óssea e são

degradadas no fígado, no baço e na própria medula óssea.
Entre os produtos da degradação das hemácias está a
bilirrubina.

GLÓBULOS BRANCOS
 Os glóbulos brancos formam o grupo mais heterogêneo de
células do sangue, tanto do ponto de vista morfológico quanto
fisiológico. Os leucócitos são agrupados em duas categorias
diferentes: os leucócitos mononucleares e os
polimorfonucleares. Os primeiros incluem os linfócitos,
plasmócitos e os monócitos, cuja característica peculiar é a de
possuir um núcleo único e uniforme. Os últimos, também
chamados de granulócitos, pela presença de granulação
citoplasmática, incluem os neutrófilos, eosinófilos e basófilos e
possuem um núcleo multiforme e segmentado.

Os leucócitos são células relacionadas com a proteção do

nosso organismo. Existem diferentes tipos de leucócitos, cada
qual atuando de uma forma para garantir a proteção do
organismo.

Existem três tipos de leucócitos granulosos: os neutrófilos,

os eosinófilos e os basófilos; enquanto os leucócitos
granulosos podem ser de dois tipos: os monócitos e os linfócitos.

Os neutrófilos se originam das células-tronco mieloides e

representam aproximadamente de 60% a 70% dos leucócitos do
sangue humano. Essas células têm como principal função
fagocitar bactérias e outros microrganismos que invadem o nosso
corpo. Por terem grande mobilidade, essas células saem com
extrema facilidade dos vasos sanguíneos e entram nos tecidos
infeccionados para fagocitar microrganismos e outras partículas
estranhas.
LINFÓCITOS

LinfócitosSão chamadas de linfócitos células do sangue com

diferentes funções, mas que compartilham características
morfológicas semelhantes descritas pela primeira vez em 1774.
Nas colorações de Romanowsky são células de tamanho
pequeno(6 a 15 µm), regulares e arredondadas, relação
nucleocitoplasmática elevada com o núcleo ocupando cerca de
90% daárea da célula, citoplasma escasso e basófilo, núcleo
regular eesférico, de tonalidade azul-arroxeada e com cromatina
semnucléolo evidente.

Linfócitos são as principais células funcionais do sistema imune

na defesa do organismo. Estas células são capazes de
reconhecer moléculas estranhas em agentes infecciosos e
combatê-las por respostas humorais e citotóxicas mediada por
células.

Os linfócitos T e B, após completarem sua maturação em órgãos

linfóides primários (timo e medula óssea, respectivamente), vão
para a corrente sanguínea, mas aindasão células virgens, ou
seja, ainda não sofreram estimulação antigênica. Logo a seguir,
elas migram para órgãos linfóides secundários, como linfonodos
e baço, estabelecendo-se emsítios específicos onde se dá a
estimulação antigênica. O fenômeno migratório do sangue para
os órgãos linfóides secundários é chamado de eco taxia.
Ademais, os linfócitos virgens podem usar o sangue ou canais
linfáticos paratrafegar entre diferentes tecidos linfóides
secundários, fenômeno conhecido como recirculação. Por outro
lado, oslinfócitos ativados por antígenos, ou linfócitos de
memória,recircular para atingir sítios específicos extra nodais –
onde o antígeno é encontrado –, também chamados de tecidos
linfóides terciários. Desta forma, os linfócitos T de memória
tendem a se acumular em áreas associadas a epitélios,como o
intestino, árvore respiratória e regiões inflamatóriasna pele e
sinóvia.

PLASMÓCITO

Morfologicamente, os plasmócitos são facilmente distinguíveis

dos linfócitos. São células esféricas ou ovoides,com tamanho
variando entre 5 e 30 µm. O citoplasma éabundante, basófilo,
normalmente azul-escuro, de carátergranular. Existe uma região
citoplasmática perinuclearclara onde se encontra o complexo de
Golgi.
MONOCITOS

Os monócitos, macrófagos e seus precursores originam-se na

medula óssea a partir de precursores vinculados à diferenciação
em fagócitos mononucleares, sendo osmais imaturos chamados
monoblastos, e os de diferenciação intermediária, promonócitos,
encontrados somente na medula óssea em condições normais.
Quanto à sua morfologia, são células de tamanho entre12 e 15
µm de diâmetro, variando bastante em forma, masdistinguíveis
dos outros leucócitos do sangue. O citoplasmaé abundante,
decoloração cinza ou azul-claro acinzentada,com fina
granulação. Esta granulação com aspecto de finapoeira dá ao
citoplasma uma aparência de vidro fosco.

NEUTRÓFILO

Os granulócitos neutrófilos ou simplesmente neutrófilos, são

assim chamados pela sua tonalidade neutra nas colorações de
Romanowsky, enquanto os eosinófilos possuem grande avidez
pela eosina e os basófilos são facilmente identificados pelos
grandes grânulos de cor escurano citoplasma.

Os neutrófilos têm papel crucial na defesa do organismo,

fagocitando e digerindo micro-organismos. Para isso,eles
primeiro têm de receber a informação da existência da
inflamação e então migrar para o seu sítio. Isto se dá
pelapresença de fatores quimiotáticos que orientam os
neutrófilos na corrente sanguínea e nos tecidos, e também
pelapresença de receptores para tais fatores quimiotáticos
namembrana do neutrófilo.Os estágios de maturação entre
mieloblasto e metamielócito apresentam-se predominantemente
na medula ósseae não são encontrados normalmente no
sangue periférico,exceto em situações patológicas.São os
leucócitos mais abundantes no sangue periféricode adultos. Os
neutrófilos maduros são células altamenteespecializadas no
exercício da fagocitose e destruição intracelular de bactérias,
principalmente por mecanismos queenvolvem a ativação de
peroxidação e digestão por enzimasde seus grânulos e
citoplasma como lisozimas, defensinas, catepsinas e proteínas
catiônicas, entre outras. O emprego de anticorpos monoclonais
permite identificar várias moléculas que têm importância
funcional nos neutrófilos como moléculas de adesão e
receptores de citocinas.O seu núcleo volumoso tem
característica imatura,com cromatina delicada e nucléolos
visíveis, alta relação núcleo-citoplasmático, enquanto o
citoplasma é bastantebasófilo (tonalidade azulada na coloração
de Leishman), eem geral contém alguns grânulos azurófilos que
permitem reconhecer seu vínculo com a linhagem granulocítica.
EOSINÓFILO

Os eosinófilos originam-se na medula óssea e têm a

característica peculiar de apresentar no citoplasma grânuloscom
alta afinidade pela eosina, um corante ácido utilizadonas
colorações de Romanowsky. Estão presentes
predominantemente no sangue periférico e têm função
importante na mediação de processos inflamatórios associados
àalergia, à defesa contra parasitas metazoários helmínticos,em
certos distúrbios cutâneos alérgicos e neoplásicos. Namedula
óssea, seus precursores também passam por estágios de
maturação semelhantes aos dos neutrófilos, e os promielócitos e
metamielócitos eosinófilos são facilmente distinguíveis no
esfregaço de medula óssea.Morfologicamente, apresentam
diâmetro de aproximadamente 8 µm, citoplasma abundante, rico
em grânulos eosinofílicos (em torno de vinte por célula) e núcleo
de cromatina densa bilobulado.

BASÓFILO

Os basófilostambém se originam e amadurecem

namedulaóssea e, após os últimospassos de
diferenciação,sãocolocados na corrente sanguínea. São
caracterizadospela presença de grânuloscitoplasmáticosque se
tingem com corantesbásicosnascoloraçõesusais em
corpurpúreaescura. Produzemdiversosmediadoresinflamatórios,
sendo um dos principaisdeles a histamina, além de
possuíremreceptores de IgE namembrana plasmática.
Os basófilos são os leucócitos menos numerosos, constituindo,
aproximadamente, 2% do leucócitos do sangue e, por isso, são
difíceis de serem observados nos esfregaços de sangue. O
núcleo do basófilo é volumoso, retorcido e irregular além de,
muitas vezes, estar encoberto pelos grânulos abundantes que
preenchem o citoplasma. A denominação de basófilos deve-se
ao fato de que seus grânulos coram-se por corantes básicos.
Os grânulos dos basófilos são metacromáticos, maiores do
que dos outros granulócitos e contêm: enzimas hidrolíticas,
fatores quimiotáticos para neutrófilos e eosinófilos, heparina,
histamina, e substância de reação lenta. Os dois últimos são
substâncias vasoativas que promovem
vasodilatação,principalmente.
PLAQUETAS

Plaquetassãoascélulas do sangue, responsáveis por

elaboradosprocessosbioquímicosenvolvidos na hemostasia,
trombose e coagulação do sangue. São formadas na
medulaóssea a partir da fragmentação do citoplasma do
seuprecursor, o megacariócito, umacélula gigante e
multilobulada presente na medula.
As plaquetas (às vezes chamadas trombócitos) são fragmentos
celulares produzidos pela medula óssea que circulam na
corrente sanguínea e ajudam o sangue a coagular. A
trombopoietina, produzida principalmente no fígado, estimula a
medula óssea a fabricar células grandes (megacariócitos) que,
por sua vez, fabricam plaquetas a partir do material dentro de
seu organismo celular (citoplasma). As plaquetas não usadas
em coágulos circulam por sete a dez dias e são então
destruídas. Cerca de um terço delas estão sempre
armazenadas no baço.
ÓRGÃOS HEMATOPOÉTICOS

Durante a vida fetal a hematopoese ocorre inicialmente em

ilhotas sanguíneas do saco vitelino (até o segundomês) e
posteriormente no fígado e no baço (do segundoo sétimo mês).
Nos adultos a medula óssea é o único local onde ocorre a
hematopoese. Em várias doenças, como nas
anemiashemolíticas, a medula óssea gordurosa pode voltar a
sersubstituída por tecido hematopoético, podendo ocorrer até
nos ossos longos. Além disso, o fígado e o baço também
podem reassumir a função hematopoética fetal, o que é
denominado de hematopoese extramedular.
Na vida pós-natal a formação primária de linfócitos (na
ausência de estímulo antigênico) ocorre na medula óssea e
no timo. Existem evidências recentes de que o timo man-
tém esta função durante toda a vida, mesmo em indivíduos
idosos em que está bastante hipotrofiado.
movendo-se em direção ao eixo central da cavi-
dade medular para a região perivascular. As células adiposas
situam-se adjacentes aos sinusoides e também participam
da regulação da hematopoesesecretando fatores solúveis
inibitórios de diferenciação e funcionando como uma re-
serva de lipídeos que são necessários ao metabolismo das
células em proliferação. De fato, o nicho das células-tronco
hematopoéticas atua como uma unidade funcional e ana-
tômica onde células do tecido ósseo, células endoteliais,
adiposas e elementos mesenquimais coexistem em proxi-
midade

HEMATOPOESE: DEFINIÇÃO E
DESENVOLVIMENTO

As diferentes células maduras do sangue apresentam algumas

características semelhantes, como a vida-média curta
(horas a dias) e a origem comum a partir de Células-Tronco
Hematopoéticas (CTHs) presentes na Medula Óssea (MO).
Essas células caracterizam-se por serem as mais imaturas
na hierarquia de diferenciação para células sanguíneas. As
CTHs são aquelas capazes de dar origem às mais diversas
linhagens hematopoéticas, como eritroides, mieloides e
linfoides, além de apresentarem a capacidade de reconstituir a
hematopoese, no longo prazo e de forma completa, de um
indivíduo (humano ou cobaia animal), após terapias
supressoras como radioterapia ou quimioterapia.
A hematopoese inicia-se trinta dias apósa formação do
embrião. Nesta fase, chamada primitiva, as CTHs estão
localizadas no saco vitelínico e são capazes dedar origem
apenas a eritrócitos. A capacidade de gerar todas as linhagens
hematopoéticas e de autorrenovação dasCTHs (fase definitiva
ou adulta) emerge na quarta semanade gestação, quando o
nicho hematopoético passa a localizar-se na mesoderme (mais
especificamente, nas regiõesda Aorta-Gônadas-Mesonefro
(AGM).
A hematopoese tem como pré-requisito a existência deum
microambiente normal, capaz de sintetizar fatores necessários
à sobrevivência das células progenitoras, favorecer as
interações entre células de diferentes tipos e acomodaras
células em desenvolvimento. Desta forma, nos diferentes
nichos hematopoéticos descritos desde a vida uterinaaté fase
adulta, existem, além dos precursores hematopoéticos, outras
células, que constituem o estroma,
formadoporcomponentecelular (representado por
fibroblastos,osteoblastos, osteoclastos, células-tronco
mesenquimais,adipócitos, macrófagos, linfócitos e células
endoteliais dossinusoides medulares), e um componente
acelular, composto por substâncias que modulam as atividades
celulares,chamadas fatores de crescimento, citocinas e
proteínas de matriz extracelular, as quais favorecem a
organização e aestrutura da MO. A regulação de CTH
compreende, portanto, um processo multifatorial, incluindo
também sinaisquímicos, físicos e mecânicos, como
temperatura, força decisalhamento, tensão de O2 constituintes
de matrix e presença de íons.

As células hematopoéticas mais imaturas estão localizadasao

longo da superfície endosteal, com um gradiente de
diferenciação, regulando as células-tronco de forma
combinada.

FATORES DE CRESCIMENTO

Durante o estágio embrionário, as linhagens estromais da AGM

produzem altas quantidades de fatores queestimulam a
expansão de células-tronco e a formação deprecursores
hematopoéticos.
• Os osteoblastossecretam G-CSF (GranulocyteColony-Sti-
mulating Factor), GM-CSF (Granulocyte-
MacrophageColonyStimulating Factor) e interleucina 6 (IL-6), os
quais estimulamsobrevivência e diferenciação das CTHs.
• Na regulação da mielopoese, que dá origem a hemácias,
granulócitos, monócitos e megacariócitos, a IL-3 e o GM-
-CSF atuam em um amplo espectro de precursores imaturos,
enquanto que o G-CSF e M-CSF são necessários para o
desenvolvimento de células granulocíticas e
monocíticasmaduras, respectivamente. Ademais, o GM-CSF
inibe amigração, aumenta a atividade fagocítica e induz a
Citotoxicidade.
• Na regulação da eritropoese, a eritropoetina exerce umpapel
essencial nos processos de maturação e apoptose
dosprecursores da linhagem eritroide.
• A linfopoese é regulada principalmente por interleucinas, tais
como IL-7 e IL-6, que exercem importante função na
proliferação dos precursores de linfócitos B, ao passo que IL-2,
IL-3 são mais relevantes aos precursores de células T.

PRODUÇÃO DE HEMÁCIAS

Após o período embrionário e fetal, a eritropoese pode

ocorrer fora da medula óssea em duas circunstâncias: res-
posta a um estímulo proliferativo intenso (como em anemias
hemolíticas) ou como parte de um quadro de proliferação
neoplásica do tecido mieloide. Em anemias hemolíticas, os
níveis elevados de eritropoetina podem levar à substituição
da medula gordurosa por medula ativa, inclusive nos ossos
longos, expandindo a produção intramedular de hemácias
até 6 a 7 vezes acima de sua taxa habitual.

CELULASERITROIDES NA MEDULA ÓSSEA

A eritropoese pode ser dividida em três fases distintas:a

vinculação da célula progenitora pluripotencial com
adiferenciação eritroide, a fase eritropoetina-independente ou
precoce, e a fase eritropoetina-dependente ou tardia.
Oprocesso de maturação eritroide envolve grande variedade de
células em diferentes estágios de maturação, sendo que
oconjunto total de células eritroides é chamado éritron, termo
que enfatiza a unidade funcional das células envolvidas na
eritropoese.A morfologia dos precursores eritroides reflete
essasduas características fundamentais: a capacidade
proliferativa ea intensa síntese de hemoglobina. Assim, a célula
mais primitivatem núcleo mais imaturo, volumoso e cromatina
fina.
Dois tipos de receptores são essenciais para a
diferenciaçãoeritroide: o receptor de eritropoetina e o
receptorde transferrina. A expressão Receptor de Eritropoetina
(EpoR)pode ser identificada em precursores da linhagem
eritroide
(BFU-E e CFU-E) e atinge o máximo nos proeritroblastose
eritroblastosbasófilos.

RETÍCULOS

Os reticulócitos são hemácias que não amadureceram e que

ainda não atuam no transporte do oxigênio pelo corpo. Elas
precisam passar por alguns processos fisiológicos antes de se
tornarem, oficialmente, uma hemácia. Dessa forma, o exame de
reticulócitos mensura a quantidade dessas células circulando na
corrente sanguínea. Os reticulócitos são ligeiramente maioresdo
que as hemácias maduras, e ainda retêm no citoplasma ligeiros
traçosde basofilia, dando uma coloração com policromatofilia.
Por isso, em esfregaços de sangue corados pelo Leishmansão
descritos como macrócitospolicromatófilos.O uso de corantes
supravitais, ou seja, que coram as células vivas antes de serem
fixadas, como o azul brilhante decresil ou azul de toluidina,
revela esses restos de organelas no interior dos reticulócitos,
precipitando-se sobre as organelas, formando estruturas
reticuladas no citoplasma, daí onome “reticulócito”.
O reticulócito recém-formado permanece de um a três
dias na medula óssea, sendo em seguida liberado para a
circulação. Um ou dois dias depois de entrarem em circulação,
os reticulócitos perdem todas as organelas, têm o volume
ligeiramente reduzido e adquirem a coloração citoplasmática
própria das hemácias maduras.
Na prática, a contagem de reticulócitos deve consideraro grau
de anemia. Em um paciente anêmico, a porcentagemde
reticulócitos pode parecer aumentada porque estes sãoliberados
mais precocemente da medula óssea (prolongando a fase de
“reticulócito” no sangue), e porque há redução na proporção de
células maduras.

ERITROPOETINA

A eritropoetina é o principal fator de crescimento que regula a

produção de hemácias. Trata-se de um hormônioglicoproteico
constituído de 165 aminoácidos, com pesomolecular de 34,4
kDa. A principal fonte de eritropoetinano organismo é o tecido
renal, provavelmente as célulasintersticiais peritubulares renais,
que produzem cerca de90% do hormônio, sendo os 10%
restantes produzidospor hepatócitos que rodeiam as veias
centrais no fígado. Aparcela produzida pelo rim é altamente
sensível ao nível deoxigenação do sangue renal ou a outros
mecanismos quecausam redução da oxigenação dos tecidos
renais, como aanemia. Nessas circunstâncias, a produção de
eritopoetinapode aumentar até mil vezes. O hormônio liga-se ao
Receptor de Eritropoetina (EpoR) expresso especificamenteem
precursores eritroides, estimulando a sua proliferação e
diferenciação, levando a um aumento da massa eritrocitária.
A regulação do gene da eritropoetina pela hipóxia depende,
então, fundamentalmente da formação do complexo HIF; a
subunidade HIF-β (ou ARNT) é expressaconstitutivamente em
níveis que não são afetados pela tensão de oxigênio, enquanto
que a subunidade HIF-α não é detectada em condições
normais, mas aumenta em respostaà hipóxia. A produção
aumentada de eritropoetina associa-se tipicamente a situações
de hipóxia renal, levando à elevaçãodo hematócrito (policitemia
secundária), como ocorre nadoença pulmonar obstrutiva
crônica, cardiopatiacongênitacianosante, apneia do sono,
hemoglobinopatia com aumento de afinidade pelo oxigênio,
metemoglobinemiahereditária, tabagismo e hipóxia renal
localizada.Após cerca de 120 dias em circulação, em virtude
deseu esgotamento metabólico e alterações degenerativas,
ashemácias são removidas e destruídas intracelularmente,
emcélulas do sistema monocíticomacrofágico, especialmenteno
baço, no fígado e na medula óssea. Em condições normais, a
retirada do baço não altera a sobrevida das hemácias,pois a
destruição medular continua inalterada. No entanto,quando há
hemólise patológica a destruição esplênica podeser muito
significativa, como ocorre na esferocitose e nostalassêmicos
com esplenomegalia submetidos a transfusãocrônica.Uma vez
fagocitada, a hemácia é decomposta em seuscomponentes,
sendo os mais importantes a membrana ea hemoglobina.
Proteínas e fosfolípides demembrana são digeridos. A
hemoglobina é decomposta emglobina (que é metabolizada,
dando origem a aminoácidos)e o heme, que, por sua vez, com
a abertura do anel da protoporfirina, libera o ferro e forma a
bilirrubina.
O ferro permanece no macrófago e será reaproveitado
para a síntese de hemoglobina.
 A anemia ferropriva e o traço talassêmico são considerados
anemias microcíticas e o diagnóstico diferencial é complexo,
pois ambas compartilham características laboratoriais e clínicas.
O diagnóstico correto em pacientes com anemia microcítica
éimportante para fornecer uma indicação para a reposição de
ferro em pacientes com anemia ferropriva e para evitar a terapia
com ferro desnecessária em pacientes com traço talassêmico.
As anemias normocíticas podem ser causadas por uma
diminuição na produção das hemácias devido à insuficiência
medular, como, por exemplo, a anemia aplástica, infecções e/ou
inflamações crônicas, ou por um aumento da destruição das
hemácias (anemias hemolíticas). Já as anemias macrocíticas
ocorrem devido à baixa produção de hemácias causada por
carências nutricionais (deficiência de vitamina B12 e folato)
levando à anemia megaloblástica, bem como por doenças
hepáticas, uso abusivo do álcool, uso de citostáticos,
mielodisplasias e anemias com elevada reticulocitose.

ANEMIA FERROPRIVA

A anemia ferropriva resulta da interação de múltiplos fatores

etiológicos. Dentre eles, uma das causas mais importantes é a
ingestão deficiente de ferro, especialmente na forma heme,
devido ao baixo consumo de alimentos de origem animal, ou
seja, a uma dieta baseada em alimentos de origem vegetal.
Outros fatores, como o baixo nível socioeconômico, as precárias
condições de saneamento e a alta prevalência de doenças
infecto-parasitárias, principalmente as que provocam perdas
sanguíneas crônicas, também se constituem determinantes da
anemia.
A anemia é definida como processo patológico no qual a
concentração de hemoglobina (Hb), contida nos glóbulos
vermelhos, encontra-se anormalmente baixa, respeitando-se as
variações segundo idade, sexo e altitude em relação ao nível do
mar, em consequência de várias situações como infecções
crônicas, problemas hereditários sanguíneos, carência de um ou
mais nutrientes essenciais, necessários na formação da
hemoglobina, como ácido fólico, Vitaminas B12, B6 e C e
proteínas.
A deficiência de ferro é o distúrbio nutricional mais prevalente
no mundo inteiro e afeta mais de um bilhão de pessoas,
principalmente mulheres em idade fértil e pré-escolares das
áreas tropicais e subtropicais. No Brasil, a deficiência de ferro
tem sido reconhecida como importante causa de anemia há
mais de duas décadas. É um estado no qual há redução da
quantidade total de ferro e o fornecimento insuficiente de ferro à
medula óssea com consequente redução da concentração
sangüínea de Hb, as hemácias em desenvolvimento requerem
ferro, protoporfirina e globina em quantidades ótimas para a
produção de hemoglobina. A absorção do ferro no duodeno é
dependente da natureza do complexo de ferro presente nolumen
intestinal, assim como da presença de fatores facilitadores ou
inibidores na dieta, e de suas reservas orgânicas. O ferro
absorvido pode ser armazenado no citoplasma do enterócito de
várias formas: conjugado à ferritina, a ligantes protéicos
(mobilferrina) ou ligantes não protéicos
A anemia instala-se em consequência de perdas sangüíneas
e/ou por deficiência prolongada da ingestão de ferro alimentar,
principalmente em períodos de maior demanda, como crianças e
adolescentes que apresentam acentuada velocidade de
crescimento, a gestação e lactação também são períodos de
maior demanda de ferro. Além desses aspectos, como agentes
agravantes e, muitas vezes, determinantes da formação
insuficiente de depósitos de ferro, devem ser considerados o
baixo nível socioeconômico e cultural, as condições de
saneamento básico e de acesso aos serviços de saúde e o fraco
vínculo na relação mãe/filho.
As causas de anemia ferropriva e deficiência de ferro podem ter
início ainda no período intra-uterino. As reservas fisiológicas de
ferro (0,5g/kg no recém-nascido a termo)são formadas no último
trimestre de gestação e, juntamente com o ferro proveniente do
leite materno, sustentam a demanda do lactente até o sexto mês
de vida. A prematuridade pela falta de tempo, e o baixo peso ao
nascer, pela pequena reserva, associados ao abandono precoce
do aleitamento materno exclusivo,são as causas mais comuns
que contribuem para a espoliação de ferro no lactente jovem.

O diagnóstico do primeiro estágio da deficiência de ferro,

caracterizado pela diminuição dos estoques de ferro no
organismo, é realizado por meio de dosagem de ferritina sérica.
A dosagem da hemossiderina na medula óssea pode também
ser adotada como indicativo de depleção. Entretanto, por ser um
método invasivo, não é recomendado para triagem.3
O segundo estágio da deficiência de ferro corresponde à
diminuição do ferro de transporte, caracteriza-se pela diminuição
do ferro sérico e um aumento da capacidade de ligação do ferro,
sendo que tais mudanças resultam na diminuição da saturação
da transferrina. O ferro sérico corresponde a um parâmetro
bastante utilizado, apesar de muito instável, pois pode estar
alterado na presença de processos infecciosos, podendo
diminuir em poucas horas após o desencadeamento da
infecção. A capacidade total de ligação do ferro (CTLF), utilizada
para avaliar o ferro circulante, aumenta na deficiência deste
mineral, mas diminui na inflamação. A saturação da transferrina,
que corresponde à relação entre o ferro sérico e a CTLF,
costuma ser utilizada, pois o ferro sérico e a CTLF isolados
apresentam baixa especificidade e sensibilidade, este indice
também se altera na presença de infecção.
Outro parâmetro para avaliação de ferro disponível aos tecidos é
a protoporfirinaeritrocitária livre (PEL). A utilização da medida de
receptores de transferrina tem sido proposta como parâmetro de
detecção de deficiência de ferro.

O terceiro estágio ocorre quando a quantidade de ferro está

suficientemente restrita para a produção de hemoglobina,
apresentando células hipocrômicas e microcíticas. O volume
corpuscular médio (VCM), que avalia o tamanho médio dos
eritrócitos; a amplitude de variação do tamanho dos eritrócitos
ou red distributionwidth (RDW), que avalia a variabilidade no
tamanho dos eritrócitos; a hemoglobina corpuscular média
(HCM) e a concentração de hemoglobina corpuscular média
(CHCM), que avaliam a concentração de hemoglobina no
eritrócito, correspondem aos índices hematimétricos mais
utilizados neste estágio, além da hemoglobina, que corresponde
ao parâmetro universalmente utilizado para diagnosticar anemia.
Entretanto, a hemoglobina não possui boa especificidade e
sensibilidade, pois pode estar alterada em condições de
infecção e inflamação, hemorragia, hemoglobinopatias,
desnutrição protéico-calórica, deficiência de folato e/ou vitamina
B12, uso de medicamentos, desidratação, gestação e
tabagismo.

• Ferro sérico é a fração do ferro corporal que circula

primariamente ligado à transferrina, e encontra-se reduzido
na DF. Varia com o ritmo circadiano e a alimentação e, por
isso, a coleta de sangue para sua dosagem deve ter horário
e jejum padronizados. Está também reduzido na presença
de inflamação, não devendo, desta forma, ser utilizado
isoladamente para avaliação de DF.14
• Transferrina, proteína transportadora específica deferro, tem
capacidade de ligar simultaneamente duas moléculas de ferro.
Sua produção é regulada pelo ferro corporal, aumentando
quando os estoques estão exauridos.
ANEMIA MEGALOBLASTICA

Sangue periférico. Os principais achados são anemia

macrocítica, leucopenia, trombocitopenia, acompanhados de
anisocitose, macrocitose commacro-ovalócitos, poiquilocitose, e
granulócitospolissegmentados. A contagem de reticulócitos é
normal ou baixa, mas o cálculo do índice de
reticulócitoscorrigido indica anemia hipoproliferativa. Em
resumo, tem-se como manifestação uma pancitopeniaassociada
à macrocitose. No entanto, a macrocitosepode estar
mascarada pela coexistência de carência deferro, talassemia ou
anemia de doença crônica, quesão doenças que produzem
microcitose e hipocromia, e nesses casos pode-se observar
anemia dimórfica, com duas populações de células. As
principaisalterações morfológicas no esfregaço do sangue
periférico são: a) eritrócitos: macro-ovalócitos, poiquilocitose
com esquistócitos, dacriócitos, corpúsculos. A principal
manifestação clínica é a anemia; apesar deplaquetopenia e
neutropenia ocorrerem com frequência,sangramento ou
infecções secundárias à plaquetopenia sãopouco comuns. A
deficiência da síntese de DNA afeta a divisão celular em outros
tecidos em que há rápida multiplicação,em especial os epitélios
do tubo digestivo, originando queixas de diarreia, glossite
(ardência, dor e aparência vermelhada língua, “língua careca”),
queilite e perda do apetite. Podeser encontrada discreta a
moderada esplenomegalia.

- Absorção. A má absorção de folatos pode ser causada

por doenças intestinais crônicas com diarreia, como adoença
celíaca, o espru tropical e a enterite regional,drogas como os
anticonvulsivantes (difenil-hidantoí-nas, primidona,
carbamazepina, fenobarbital) e álcool.
- Transporte e metabolismo. Numerosas drogas
inibem a di-hidrofolatoredutase, como metotrexate
(antineoplásico), pirimetamina e trimetoprim (emassociação com
sulfametoxazol). Doses elevadas ouprolongadas de
pirimetamina e trimetoprim podemresultar em efeitos tóxicos, o
que não ocorre no tratamento de infecções com as dosagens
habituais.
- Aumento das necessidades. A demanda de ácidofólico
aumenta em pessoas com intensa proliferaçãocelular e a
síntese de DNA, tais como: portadores de dermatites
crônicasexfoliativas, anemias hemolíticascrônicas, neoplasias,
gravidez e nos dois primeiros anos de vida.

ANEMIA HEMOLÍTICAS

Esplenomegalia e eventualmente hepatomegalia fazem

parte do quadro clínico das anemias hemolíticas. Em geral trata-
se de esplenomegalia moderada, cujo volume depende do grau
e da rapidez de instalação da hemólise. Nasanemias hemolíticas
adquiridas de instalação aguda podedemorar alguns dias para
que se possa observar o aumentodo baço.
Grandes esplenomegalias, tomando todo o hemiabdome
esquerdo e chegando à fossa ilíaca podem serobservadas na
talassemia maior não tratada ou tratada inadequadamente. Em
mais da metade dos talassêmicos submetidos ao tratamento
com transfusões regulares, o baço nãoé palpável; em outros, o
baço pode estar moderadamenteaumentado. Não é raro que o
baço apenas discretamenteaumentado possa determinar uma
destruição aumentada das hemácias transfundidas
(hiperesplenismo), aumentando oconsumo transfusional e
exigindo a realização de esplenectomia.

ANEMIA FALCIFORME

Na anemia falciforme geralmente o baço está aumentadoapenas

no primeiro e segundo anos de vida, mas raramenteé palpável
mais tarde, pois a ocorrência de repetidos episódios de infartos
seguidos de cicatrização vai transformando o baço em um
nódulo fibroso (autoesplenectomia). Aperda do baço tem
consequências desastrosas, aumentando a suscetibilidade a
septicemias por pneumococos ououtras bactérias encapsuladas.
Anemia Falciforme é uma doença hemolítica de caráter
autossômico recessivo presente em indivíduos homozigóticos
para a hemoglobina S, ocorrendo uma mutação na posição 6 da
extremidade N – terminal do cromossomo 11, substituindo o
ácido glutâmico por valina. A HbSS em condições de hipóxia se
polimeriza no formato de foice. A anemia nos pacientes ocorre
pela diminuição de hemoglobina devido ao aumento de hemólise
no baço. As hemáciasfalciformes contribuem para os processos
inflamatórios, vaso-oclusão, aumento de coagulação, lesão
tecidual. Os processos infecciosos são críticos em crianças
menores de 6 anos devido à autoesplenectomia e sua
susceptibilidade a infecções. O objetivo do estudo foi
estabelecer os principais meios para o diagnóstico laboratorial
da anemia falciforme, baseando-se na revisão bibliográfica em
artigos científicos e banco de dados do Centro Latino-Americano
e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde
(Bireme/Lilacs). A triagem laboratorial fornece subsídios para o
norteamento clínico, desde exames simples, como o
hemograma com a contagem de reticulócitos, até exames mais
sofisticados, como resistência osmótica em solução de cloreto
de sódio a 0,36%, eletroforese em pH alcalino em acetato de
celulose, pesquisa de corpos de Heinz e agregados de
hemoglobina H, entre outros. O estudo mostrou que a
eletroforese de hemoglobina é o exame padrão-ouro para a
confirmação do diagnóstico.

LEUCEMIA MIELÓIDE

A designação Leucemia Mielocítica Aguda (LMA)abrange um

grupo heterogêneo de neoplasias hematopoéticas de origem
monoclonal, resultantes da transformação de uma célula-tronco,
podendo se manifestar com fenótipode progenitores mieloides,
eritroides ou plaquetários, de forma individual ou mista.
Com o advento dos anticorpos monoclonais e o aprimoramento
das técnicas de citogenética e biologia molecular, tornou-se
possível um melhor entendimento da
diversidade dessa doença. O desenvolvimento dessas
tecnologias facilitou a estratificação da LMA em relação ao
comportamento biológico, apresentação clínica e resposta
à terapêutica.
Devido à grande heterogeneidade morfológica das
LMAs, um comitê francês-americano-britânico foi constituído
para analisar e propor uma uniformização da nomenclatura. Este
trabalho, baseado em análise de esfregaços demedula óssea e
sangue periférico, corados por técnicas derivadas da coloração
de Romanowski e complementada porreações citoquímicas, foi
divulgado pela primeira vez em1976. Nessa classificação foram
caracterizados seis tiposmorfológicos:

- M1 mieloblástica sem maturação;

- M2 mieloblástica com maturação;
- M3 leucemia promielocítica;
- M4 leucemia mielomonocítica;
- M5 leucemia monocítica;
- M6 eritroleucemia.
Essa classificação foi posteriormente amplificada para
incluir as categorias M0 e M7, que caracterizam, respecti-
vamente, a LMA com diferenciação mínima e a leucemia
megacarioblástica.

Os mieloblastos típicos são células grandes (15 a 20 µm

de diâmetro), cujo núcleo é arredondado ou irregular, com
um padrão de cromatina reticulada e múltiplos nucléolos
distintos. Eles apresentam pouco citoplasma, geralmente
contendo finos grânulos azurófilos e podem conter um
número variável de bastonetes de Auer, que consistem em
grânulos azurófilos anormais nos lisossomos. Os bastone-
tes de Auer são patognomônicos de LMA.
Além da análise morfológica, outras técnicas podem ser
empregadas para determinar a linhagem hematopoética do
blasto, os quais podem ser originários da transformação
maligna de precursores granulocíticos, monocíticos, comuns a
granulócitos e monócitos, eritroides ou megacariocíticos. Dentre
as técnicas mais comuns estão as coloraçõescitoquímicas, em
particular a demonstração de granulaçãomieloperoxidase
positiva nos blastos leucêmicos (associadaaos precursores
granulocíticos ou granulocíticos/monocíticos) ou a demonstração
das esterases não específicas (associada a precursores
monocíticos). A imunofenotipagemé uma técnica importante na
caracterização das LMAs, poisa detecção de marcadores
associados a diferentes linhagenspode caracterizar melhor a
origem dos mieloblastos.
LMA é uma doença rara em crianças. Nos países ocidentais,
ocorrem em torno de cinco a seis casos por cada 1 milhão de
crianças com idade de até 14 anos, e representa cerca de 20%
das leucemias da infância. Somente na idade perinatal, a LMA é
mais frequente que a Leucemia Linfocítica Aguda (LLA).

Mieloblastos tipo I: apresentam citoplasma sem evidências de

maturação, com granulação ausente.
• Mieloblastos tipo II: semelhantes ao do tipo I, mas
apresentam pouca diferenciação citoplasmática caracterizada
pela presença de poucos grânulos (comumente em número
inferior a 20).
• Mieloblastos do tipo III: possuem citoplasma granular (mais
de 20 grânulos), com núcleo central e sem zona de golgi
evidente.
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA

A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) resulta da proliferação clonal

de precursores linfoides anormais na MedulaÓssea (MO), sendo
a doença maligna mais frequente nainfância. Em adultos é bem
mais rara, representando apenas 15% de todas as leucemias:1
compreende aproximadamente 15% das leucemias agudas,
tendo maior incidênciaentre 25 e 37 anos. Assim, essa doença
tem dois picosde incidência, um entre os dois e cinco anos e
outro porvolta dos 30 a 40 anos. Diferindo das crianças, nas
quaisa sobrevida de subtipos específicos pode chegar a ser
de80 a 90% em cinco anos, a sobrevida para os adultos é
deapenas 20 a 30% nesse mesmo tempo. Há
importantevariação geográfica na incidência da doença, a qual é
maisfrequente entre as populações do Norte e do Oeste da
Europa, América do Norte e Oceania.3,4 No Brasil, a incidência
de LLA nos adultos na região de Ribeirão Preto éde
aproximadamente 6,5 casos/milhão de pessoas/ano. Aetiologia
é desconhecida, e existe a sugestão da participação de fatores
genéticos.
TRIMBOFILIAS

O termo trombofilia refere-se à tendência para o

desenvolvimento de trombose. A trombofilia pode ser de caus a
adquirida ou hereditária. A trombofilia de causa adquirida pode
advir de processos fisiológicos ou patológicos.
A Trombofilia Hereditária (TH) refere-se a uma tendência
geneticamente determinada para o desenvolvimento de
trombose, embora pacientes com 1H possam nunca de-
senvolvê-la. Quase sempre o termo é mais empregado na
abordagem do Tromboembolismo Venoso (TEV). A TH é uma
entidade clínica recentemente descrita, cujos primeiros relatos
ocorreram a partir da descoberta da deficiência de Antitrombina
(AT) em 1965.' Desde então, várias outras alterações
associadas ao TEV foram descritas.
O tromboembolismo pode ser arterial ou venoso, de acordo com
o tipo de vaso acometido, se artéria ou veia, respectivamente.
Embora Virchow tenha postulado a necessidade de pelo menos
um dentre três fatores (dano ao endotélio vascular, estase
sanguínea e tendência a hiper-coagulabilidade) para a
trombogênese, esses fatores não contribuem na mesma medida
para o desenvolvimento do processo trombótico.
A deficiência de AT é herdada como caráter autossômico
dominante. Mais de 250 mutações, sendo a maioria em hete-
rozigose, foram descritas em associação com a deficiência.?
A deficiência de AT é uma doença clinicamente heterogênea,
uma vez que as mutações associadas ao sítio de ligação da AT
com a heparina conferem menor risco trombótico do que os
outros subtipos. A deficiência homozigótica de AT parece ser
incompatível com a vida, sendo raramente relatada.? A
deficiência de AT pode ser também de causa adquirida devido à
doença hepática, uso de heparina, Coagulação Intravascular
Disseminada (CIVD) e síndrome nefrótica.
A Proteína C (PC) é uma glicoproteína dependente da vitamina
K sintetizada pelo fígado sob forma inativa. A PC é ativada pela
trombina ligada a trombomodulina e essa ativação é
incrementada em mais de 10 vezes pela ligação ao receptor
endotelial da PC. A PCa inativa os cofatores Va e VIlla inibindo,
assim, a geração de trombina.' A PS é um cofator para a PC
ativada na inativação desses fatores. A PS também atua
inibindo os complexos tenase e protrombina-se
independentemente do seu efeito sobre a PC ativada." As
deficiências hereditárias de PC e PS foram inicialmente
descritas na década de 1980. Ambas as deficiências são
herdadas como caráter autossômico dominante. Casos de
homozigose e dupla heterozigose foram descritos em ambas as
condições. Nesses casos, os pacientes podem apresentar
trombose grave nas primeiras semanas de vida, condição
conhecida como purpura fulminans. O banco de dados referente
a deficiência de PC lista atualmente 320 mutações, das quais a
maioria (n=269) associada à deficiência tipo I (quantitativo).? A
deficiência de PC pode ser ad-quirida, sendo, neste caso,
ocasionada por doença hepática, uso de cumarínicos, CIVD e
autoanticorpos contra PC.
Na avaliação de todo paciente com TEV é fundamental
determinar em que circunstâncias as manifestações clínicas
surgiram: se associadas a fatores de risco transitórios (p.ex.
cirurgia, trauma, imobilização) ou se surgiram esponta-
neamente, durante as atividades de rotina do paciente. Na
anamnese e exame físico deve-se estar atento aos sintomas e
sinais sugestivos de doenças que predispõem à trombose ou se
o paciente já é portador das mesmas (p.ex., câncer, doenças
mieloproliferativas, HPN, lúpus eritematoso sistêmico ou
síndrome nefrótica). Em mulheres deve-se avaliar antecedente
obstétrico e uso de hormônio. E importante verificar se outros
familiares tiveram TEV, pela possibilidade de trombofilia
hereditária.
As manifestações clínicas do TEV dependem da localização e
da extensão da trombose. Quanto mais extensa, e, portanto,
mais grave for a trombose, mais frequente é a presença de
sintomas e sinais.