Foco 108

Beatriz de Almeida Sampaio, Mariana Toledo Calheiros Nobre Sampaio, Olivia
Nathalia Paulino Beserra, Thereza Raquel Batista Melo, Jaim Simões de Oliveira
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ANÁLISE COMPARATIVA DA EFICÁCIA NO TRATAMENTO DE

PACIENTES COM DOENÇA DE WILSON POR MEIO DA
UTILIZAÇÃO DOS DIFERENTES AGENTES QUELANTES:
ZINCO, TRIENTINA, D-PENICILAMINA E TETRATIOMOLIBDATO
COMPARATIVE ANALYSIS OF THE EFFECTIVENESS IN THE

TREATMENT OF PATIENTS WITH WILSON'S DISEASE
THROUGH THE USE OF DIFFERENT CHEATING AGENTS:
ZINC, TRIENTINE, D-PENICILLAMINE AND
TETRATHIOMOLYBDATE
ANÁLISIS COMPARATIVO DE LA EFICACIA EN EL

TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD DE
WILSON MEDIANTE EL USO DE DIFERENTES AGENTES
QUELANTES: ZINC, TRIENTINA, D-PENICILAMINA Y
TETRATIOMOLIBDATO
Beatriz de Almeida Sampaio1

Mariana Toledo Calheiros Nobre Sampaio2
Olivia Nathalia Paulino Beserra3
Thereza Raquel Batista Melo4
Jaim Simões de Oliveira5
DOI: 10.54751/revistafoco.v16n9-108
Recebido em: 11 de Agosto de 2023
Aceito em: 15 de Setembro de 2023
RESUMO
A doença de Wilson (DW) é uma doença genética e hereditária que leva a uma
incapacidade do organismo em excretar o cobre que é liberado na circulação, causando
hemólise das células vermelhas. O principal tratamento para a doença é por meio de
agentes quelantes, a penicilamina e a trientina atuam ligando-se ao cobre e resultando
no aumento da sua excreção urinária, o tetratiomolibdato impede a absorção do cobre
no organismo e o zinco é um bloqueador de transporte do cobre nas células. Com isso,
1
Graduanda em Medicina. Centro Universitário de Maceió (UNIMA), Afya. Av. Comendador Gustavo Paiva, 5017, Cruz
das Almas, Maceió - AL, CEP: 57038-000. E-mail: beatriz.almeida00@souunit.com.br
2
das Almas, Maceió - AL, CEP: 57038-000. E-mail: mariana.toledo@souunit.com.br
3
das Almas, Maceió - AL, CEP: 57038-000. E-mail: olivia.nathalia@souunit.com.br
4
das Almas, Maceió - AL, CEP: 57038-000. E-mail: thereza.batista@souunit.com.br
5
Doutor em Ciências pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Centro Universitário de Maceió
(UNIMA), Afya. Av. Comendador Gustavo Paiva, 5017, Cruz das Almas, Maceió - AL, CEP: 57038-000.
E-mail: jaim.oliveira@unit.afya.com.br
Revista Foco |Curitiba (PR)| v.16.n.9|e2884| p.01-18 |2023

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ANÁLISE COMPARATIVA DA EFICÁCIA NO TRATAMENTO DE PACIENTES
COM DOENÇA DE WILSON POR MEIO DA UTILIZAÇÃO DOS DIFERENTES AGENTES
QUELANTES: ZINCO, TRIENTINA, D- PENICILLAMINE AND TETRATHIOMOLIBDATE
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este artigo é uma revisão integrativa que visa comparar a eficácia do uso desses
diferentes agentes quelantes no controle da doença. As buscas foram realizadas em
dois bancos de dados: PubMed e BVS, usando os seguintes descritores
“Hepatolenticular degeneration”, “Tetrathiomolybdate”, “Chelating agentes”, “Zinc”,
“Trientine” e “Penicilamine”, sendo selecionados artigos resultados e conclusões
relevantes para responder à pergunta de pesquisa. Desse modo, foram selecionados
artigos com diferentes delineamentos experimentais, os quais mostram a eficácia dos
diferentes tratamentos para a DW e seus efeitos colaterais, os quais apontam para o
tratamento com D-penicilamina e Trientina como os mais precursores de deterioração
neurológica, Zinco como o mais adequado a tratamentos pré-sintomáticos e
Tetratilmolibdato como de rápido controle de cobre livre e estabilização neurológica,
contudo ainda necessita de mais estudos controlados sobre o seu uso. Desta forma, é
possível concluir a necessidade de acompanhamento do quadro dos pacientes e a
realização de mais estudos acerca dos quelantes para a escolha do melhor tratamento
para cada caso.
Palavras-chave: Degeneração hepatolenticular; tetratiomolibdato; agentes quelantes;

zinco; trientina; penicilamina.
ABSTRACT
Wilson's disease (WD) is a genetic and hereditary disease that leads to an inability of
the body to excrete copper that is released into the circulation, causing hemolysis of red
cells. The main treatment for the disease is through chelating agents, penicillamine and
trientine act by binding to copper and resulting in increased urinary excretion,
tetrathiomolybdate prevents the absorption of copper in the body and zinc is a transport
blocker of copper in cells. Therefore, this article is an integrative review that aims to
compare the effectiveness of using these different chelating agents in controlling the
disease. Searches were carried out in two databases: PubMed and BVS, using the
following descriptors “Hepatolenticular degeneration”, “Tetrathiomolybdate”, “Chelating
agents”, “Zinc”, “Trientine” and “Penicilamine”, with selected articles results and
conclusions relevant to answering the research question. Thus, articles with different
experimental designs were selected, which show the effectiveness of the different
treatments for WD and its side effects, which point to the treatment with D-penicillamine
and Trientine as the most precursors of neurological deterioration, Zinc as the more
suitable for pre-symptomatic treatments and Tetratilmolybdate as a quick control of free
copper and neurological stabilization, however it still needs more controlled studies on
its use. In this way, it is possible to conclude the need to monitor the condition of patients
and to carry out more studies about chelators to choose the best treatment for each case.
Keywords: Hepatolenticular degeneration; tetrathiomolybdate; chelating agents; zinc;

trientine; penicillamine.
RESUMEN
La enfermedad de Wilson (EW) es una enfermedad genética y hereditaria que conduce
a una incapacidad del cuerpo para excretar el cobre que se libera a la circulación, lo que
provoca hemólisis de los glóbulos rojos. El tratamiento principal para la enfermedad es
a través de agentes quelantes, la penicilamina y la trientina actúan uniéndose al cobre
y provocando un aumento de la excreción urinaria, el tetratiomolibdato impide la
absorción de cobre en el cuerpo y el zinc es un bloqueador del transporte de cobre en
las células. Por lo tanto, este artículo es una revisión integradora que tiene como objetivo
comparar la efectividad del uso de estos diferentes agentes quelantes en el control de
la enfermedad. Se realizaron búsquedas en dos bases de datos: PubMed y BVS,

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utilizando los siguientes descriptores “Degeneración hepatolenticular”,

“Tetratiomolibdato”, “Agentes quelantes”, “Zinc”, “Trientina” y “Penicilamina”, con
artículos seleccionados resultados y conclusiones relevantes para respondiendo la
pregunta de investigación. Así, se seleccionaron artículos con diferentes diseños
experimentales, que muestran la efectividad de los diferentes tratamientos para la EW
y sus efectos secundarios, que apuntan al tratamiento con D-penicilamina y Trientina
como los más precursores del deterioro neurológico, y al Zinc como el más adecuado
para tratamientos presintomáticos y Tetratilmolibdato como control rápido del cobre libre
y estabilización neurológica, sin embargo aún se necesitan más estudios controlados
sobre su uso. De esta manera, es posible concluir la necesidad de monitorear el estado
de los pacientes y realizar más estudios sobre quelantes para elegir el mejor tratamiento
para cada caso.
Palabras clave: Degeneración hepatolenticular; tetratiomolibdato; agentes quelantes;

zinc; trientino; penicilamina.
1. Introdução
Segundo Johnson, Feehally e Floege (2016) a doença de Wilson (DW) ou
degeneração hepatolenticular é uma doença genética de caráter hereditário com
herança autossômica recessiva. A DW é causada por mutações no gene ATP7B,
localizado no locus 14 do braço longo do cromossomo 13, que codifica uma
ATPase transmembrana de transporte de cobre, que é expressa na membrana
canalicular dos hepatócitos. Observa-se que esse gene tem alta expressividade
no fígado e sua mutação resulta em insuficiência de excreção de cobre na bile e
na incapacidade de incorporação de cobre na ceruloplasmina, podendo levar a
uma homeostase de cobre prejudicada e sobrecarga de cobre no fígado e
cérebro, além da diminuição da ceruloplasmina plasmática.
Com isso, destaca-se que o cobre é absorvido no duodeno e no intestino
delgado proximal, capturado por hepatócitos e incorporado em enzimas e
apoceruloplasmina para formar a ceruloplasmina, que é secretada no sangue.
Nota-se que o transporte realizado pela ceruloplasmina é responsável pela
secreção de 90% do cobre plasmático. A mutação que causa da perda da função
da proteína ATP7B impede a ligação do cobre com a apoceruloplasmina e, por
consequência, prejudicando a excreção na bile na forma da ceruloplasmina.
Assim, pode-se perceber que o cobre livre é liberado na circulação e causa
hemólise das células vermelhas, permitindo, desse modo, a sua deposição tóxica
em diversos tecidos, como o cérebro, os ossos, as articulações, os rins e as

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glândulas paratireoides, além do fígado e do tecido nervoso central (Kumar;

Abbas; Aster, 2018).
Nesse sentido, esse distúrbio caracteriza-se por sintomas que podem
acometer o sistema hepático e o sistema nervoso central. As manifestações
variam entre um quadro assintomático e uma cirrose descompensada. Os sinais
mais frequentes incluem distonia, hipertonia, rigidez, tremores e disartria.
Ademais, cerca de 20% dos pacientes podem apresentar sintomas psiquiátricos,
além de danos renais (Brasil, 2018).
Ademais, de acordo com Flora e Pachauri (2010) o tratamento
medicamentoso da DW é baseado na administração de quelantes. Pode-se
definir agentes quelantes como macromoléculas que se ligam a íons metálicos,
com o objetivo de formar complexos estáveis e capazes de coordenar metais
devido a sua alta afinidade. Dessa forma, nota-se que os agentes quelantes são
uma maneira eficaz de remover metais pesados ou tóxicos do organismo,
diminuindo consequências danosas. Nesse sentido, a terapia da quelação é um
método utilizado na DW para reduzir os efeitos nocivos do excesso de cobre no
organismo e consiste em aplicar os quelantes zinco, trientina, d- penicilamina e
tetratiomolibdato para formação de complexos estáveis que permitam a
excreção de íon metálico, amenizando a mutação no gene ATP7B.
Constata-se ainda que, a idade de início e a apresentação dos sintomas
da doença de Wilson são extremamente variáveis e o tratamento realizado
acompanha essas variações, uma vez que visa atender as diferentes
complexidades. Assim, os agentes quelantes podem ser combinados a partir da
necessidade e do grau de acometimento hepático e neurológico, visto que esse
tratamento tem como objetivo amenizar os sinais e sintomas que o acúmulo do
cobre pode causar. Dessa forma, torna-se importante analisar como as
combinações interagem e reduzem o número de cobre sérico no organismo.
(Kumar; Abbas; Aster, 2018)
Além disso, nota-se que os diferentes agentes quelantes podem agir de
forma específica e com isso, no decorrer do tratamento, pode ser necessário
mudar a substância utilizada. Diante disso, vê-se a relevância de analisar os
diferentes efeitos que cada quelante pode ter no organismo.

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Portanto, esse estudo tem como objetivo elucidar a eficácia, de modo

comparativo, da utilização de diferentes agentes quelantes, especificamente do
zinco, trientina, d-penicilamina e tetratiomolibdato, no tratamento de pacientes
acometidos pela doença de Wilson.
2. Metodologia
Realizamos uma revisão sistemática integrativa com o objetivo de
responder a seguinte pergunta norteadora de pesquisa: Qual a eficácia dos
agentes quelantes, como zinco, trientina, d-pinicilamina e tetratiomolibdato, no
tratamento de pacientes com doença de Wilson?
As buscas foram realizadas, até maio de 2023, em dois bancos de dados:
PubMed e BVS. Sendo utilizados como descritores: “Hepatolenticular
Degeneration”, “Chelating Agents”, “Zinc”, “Trientine”, “Penicillamin”, “Efficacy”,
“Tetrathiomolybdate”, os quais foram combinados com o operador booleano
AND para formar as estratégias de busca mostradas no Quadro 1.
São fatores de inclusão os artigos que analisaram de forma comparativa
o tratamento da doença de Wilson com zinco, trientina, d- penicilamina e
tetratiomolibdato, sem a utilização de filtro de tempo. Foram excluídos artigos
com temáticas diferentes da proposta da revisão, como os que não tratavam da
doença de Wilson, não correlacionavam o tratamento por meio dos diferentes
agentes quelantes, os que abordavam especificamente diagnóstico e
apresentação clínica, os que analisavam o mecanismo de ação de outras drogas
ou outra forma terapêutica, os que apresentaram apenas um tipo de agente
quelante, os que realizavam abordagens em animais, além dos documentos
como relatos de caso, livros, comentários, editoriais e cartas.
Os autores do artigo, de forma conjunta e independente, extraíram dados
dos artigos selecionados como: objetivo, resultados, desfechos e conclusões
relevantes para responder à pergunta de pesquisa da presente revisão
sistemática.
Inicialmente, foram encontrados 4709 artigos, juntando as duas bases de
dados, desses, 2993 foram eliminados por serem repetidos, 13 por serem livros,
14 por serem comentários, 14 por serem cartas, 5 por serem editoriais e 5 por

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serem revisões narrativas ou de literatura. Após tal exclusão, foram analisados

1665 títulos e resumos, dos quais 1453 foram excluídos e 212 foram lidos
completamente. Após a análise do texto completo de 212 artigos, 159 foram
descartados por serem relatos de caso pouco relevantes para o estudo, 38 não
se enquadraram nos critérios de inclusão e 15 artigos foram selecionados para
responder à pergunta direcionadora de pesquisa dessa revisão integrativa. De
forma detalhada, com os critérios de exclusão descritos, o processo de busca e
seleção dos artigos incluídos é apresentado na forma de fluxograma, na Figura
1.
Quadro 1. Resultados das estratégias de busca e seleção das evidências científicas

Estratégias de Busca (Descritores Combinados com operador Plataforma Resultado da
Booleano) de Busca Busca (No artigos)
((Hepatolenticular Degeneration) AND (Tetrathiomolybdate)) PubMed 105
((Hepatolenticular Degeneration) AND (Penicillamine)) PubMed 1.264
((Hepatolenticular Degeneration) AND (Trientine)) PubMed 247
((Hepatolenticular Degeneration) AND (Chelating Agents) AND (Efficacy)) PubMed 69
((Zinc) AND (Hepatolenticular Degeneration)) PubMed 608

((Hepatolenticular Degeneration) AND (Tetrathiomolybdate)) BVS 107
((Hepatolenticular Degeneration) AND (Penicillamine)) BVS 1271
((Hepatolenticular Degeneration) AND (Trientine)) BVS 262
((Hepatolenticular Degeneration) AND (Chelating Agents) AND (Efficacy)) BVS 108
((Zinc) AND (Hepatolenticular Degeneration)) BVS 668
TOTAL - 4709
Fonte: Autores

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Figura 1. Fluxograma do processo de busca e seleção dos artigos, com critérios de exclusão
especificados.
Fonte: Autores

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3. Resultados
Para a escrita dessa revisão integrativa, foram selecionados 15 artigos
dos 4709 encontrados de acordo com os critérios de inclusão e exclusão
(Fluxograma 1). Entre os artigos selecionados, três apresentaram estudos de
coorte retrospectivo, segundo Kalita et al. (2015), Weiss et al. (2013), Sinha; Taly
(2008). Dois foram estudos transversais, conforme Médici et al. (2007) e Grupta
et al. (2018). Um é um estudo de coorte observacional descritivo, segundo
Rodriguez; Burguera; Berenguer (2012). Um é um ensaio clínico randomizado,
conforme Schilsky et al. (2022). Um é um estudo duplo-cego, segundo Brewer et
al. (2009). Um é um estudo aberto, multicêntrico de fase 2, conforme Weiss et
al. (2017). Um é um estudo de análise retrospectivo, segundo Czlonkowska et
al. (2014). Um é uma revisão sistemática, conforme Wiggelinkuizen et al. (2009).
Um é uma revisão sistemática e metanálise, segundo Appezeller-herzog et al.
(2019). Um é um estudo caso-controle, conforme Gromadzka et al. (2014). Um
é um estudo coorte aberto, segundo Brewer et al. (2003). Um é um estudo clínico
randomizado duplo-cego controlado, conforme Brewer et al. (2006). As principais
informações dos artigos selecionados como evidência científica para a
elaboração da presente revisão foram sintetizadas no Quadro 2.
Quadro 2. Principais informações dos artigos selecionados para a escrita da revisão.

Principais Informações
Artigo Metodologia
Desfecho/Conclusão
GUPTA et al., Estudo A penicilamina seguida de zinco pode ser um tratamento
2018. transversal seguro e eficaz em ambientes com recursos limitados para
retrospectivo pacientes com DW hepática sintomática em todos os graus
de gravidade da doença de base.
MÉDICI et al., Estudo O tratamento prolongado com penicilamina parece ser
2007. transversal responsável por um acúmulo mais acentuado de ferro no
retrospectivo fígado em comparação com os pacientes tratados com
zinco.
KALITA et al., Estudo coorte Nenhum paciente tratado com zinco sozinho piorou, mas
2015. retrospectivo 12 (28,6%) pacientes com penicilamina pioraram
neurologicamente.
BREWER et al., Estudo duplo- A trientina não controla o cobre livre durante a terapia
2009. cego inicial, ao contrário do tetratiomolibdato, e isso
provavelmente está relacionado à alta taxa de piora
neurológica com a terapia inicial com trientina. No
tratamento com tetratiomolibdato, 4% dos pacientes
pioraram neurologicamente, enquanto no tratamento com
trientina, 26% pioraram. A trientina causou uma taxa maior
de piora do que o tetratiomolibdato.

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WEISS et al., Estudo de coorte A D-penicilamina e a trientina produzem resultados

2013. retrospectivo comparáveis, embora a D-penicilamina tenha apresentado
uma taxa maior de eventos adversos. Poucos pacientes
que receberam terapia de quelação apresentaram
deterioração neurológica, o que ocorreu com mais
frequência em pacientes que receberam trientina. A
deterioração neurológica foi observada com menos
frequência nos que receberam D-penicilamina primeiro do
que nos que receberam trientina.
SINHA; TALY, Estudo de coorte A retirada da penicilamina da terapia de manutenção com
2008. retrospectivo sulfato de zinco/penicilamina para pacientes com doença
de Wilson foi eficaz, segura e econômica para quase todos
os pacientes.
WEISS et al., Estudo aberto, Os achados indicam que o WTX101 pode ser uma nova
2017. multicêntrico, de abordagem terapêutica promissora para a doença de
fase 2 Wilson, com um modo de ação único. Tendo em vista sua
dose única diária e perfil de segurança favorável, o
WTX101 pode melhorar o tratamento de pacientes com
essa condição debilitante. Observa-se que 16 tratados
com WTX101 alcançaram concentrações corrigidas de
cobre plasmático não ligado à ceruloplasmina (NCC)
normalizada. A função hepática foi estável. Eventos
adversos graves foram relatados em 7 pacientes e
incluíram distúrbios psiquiátricos, distúrbio da marcha,
elevação das aminotransferases hepáticas e declínio no
funcionamento neurológico.
WIGGELINKHUI Revisão Faltam evidências de alta qualidade para estimar os efeitos
ZEN et al., 2009. sistemática relativos do tratamento dos medicamentos disponíveis na
doença de Wilson. Portanto, estudos multicêntricos
prospectivos randomizados controlados comparativos são
necessários.
APPEZELLER- Revisão Não há evidências suficientes para indicar a superioridade
HERZOG et al. sistemática e de um tratamento sobre o outro. Entretanto, existem
2019. metanálise indicações de que o zinco possui menos efeitos colaterais
e, com isso, menos descontinuação de tratamento.
GROMADZKA Estudo Caso- Embora os tratamentos anti-cobre afetem o metabolismo
et al., 2014. Controle do cobre e melhorem a capacidade antioxidante sistêmica,
não o normalizam. Assim, pacientes com WD apresentam
maior risco de desenvolver várias condições patológicas
relacionadas ao estresse oxidativo. Os pacientes tratados
com medicamentos anti-cobre e os pacientes virgens de
tratamento com WD tiveram níveis séricos de cobre e
ceruloplasmina mais baixos do que os controles, que não
possuíam a doença.
SCHILSKY et Ensaio clínico A eficácia do TETA4 como terapia de manutenção oral não
al., 2022. randomizado foi inferior à penicilamina e bem tolerado em adultos com
doença de Wilson. A penicilamina foi associada a
leucopenia, colangiocarcinoma e câncer hepatocelular.
RODRIGUEZ; Estudo de coorte O tratamento mostrou-se eficaz na maioria dos casos,
BURGUERA; observacional independentemente do medicamento utilizado. No entanto,
BERENGUER, descritivo os efeitos colaterais foram comuns naqueles tratados com
2012. agentes d-penicilamina e exigiram a mudança para o zinco.
A terapia com zinco foi bem tolerada e eficaz. No entanto,
em 33%, a normalização completa das enzimas hepáticas
nunca foi alcançada.
BREWER et al., Coorte estudo Tetratiomolibdato mostra excelente eficácia em pacientes
2003. aberto com doença de Wilson que apresentam manifestações
neurológicas. Com o aumento rápido da dose, podem

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ocorrer efeitos adversos de supressão da medula óssea ou

elevações de aminotransferase. Apenas 2 dos 55
pacientes tratados com tetra tiomolibdato apresentaram
deterioração neurológica, em comparação com uma
estimativa de 50% dos pacientes tratados com
penicilamina. 5 dos 22 novos pacientes exibiram
supressão da medula óssea e 3 tiveram elevações de
aminotransferase.
BREWER et al., Estudo clínico O tetratiomolibdato é uma escolha melhor do que a
2006. randomizado trientina para preservar a função neurológica em pacientes
duplo-cego que apresentam doença neurológica.
controlado
CZLONKOWSK Estudo de análise DPA e Zinco são eficazes na maioria dos pacientes com
A et al., 2014. retrospectivo DW. Nenhuma das terapias parece ser claramente
observacional superior. Portanto, o Zinco pode ser considerado uma
alternativa razoável ao DPA como terapia de primeira linha
em todos os pacientes com DW, não apenas naqueles
menos afetados ou assintomáticos.
Fonte: Autores
4. Discussão
A partir da análise integral dos artigos, os resultados encontrados
demonstraram uma análise comparativa da utilização do zinco, da trientina, da
d-penicilamina e do tetratiomolibdato como agentes quelantes na eficácia do
tratamento de pacientes com doença de Wilson (DW).
Considerando os tipos de agentes quelantes analisados, para o
tratamento da doença de Wilson, evidenciou-se divergências quanto a utilização
da D-penicilamina e da trientina em relação aos seus efeitos adversos. Segundo
o estudo de coorte retrospectivo realizado por Weiss et al. (2013), por meio da
análise de 471 monoterapias quelantes, 326 pacientes recebendo D-
penicilamina (DPA) e 141 recebendo trientina, observou-se que os efeitos
adversos foram mais frequentes entre os que receberam D-penicilamina do que
trientina. Destacou-se que o uso de D-penicilamina gera eventos adversos como
toxicidade da medula óssea, elastose cutânea e nefrotoxicidade, levando a
descontinuidade do tratamento em até 30% dos pacientes. Notou-se ainda que
melhorias hepáticas foram observadas em mais de 90% e melhorias
neurológicas foram observadas em mais de 55% dos pacientes que estavam
iniciando a terapia. Contudo, a deterioração neurológica foi observada com
menos frequência nos que receberam D-penicilamina primeiro (6 de 295) do que
naqueles que receberam trientina (4 de 38), desse modo, foi possível perceber

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que os agentes são usados de forma particular e individualizada para cada

paciente e para cada evolução da doença de DW.
Contrapondo a ideia anterior, Schilsky et al. (2022), por meio de um estudo
randomizado aberto de fase 3 em 15 centros de saúde e em 9 países, analisou
a estabilidade do cobre por meio da avaliação clínica de pacientes em um
período de 24 semanas. Notou-se que a excreção urinária de cobre foi menor
com trientina do que penicilamina. A alteração média na ceruloplasmina total
sérica desde o início até 24 semanas foi de 1,8 mg/L com penicilamina e –2,2
mg/L com trientina. No entanto, a penicilamina foi associada a leucopenia,
colangiocarcinoma e câncer hepatocelular pós-randomização e nenhum foi
relatado para trientina.
É de suma importância também analisar a associação da utilização de
penicilamina e zinco no tratamento da DW. De acordo com Sinha et al. (2008),
por meio de um estudo de coorte retrospectivo, o zinco sozinho pode ser usado
com segurança e de modo preferencial no tratamento da DW. O estudo avaliou
a retirada da penicilamina do tratamento da doença, visto que este quelante é
caro para os pacientes e apresenta-se de forma tóxica, podendo causar piora
neurológica em cerca de 10 a 50% dos pacientes. A maioria dos pacientes
(84,4%) apresentaram manifestações neuropsíquicas durante o tratamento
inicial com penicilamina e, após sua retirada e manutenção apenas com zinco,
97,7% permaneceram em estado de melhora, além de não relatarem efeitos
adversos ao zinco. Corroborando os resultados encontrados nesta pesquisa, o
estudo realizado por Rodriguez, Burguera e Berenguer (2012), do tipo coorte
observacional descritivo, afirma que os efeitos colaterais decorrentes da
utilização da terapia quelante foram comuns naqueles tratados com d-
penicilamina e exigiram a mudança para o zinco. A terapia com zinco foi bem
tolerada e parece ter boa eficácia, contudo, em 33% dos pacientes, a
normalização completa das enzimas hepáticas nunca foi alcançada. Em
contraste, os pacientes nos quais a d-penicilamina foi substituída por Zn,
independentemente da causa, não apresentaram remissão bioquímica completa.
De forma similar, Gupta et al. (2018), através de um estudo transversal
retrospectivo com 31 pacientes, analisou que o tratamento por meio da utilização

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de quelantes para reduzir a sobrecarga de cobre melhorou a sobrevida de

pacientes com DW. As complicações durante o uso de penicilamina foram
peritonite bacteriana espontânea (4 pacientes); sangramento de varizes
esofágicas (4 pacientes) e sangramento de colopatia hipertensiva portal (1
paciente). Os pacientes que faziam uso de penicilamina necessitam interromper
o agente devido os efeitos adversos, enquanto os efeitos foram mínimos com
sulfato de zinco. Confirmando os resultados apresentados nessa pesquisa, o
estudo retrospectivo observacional de Czÿonkowska et al. (2014) demonstrou
que o uso da DPA tem relação com comprometimento mais pronunciado em
relação às atividades da vida diária do que os pacientes tratados com zinco,
como disfunção hepática grave e a albuminúria. Portanto, o zinco pode ser
considerado uma alternativa razoável à DPA como terapia de primeira linha em
todos os pacientes com DW.
Ademais, de acordo com um estudo transversal retrospectivo realizado
por Médici et al. (2017), a utilização de penicilamina durante 38,5 anos revelou
um acúmulo de h-ferro, em oposição a uma redução no teor hepático de cobre.
Além disso, dois pacientes demonstraram aumento dos níveis de ALT
associados à maior s-ferritina. Com base na evidência relatada de que o
tratamento a longo prazo com penicilamina pode induzir o acúmulo de ferro no
fígado, e dada a necessidade de tratamento a longo prazo com agentes anti-
cobre nesses pacientes, iniciou-se o tratamento utilizando zinco. Constata-se
que três pacientes do sexo masculino tratados com penicilamina tiveram um
aumento progressivo no conteúdo de ferro-h durante o tratamento de longo
prazo, enquanto o tratamento com zinco não afetou significativamente esse
parâmetro.
Outro fator importante é o acometimento do estresse oxidativo após a
terapia quelante. O estudo de Kalita et al. (2015) analisa de maneira
retrospectiva, a partir da verificação de 51 pacientes com DW, sem tratamento
anterior, o dano cerebral a partir do estresse oxidativo causado pelos agentes
quelantes. Após o tratamento, 25 pacientes melhoraram, 12 pioraram e 14
tiveram curso estacionário. Constata-se a probabilidade de deterioração
neurológica em até 50% dos pacientes após agentes quelantes. Quinze

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pacientes receberam penicilamina, 27 receberam penicilamina e zinco e 9

pacientes receberam apenas zinco. Nenhum paciente tratado com zinco sozinho
piorou, mas 12 (28,6%) pacientes com penicilamina pioraram neurologicamente.
Após a interrupção da penicilamina, 8 pacientes melhoraram, 2 estabilizaram e
2 pacientes pioraram ainda mais durante o acompanhamento. Desse modo,
verifica-se que o estresse oxidativo induzido por cobre está relacionado com a
deterioração neurológica da DW após o tratamento com penicilamina.
De maneira análoga, o caso controle de Gromadzka et al. (2014) sugere
que pacientes que utilizaram D-penicilamina ou zinco não diferiram nos
parâmetros do metabolismo do cobre e na capacidade antioxidante. Contudo,
evidenciou-se que os pacientes tratados com d-penicilamina tiveram a glutationa
peroxidase, umas principais enzimas antioxidantes que protegem as células
contra o estresse oxidativo. Além disso, vê-se que o dano oxidativo desempenha
um papel central na patogênese do dano tecidual da DW. Contraponto os
resultados anteriores, a análise feita por uma revisão sistemática e metanálise
de Appezeller-Herzog et al. (2019) demonstra que a deterioração neurológica
precoce ocorre com mais frequência sob terapia com trientina (31%) em
comparação com d-penicilamina (8%) ou tetratiomolibdato (4%). No entanto, o
risco relativo de efeitos colaterais foi menor sob terapia com trientina (24 % ou
4%) em comparação com D-Penicilamina (62%) ou TTM (28%).
A revisão sistemática de Wiggelinkhuizen et al. (2009) ressalta que tanto
D-penicilamina quanto zinco são eficazes para tratar a Doença de Wilson. No
entanto, o zinco foi preferível à D-penicilamina para o tratamento de pacientes
pré-sintomáticos e neurológicos, visto que é eficaz e tem efeitos adversos
insignificantes. Já em pacientes com apresentação hepática, o tratamento com
D-penicilamina teve uma maior porcentagem de sucesso quando comparado
com o tratamento com zinco, pois o zinco pode agir muito lentamente nesse
grupo de pacientes. Além disso, os estudos incluídos nesta revisão destacaram
a neuro deterioração lógica logo após o início da terapia com D-penicilamina em
5,7% dos pacientes, enquanto esse fenômeno foi muito incomum em pacientes
tratados com zinco.
De acordo com Weiss et al. (2017), em seu estudo aberto, multicêntrico

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de fase 2, o tetratiomolibdato de biscolina (WTX101) pode ser uma nova

abordagem terapêutica promissora para a doença de Wilson, haja vista sua dose
única diária e perfil de segurança favorável. Evidencia-se que as concentrações
de níveis de cobre livre foram rapidamente diminuídas e isso foi acompanhado
por incapacidade reduzida, melhora neurológica, estado sem aparente piora
paradoxal inicial e função hepática estável após administração principalmente
uma vez ao dia por 24 semanas. Não foram registrados casos de piora
neurológica relacionada à droga e a função hepática foi estável em todos os
pacientes, embora concentrações aumentadas reversíveis de alanina
assintomática, AST e ALT, sem aumento de bilirrubina, ocorreram em 11 (39%)
de 28 pacientes. Além disso, pacientes com apresentação neurológica que
iniciaram o tratamento com penicilamina ou trientina podem apresentar piora
precoce da doença neurológica, com aparecimento rápido de sintomas
neurológicos ou piora dos já existentes, o que leva a incapacidade acentuada. O
WTX101, portanto, tem potencial para atender a várias necessidades clínicas
não atendidas, sendo necessário, entretanto, uma maior avaliação adicional em
estudos controlados.
Conforme o estudo clínico randomizado duplo-cego controlado de Brewer
et al. (2006), 6 dos 23 pacientes do grupo da trientina e 1 dos 25 pacientes do
grupo do tetratiomolibdato de amônio apresentaram deterioração neurológica.
Os efeitos colaterais como anemia ou leucopenia ocorreram em 3 pacientes
recebendo tetratiomolibdato e elevações adicionais de transaminases ocorreram
em 4 pacientes. A análise demonstrou que o zinco, aprovado para terapia de
manutenção, induz a metalotioneína nos enterócitos.
Concomitantemente, Brewer et al. (2003) propôs em um estudo de coorte
aberto a avaliação da frequência de piora neurológica e efeitos adversos
medicamentosos com o tetratiomolibdato de amônio em acompanhamento com
a zinco terapia. Para tal finalidade, foram considerados 55 pacientes não tratados
que apresentavam disfunção neurológica decorrente da Doença de Wilson,
desses apenas 2 (4%) dos 55 pacientes tratados com o tetratiomolibdato de
amônio apresentaram deterioração neurológica, em comparação com uma
estimativa de 50% dos pacientes tratados com penicilamina. Logo, o uso do

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tetratiomolibdato associado a zinco terapia mostra excelente eficácia em

pacientes com doença de Wilson que apresentam manifestações neurológicas,
mas é extremamente importante perceber que o aumento rápido da dose pode
ocasionar efeitos adversos de supressão da medula óssea ou elevações de
aminotransferase.
É de suma importância também a utilização do tetratiomolibdato para
reduzir a intoxicação por cobre. O estudo duplo cego de Brewer et al. (2009)
afirmou que a penicilamina e a trientina causam uma alta incidência (25% a 50%)
de piora neurológica, provavelmente por mobilizar os estoques de cobre e elevar
ainda mais o cobre cerebral. O zinco, tem ação lenta e com isso a doença pode
progredir durante os 6 a 12 meses que esse agente quelante leva para controlar
a toxicidade do cobre. Durante o tratamento inicial com penicilamina em 4
pacientes com apresentação neurológica, todos os 4 pacientes se deterioraram
neurologicamente durante os primeiros 2 meses, e todos os 4 mostraram um
aumento no vazamento da barreira hematoencefálica, atingindo o pico cerca de
7 meses após o início da terapia trientina não controla os níveis de cobre livre
durante 8 semanas de terapia. Durante a terapia com trientina, os níveis de cobre
livre aumentaram em relação à linha de base, atingindo quase significância nas
semanas 3, 4 e 5. Com base nessas evidências, notou-se que o tetratiomolibdato
pode ser uma escolha para o tratamento inicial da apresentação neurológica das
doenças de Wilson devido ao seu rápido controle do cobre livre e devido ao seu
bom registro de estabilização da função neurológica.
5. Conclusão
No término desta pesquisa, notamos um grande número de estudos sobre
a temática, os quais confirmaram a relevância da pesquisa de comparação entre
os agentes quelantes no tratamento da DW, visto que foi concluído que todos
são eficazes na redução de cobre e melhoria dos sintomas. Entretanto, a d-
penicilamina e a trientina foram considerados os mais eficazes, embora com
mais efeitos colaterais relatados, enquanto o zinco foi considerado uma opção
segura e bem tolerada, mas menos eficaz que os outros e o tetratiomolibdato
mostra-se promissor com bom perfil de segurança, contudo são necessários

15
____________________________________________________________________________
mais estudos para confirmar sua escolha como um agente de primeira escolha.
Portanto, esta revisão sistemática demonstra a necessidade de que a
escolha do agente quelante deve ser baseada nas características individuais do
pacientes e considerações sobre eficácia e segurança. Para tanto, evidenciamos
a importância da continuidade da realização de estudos na área, sobretudo com
o uso do tetratiomolibdato mediante as descobertas anteriormente discutidas, de
modo que as indagações sobre o tema proporcionem o maior conhecimento e
investigações acerca da condição clínica.
Nessa revisão, a investigação dos artigos revelou que há diferenças na
eficácia e nos diferentes efeitos colaterais derivados da utilização da D-
penicilamina, trientina, zinco e tetratiomolibdato como agentes quelantes para o
controle da DW. Para tanto, é de suma importância efetuar uma análise mais
oportuna no que tange à pluralidade dos resultados por meio de mais estudos
randomizados controlados, análise de dados, os quais comprovem, de fato, tais
disparidades. Ademais, é importante que aumentem as discussões a respeito do
tratamento da doença de Wilson em estudo, devido às suas consequências para
o comprometimento do organismo e a qualidade de vida dos pacientes.
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18

Foco 108

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Beatriz de Almeida Sampaio, Mariana Toledo Calheiros Nobre Sampaio, Olivia

ANÁLISE COMPARATIVA DA EFICÁCIA NO TRATAMENTO DE

COMPARATIVE ANALYSIS OF THE EFFECTIVENESS IN THE

ANÁLISIS COMPARATIVO DE LA EFICACIA EN EL

Beatriz de Almeida Sampaio1

Revista Foco |Curitiba (PR)| v.16.n.9|e2884| p.01-18 |2023

Palavras-chave: Degeneração hepatolenticular; tetratiomolibdato; agentes quelantes;

Keywords: Hepatolenticular degeneration; tetrathiomolybdate; chelating agents; zinc;

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utilizando los siguientes descriptores “Degeneración hepatolenticular”,

Palabras clave: Degeneración hepatolenticular; tetratiomolibdato; agentes quelantes;

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glândulas paratireoides, além do fígado e do tecido nervoso central (Kumar;

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Portanto, esse estudo tem como objetivo elucidar a eficácia, de modo

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serem revisões narrativas ou de literatura. Após tal exclusão, foram analisados

Quadro 1. Resultados das estratégias de busca e seleção das evidências científicas

((Zinc) AND (Hepatolenticular Degeneration)) PubMed 608

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Quadro 2. Principais informações dos artigos selecionados para a escrita da revisão.

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WEISS et al., Estudo de coorte A D-penicilamina e a trientina produzem resultados

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ocorrer efeitos adversos de supressão da medula óssea ou

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que os agentes são usados de forma particular e individualizada para cada

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de quelantes para reduzir a sobrecarga de cobre melhorou a sobrevida de

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pacientes receberam penicilamina, 27 receberam penicilamina e zinco e 9

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de fase 2, o tetratiomolibdato de biscolina (WTX101) pode ser uma nova

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tetratiomolibdato associado a zinco terapia mostra excelente eficácia em

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BREWER, G. J. et al. Treatment of Wilson disease with ammonium

BREWER, G. J. et al. Trearment of Wilson disease with ammonium

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RODRIGUEZ, B.; BURGUERA, J.; BERENGUER, M. Response to diferente

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