Clarke - 2010 - Physiology - of - Bone - Loss - Tradução

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Manuscrito do Autor de Acesso

Público do NIH Radiol
Clin North Am. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2011 em 1º de maio.
Publicado na forma final editada como:
Manuscrito do autor do NIH-PA
Radiol Clin Norte Am. Maio de 2010; 48(3): 483–495. doi:10.1016/j.rcl.2010.02.014.
Fisiologia da Perda Óssea
Bart L. Clarke, MDa,b e Sundeep Khosla, MDc,d Professor Associado

de Medicina, Mayo Clinic School of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota
b
Consultor, Divisão de Endocrinologia, Diabetes, Metabolismo e Nutrição, Mayo Clinic,
Rochester, Minesota
c Professor de Medicina, Escola de Medicina da Clínica Mayo, Clínica Mayo, Rochester, Minnesota
d
Consultor, Divisão de Endocrinologia, Diabetes, Metabolismo e Nutrição, Mayo Clinic,
Rochester, Minesota
Introdução
Perda óssea significativa ocorre com o envelhecimento normal em mulheres e homens [1]. O desenvolvimento
da osteoporose, geralmente na velhice, é a consequência natural da perda óssea relacionada com a idade,
se não for tratada. Vários estudos transversais e longitudinais de base populacional nos últimos 25 anos usando
densidade mineral óssea areal (DMOa) avaliada por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) ajudaram
a definir o padrão geral de perda óssea com o envelhecimento normal (Figura 1) . Ambos os sexos perdem
DMO em taxas relativamente lentas a partir dos 40 anos de idade, com as mulheres perdendo DMO mais
rapidamente do que os homens com início da menopausa no final dos 40 ou início dos 50 anos. Mulheres na
pós-menopausa perdem rapidamente a DMO trabecular nas vértebras, na pelve e no punho ultradistal. Há
perda óssea cortical menos rápida nos ossos longos e vértebras após a menopausa. Cerca de 8 a 10 anos
após a menopausa, a perda óssea mais lenta relacionada à idade torna-se proeminente e continua pelo resto
da vida. Os homens, que não apresentam perda súbita da secreção gonadal de esteróides sexuais, não
apresentam perda óssea acelerada aos 50 anos, como observado nas mulheres, mas apresentam perda
óssea mais lenta relacionada à idade ao longo da vida adulta, após os 40 anos.
No entanto, como a DXA DMO não é capaz de diferenciar as alterações que ocorrem no osso trabecular e
cortical com a idade, e como a DXA DMO não pode avaliar alterações relacionadas à idade na geometria e/
ou tamanho ósseo, estudos mais recentes utilizaram a tomografia computadorizada quantitativa (QCT) [ 2] para
avaliar mais detalhadamente a perda óssea. Tanto a QCT periférica quanto a central, com novo software de
análise de imagem [3], foram usadas para definir melhor as alterações relacionadas à idade na densidade
volumétrica, geometria e estrutura óssea em vários locais do esqueleto.
Riggs et al. [2] relataram grandes reduções na DMO volumétrica da coluna lombar (vBMD) com o envelhecimento
normal em um estudo transversal de homens e mulheres com idades entre 20 e 97 anos em Rochester,
Minnesota, predominantemente devido à perda óssea trabecular vertebral começando na terceira década. A
diminuição da DMOv da coluna lombar foi maior nas mulheres do que nos homens (55% vs. 45%, P < 0,001). A taxa de
aAutor correspondente para provas e reimpressões: Bart L. Clarke, MD, Mayo Clinic W18-A, 200 1st Street SW, Rochester, MN 55905, 507–266–
4322, 507–284–5745 (fax), Clarke.Bart@Mayo .edu.
Endereço do coautor: Sundeep Khosla, MD, Unidade de Pesquisa Endócrina da Mayo Clinic, Guggenheim 7, 200 1st Street SW, Rochester, MN
55905, 507–255–6663, 507–293–3853 (fax), Khosla.Sundeep@Mayo.edu
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Clarke e Khosla Página 2
a perda óssea pareceu aumentar na meia-idade nas mulheres, sendo responsável pela maior diminuição na DMOv
observada com o envelhecimento nas mulheres em comparação aos homens (Figura 2). A avaliação das alterações
na DMOv cortical radial no punho mostrou que a perda óssea cortical não começou até a meia-idade em mulheres
ou homens. Após a meia-idade, houve reduções lineares na DMOv cortical em mulheres e homens, mas as reduções
foram maiores nas mulheres do que nos homens (28% vs. 18%, P <0,001).
O envelhecimento normal foi associado a aumentos na área transversal do colo femoral e do rádio devido à contínua
aposição periosteal com o envelhecimento normal. O espaço da medula óssea aumentou mais rapidamente do que a
área transversal devido à contínua reabsorção óssea endosteal.
Como a taxa de aposição periosteal foi mais lenta que a taxa de reabsorção endosteal, a área e a espessura
corticais diminuíram com o envelhecimento. No entanto, como a aposição periosteal aumentou o diâmetro ósseo,
a capacidade do osso de resistir às forças biomecânicas aumentou, compensando parcialmente a diminuição da
resistência óssea resultante da diminuição da área cortical.
Khosla et al. [4] mostraram posteriormente que a base estrutural para a perda óssea no rádio ultradistal com o
envelhecimento é diferente entre homens e mulheres. Os homens têm trabéculas mais espessas na idade adulta
jovem e sustentam principalmente o afinamento trabecular sem uma alteração líquida no número ou espaçamento
trabecular, enquanto as mulheres perdem o número trabecular e aumentam o espaçamento trabecular.
Essas alterações resultam em menos danos microestruturais com o envelhecimento nos homens do que nas
mulheres, o que provavelmente explica a falta de aumento nas fraturas do punho observadas nos homens.
Khosla et al. [5] demonstraram então que em homens jovens, a aparente conversão de trabéculas espessas
em trabéculas mais numerosas e mais finas está mais intimamente associada ao declínio dos níveis de IGF-I.
Por outro lado, os esteróides sexuais foram os principais determinantes hormonais da microestrutura trabecular em
homens e mulheres idosos. Num estudo subsequente, Riggs et al. [6] mostraram que o início tardio da perda óssea
cortical está temporariamente associado à deficiência de esteróides sexuais. No entanto, a perda óssea trabecular
substancial de início precoce em ambos os sexos durante a suficiência de esteróides sexuais é inexplicável
e indica que os paradigmas atuais sobre a patogênese da osteoporose estão incompletos.
Estes estudos mostraram que estas alterações relacionadas com a idade na densidade e estrutura óssea
correlacionaram-se com o aumento do risco de fraturas observado nesta população, tanto em mulheres como em homens.
Estudos anteriores mostraram que as fraturas distais do antebraço (Colles) aumentam rapidamente em mulheres após
a menopausa e permanecem constantes cerca de 10 a 15 anos após a menopausa até o fim da vida (Figura 3). Em
contraste, as fraturas vertebrais aumentam mais lentamente após a menopausa, mas continuam a aumentar
exponencialmente durante a vida adulta. As fraturas de quadril em mulheres aumentam mais lentamente do que as
fraturas vertebrais após a menopausa, mas continuam a aumentar ao longo da vida e aumentam rapidamente mais
tarde na vida. Nos homens, entretanto, as fraturas distais do antebraço não parecem aumentar com o envelhecimento
normal, provavelmente devido ao maior tamanho ósseo. As fracturas vertebrais e da anca aumentam gradualmente
com o envelhecimento nos homens, começando cerca de uma década mais tarde em comparação com as mulheres,
provavelmente devido à falta de deficiência significativa de esteróides gonadais mais tarde na vida.
Com base nestes e noutros estudos, estima-se que 40% das mulheres caucasianas com 50 anos ou mais irão
desenvolver uma fractura vertebral, da anca ou do punho durante o resto das suas vidas, e que este risco aumenta
para cerca de 50% se não -fraturas vertebrais clínicas detectadas por imagens radiológicas estão incluídas na
estimativa [7]. Estima-se que cerca de 13% dos homens caucasianos sofrerão fraturas semelhantes. O risco
destas fraturas é um pouco menor em mulheres e homens não caucasianos. Estima-se que as fraturas osteoporóticas
custem aos EUA entre US$ 12,2 e US$ 17,9 bilhões a cada ano, conforme medido em dólares de 2002 [8].
Fisiopatologia da perda óssea relacionada à idade em mulheres

Perda óssea acelerada na pós-menopausa devido à deficiência de esteroides sexuais gonadais
A menopausa está associada ao início da rápida perda óssea na maioria das mulheres. Acredita-se que isso se deva
à diminuição da função ovariana, levando à diminuição da secreção de estrogênio. Este osso rápido
Radiol Clin Norte Am. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2011 em 1º de maio.
a perda pode ser evitada por estrogênio ou reposição hormonal [9,10]. Durante a transição da menopausa,
os níveis séricos de 17ÿ-estradiol diminuem em 85-90% em relação ao nível médio da pré-menopausa, e os níveis
séricos de estrona diminuem em 65 a 75% em relação aos níveis da pré-menopausa [11]. A estrona sérica tem
um quarto do efeito biológico do 17ÿ-estradiol sérico. A testosterona sérica também diminui após a menopausa,
mas em menor grau, porque a testosterona continua a ser produzida pelo córtex adrenal e pelas células intersticiais
do ovário [12]. Khosla et al. mostraram que pode haver um nível limite de estradiol biodisponível no soro (globulina
de ligação a hormônios não sexuais [SHBG]) em mulheres na pós-menopausa abaixo de 11 pg/mL, no qual ocorre
perda óssea trabecular, enquanto um nível limite abaixo de 3 pg/mL pois o estradiol biodisponível leva à perda
óssea cortical [13]. Alguns estudos clínicos longitudinais mostram que o aumento da renovação óssea em
mulheres na perimenopausa se correlaciona com níveis séricos elevados de FSH, bem como com estradiol sérico
[14]. O aumento do FSH na perimenopausa é devido a uma diminuição seletiva da inibina B
ovariana (InhB). Diminuições nos níveis de inibina durante a transição da menopausa estão associadas ao
aumento da renovação óssea, independente de alterações nos esteróides sexuais ou FSH [14].
A reabsorção óssea aumenta em 90% após a menopausa, conforme avaliado por marcadores de reabsorção
óssea, enquanto a formação óssea também aumenta, mas apenas 45%, conforme avaliado por marcadores
de formação óssea [15]. A diferença entre a reabsorção e a formação óssea favorece uma maior reabsorção
óssea, o que leva à perda óssea acelerada durante os primeiros 8 a 10 anos após a menopausa.
O aumento da reabsorção óssea leva a um efluxo de cálcio do esqueleto para o reservatório extracelular, mas o
aumento compensatório da excreção renal de cálcio [16], a diminuição da absorção intestinal de cálcio [17] e a
secreção parcialmente suprimida do hormônio da paratireóide [18] previnem o desenvolvimento de

hipercalcemia.
Os mecanismos celulares e moleculares pelos quais a deficiência de estrogênio leva à perda óssea são cada
vez mais bem compreendidos (Figura 4). A deficiência de estrogênio aumenta o ativador do receptor do ligante
do fator nuclear kappa B (RANKL) (19), levando ao aumento do recrutamento e ativação dos osteoclastos e à
diminuição da apoptose dos osteoclastos. RANKL é a molécula-chave final necessária para o desenvolvimento
de osteoclastos e é normalmente expressa por células precursoras do estroma/osteoblastos da medula
óssea, linfócitos T e linfócitos B [20,21]. RANKL se liga ao seu receptor RANK nas células da linhagem
osteoclastos [22] e é neutralizado no microambiente ósseo por seu receptor chamariz solúvel osteoprotegerina
(OPG), que é produzido e secretado pelas células da linhagem osteoblástica [23]. Estudos combinados in vitro e
in vivo mostraram que o estrogênio normalmente suprime a produção de RANKL pelas células osteoblásticas e
linfócitos T e B [20,21] e aumenta a produção de OPG pelas células osteoblásticas [24,25], de modo que a
deficiência de estrogênio leva a alteração na relação RANKL/OPG que favorece a reabsorção óssea.
O estrogênio também modula a produção de citocinas adicionais pelas células mononucleares do

estroma da medula óssea e pelos osteoblastos, controlando assim a atividade dos osteoclastos por ação parácrina
[25]. Acredita-se que o estrogênio suprima a produção de citocinas de reabsorção óssea, como
interleucina (IL) -1, IL-6, fator de necrose tumoral (TNF) -ÿ, fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF)
e prostaglandinas pelas células apropriadas [26]. Sistemas modelo deficientes em estrogênio demonstraram que
níveis aumentados de IL-1 e M-CSF [27,28] podem ser reduzidos por antagonistas específicos dessas
moléculas [29–30]. A atividade de reabsorção óssea do TNF-ÿ pode ser inibida pelo receptor solúvel de TNF
tipo I [33]. A deficiência de estrogênio está associada ao aumento dos níveis de IL-6 [34,35]. In vivo, contudo, é
provável que o estrogénio suprima a produção e a actividade de múltiplas citocinas em mulheres na pré-
menopausa que, de outra forma, actuariam cooperativamente para causar perda óssea. Com a deficiência de
estrogênio, cada citocina provavelmente é responsável por apenas parte da perda óssea relacionada à idade
mediada por citocinas. Ainda não está claro se existe uma citocina dominante que contribui para a perda óssea
associada à deficiência de estrogênio.
O estrogênio normalmente também aumenta a produção do fator de crescimento transformador (TGF) -ÿ pelas
células precursoras dos osteoblastos [36]. O TGF-ÿ induz a apoptose de osteoclastos [37]. Estrogênio também
estimula diretamente a apoptose de células precursoras de osteoclastos e diminui a diferenciação de

precursores de osteoclastos, bloqueando a transcrição dependente da proteína 1 do ativador
induzida por RANKL / M-CSF, reduzindo a atividade de c-jun [38,39]. A atividade de C-jun é reduzida pela
diminuição da transcrição de c-jun e pela diminuição da fosforilação. O estrogênio também é capaz de inibir a
atividade de osteoclastos maduros por mecanismos diretos mediados por receptores [40].
A perda dessas múltiplas ações de restrição induzidas pelo estrogênio na reabsorção óssea dos osteoclastos
leva à regulação positiva da rápida perda óssea logo após o início da menopausa. A fase rápida de perda
óssea é sustentada por 8 a 10 anos antes de diminuir gradualmente. Por que a rápida perda óssea diminui
gradualmente após esse período ainda não está claro, mas pode ser que a deficiência de estrogênio
altere a detecção biomecânica da carga mecânica esquelética pelos osteócitos dentro do osso [41]. A hipótese
é que, para um determinado nível de carga mecânica esquelética durante a deficiência de estrogênio, a massa
óssea é percebida como excessiva pelos osteócitos, que então sinalizam aos osteoclastos para reabsorverem
mais osso e/ou aos osteoblastos para formarem menos osso, levando a uma rápida recuperação. perda óssea.
Uma vez perdido osso suficiente, no entanto, pensa-se que a carga mecânica esquelética
proporcionalmente aumentada no osso remanescente é suficiente para limitar a perda óssea rápida adicional.
Perda óssea relacionada à idade devido ao hiperparatireoidismo secundário Embora
a deficiência de esteróides gonadais possa ser uma das principais causas da perda óssea na pós-menopausa,
outros fatores importantes também desempenham um papel. Durante a fase rápida da perda óssea pós-
menopausa precoce, há uma supressão moderada da secreção de PTH, mas durante a fase mais lenta da
perda óssea pós-menopausa tardia, há um aumento gradual da secreção de PTH, com marcadores crescentes
correspondentes de reabsorção óssea. Os aumentos no PTH sérico e nos marcadores de remodelação óssea
correlacionam-se entre si. A supressão transitória da secreção de PTH por uma infusão intravenosa de cálcio
de 24 horas em mulheres jovens na pré-menopausa e idosas na pós-menopausa está associada à supressão
de marcadores de renovação óssea, sugerindo fortemente que o aumento do PTH sérico foi a causa imediata
do aumento da renovação óssea [42].
A razão para o aumento gradual dos níveis de secreção de PTH com a idade é provavelmente multifatorial.
A deficiência de vitamina D é comum em mulheres na pós-menopausa [43] e está associada ao aumento
dos níveis séricos de PTH. A deficiência prolongada de estrogênio também leva ao balanço negativo crônico de
cálcio devido à perda dos efeitos do estrogênio, aumentando a absorção intestinal de cálcio [16,44] e a
reabsorção tubular renal de cálcio [45,46]. A menos que essas alterações que levam ao balanço negativo
de cálcio sejam compensadas com suplementação adequada de cálcio, o hiperparatireoidismo
secundário inevitavelmente se desenvolve, levando à perda óssea relacionada à idade.
Perda óssea devido à diminuição da formação óssea
A perda óssea pós-menopausa e relacionada à idade se deve não apenas à reabsorção óssea acelerada, mas
também à diminuição da formação óssea. A diminuição da formação óssea tem sido geralmente atribuída à
diminuição da produção parácrina de fatores de crescimento [47] e/ou diminuição dos níveis de GH [48,49] e
IGF-1 [50–52]. Se o estrogênio estimula diretamente a formação óssea, a deficiência de estrogênio também
pode resultar diretamente na perda óssea. A formação óssea prejudicada é detectável na menopausa precoce [53].
O estrogênio aumenta a produção de IGF-1 [54], TGF-ÿ [36] e a síntese de procolágeno pelas células
precursoras dos osteoblastos in vitro [54] e aumenta a vida útil dos osteoblastos, diminuindo a apoptose
dos osteoblastos [55,56]. Khastgir e colegas forneceram evidências diretas de que o estrogênio pode estimular
a formação óssea após a cessação do crescimento esquelético, avaliando biópsias ósseas da crista ilíaca de
22 mulheres idosas com idade média de 65 anos antes e 6 anos depois da administração percutânea de altas
doses de estrogênio [57]. Eles descobriram que o volume do osso esponjoso aumentou 61% e a
espessura da parede trabecular aumentou 12%. Tobias e Compston relataram resultados semelhantes [58].
Ainda não está claro se esses resultados se devem às doses farmacológicas de estrogênio utilizadas ou ao
aumento dos efeitos fisiológicos que normalmente não são de magnitude suficiente para serem detectados.
O acúmulo de dados implica a deficiência de estrogênio como uma causa contribuinte
da diminuição da formação óssea com o envelhecimento, mas ainda não existe um consenso claro sobre se
o estrogénio estimula diretamente a função dos osteoblastos e, em caso afirmativo, qual é a magnitude relativa
do aumento da proliferação ou da diminuição da apoptose.
Fisiopatologia da perda óssea relacionada à idade em homens

Perda óssea relacionada à idade devido à deficiência de esteróides gonadais
Embora a osteoporose afete mais comumente as mulheres, os homens perdem cerca de metade da massa óssea
com o envelhecimento que as mulheres e sofrem um terço do número de fraturas por fragilidade que as mulheres
[59,60]. Como a maioria dos homens não desenvolve hipogonadismo evidente com o envelhecimento normal,
durante muitos anos pensou-se que a deficiência de esteróides sexuais gonadais era uma causa menos
significativa de perda óssea em homens do que em mulheres. No entanto, vários estudos ao longo da última
década demonstraram que a falta de deficiência aparente de esteroides sexuais gonadais relacionada com a
idade nos homens se deve à duplicação da SHBG com o envelhecimento nos homens [61,62], com a
consequente quase preservação da testosterona total sérica e estradiol, mas diminuiu os níveis de esteroides
sexuais gonadais livres e biodisponíveis. Os esteróides sexuais séricos ligam-se predominantemente à albumina
circulante ou SHBG, mas uma pequena fração circula na forma livre. Estima-se que 35-55% da testosterona e do
estradiol circulantes estejam fracamente ligados à albumina, 42-64% circulem ligados ao SHBG e que 1-3%
circulem na forma livre [63]. Como o SHBG se liga à testosterona e ao estradiol com alta avidez, essa forma
de esteróide sexual gonadal geralmente não está disponível para se difundir nas células do tecido alvo a partir
da circulação, ligar-se aos receptores de esteróides sexuais e exercer ação dos esteróides sexuais. A fração
de testosterona e estradiol circulantes ligada à albumina ou livre circulante representa testosterona biodisponível
e estradiol capazes de interagir com receptores de esteróides sexuais em tecidos alvo.
Uma variedade de métodos tem sido usada para avaliar a testosterona e o estradiol biodisponíveis no soro, e
vários grupos relataram diminuição dos esteróides sexuais livres ou biodisponíveis no soro com o envelhecimento
[64–66]. Khosla et al. [61] mostraram em um estudo transversal de 346 homens de 23 a 90 anos em Rochester,
Minnesota, que a testosterona biodisponível diminuiu 64% e o estrogênio biodisponível em 47%, e que o
SHBG aumentou em 124%, o LH em 285%. e FSH em 505% (Tabela 1). Dados semelhantes foram recentemente
relatados por homens no estudo MrOS na Suécia [67]. A causa imediata do aumento de SHBG em homens
e a falha do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal em compensar a diminuição dos esteróides sexuais biodisponíveis
circulantes em homens ainda não estão claras e permanecem sob investigação [62].
Durante muitos anos, assumiu-se que a diminuição da testosterona sérica era responsável pela perda óssea
relacionada com a idade nos homens, porque tem sido tradicionalmente vista como o esteróide gonadal
dominante nos homens. No entanto, uma série de estudos observacionais transversais que correlacionaram
os níveis séricos de esteróides sexuais com a DMO em vários locais do esqueleto relataram que a perda óssea
em homens idosos se correlacionou melhor com o estradiol sérico do que com a testosterona. O primeiro estudo
a relatar esse achado, de Slemenda et al. [65], encontraram coeficientes de correlação entre estradiol total sérico
e DMO em diferentes locais do esqueleto variando de +0,21 a +0,35 (P = 0,01–0,05), com coeficientes de
correlação inversa entre testosterona total sérica e DMO em vários locais do esqueleto variando de -0,21 para
ÿ0,28 (P = 0,03–0,10). Vários outros estudos transversais confirmaram posteriormente estes resultados
noutras amostras da população masculina, com correlações positivas entre o estradiol sérico total ou biodisponível
e a DMO [66,67,69–73].
Esses estudos sugeriram fortemente que a deficiência de estrogênio desempenha o papel dominante na perda
óssea relacionada à idade em homens e também em mulheres. No entanto, a natureza transversal destes
estudos não permitiu a discriminação do efeito do estradiol no pico da densidade óssea do efeito na
preservação ou prevenção da perda óssea com o envelhecimento normal. Homens com baixa DMO e
baixos níveis de estradiol podem ter tido baixos níveis de estradiol durante grande parte ou durante toda a vida,
e isso provavelmente teria causado baixa DMO devido à diminuição da aquisição do pico de densidade óssea,
bem como perda óssea mais rápida com o envelhecimento. Além disso, os estudos de correlação nunca podem provar a causalidade.
Para avaliar o efeito da deficiência de estrogênio na perda óssea em homens, Khosla et al. [73] avaliaram as
taxas de perda óssea em diferentes locais do esqueleto longitudinalmente ao longo de 4 anos em homens jovens
com idade entre 22 e 39 anos e homens mais velhos com idade entre 60 e 90 anos. O estudo destas duas
populações permitiu separar os efeitos dos esteróides sexuais gonadais em homens que atingem o pico de
densidade óssea, dos efeitos na perda óssea relacionada com a idade. A avaliação da DMO do antebraço
forneceu os dados mais claros, talvez devido à maior precisão da medição neste local, em comparação com os
locais da coluna lombar e do quadril. Nos homens mais jovens, a DMO do antebraço aumentou de 0,42 a
0,43% ao ano, enquanto a DMO do antebraço diminuiu nos homens mais velhos de 0,49 a 0,66% a cada ano. As
taxas de alteração da DMO no local do punho correlacionaram-se melhor com os níveis séricos de
estradiol biodisponível do que com os níveis séricos de testosterona biodisponível (Tabela 2). Análises adicionais
sugeriram que havia um limiar de estradiol biodisponível no soro de 11 pg/mL (40 pmol/L), abaixo do qual a taxa
de perda de DMO se correlacionou com o estradiol. Acima desse limiar, não houve correlação entre a taxa de
perda óssea e o estradiol sérico (Figura 5). O nível limiar correspondeu ao nível médio de estrogênio
biodisponível no soro nesses homens, com o nível sérico total de estradiol correspondente de 31 pg/mL, que está
próximo do meio da faixa normal para estradiol de 10 a 50 pg/mL nesses homens. Achados semelhantes foram
relatados por Gennari et al. [74] em uma coorte de homens italianos idosos, com homens com níveis séricos de
estradiol livre abaixo da mediana para o grupo que perdeu DMO da coluna lombar e do colo do fêmur ao longo de
4 anos, e homens com níveis séricos de estradiol livre acima da mediana mantendo sua DMO nesses sites.
Embora estes estudos transversais tenham ajudado a estabelecer que os níveis séricos de estrogénio
estão associados à DMO nos homens, não conseguiram provar que a deficiência de estrogénio era a principal
causa da perda óssea em homens idosos. Um experimento fundamental que dá forte apoio ao fato de a
deficiência de estrogênio ser mais importante que a deficiência de testosterona na causa da perda óssea em
homens idosos foi realizado por Falahati-Nini et al. [75]. Os autores trataram 59 homens idosos normais, com
idade média de 68 anos, com um agonista do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) de ação prolongada
para suprimir a secreção de GnRH, LH e FSH, e um inibidor de aromatase para bloquear a conversão
periférica de testosterona em estrogênio, por três meses. semanas. Os níveis fisiológicos de estrogênio e
testosterona foram mantidos durante a supressão da secreção de LH e FSH e o bloqueio da aromatase, colocando
os homens em adesivos de estrogênio e testosterona que imitavam os níveis circulantes de estrogênio e
testosterona para a idade. Após a avaliação inicial em três semanas dos marcadores de reabsorção óssea
desoxipiridinolina urinária e telopeptídeo NTx, e dos marcadores de formação óssea osteocalcina e
P1NP, os homens foram randomizados para um dos quatro grupos de tratamento por mais três semanas. Os
homens do grupo A (ÿT, ÿE) descontinuaram os adesivos de testosterona e estrogênio; aqueles no Grupo B (-
T, +E) descontinuaram o adesivo de testosterona, mas continuaram com o adesivo de estrogênio; aqueles do
Grupo C (+T, ÿE) continuaram com o adesivo de testosterona, mas descontinuaram o adesivo de estrogênio; e os
homens do Grupo D (+T, +E) continuaram ambos os patches. Como o tratamento com agonista de GnRH e
inibidor de aromatase foi mantido durante as três semanas de terapia com adesivo, os autores foram capazes
de avaliar de forma independente os efeitos da testosterona e do estrogênio no metabolismo ósseo nos homens.
O estudo mostrou que os homens do Grupo A, sem reposição de testosterona ou estrogênio, tiveram aumentos
significativos em ambos os marcadores de reabsorção óssea, enquanto esses aumentos foram completamente
bloqueados nos homens do Grupo D, com reposição de testosterona e estrogênio (Figura 6). Os homens do
Grupo B, que receberam estrogênio, mas não testosterona, tiveram aumentos mínimos nos marcadores de
reabsorção óssea, enquanto os homens do Grupo C, que receberam testosterona, mas não estrogênio,
tiveram aumentos significativos nos marcadores de reabsorção óssea. Usando um modelo de análise de variância
de dois fatores (ANOVA), os efeitos do estrogênio na excreção urinária de desoxipiridinolina e telopeptídeo
NTx foram altamente significativos (P = 0,005 e 0,0002, respectivamente). O estrogênio foi responsável por mais
de 70% ou mais do efeito total dos esteróides sexuais na reabsorção óssea nos homens, enquanto a testosterona
foi responsável por não mais que 30% do efeito.
Os homens com deficiência de esteroides gonadais no Grupo A tiveram níveis reduzidos de marcadores de formação
óssea, enquanto os homens do Grupo D, que receberam tratamento combinado com testosterona e estrogênio,
mantiveram os marcadores normais de formação óssea. Os homens dos Grupos B e C, que receberam
tratamento com testosterona ou estrogênio, mantiveram seus níveis de osteocalcina, que é um marcador da
função de osteoblastos e osteócitos maduros [73] (ANOVA, P = 0,002 e 0,013, respectivamente). Os homens dos
Grupos B e C mantiveram seus níveis de P1NP, representando a síntese de colágeno tipo I ao longo dos vários
estágios de diferenciação dos osteoblastos, apenas com estrogênio, mas não com testosterona (ANOVA, P =
0,0001).
Leder et al. [77] usaram um desenho de estudo ligeiramente diferente para confirmar um efeito independente da
testosterona na reabsorção óssea, mas os dados cumulativos até o momento sugerem um papel mais proeminente do
estrogênio na prevenção da reabsorção óssea em homens. Achados semelhantes foram relatados por Taxel et al. [78]
em um estudo com 15 homens idosos tratados com um inibidor de aromatase por 9 semanas. A supressão da produção
de estrogênio causou aumentos significativos nos marcadores de reabsorção óssea e supressão dos
marcadores de formação óssea. Em outro estudo, Sanyal et al. [79] mostraram que os efeitos do estrogênio nos
ossos em homens mais velhos eram independentes das alterações no FSH.
Os dados destas várias investigações mostram que o estrogénio desempenha um papel importante e dominante no
metabolismo ósseo do esqueleto de homens idosos. Parece, portanto, que a diminuição dos níveis de estrogênio
biodisponível nos homens desempenha um papel significativo na mediação da perda óssea relacionada à idade nos
homens, semelhante às mulheres [80]. O declínio dos níveis de testosterona também desempenha um papel, porque
a testosterona tem efeitos anti-reabsortivos e é importante para manter a formação óssea.

A testosterona também é o substrato da aromatase, que converte a testosterona em estrogênio.
Foi demonstrado que a testosterona aumenta a aposição periosteal no osso, pelo menos em roedores [81]. A
testosterona também provavelmente contribui para a redução do risco de fraturas em homens devido à sua influência
no aumento do tamanho ósseo nos homens durante o crescimento e desenvolvimento.
Perda óssea relacionada à idade devido ao hiperparatireoidismo secundário
A secreção de PTH também aumenta em homens idosos, semelhante ao observado em mulheres idosas [18,59,
60]. Como níveis mais elevados de esteróides sexuais gonadais circulantes em homens idosos podem ajudar a proteger
contra a reabsorção óssea promovida pelo aumento dos níveis de PTH, tem sido mais difícil demonstrar um papel
direto do PTH na causa da perda óssea relacionada à idade em homens [82].
Fatores que contribuem para a perda óssea relacionada à idade em ambos os sexos
A perda óssea relacionada à idade pode ser causada principalmente pela deficiência de esteróides sexuais
gonadais e pelo hiperparatireoidismo secundário fisiológico, mas vários outros fatores também contribuem para esse
processo. A deficiência de vitamina D, amplamente prevalente em mulheres na pós-menopausa com osteoporose e
comum entre crianças e adultos sem osteoporose em muitos países ao redor do mundo, piora o hiperparatireoidismo
secundário fisiológico relacionado à idade [43]. A diminuição da formação óssea relacionada à idade pode ser devida
em parte à deficiência de esteróides sexuais, mas outros fatores independentes dos esteróides sexuais provavelmente
contribuem para a diminuição da formação óssea. As diminuições relacionadas à idade na produção de fatores de
crescimento necessários para a diferenciação e função dos osteoblastos provavelmente contribuem para a diminuição
da formação óssea. A diminuição relacionada à idade na amplitude e frequência da produção de GH pela hipófise leva
à diminuição da produção hepática de IGF-1 [49]. Os níveis de IGF-1 diminuem acentuadamente com a idade e os
níveis de IGF-2 também diminuem, mas menos rapidamente [50,51].
A diminuição da produção esquelética sistêmica e local de IGF-1 e -2 provavelmente contribui para a diminuição da
formação óssea com o envelhecimento. As proteínas de ligação ao fator de crescimento também podem desempenhar
um papel na regulação da perda óssea relacionada à idade. Amin et al. [83] mostraram que IGFBP-2 sérico mais
elevado prediz menor DMO e está associado a marcadores aumentados de reabsorção óssea, independentemente
da idade, massa corporal e hormônios sexuais. A associação entre IGFBP-2 e marcadores de formação óssea pode
refletir o acoplamento com o aumento da reabsorção óssea, o que não é adequado para manter a DMO.
Outras alterações na função endócrina com o envelhecimento provavelmente também contribuem para a fisiologia da
perda óssea. Os andrógenos adrenais menos potentes DHEA e DHEA-sulfato diminuem cerca de 80% com o
envelhecimento, com grande parte da diminuição ocorrendo em adultos jovens [84], enquanto a secreção de cortisol
permanece relativamente constante ao longo da vida. A diminuição dos andrógenos adrenais no início da vida adulta
pode, portanto, alterar a proporção da atividade hormonal catabólica/anabólica adrenal. Esta mudança pode contribuir
para a perda óssea trabecular em adultos mais jovens.
Foi demonstrado que a leptina secretada pelos adipócitos em camundongos e humanos regula a remodelação
óssea por meio de estudos de mutações com perda de função desse hormônio ou de seu receptor. Foi assumido, mas
não demonstrado formalmente, que esta regulação ocorre através de meios neuronais, possivelmente através do
sistema nervoso simpático. Tem sido difícil dissociar a influência que a leptina exerce sobre o apetite e o gasto
energético desta função. Shi et al. [85] mostraram recentemente que a deleção do receptor de leptina em neurônios
de camundongos resulta em aumento da formação e reabsorção óssea, resultando em alta densidade óssea, como
observado em camundongos com deficiência de leptina.
Em contraste, a deleção do receptor de leptina específico dos osteoblastos não influenciou a remodelação óssea.
Estas descobertas estabeleceram que a leptina regula o acúmulo de massa óssea in vivo, agindo através de meios
neuronais, e forneceram uma demonstração direta de que a leptina funciona para regular a remodelação óssea
independentemente da sua regulação do metabolismo energético.
Estudos recentes demonstraram um papel importante da serotonina circulante na regulação da massa óssea em
roedores [86]. Além disso, os pacientes tratados com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS)
reduziram a DMO. O potencial papel fisiológico da serotonina na regulação da massa óssea em humanos
permanece obscuro. Modder et al. [87] mediram os níveis séricos de serotonina em uma amostra populacional
de 275 mulheres e os relacionaram à DMO total do corpo e da coluna avaliada por DXA, vBMD total e
trabecular do colo do fêmur e vBMD trabecular vertebral avaliada por QCT e parâmetros microestruturais
ósseos no rádio distal avaliado por HRpQCT. Os níveis de serotonina foram inversamente associados à
DMO corporal e da coluna vertebral (R ajustado para idade = -0,17 e -0,16, P < 0,01, respectivamente) e à DMO
total e trabecular do colo femoral (R ajustado para idade = -0,17 e -0,25, P). < 0,01 e < 0,001, respectivamente),
mas não vBMD da coluna lombar. O volume ósseo/volume do tecido, o número trabecular e a espessura
trabecular no rádio foram inversamente associados aos níveis de serotonina (R ajustado para idade = -0,16, -0,16
e -0,14, P <0,05, respectivamente). Os níveis de serotonina também foram inversamente associados ao índice
de massa corporal (IMC, R ajustado para idade = -0,23, P <0,001). Modelos multivariados mostraram que os
níveis de serotonina permaneceram como preditores negativos significativos da vBMD total e trabecular do colo
do fêmur, bem como da espessura trabecular no rádio, após ajuste para idade e IMC. Coletivamente, esses dados
fornecem suporte para um papel fisiológico da serotonina circulante na regulação da massa óssea em humanos.
O menor pico de densidade óssea aos 25-35 anos de idade também contribui para o risco de osteoporose e fraturas
mais tarde na vida. Indivíduos com pico de densidade óssea mais baixo, por qualquer causa, desenvolverão baixa
densidade óssea ou osteoporose mais cedo do que aqueles com pico de densidade óssea mais alto, assumindo que
a taxa de perda óssea é equivalente à medida que envelhecem [88].
Tem sido sugerido que a resistência óssea é homeostaticamente adaptada às condições habituais de carga esquelética
e que a perda óssea poderia, portanto, resultar simplesmente de reduções relacionadas à idade na atividade física
e na massa muscular. Em uma amostra aleatória estratificada de Rochester, Minnesota, mulheres e homens de 21
a 97 anos de idade, Melton et al. [89] estimaram índices de resistência óssea, rigidez flexural e rigidez axial a partir
de medidas centrais de QCT no colo femoral e coluna lombar, e medidas de pQCT no rádio ultradistal. A carga
esquelética habitual foi avaliada usando massa corporal magra, massa muscular esquelética total, peso corporal e
atividade física.
Este estudo mostrou que não houve uma correspondência estreita entre as alterações na carga habitual e as alterações
na resistência óssea, nem qualquer padrão consistente. Além disso, a variação interindividual
nas relações resistência-carga foi substancial. Estes dados sugerem que a hipótese de que a redução da carga
esquelética é a principal base para a perda óssea relacionada à idade pode ser simplificada demais.
Numerosas causas secundárias esporádicas de perda óssea desempenham um papel na perda óssea relacionada à
idade por vários mecanismos. Estima-se que cerca de 40% das mulheres e 20% dos homens tenham uma causa
esporádica identificável de perda óssea [90], como terapia com glicocorticóides, má absorção sutil ou clinicamente
evidente, anorexia nervosa, hipercalciúria idiopática ou fatores comportamentais como ingestão excessiva de álcool,
tabagismo, dieta rica em cafeína ou sódio ou sedentarismo.
A perda óssea relacionada à idade e a sarcopenia ocorrem paralelamente. Foi sugerido que a perda muscular relacionada
à idade é o principal fator que causa a perda óssea relacionada à idade [91,92]. Embora ainda não tenha sido comprovado,
é provável que a perda muscular relacionada à idade, causando diminuição da carga muscular no esqueleto, contribua
significativamente para a perda óssea relacionada à idade.
Resumo
A perda óssea relacionada à idade em mulheres e homens é causada em grande parte pela deficiência de
esteroides sexuais gonadais e pelo hiperparatireoidismo secundário fisiológico. Outros fatores também desempenham
papéis importantes, incluindo deficiência de vitamina D, defeitos intrínsecos na função dos osteoblastos, comprometimento
do eixo GH/IGF, redução do pico de massa óssea, sarcopenia associada à idade e várias causas secundárias esporádicas.
Uma maior compreensão das contribuições relativas de cada um destes factores para a perda óssea relacionada
com a idade e o risco de fracturas levará a melhores abordagens preventivas e terapêuticas para a osteoporose.
Sinopse
A fisiologia da perda óssea em mulheres e homens idosos é amplamente explicada pelos efeitos da deficiência de
esteróides sexuais gonadais no esqueleto. Nas mulheres, a deficiência de estrogênio é a principal causa da rápida perda
óssea pós-menopausa, enquanto o hiperparatireoidismo e a deficiência de vitamina D explicam a perda óssea
relacionada à idade mais tarde na vida. Surpreendentemente, a deficiência de estrogênio também desempenha um
papel dominante na fisiologia da perda óssea em homens idosos. Muitos outros fatores contribuem para a perda óssea
em mulheres e homens idosos, incluindo formação óssea defeituosa pelo envelhecimento dos osteoblastos,
comprometimento do eixo hormônio do crescimento/IGF, redução do pico de massa óssea, sarcopenia associada à
idade, leptina secretada pelos adipócitos, serotonina secretada pelo intestino e uma longa lista de causas secundárias
esporádicas. Uma maior elucidação da importância relativa de cada um destes factores levará a melhores abordagens
preventivas e terapêuticas para a osteoporose.
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado pelas bolsas AG004875 e AR027065 dos Institutos Nacionais de Saúde. Palavras-chave: osteoporose, osteopenia, perda
óssea, densidade óssea, envelhecimento, fraturas
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J Musculoskelet Neuronal Interact 2000;1(1):5–9. [PubMed: 15758517]

Figura 1.
Padrões de perda óssea relacionados em mulheres e homens. As linhas tracejadas representam osso trabecular
e linhas sólidas, osso cortical. A figura é baseada em múltiplos cortes transversais e longitudinais
estudos usando DXA. (Reproduzido de Khosla S, Riggs BL. Fisiopatologia de doenças relacionadas à idade
perda óssea e osteoporose. Endocrinol Metab Clin N Am 2005;34(4):1017; com permissão.)

Figura 2.
(A) Valores de vBMD (mg/cm3 ) do corpo vertebral total em uma amostra populacional de Rochester,
Minnesota, mulheres e homens com idades entre 20 e 97 anos. Valores individuais e linhas mais
suaves são indicados para mulheres na pré-menopausa em vermelho, para mulheres na pós-menopausa
em azul e para homens em preto. (B) Valores para vBMD cortical no rádio distal na mesma coorte, com
código de cores como em (A). Todas as mudanças com a idade foram significativas (P <0,05). (Reproduzido
de Riggs BL, Melton LJ 3rd, Robb RA, et al. Um estudo de base populacional sobre diferenças de idade e
sexo na densidade volumétrica, tamanho, geometria e estrutura óssea em diferentes locais do
esqueleto. J Bone Miner Res 2004;19( 12):1950; com permissão.)

Figura 3.
Taxas de incidência específicas por idade para fêmur proximal (quadril), vertebral (coluna) e antebraço distal
fraturas (punho) em Rochester, Minnesota, mulheres (A) e homens (B). (Adaptado de Cooper C,
Melton LJ. Epidemiologia da osteoporose. Tendências Endocrinol Metab 1992;3(6):225; com
permissão.)

Figura 4.
Resumo dos fatores estimulatórios e inibitórios envolvidos no desenvolvimento de osteoclastos e
apoptose. (Reproduzido de Quinn JMW, Saleh H. Modulação da função dos osteoclastos no osso
pelo sistema imunológico. Mol Cell Endocrinol 2009;310(1–2):42; com permissão.)

Figura 5.
Taxa de variação na DMO do rádio médio (A) e da DMO da ulna média (B) em função dos níveis de estradiol
biodisponível em homens idosos. Os valores do modelo R2 foram 0,20 e 0,25 para o rádio e a ulna,
respectivamente, ambos inferiores a 0,001 para comparação com um modelo de inclinação única. Os
círculos sólidos correspondem aos indivíduos com níveis de estradiol biodisponível abaixo de 40 pmol/L (11
,
pg/mL) e os círculos abertos aqueles com valores acima de 40 pmol/L. (Reproduzido de Khosla S,
Melton LJ 3rd Atkinson EJ, et al. Relação dos níveis séricos de esteróides sexuais com mudanças
longitudinais na densidade óssea em homens jovens versus idosos. J Clin Endocrinol Metab
2001;86(8);3558; com permissão.)

Figura 6.
Alterações percentuais em (A) marcadores de reabsorção óssea (desoxipiridinolina urinária [Dpd] e N-
telopeptídeo de colágeno tipo I [NTx] e (B) marcadores de formação óssea (osteocalcina sérica e
Peptídeo de extensão N-terminal do colágeno tipo I [P1NP]) em um grupo de homens idosos (idade média
68 anos) com hipogonadal agudo e tratado com inibidor da aromatase (Grupo A), tratado
com estrogênio sozinho (grupo B), tratado apenas com testosterona (Grupo C) ou ambos (Grupo D).
Significância para mudança em relação à linha de base: * P < 0,05; ** P < 0,01; *** P < 0,001. (Adaptado de
Falahati-Nini A, Riggs BL, Atkinson EJ, et al. Contribuições relativas da testosterona e
estrogênio na regulação da reabsorção e formação óssea em homens idosos normais. J Clin Invest
2000;106(12);1556–7; com permissão.)
tabela 1
Mudanças nos esteróides sexuais e gonadotrofinas séricas ao longo da vida em uma amostra aleatória de 346 homens (Rochester, Minnesota)
com idade entre 23 e 90 anos. (Adaptado de Khosla S, Melton LJ 3rd, Atkinson EJ, et al. Relação de esteroides sexuais séricos
níveis e marcadores de renovação óssea com densidade mineral óssea em homens e mulheres: um papel fundamental para biodisponibilidade
estrogênio. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(7):2268; com permissão.)
Hormônio Mudança percentual*
Estrogênio biodisponível ÿ47
Testosterona biodisponível ÿ64
Globulina de ligação a hormônios sexuais +124
Hormonio luteinizante +285
Hormônio folículo estimulante +505
*
P < 0,005
Manuscrito do autor do NIH-PA Manuscrito do autor do NIH-PA Manuscrito do autor do NIH-PA
2
mesa
homens
amostra
uma
entre
sexuais
esteróides
séricos
níveis
os
com
ulna
e
rádio
no
óssea
mineral
densidade
na
alteração
taxas
relacionando
Spearman
correlação
de
Coeficientes
idade.
por
estratificado
Minnesota)
(Rochester,
de
permissão.)
com
2001;86(8):3558;
Metab
Endocrinol
JClin
idosos.
versus
jovens
homens
em
óssea
densidade
na
longitudinais
mudanças
Clarke e Khosla
Meia-
Idoso
Jovem
Ulna
Rádio
ÿ0,02 ÿ0,19 ÿ0,18 ÿ0,25 0,13 0,14
Coeficientes
E2 0,33** 0,22 0,03 0,07 0,21 0,18
E1 0,34**
0,35*** 0,17 0,23 0,16 0,14
T
Bio 0,13 ÿ0,04 0,07 0,01 0,27**
0,23**
E2
Cinema 0,20 0,14
0h30** 0,21 0,33***
0,29**
testosterona.
T,
estradiol;
E2,
estrona,
E1,
biodisponível;
Bio,
Abreviaturas:
0,05;
<
P
**
0,01;
<
P
***
0,001.
<
P
Página 22

Clarke - 2010 - Physiology - of - Bone - Loss - Tradução

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Manuscrito do Autor de Acesso

Radiol Clin Norte Am. Maio de 2010; 48(3): 483–495. doi:10.1016/j.rcl.2010.02.014.

Fisiologia da Perda Óssea

Bart L. Clarke, MDa,b e Sundeep Khosla, MDc,d Professor Associado

Clarke e Khosla Página 2

Fisiopatologia da perda óssea relacionada à idade em mulheres

Clarke e Khosla Página 3

secreção parcialmente suprimida do hormônio da paratireóide [18] previnem o desenvolvimento de

O estrogênio também modula a produção de citocinas adicionais pelas células mononucleares do

Clarke e Khosla Página 4

estimula diretamente a apoptose de células precursoras de osteoclastos e diminui a diferenciação de

Perda óssea relacionada à idade devido ao hiperparatireoidismo secundário Embora

Perda óssea devido à diminuição da formação óssea

Clarke e Khosla Página 5

Fisiopatologia da perda óssea relacionada à idade em homens

Clarke e Khosla Página 6

Clarke e Khosla Página 7

a testosterona tem efeitos anti-reabsortivos e é importante para manter a formação óssea.

Perda óssea relacionada à idade devido ao hiperparatireoidismo secundário

Clarke e Khosla Página 8

Clarke e Khosla Página 9

Clarke e Khosla Página 10

Clarke e Khosla Página 11

1699–703. [PubMed: 9120014]

Clarke e Khosla Página 12

Osso 1999;24(2):121–4. [PubMed: 9951780]

Clarke e Khosla Página 13

2869–74. [PubMed: 11397902]

Clarke e Khosla Página 14

Clarke e Khosla Página 15

Clarke e Khosla Página 16

Clarke e Khosla Página 17

Clarke e Khosla Página 18

Clarke e Khosla Página 19

Clarke e Khosla Página 20

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Hormônio Mudança percentual*

Estrogênio biodisponível ÿ47

Testosterona biodisponível ÿ64

Globulina de ligação a hormônios sexuais +124

Hormonio luteinizante +285

Hormônio folículo estimulante +505

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