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inibição letal do ciclo de krebs

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Caso Clínico de Bioquímica

Inibição Letal do Ciclo de Krebs
Diego Monteiro Verginassi, Carlos Augusto M. Menegozzo, Bruno Paganotti

Transformação
Fluoracetato Fluoracetil CoA

O Fluoracetato perde um átomo de oxigênio no lugar do qual entra um grupamento ²S-CoA

FCH2 ² COO-

FCH2 ² COS - CoA

O fluoracetato, forma o fluoracetil CoA que reage com o oxaloacetato formando o fluorocitrato,numa reação catalisada pela citrato sintetase. Esta substância (fluorcitrato) é um composto extremamente tóxica por se ligar a aconitase e impedir a continuação do ciclo. É um típico exemplo de síntese letal

Reações
Fluoracetato fluoracetilCoA + oxalacetato
citratosintase

Fluorcitrato

aconitase

XXXX

3 - Ação tóxica do fluorcitrato no ciclo de Krebs: explicação.
O fluorcitrato, formado pela reação do Oxaloacetato com o Fluoracetil CoA, é um composto extremamente tóxico por inibir a aconitase através da competição pelo sítio ativo com o citrato .

ACETIL-CoA OXALOACETATO NADH + H+ NAD+ MALATO
fumarase malato desidrogenase

CoA
Fluorcitrato

citrato sintase

CITRATO

aconitase

CIS-ACONITATO
aconitase

FUMARATO FADH2 FAD
succninato desidrogenase isocitrato desidrogenase

ISOCITRATO NAD+ NADH + H+ E-CETOGLUTARATO NAD+

SUCCINATO SUCCINIL CoA GDP + Pi

GTP

4 - Identificação do intermediário do ciclo de Krebs que se acumula dentro das células, no caso.
Por ocorrer a inibição da aconitase pelo fluorcitrato, há um acúmulo de citrato.

5 - Concentrações dos cetoácidos do ciclo de Krebs inibido por fluorcitrato.

Com o envenenamento por fluorcitrato, ocorre a inibição do ciclo de krebs, portanto não serão mais produzidos os cetoácidos ( -cetoglutarato + Oxaloacetato).

6 - Ocorrência de modificações no consumo de O2 , nessa inibição.
O objetivo do ciclo de Krebs é a fornecimento de elétrons para a síntese de ATP na cadeia respiratória. Com a inibição do ciclo de krebs ocorre severa diminuição no consumo metabólico de O2, afinal a cadeia respiratória não ocorre.

7 - Efeito da inibição sobre a fosforilação ao nível do substrato .
1.Na inibição, o Fluoracetil-CoA ocupa o lugar do Acetil-CoA no ciclo, que acaba por sobrar e sua concentração aumenta. Em decorrência desse aumento, a reação que transforma o piruvato em Acetil-CoA é inibida pelo seu produto, o que acarreta um aumento de piruvato que também inibe a reação de sua síntese (Fosfoenoliruvato (PEP) -> Piruvato). Essa ultima reação é uma fosforilação ao nível de substrato, a qual forma ATP. Como ela não ocorre, não há síntese de ATP. 2. Síntese de GTP diminuída no ciclo devido à inibição

8 - Explicar se as mitocôndrias, funcionando normalmente, ganham átomos de carbono no ciclo de Krebs, sabendo-se que no mesmo entra uma molécula de acetil-CoA por vez.
Os carbonos que entram no ciclo de Krebs são aqueles que derivam do Acetato do Acetil-CoA na primeira volta do ciclo. Porém esses carbonos são liberados como CO2 na segunda ou terceira voltas.

9 - Identificação dos intermediários do ciclo de Krebs marcados radiativamente, após administração de uma determinada quantidade de acetil-CoA marcado radioativamente nos dois átomos de carbono, a uma suspensão de mitocôndrias normais.

Marcando radioativamente os 2 únicos átomos de carbono do acetil-coA, todos os intermediários terão, conseqüentemente, 2 carbonos marcados. Esta marcação indica que a aconitase reage com o citrato de maneira assimétrica, de modo que a aconitase sempre atua na parte da molécula do citrato derivado do oxaloacetato e que na primeira volta do ciclo de Krebs não são esses átomos de carbono que se despreendem na forma de CO2, mas sim da porção da molécula de citrato proveniente do oxaloacetato. Portanto, o Acetil CoA que entrou na primeira volta do ciclo de Krebs, se tranformará em Oxaloacetato para a segunda volta do ciclo, sendo que os carbonos marcados, serão liberados na forma de CO2.

10 - Identificar reações que reduzem a concentração do oxaloacetato recuperado normalmente, quando o ciclo de Krebs opera sem a interferência de inibidores.

Oxaloacetato Malato* Oxaloacetato

Aspartato(ciclo do Glioxalato) Glioxalato Glicose isocitrato

Oxaloacetato*

Citrato

neoglicogênese

--------------------Oxaloacetato + GTP Fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP

OBRIGADO!!! TRA-CA-TRÁ

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