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Histoplasmose PDF
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Histoplasmose
Histoplasmosis
Marcelo Simo Ferreira1 e Arcio Sebastio Borges1
RESUMO
A histoplasmose uma micose causada por fungo dimrfico, o Histoplasma capsulatum. considerada classicamente uma micose endmica,
embora o fungo tenha um comportamento oportunstico em pacientes com depresso da imunidade celular. O homem adquire a infeco atravs da
inalao de condeos presentes na natureza (cavernas com morcegos, galinheiros, etc). O quadro clnico pode variar, desde infeces assintomticas
at quadros graves disseminados, que acometem pacientes com Aids, transplantados ou com neoplasias hematolgicas. O diagnstico baseia-se no
encontro do fungo em fluidos orgnicos (escarro, sangue, lquor) ou tecidos (histopatologia), na cultura de materiais biolgicos e na sorologia. O
tratamento das formas agudas graves, respiratria crnica ou de formas localizadas pode ser feito com azlicos orais (itraconazol) e nas disseminadas,
a Anfotericina B (preferencialmente as formulaes lipdicas) constitui a droga da eleio para iniciar a terapia. A histoplasmose representa, hoje
uma das micoses sistmicas mais importantes nas Amricas, com ampla distribuio em todas as regies do Brasil.
Palavras-chaves: Histoplasmose. Histoplasma capsulatum. Micose sistmica. Sndrome da imunodeficincia adquirida.
ABSTRACT
Histoplasmosis is a fungal infection caused by the dimorphic fungus Histoplasma capsulatum. It is classically considered an endemic mycosis, even
though the fungus has an opportunistic behavior in immunocompromised patients. People acquired the infection through the inhalation of conidial forms
present in the environmental, such as caves dwelling bats and soils inhabited by chickens. The clinical features may vary from asymptomatic infections
to disseminated severe forms that affect patients with acquired immunodeficiency syndrome or hematological malignancies and allograft recipients. The
diagnosis is based on the detection of the fungus in organic fluids (sputum, blood, liquor) or tissues (histopathological assays), in the culture of biological
samples and serological assays. The treatment of severe chronic respiratory acute or localized forms can be performed with oral azolic (itraconazol)
and in the disseminated forms, the amphotericin B (preferentially the lipidic formulations) consists in the elected drug to initiate the therapy. Nowadays,
histoplasmosis represents one of the most important systemic mycosis in the Americas, with broad distribution in all regions of Brazil.
Key-words: Histoplasmosis. Histoplasma capsulatum. Systemic mycosis. Acquired immunodeficiency syndrome.
CONCEITO ETIOLOGIA
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(ou Wright), os fungos mostram uma massa cromtica polar, contaminados com o fungo, particularmente cavernas onde
azul e na forma de meia lua. Corados pelo PAS, apresentam-se na habitam morcegos, galinheiros, telhados de casas abandonadas
cor vermelha e pela prata metenamina de Grocott, na cor negra etc. Estes surtos j foram observados no Brasil nos Estados de
ou marron-escura. O habitat deste patgeno o solo contendo So Paulo, Rio de Janeiro, Esprito Santo, Mato Grosso e Minas
fezes de aves e morcegos, que servem como um bom meio de Gerais. Em geral, nas reas endmicas de histoplasmose, mais
crescimento para o organismo, podendo persistir no ambiente, de 80% da populao, com idade maior que 20 anos, mostram
aps a contaminao, por longos perodos de tempo. As aves reaes cutneas de hipersensibilidade histoplasmina positivas.
no albergam o fungo devido alta temperatura corporal, mas Essa prova cutnea um mtodo simples e eficaz para reconhecer
os morcegos podem ser portadores crnicos, excretando formas infeces passadas, assintomticas e subclnicas, estabelecendo
viveis em suas fezes (Figura 1)5 7. a endemicidade de uma regio (Figura 2)7 9.
Figura 1
Formas leveduriformes do Histoplasma capsulatum corados pela prata
(Gomori-Grocott, 400 x).
EPIDEMIOLOGIA
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resposta celular do tipo Th1, que ir produzir intrferon-gama e formao de ndulos clcicos disseminados em ambos os
outras citocinas, que ativam os macrfagos, os quais adquirem a campos pulmonares. A cicatrizao de um infiltrado localizado
capacidade de lisar as leveduras intracelulares do Histoplasma pode levar ao desenvolvimento de um ndulo residual, que
capsulatum. Essa resposta promove a formao de granulomas aumenta progressivamente medida que material fibrtico vai se
epiteliides, com clulas gigantes e necrose caseosa que depositando ao seu redor; esta leso denominada histoplasmoma
posteriormente fibrosam e calcificam. Anticorpos especficos e sua descoberta ocasional em uma radiografia de trax pode levar
tambm so produzidos no soro dos pacientes. Esse tipo de ao diagnstico errneo de neoplasia pulmonar, particularmente
resposta imune leva cura da infeco primria e, nesse estado, quando no h calcificaes no interior da leso. Reinfeces
as pessoas se tornam muito resistentes s novas reinfeces, que podem provocar o desenvolvimento de novo quadro clnico,
excepcionalmente acontecem. Fungos viveis podem permanecer embora mais leve, e de curta durao (Figuras 3 e 4)4 5 9 10.
nas reas cicatrizadas por vrios anos. A imunodepresso parece
ser um fator preponderante em desencadear a reativao de
uma infeco prvia. O Histoplasma capsulatum pode ser
considerado um dos patgenos oportunistas mais importantes do
homem. Pacientes com linfomas, transplantados renais, cardacos
e hepticos, pacientes em uso de altas doses de corticosterides
e, particularmente, doentes com AIDS podem desenvolver
quadros graves de histoplasmose disseminada, resultantes da
recrudescncia de infeces latentes e, menos frequentemente,
de reexposies ao microrganismo em reas hiperendmicas.
A forma clnica, portanto, apresentada pelos indivduos que
se infectam, est na dependncia da resposta imune, embora
o tamanho do inculo inalado tambm tenha sua importncia.
Formas disseminadas da micose, mostram uma resposta imune do
tipo Th2, que produzem citocinas do tipo IL4, IL5 e IL10 que so Figura 3
inibidoras da resposta protetora Th1. Nesse caso, os granulomas Histoplasmose pulmonar aguda; mltiplos ndulos pulmonares em paciente masculino
que inalou grande quantidade de condeos em galinheiro abandonado.
so mal formados (ou no se formam) h grande proliferao
de macrfagos, nos tecidos, a prova cutnea da histoplasmina
negativa, os ttulos de anticorpos so elevados e o curso da
doena agudo e grave5 9.
QUADRO CLNICO
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vespertina, perda de peso, sudorese noturna, dor torcica e diagnosticados. So polimorfas e se apresentam sob a forma de
tosse com expectorao hemoptica, quadro este indistinguvel ppulas, ndulos, ulceraes e leses moluscides localizadas
daquele observado na tuberculose pulmonar. A radiografia e ou ulceradas. Leses mucosas ulceradas podem ocorrer em at
a tomografia computadorizada do trax mostram infiltrados 1/3 dos casos (Figuras 5, 6, 7 e 8)1 2 8 14 18.
intersticiais nos pices pulmonares (mais comum direita) com
cavitaes de paredes espessas. Derrame pleural raramente
observado, embora espessamento da serosa adjacente s leses
esteja presente em 50% dos casos. Essa forma clnica evolui
para a insuficincia respiratria ou caquexia, fatal em 80%
dos casos e mostra pouca tendncia para evoluir para fora dos
pulmes5 6 10.
Infeces disseminadas. A infeco primria pelo
Histoplasma capsulatum, independente da presena de
sintomatologia, pode evoluir com disseminao do fungo
para todo o organismo, particularmente para rgos ricos em
macrfagos, tais como fgado, bao, linfonodos e medula ssea;
as glndulas adrenais tambm mostram freqente acometimento.
Normalmente, com o desenvolvimento da imunidade especfica
anti-Histoplasma, a infeco nestes focos metastticos Figura 5
controlada e o diagnstico s pode ser realizado de forma Histoplasmose cutnea ulcerada em paciente com AIDS.
incidental, atravs de bipsias que demonstrem a presena de
formas leveduriformes do agente1 2 8 18.
Raramente, um pequeno nmero de indivduos com sistema
imune aparentemente normal ou aqueles com alguma forma de
imunodepresso podem desenvolver histoplasmose disseminada
sintomtica. Como j salientado, vrias condies que cursam com
depresso imunitria celular podem condicionar disseminao
do agente e antes da epidemia de AIDS, pacientes com neoplasias
hematolgicas (leucemias, linfomas), transplantados renais,
portadores de doenas do colgeno ou sarcoidose recebendo
corticosterides e portadores de imunodeficincias celulares
primrias eram os que mais comumente desenvolviam formas
sistmicas da micose. Em doentes com AIDS, a histoplasmose
grave, frequentemente fatal e ocorre quando o nvel de linfcitos
TCD4 est abaixo de 200 cluls/mm3. As manifestaes clnicas
desta forma de infeco so ocasionadas pela destruio Figura 6
focal granulomatosa que ocorre em mltiplos rgos de Histoplasmose cutnea disseminada em paciente com AIDS.
nossa economia. Curiosamente, o envolvimento pulmonar na
histoplasmose sistmica no freqente, embora em casos
mais graves da molstia um padro intersticial ou miliar possa
ser observado nas radiografias do trax. A doena pode ter um
curso agudo, potencialmente fatal em poucas semanas se no
tratada, ou uma evoluo mais indolente, subaguda. Os pacientes
com AIDS mostram, com freqncia, uma progresso rpida
da enfermidade com febre elevada, anorexia intensa, mal-estar,
perda de peso, linfadenopatia generalizada, leses cutneas e
mucosas localizadas ou disseminadas e hepatoesplenomegalia.
O envolvimento da medula ssea comum e manifesta-se atravs
de pancitopenia perifrica. Outras alteraes laboratoriais, tais
como, elevao das enzimas hepticas (em particular da fosfatase
alcalina e da gama-glutamiltranspeptidase), da desidrogenase
lctica e da ferritina srica, alm de hipoalbuminemia, so
comumente observadas nesses pacientes. As leses cutneas so
muito freqentes nos casos de histoplasmose diagnosticados Figura 7
na Amrica Latina podendo ocorrer em at metade dos casos Histoplasmose miliar dos pulmes em paciente com Aids
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os doentes relatam cefalia, confuso mental, vertigens, associada ao transplante renal: um caso
convulses, sndrome menngea e paralisia de pares cranianos. sem doena de base: um caso
O fungo pode ser visualizado e/ou cultivado a partir do lquor,
embora com baixa positividade. Alguns pacientes com formas
disseminadas graves podem exibir uma sndrome sepsis-like Como se pode observar, a maioria deles encontra-se
com hipotenso, choque, coagulao intravascular disseminada associada AIDS, embora esporadicamente essa micose tenha
e sndrome da angstia respiratria do adulto com elevada sido diagnosticada em pacientes imunocompetentes e outros
letalidade. Comprometimento do tubo digestivo no incomum imunodeprimidos14.
manifestando-se atravs da presena de leses ulceradas em A histoplasmose africana tem sido excepcionalmente
esfago, estmago, intestino delgado e clons. Envolvimento diagnosticada em nosso meio. Casos isolados foram vistos em
sseo tambm pode ser documentado em algumas situaes. A imigrantes africanos. A doena compromete frequentemente
ultrassonografia e a tomografia computadorizada do abdmen o tegumento cutneo, os ossos, os linfonodos e raramente
podem mostrar a presena de adenomegalias retroperitoneais os pulmes. A associao desta micose com a AIDS j foi
e mesentricas e hepatoesplenomegalia, por vezes com leses documentada em publicaes recentes.
focais, em ambos os rgos, em particular, no bao. A evoluo
espontnea dessas formas clnicas para o bito na quase
DIAGNSTICO
totalidade dos casos5 8 14.
Em crianas pequenas, em geral com menos de um ano de
idade (quando o sistema imune ainda imaturo), a histoplasmose O diagnstico da histoplasmose baseia-se no encontro do
pode se manifestar na forma disseminada, com rpida evoluo fungo em secrees e/ou tecidos e nas reaes sorolgicos
para o bito, se no diagnosticada precocemente8. especficas. Para os casos de histoplasmose pulmonar aguda,
Em nosso meio, importante considerar a existncia de a histria de exposio a locais possivelmente contaminadas
numerosas outras patologias que fazem diagnstico diferencial pea fundamental para o diagnstico. Na ausncia deste dado
com a histoplasmose. A forma pulmonar aguda deve ser epidemiolgico, a sorologia pode confirmar este diagnstico,
diferenciada de outras infeces pulmonares atpicas, tais como as uma vez que o achado do fungo excepcional nas secrees
pneumonias causadas por Mycoplasma, Chlamydia e Legionella, respiratrias nesta fase. As culturas tambm raramente mostram
as pneumonias virais comuns, a sndrome pulmonar por hantavrus positividade na forma aguda. Na histoplasmose pulmonar
(formas graves), entre outras. A histoplasmose pulmonar crnica crnica, as culturas de escarro obtidas por coleta habitual ou
frequentemente confundida com a tuberculose pulmonar por broncoscopia podem demonstrar crescimento do fungo,
fibrocavitria e muitas vezes o tratamento com tuberculostticos geralmente dentro de duas semanas13.
institudo a estes casos de forma emprica; outras micoses, Diversos laboratrios preferem isolar o Histoplasma
como a paracoccidioidomicose, tambm devem ser lembradas capsulatum na fase miceliana e confirmar sua identificao
no diagnstico diferencial da forma pulmonar crnica. Nos convertendo-o para a fase leveduriforme aps incubao a 37C.
pacientes com AIDS, a histoplasmose disseminada mostra sinais Na histoplasmose disseminada progressiva, o fungo pode ser
e sintomas comumente vistos em outras doenas que acometem visto ao exame microscpico em esfregaos de medula ssea,
estes indivduos, tais como tuberculose miliar, leishmaniose sangue perifrico, exsudato de leses cutneas ou mucosas,
visceral, criptococose disseminada, paracoccidioidomicose e escarro e liquor. As culturas de quaisquer destes materiais
linfomas, com extenso envolvimento intra-abdominal. Leses podem demonstrar positividade. Hemoculturas frequentemente
cutneo-mucosas podem tambm trazer lembrana numerosas isolam o agente causal, em particular, nos pacientes com AIDS.
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A histopatologia outra forma segura de realizar o diagnstico Linfonodos mediastinais e para-hilares muito aumentados podem
da histoplasmose. Bipsias de pele ou mucosas, pulmo, exercer compresso nas estruturas vizinhas, e o tratamento
medula ssea, fgado, linfonodos e intestinos demonstram a antifngico e com corticosterides pode ajudar a reduzir o volume
presena de granulomas epiteliides, de aspecto sarcide, onde dos gnglios linfticos, embora no previna o surgimento da
os microrganismos podem ser vistos no interior das clulas fibrose mediastinal. Se o tratamento for administrado, a droga de
fagocticas; coloraes especiais, tais como Gomori-Grocott e PAS, escolha o itraconazol, por via oral, na dose de 200mg, trs vezes
so necessrias para a visualizao adequada do fungo13. ao dia, por 3 dias e depois 200 a 400mg/dia por 6 a 12 semanas.
Vrios testes sorolgicos com diferentes sensibilidades Nos doentes que desenvolvem sndrome da angstia respiratria
e especificidades esto disponveis para o diagnstico da do adulto, a anfotericina B desoxicolato (dose total de 500mg)
histoplasmose. A imunodifuso e a fixao de complemento, por via endovenosa est indicada, conjuntamente com outras
utilizando a histoplasmina como antgeno, mostram positividade medidas de suporte ventilatrio e hemodinmico10 15.
em cerca de 80% dos pacientes, incluindo aqueles com infeco As formulaes lipdicas da Anfotericina B (3 a 5mg/kg/dia)
aguda autolimitada. Reaes falso-negativas podem ocorrer em tambm podem ser empregadas, por via endovenosa, por 1 a 2
pacientes imunodeprimidos com doena disseminada. Ttulos de semanas e aps, iniciar itraconazol na dose acima preconizada
1/32 ou maiores, na reao de fixao de complemento, sugerem por um total de 12 semanas. Nos pacientes com insuficincia
infeco ativa. A prova de imunodifuso mais especfica, mas respiratria, corticosterides (metilprednisolona, 0,5 a 1,0mg/
menos sensvel do que a fixao de complemento. Tcnicas kg/dia) devem ser administrados por pelo menos 1 a 2 semanas,
imunoenzimticas (ELISA) tambm j se encontram padronizadas pois aceleram a resoluo do processo15.
para o diagnstico da histoplasmose e a experincia clnica at Pericardite e manifestaes reumatolgicas so usualmente
ento acumulada demonstra serem estas provas mais sensveis e tratadas com anti-inflamatrios no hormonais ou corticosterides
especficas que a fixao de complemento13. (prednisona, via oral, 60 a 80mg/dia). Se os ltimos forem
A deteco de antgeno o mtodo sorolgico mais til para utilizados, o itraconazol deve ser tambm administrado para evitar
o diagnstico da histoplasmose disseminada em pacientes com a disseminao do fungo. Grandes efuses pericrdicas devem ser
AIDS. Antgeno polissacardeo do fungo tem sido detectado no drenadas. Linfadenites mediastinais de grande volume e sintomticas
sangue em 85% e na urina em 95% dos indivduos infectados; podem ser tratadas com itraconazol associado prednisona3.
o teste pode ser aplicado tambm no liquor e nas secrees Histoplasmose pulmonar crnica. Na forma pulmonar
respiratrias. A tcnica utilizada para a sua deteco o crnica, a droga de escolha o itraconazol na mesma dosagem
radioimunoensaio e est hoje disponvel comercialmente. Testes recomendada para forma pulmonar aguda (200mg 3 vezes ao dia
cutneos utilizando a histoplasmina no so recomendados para o por 3 dias e aps 200-400mg/dia). O tempo de tratamento de
diagnstico, porque um resultado positivo no distingue infeco 18 a 24 meses. Recidivas ocorrem em 10 a 15% dos casos aps a
passada da atual. Mesmo um resultado negativo no afasta doena retirada da medicao. A resposta terapia deve ser monitorada
ativa. Estes testes so ideais para estudos epidemiolgicos em pela radiografia de trax e pelo exame de escarro. Os ttulos de
reas endmicas da micose16. anticorpos especficos circulantes baixam consideravelmente
quando h resposta ao tratamento. O monitoramento das recidivas
deve persistir por pelo menos um ano aps a retirada da droga3.
TERAPUTICA
Formas disseminadas. Na terapia primria da histoplasmose
disseminada, particularmente nos pacientes com AIDS, a
A teraputica da histoplasmose varia de acordo com anfotericina B a droga de escolha e deve ser administrada numa
a sndrome clnica e o estado imune do hospedeiro. O dose total de 35mg/kg (entre 2,0 e 2,5g dose total para adultos).
Histoplasma capsulatum sensvel a diversos antifngicos, Cerca de 75-80% dos pacientes mostram remisso completa das
tais como anfotericina B, cetoconazol, itraconazol e fluconazol. manifestaes clnicas, mas as recidivas so comuns quando a
Historicamente, a anfotericina B tem sido o antifngico mais efetivo droga suspensa. Teraputica de manuteno a longo prazo
para tratar esta micose, principalmente os casos disseminados. necessria para manter a remisso clnica nestes pacientes;
Nos ltimos anos, entretanto, vrios estudos tm demonstrado a a prpria anfotericina B, na dose de 1mg/kg, duas vezes por
eficcia dos derivados tiazlicos nesta infeco fngica, inclusive semana, pode ser uma alternativa, embora o itraconazol na dose
nas formas disseminadas. Nas vrias modalidades clnicas, o de 200mg/dia, por via oral, seja tambm altamente eficaz nesta
tratamento da histoplasmose pode ser assim resumido como situao. Formulaes lipdicas da anfotericina B na dose de 3 a
veremos a seguir15. 5mg/kg/dia tambm podem ser empregadas e parecem ser mais
Histoplasmose pulmonar aguda e suas complicaes. eficazes que a formulao desoxicolato. Aps 1 a 2 semanas de
A maioria dos pacientes acometidos por esta forma clnica uso, e melhora do paciente, a terapia seqencial com itraconazol
mostra resoluo espontnea dos quadros clnico, laboratorial deve ser realizada11 12 15.
e radiolgico, sem necessidade de tratamento especfico; este Diversos estudos tambm demonstraram a eficcia do
estaria indicado nos indivduos cujos sintomas no melhoram itraconazol, (na dosagem recomendada anteriormente), como
aps duas a trs semanas de durao, ou se apresentam desde o terapia primria inicial na histoplasmose disseminada dos
incio com sinais de grave envolvimento pulmonar ou sistmico. pacientes com AIDS. O ndice de remisso com o uso deste
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