ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

11) FRMACOS ANTIPSICTICOS

As psicoses so caracterizadas por uma ou mais das
seguintes manifestaes: perda de encadeamento lgico do
pensamento, incapacidade de julgamento, percepo incorreta
da realidade, alucinaes, iluses, excitao extrema, e
comportamento violento.
Os tipos mais importantes de psicose so:
- a esquizofrenia;
- distrbios afetivos (depresso e mania);
- psicoses orgnicas (causados por traumatismo, lcool ou
outras doenas orgnicas).
A esquizofrenia uma doena psictica caracterizada
por delrios e distrbio do pensamento (sintomas positivos),
juntamente com isolamento social e achatamento das respostas
emocionais (sintomas negativos).
Atualmente, uma das hipteses mais aceitas como
sendo relacionadas na patogenia da esquizofrenia fala de uma
combinao de hiperfuno da dopamina e hipofuno dos
glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um
envolvimento pouco esclarecido dos receptores da serotonina
(5HT2) e um balano entre esses receptores com os receptores
dopamnicos (D2).
Os frmacos antipsicticos so usados para o
tratamento da esquizofrenia. Os principais frmacos
antipsicticos tpicos (bloqueiam somente os receptores D2)
so: Clorpromazina
Levomepromazina
Triflupromazina
Tioridazina
Flufenazina
Trifluoperazina
Perfenazina
Pipotiazina
Tiotixeno
Haloperidol
Droperidol
Triperidol.
A expresso antipsictico atpico utilizada para
descrever os agentes mais efetivos e associados a riscos
significativamente menores de efeitos extrapiramidais, e por
bloquearem os receptores D2 e de outras monoaminas, tais
como os de 5HT-2. Os representantes deste grupo so:
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
Respiridona, em pequenas doses.
Dentre os antipsicticos tradicionais, clorpromazina
foi o representante fenotiaznico selecionado como referncia
pelo efeito mais sedativo, til no surto psictico, e haloperidol
para tratamento de manuteno.
A causa da esquizofrenia continua indefinida, porm
envolve uma combinao de fatores genticos e ambientais. A
teoria da dopamina, apesar de ser controversa, prev que h
uma hiperatividade da dopamina no crebro dos pacientes
esquizofrnicos. Por outro lado, a hipoatividade da dopamina
nos gnglios da base a principal causa da doena de
Parkinson.
A teoria envolvendo o glutamato e receptores NMDA,
que tambm tenta explicar a etiopatologia da esquizofrenia,
baseia-se no fato da fenciclidina (um antagonista dos receptores
NMDA) induzir sintomas positivos e negativos da
esquizofrenia; enquanto testes realizados com agonistas dos
receptores NMDA combatem os sintomas da doena (ver figura
03).
Na atualidade so conhecidas cinco vias ou sistemas
dopaminrgicos importantes no crebro.
A primeira via a mais estreitamente relacionada ao
comportamento a via mesolmbico-mesocortical, que se
projeta dos corpos celulares prximos da substncia negra para
o sistema lmbico e neocrtex.
A segunda via a via nigroestriatal consiste em
neurnios que se projetam da substncia negra at o caudado e o
putame; essa via est envolvida na coordenao dos
movimentos voluntrios.
A terceira via o sistema tuberoinfundibular liga os
ncleos arqueados e neurnios periventriculares ao hipotlamo e
hipfise posterior. A dopamina liberada por esses neurnios
inibe fisiologicamente a secreo de prolactina.
A quarta via dopaminrgica a via medular-
periventricular consiste em neurnios no ncleo motor do
vago, cujas projees ainda no esto bem definidas. Esse
sistema pode estar envolvido no comportamento da
alimentao.
A quinta via a via incerto-hipotalmica estabelece
conexes entre a zona incerta medial e o hipotlamo e a
amgdala.
Figura 01 Vias dopaminrgicas no SNC:
Acredita-se que a ao antipsictica seja produzida
pela capacidade das drogas de bloquear a dopamina nos
sistemas mesolmbico e meso-cortical. Alm disso, o
antagonismo da dopamina no sistema nigro-estriatal explica o
efeito indesejvel do parkinsonismo provocado por esses
frmacos.
1 Marcelo A. Cabral
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A hiperprolactinemia, que acompanha o tratamento

com frmacos antipsicticos, causada pelo bloqueio do efeito Na fase de manuteno, objetiva-se manter o paciente
inibitrio tnico da dopamina sobre a liberao de prolactina assintomtico ou ainda melhorar o nvel de funcionamento e a
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pela hipfise. Por conseguinte, a mesma ao farmacodinmica qualidade de vida , alm de reduzir as recadas. Em pacientes
pode ter consequncias psiquitricas, neurolgicas e com pouca adeso ao tratamento, formas intramusculares de
endocrinolgicas distintas. depsito - que permitem grande espaamento entre doses
As pesquisas atuais so orientadas para a descoberta de constituem alternativa.
compostos antipsicticos atpicos que sejam mais seletivos para Quando o paciente no responde a tentativas adequadas
o sistema mesolmbico (a fim de reduzir seus efeitos sobre o (4 a 6 semanas com doses plenas) de pelo menos dois
sistema extrapiramidal). antipsicticos, fica caracterizada a refratariedade, indicao
para uso de clozapina. Em pacientes com contra-indicao ao
Via Corpo Celular Inervao Resposta Doena emprego desse medicamento, pode-se considerar o uso de
s Associada
olanzapina ou a associao de antipsicticos com ltio,
Mesolmbica Mesencfalo Sistema Emociona Dependncia e carbamazepina, cido valprico ou benzodiazepnico.
(rea Ventral) Lmbico is e Via Esquizofrenia
do prazer Os sintomas positivos da esquizofrenia (delrios e
distrbios do pensamento) so mais passveis de responder
Mesocortical Mesencfalo Crtex Emoo e Esquizofrenia
(rea Ventral) Frontal Cognio
terapia com antipsicticos tpicos. J os sintomas negativos
Crtex (isolamento social e diminuio das respostas emocionais)
Temporal respondem mais favoravelmente s drogas antipsicticas
Tbero- Hipotlamo Hipfise Endcrin Patologias
atpicas.
Infundibular as endcrinas:
Plasil - Mecanismo de ao das drogas antipsicticas:
Antiemtico
estimulador da
lactao
Todas as drogas antipsicticas tpicas so antagonistas
inibe PIH. ao nvel dos receptores D2 ps-sinpticos da dopamina. Os
antipisicticos atpicos tambm bloqueiam outros receptores de
Nigro-Estriatal Substncia Corpo Controle Parkinson monoaminas, particularmente 5HT. A clozapina tambm
Negra Estriado motor
bloqueia os receptores D4.
fino
A ativao pela dopamina dos receptores D2 ps-
sinpticos inibe a produo de adenilato ciclase atravs das
Vrios outros transmissores, particularmente a 5-HT protenas Gi, o que impede a converso de ATP em AMPc, e
que exerce um efeito modulador sobre as vias da dopamina -, a consequentemente, interrompe a ativao da protena cinase C.
noradrenalina e o glutamato, interagem fortemente com as vias Alm disso, ativa os canais de K+ (hiperpolarizao celular) e
da dopamina e podem ser importantes em relao s aes das suprime as correntes dos canais de Ca+ controlados por
drogas antipsicticas e, possivelmente tambm, na etiologia da voltagem, caracterizando um efeito inibitrio (ver figura 02A).
esquizofrenia. Apesar dos neurolpticos tradicionais A inibio desses receptores pelos frmacos
bloquearem receptores adrenrgicos, serotoninrgicos, antipsicticos faz com que o ATP passe a ser convertido em
colinrgicos e histaminrgicos, todos eles tm em comum a AMPc e este aumente a atividade da protena cinase C. A PKC
ao farmacolgica de bloquear os receptores dopaminrgicos. por sua vez fosforila os canais de K+, determinando seu
em relao a estes ltimos que os estudos tm fechamento e a repolarizao sinptica. O resultado desse
demonstrado os efeitos clnicos dos neurolpticos. O bloqueio evento o favorecimento dos processos de despolarizao da
dos outros receptores, alm dos dopaminrgicos, estaria membrana com a conseqente inibio dos sintomas positivos
relacionado mais aos efeitos colaterais da droga do que aos da doena (ver figura 02B).
teraputicos. Por outro lado, os autoreceptores D2 (pr-sinpticos)
A esquizofrenia e transtornos esquizofreniformes suprimem a sntese de dopamina ao reduzir a fosforilao da
podem ser manejados em dois momentos distintos: fase aguda e tirosina-hidroxilase (enzima necessria sntese de dopamina a
fase de manuteno. partir da tirosina). Alm disso, limitam a liberao de dopamina
Na fase aguda (surto psictico), o objetivo do atravs da modulao dos canais de K+ e Ca+. O aumento da
tratamento o alvio e reduo dos sintomas, com melhora do abertura dos canais de K+ resulta em uma maior corrente que
funcionamento social do indivduo. O tratamento visa evitar hiperpolariza o neurnio, de modo que necessria uma maior
danos advindos da agressividade e permitir rpido retorno a despolarizao para atingir o limiar de descarga. A diminuio
melhor nvel de funcionamento. Medicamentos antipsicticos da abertura dos canais de Ca+ resulta em nveis diminudos de
(principalmente os mais sedativos) so indicados em quase Ca+ intracelular. Como o clcio necessrio para o
todos os episdios psicticos agudos. Os benzodiazepnicos deslocamento da vescula sinptica e sua fuso com a membrana
podem ser administrados juntamente com antipsicticos para pr-sinptica, a diminuio das concentraes intracelulares de
evitar os efeitos colaterais nesta fase. clcio resulta em liberao diminuda de dopamina. Esses
Embora seja importante que o paciente participe da receptores so alvos das pesquisas de novos frmacos para o
deciso quanto ao uso de medicamentos, no surto psictico sua tratamento da esquizofrenia.
administrao costuma ser feita independentemente do desejo Os antipsicticos levam dias ou semanas para exercer
do paciente. Do ponto de vista de eficcia e segurana, os seus efeitos. Isto se d devido ao fato de possurem uma meia-
antipsicticos convencionais e alguns dos novos, como a vida longa, e pelo fato de que um frmaco alcana nveis
risperidona, so opes para tratamento inicial da esquizofrenia. estveis somente aps aproximadamente 5 tomadas.
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No homem, o efeito das drogas antipsicticas consiste

em produzir um estado de apatia e menor iniciativa. O indivduo
mostra menos emoes, demora a responder a estmulos
externos e tende a adormecer. Entretanto, facilmente
despertado e pode responder com preciso a eventuais
perguntas, no havendo nenhuma perda acentuada da funo
intelectual. As tendncias agressivas so fortemente inibidas.
Efeitos colaterais dos antipsicticos:
Muitos dos efeitos adversos dos antipsicticos so
provavelmente mediados pela ligao desses frmacos aos
receptores D2 nos ncleos da base e na hipfise.
Os efeitos colaterais comuns maioria das drogas
antipsicticas consistem em distrbios motores extrapiramidais
e os distrbios endcrinos.
O sistema extrapiramidal constitudo pelas vias
motoras que conectam o crtex cerebral com as vias dos nervos
espinhais. Quando estimulados produzem sndrome
Parkinsoniptica, acatisia (inquietao incontrolvel) e reaes
distnicas agudas.
As distonias agudas consistem em movimentos
involuntrios, tremor e rigidez que provavelmente so
conseqentes ao bloqueio dos receptores de dopamina
nigroestriais.
A discinesia tardia caracteriza-se principalmente por
movimentos involuntrios da face dos membros, aparecendo
dentro de vrios meses ou anos depois do tratamento
antipsictico. Pode estar associada proliferao de receptores
de dopamina no corpo estriado.
A incidncia das distonias agudas e da discinesia tardia
menor com os agentes antipsicticos atpicos, sendo
particularmente baixa com a clozapina
Os distrbios endcrinos consistem no aumento da
liberao de prolactina, com consequente amnorria,
galactorria, teste falso-positivo de gravidez, ginecomastia e
diminuio da libido nos homens.
A sedao, a hipotenso e o aumento do peso corporal
tambm so comuns. Esses efeitos so secundrios ao bloqueio
dos receptores da dopamina.
Outros efeitos colaterais, tais como: boca seca, viso
turva e hipotenso, so devido ao bloqueio de outros receptores,
particularmente dos alfa-adrenrgicos e dos receptores
muscarnicos de acetilcolina.
A sndrome maligna antipsictica uma reao
idiossincrsica rara, porm potencialmente perigosa.
Clinicamente se observa um grave distrbio extrapiramidal
acompanhado por intensa hipertermia (de origem central) e
distrbios autonmicos. Leva a bito numa proporo de 10%
dos casos.
Como os tecidos adiposos liberam lentamente os
metablitos fenotiazdicos acumulados no plasma, as
fenotiazidas podem produzir efeitos por um perodo de at trs
meses aps sua interrupo.
Observaes: muitos frmacos antagonistas da dopamina
(fenotiazinas, metoclopramida) possuem atividade antiemtica
pois existem receptores D2 na rea do bulbo (zona do gatilho
quimiorreceptora) associados ao desencadeamento do vmito.

Figura 02 - Mecanismo e ao dos receptores D2 da dopamina:

A) - Ativao dos receptores D2: em condies normais a dopamina se liga ao receptor D2 que ativa a subunidade alfa da
protena G que se desloca e liga-se adenilciclase inibindo-a. Este mecanismo impede a converso do ATP em AMPc e a
sinalizao de segundos mensageiros, no caso a protena cinase C (PKC). Esta cascata de eventos mantm os canais de K+ abertos,
do que resulta a hiperpolarizao da membrana celular. O incremento da funo dopaminrgica promove os sintomas
caractersticos da esquizofrenia.
B) - Bloqueio de receptores D2: neste caso, no ocorre a ativao da protena G e ligao da subunidade alfa adenilciclase. O
ATP passa a ser convertido em AMPc e este aumenta a atividade da PKC. A PKC por sua vez fosforila os canais de ons K+,
determinando seu fechamento e a repolarizao da membrana sinptica. O resultado destes eventos o favorecimento dos
processos de despolarizao da membrana com a consequente inibio dos sintomas positivos da doena.
Figura 03 Circuitos neuronais e neurotransmissores envolvidos na esquizofrenia:

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Esquema representativo dos circuitos neuroniais e neurotransmissores que participam na gnese da esquizofrenia. Projees
glutamatrgicas corticais (excitatrias) ativam as vias dopaminrgicas na rea tegmental ventral. A dopamina atua inibindo o estriado
ventral e este o tlamo, estrutura que transmite as informaes sensoriais para o crtex. Se um excesso da transmisso tlamocortical
ocorrer, devido diminuio da atividade glutamatrgica e aumento da funo dopaminrgica (desinibio da via dopaminrgica
mesolmbica), sintomas positivos podem aparecer. Sinal + indica sinpses excitatrias e sinal sinpses inibitrias. DA- dopamina;
glu- glutamato e GABA- cido gama-aminobutrico.

Figura 04 representao da hipofuno cortical dos receptores glutamatrgicos tipo NMDA:

Representao hipottica associando a hipofuno cortical (reduo da atividade de receptores NMDA) e os sintomas da
esquizofrenia. A hipofuno cortical repercute sobre o sistema dopaminrgico mesolmbico determinando a desinibio do sistema
mesolmbico e o consequente aparecimento dos sintomas positivos. A atividade dos neurnios mesolmbicos depende da estimulao
de vias descendentes corticais de forma que a hipofuno cortical (associada aos dficits cognitivos) determina o predomnio da
atividade dopaminrgica no sistema lmbico (sintomas positivos). Isto pode explicar o aparecimento sequencial de sintomas positivos e
negativos no curso da esquizofrenia.

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Referncias Bibliogrficas

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