Antiinflamatrios hormonais e no hormonais

Antiinflamatrios hormonais: Glicocorticides

Steroidal antiinflammatory drugs: glucocorticoids
Snia Maria Alvarenga Anti1, Rina Dalva Neubarth Giorgi2, Wiliam Habib Chahade3

RESUMO j havia sido observado que seu uso no era isento de

Os gicocorticides so drogas amplamente usadas em funo de seus
efeitos imunossupressivos e antiinfamatrios no tratamento de muitas
doenas reumticas, alm de outras doenas inflamatrias. Contudo,
seu uso muitas vezes limitado por numerosas reaes adversas que
provoca. No presente captulo, so abordados aspectos fisiolgicos e
farmacolgicos, mecanismo de ao dos glicocorticides, bem como
suas formas de administrao e, em especial, as indicaes para o
uso de glicocorticosterides em doenas reumticas do idoso. As
interaes medicamentosas e os efeitos adversos so discutidos.
Descritores: Corticosterides; Antiinflamatrios
importantes efeitos adversos, principalmente, quando
utilizados indiscriminadamente em doses altas e por
longos perodos. Apesar das mltiplas controvrsias
ainda existentes em relao a indicaes, tempo de uso,
dose e tipo de corticosteride a ser empregado, no h
dvida de que so frmacos de extrema importncia na
prtica clnica e que o conhecimento de sua farmacologia
clnica, de suas indicaes e de seus efeitos indesejveis
pode nortear seu uso racional correto.

Aspectos fisiolgicos e farmacolgicos

ABSTRACT Os corticosterides so hormnios secretados pela
Glucocorticoids are largely used drugs because of their regio cortical das glndulas supra-renais. Os GC, que
immunosuppressive and anti-inflammatory effects in the treatment of so os esterides-alvo desta reviso, so produzidos
many rheumatic and other inflammatory diseases. However, their use pela zona fasciculada, esto envolvidos em diversas
is sometimes limited by numerous adverse reactions. In this chapter funes fisiolgicas e tambm na adaptao a situaes
physiologic and pharmacological aspects as well as their mechanism
de estresse.
of action and administration are presented. The use of glucocorticoids
in old age is specially discussed. Drug interaction and adverse effects
O cortisol ou hidrocortisona o principal GC na-
are also reviewed. tural circulante no ser humano. Sua sntese regulada
pelo hormnio adrenocorticotrfico (ACTH), secreta-
Keywords: Adrenal cortex hormones; Anti-inflammatory agents do pela hipfise anterior em resposta liberao, pelo
hipotlamo, do neuropeptdeo denominado fator libe-
rador de corticotrofina (CRH). O hormnio antidiu-
INTRODUO rtico (ADH), a ocitocina e as catecolaminas podem
A histria dos glicocorticides (GC) inseparvel influenciar o ritmo circadiano da secreo de ACTH,
da histria da prpria Medicina e, em especial, de assim como estados de febre, hipoglicemia, estresse e
especialidades mdicas como a Reumatologia. Sua alterao do ciclo de sono-viglia.
importncia est ligada no s melhora da qualidade O prprio cortisol atua sobre os receptores de GC
de vida, como tambm sobrevida de pacientes com presentes no hipotlamo e na hipfise por meio de
doenas que apresentam caractersticas imunolgicas mecanismo de feedback, inibindo a liberao de CRH
em sua etiopatognese. Desde os primeiros estudos e ACTH. Em situaes de ansiedade, de cirurgia, de
que demonstraram excelente resposta antiinflamatria dor excessiva, de infeces, de traumatismos graves, de
da cortisona em pacientes com artrite reumatide(1), queimaduras, de hipovolemia e de choque h aumento
1
Auxiliar de Ensino da Disciplina de Reumatologia da Faculdade de Medicina do ABC FMABC, Santo Andr (SP), Brasil, Mdica Assistente e Preceptora do Servio de Reumatologia do Hospital do
Servidor Pblico Estadual de So Paulo Francisco Morato de Oliveira HSPE-FMO, So Paulo (SP), Brasil.
2
Mdica Chefe da Seo de Diagnstico e de Teraputica do Servio de Reumatologia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo Francisco Morato de Oliveira HSPE-FMO, So
Paulo (SP), Brasil.
3
Diretor Tcnico do Servio de Reumatologia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo Francisco Morato de Oliveira HSPE-FMO, So Paulo (SP), Brasil, Monitor Cientfico da Organizao
Mundial da Sade OMS para a Amrica do Sul, So Paulo (SP), Brasil.
Autor correspondente: Wiliam Habib Chahade Rua Pedro de Toledo, 1.800 9 andar Ala Central Vila Clementino CEP 04039-004 So Paulo (SP), Brasil Tel.: 11 5088-8000
e-mail: wchahade@terra.com.br

einstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S65

S160 Anti SMA, Giorgi RDN, Chahade WH

na liberao de ACTH e CRH e, conseqentemente, do e a triamcinolona, estas suprimem o ACTH por 12

nvel plasmtico de cortisol em 15 a 20 vezes os valores a 36 horas; e temos os GC de ao longa, que so a
basais (5 a 25 mg/100 ml de plasma). Nesses casos, o dexametasona e a betametasona, promovem supresso
mecanismo de feedback no efetivo. do ACTH por 36 a 72 horas.
O cortisol produzido de forma rtmica, cclica, A potncia dos GC avaliada pela sua afinidade aos
com pico s 8 horas e mnima liberao entre as 18 e receptores citoplasmticos e pela durao de sua ao.
as 24 horas, para pessoas com hbito de dormir noi- No Quadro 1 podem ser observadas caractersticas
te. O ritmo circadiano obedece funo reguladora do farmacolgicas dos principais GC utilizados na prtica
eixo hipotalmico-hipofisrio. Indivduos que dormem clnica.
durante o dia e trabalham noite apresentam o pico de
Quadro 1. Caractersticas farmacolgicas dos principais glicocorticides 3,4
cortisol entre as 18 e as 24 horas.
Por ser um derivado lipdico com baixa solubilidade Glicocorticide Meia vida Meia vida Potncia relativa *
plasmtica biolgica
plasmtica, cerca de 80% do cortisol transportado li- (minutos) (horas) Antiinflamatria Mineralocorticide
gado a uma protena plasmtica carreadora especfica, Hidrocortisona 80-120 8-12 1,0 1,0
a globulina fixadora de cortisol-transcortina, 10% liga- Prednisona 200-210 12-36 3,5-4,0 0,8
do albumina; o restante circula em sua forma livre(2). Prednisolona 120-300 12-36 4,0 0,8
A afinidade da transcortina pelos anlogos sintticos Deflazacort 120 24-36 2,5-3,5 0,25
do cortisol menor que a afinidade pelo prprio corti- Metilprednisolona 200 12-36 5,0 0-0,5
sol. Os GC ligados transcortina e albumina no so Triancinolona 0 12-36 5,0 0
biologicamente ativos sendo, portanto, a frao livre Dexametasona 300 36-72 30 0
responsvel pelos efeitos fisiolgicos (ou farmacolgi- Betametasona 300 36-72 30 0
cos, no caso da administrao dos anlogos do cortisol). *Em comparao com a hidrocortisona (cortisol)

Indivduos com hipoalbuminemia devem receber doses

mais baixas de GC do que indivduos normais para que
sejam obtidos os mesmos resultados farmacolgicos.
O metabolismo dos GC heptico e sua eliminao,
na forma inativa, ocorre por via renal. Menos de 1% do
cortisol produzido excretado, em sua forma livre, pela
urina.
Tanto o cortisol quanto os seus anlogos sintticos
so bem absorvidos pelo trato gastrointestinal. Se a via
escolhida para a administrao for a parenteral, ne-
cessrio o uso de steres solveis em gua, como, por
exemplo, o succinato sdico de hidrocortisona, o fosfa-
to de dexametasona. A absoro tpica varia conforme
a dimenso da rea exposta ao GC e conforme a depen-
dncia da existncia ou no de leso cutnea que favo-
rea a absoro. A absoro sistmica baixa quando
utilizada a via inalatria. O uso intra-articular e periar-
ticular realizado com freqncia por reumatologistas
e ortopedistas quando outras aes sistmicas desses
frmacos no so desejadas ou so contra-indicadas.
Parmetros farmacocinticos e farmacodinmicos
Os GC podem ser classificados de acordo com sua meia-
vida, sua potncia e sua durao de ao. A caracterizao
de durao de ao, como curta, intermediria e longa,
tem como base a durao da supresso do ACTH aps
dose nica, com atividade antiinflamatria equivalente
a 50 mg de prednisona. So considerados GC de ao
curta a cortisona e a hidrocortisona, pois suprimem o
ACTH por oito a 12 horas; GC de ao intermediria
so a prednisona, a prednisolona, a metilprednisolona
Mecanismo de ao dos glicocorticides
Embora sua denominao tenha origem em seu efeito
caracterstico sobre o metabolismo dos carboidratos,
os GC atuam praticamente sobre todos os rgos e
tecidos. O mecanismo fundamental que promove a
transativao ou a transrepresso gnica inicia-se com
o hormnio, que lipoflico, cruzando a membrana
citoplasmtica da clula-alvo por difuso passiva.
No citoplasma os GC ligam-se a receptores proticos
especficos os receptores de GC (RGC) que so
protenas citoplasmticas com estrutura contendo
domnios comuns a outros membros da superfamlia
de receptores nucleares(5). Atuam como fatores de
transcrio, alterando a expresso dos genes alvo em
resposta a um sinal hormonal especfico(6).
O complexo glicocorticide-receptor sofre transfor-
mao estrutural e se torna capaz de penetrar no ncleo
celular no qual se liga a regies promotoras de certos
genes, denominadas elementos responsivos aos GC,
induzindo a sntese, no somente de protenas antiin-
flamatrias, como a lipocortina-1 e IkB, mas tambm
de protenas que atuam no metabolismo sistmico (por
exemplo, protenas que promovem gliconeognese).
Este processo chamado de transativao. Os GC tam-
bm atuam por meio do mecanismo genmico chamado
de transrepresso em que monmeros de molculas de
GC e receptores de GC interagem com fatores de trans-
crio, como a protena ativadora 1 (AP-1) e o fator
nuclear kB (NF-kB), por interao protena-protena
e promovem efeito inibitrio de suas funes. Por essa
via, por exemplo, a sntese de citocinas pr-inflamat-

einstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S65

 Antiinflamatrios hormonais: Glicocorticides S161

rias, como interleucina 6 (IL-6) e IL-2, fator de necrose Quadro 3. Efeitos cardiovasculares dos glicocorticides
tumoral alfa (TNF-) e prostaglandinas reduzida(7). Sitio de ao Via receptor de Via receptor
Diversos estudos tm demonstrado que a maior par- glicocorticide mineralocorticide
Musculatura vascular lisa contratilidade8 inflamao
te dos efeitos clnicos procurados ao se administrar um
proliferao9,10 perivascular11
GC, ou seja, o efeito antiinflamatrio e o efeito imunos-
migrao12 vasoconstrio13
supressor, so desencadeados por mecanismos de trans-
represso, enquanto que grande parte dos efeitos adver- Clula endotelial vasodilatao endotlio
dependente14 vasoconstrio13
sos relacionada aos mecanismos de transativao(7).
angiognese15,16

Miocrdio fibrose17,18
Efeitos da administrao exgena de glicocorticides Macrfagos citocinas19
Uma das mais importantes funes fisiolgicas dos GC apoptose20
a resposta a agresses s quais qualquer organismo vivo fagocitose de
neutrfilos apoptticos21
est exposto constantemente. Quando administramos
um GC exgeno com intuito de obter ao antiinflama- rgos no obesidade hipertenso
tria e/ou imunossupressora, estamos amplificando, em cardiovasculares hipertenso protrombtico
ltima anlise, seus mecanismos de ao fisiolgicos. dislipidemia
No Quadro 2 podemos encontrar alguns dos efeitos resistncia a insulina
intolerncia a glicose
fisiolgicos e celulares dos GC, e no Quadro 3, efeitos
protrombtico
dos GC no sistema cardiovascular(8-21).
aumento, diminui, tanto pode aumentar como diminuir (Modificado de: Walker BR. Glucocorticoids and
cardiovascular disease. Eur J Endocrinol. 2007;157(5):545-59.
Quadro 2. Efeitos dos glicocorticides
EFEITOS FISIOLGICOS
Como administrar os glicocorticides
Aumenta a glicose srica e o glicognio heptico Antes de ser iniciada a teraputica com os GC, uma
Provoca resistncia insulina srie de consideraes devem ser levantadas para que
Reduz a sntese protica e aumenta o catabolismo muscular a relao risco/benefcio do uso desses frmacos seja a
Deprime a funo tireoidiana melhor possvel: se h certeza do diagnstico da doena
Deprime a funo reprodutiva e a sntese de hormnios sexuais de base; se ela grave ao ponto que se justifique o uso
Interfere na absoro intestinal de clcio, antagonizando a ao intestinal da vitamina D dos GC por perodos prolongados; se possvel afastar
Suprime a inflamao aguda
a possibilidade de infeco ativa concomitante e/ou de
Suprime a resposta imune tipo I clula mediana
infeco oportunista em pacientes j em uso de algum
Supresso relativa da resposta imune tipo II humoral
imunossupressor; se possvel avaliar a possibilidade
Acentua o comportamento de euforia
Modula a permeabilidade de barreira hematoenceflica e a diversas substncias
do desencadeamento de diabetes, intolerncia a glicose
EFEITOS CELULARES
e hipertenso arterial; se possvel identificar grupo de
Suprime a sntese e liberao hipotalmica de corticotrofina e gonadotrofina risco para desenvolvimento de osteoporose e promover
Suprime a sntese e liberao pituitria do ACTH, TSH e GH esquemas preventivos, alm de investigar antecedentes
Suprime a sntese e liberao do cortisol e andrognios de distrbios de comportamento(22).
Suprime a sntese e ao do estrgeno e testosterona O esquema posolgico a ser escolhido varia de acor-
Promove mudanas na sntese, liberao e ao de neurotransmissores e do com a gravidade da doena de base apresentada pelo
neuropeptdios particularmente catecolaminas, cido y aminobutrico e paciente, com a presena de comorbidades, com a via
prostaglandinas
de administrao e com o frmaco disponvel. Deve ser
Suprime o crescimento dos osteoblastos e a produo de osteoprotegerina
utilizada sempre a menor dose possvel, pelo menor
Promove a atrofia das fibras musculares tipo lib
Diminui a proliberao de fibroblastos, sntese de DNA e colgeno
tempo necessrio, e deve ser empregada atualmente a
Diminui a produo fibroblstica de fosfolipase A2, cicloxigenase 2, teraputica com GC em doses baixa, mdia, alta ou em
prostaglandinas e metaloproteinases pulsoterapias, conforme o Quadro 4.
Suprime a migrao de neutrfilos, eosinfilos e moncitos
Quadro 4. Doses de glicocorticides para o uso em pacientes com doenas
Inibe a apresentao de antgenos pelos macrfagos aos linfcitos reumatolgicas
Suprime a ativao e diferenciao celular macrfagos, clulas T, mastcitos,
Dose baixa 7,5mg em prednisona/ dia ou equivalente
clulas natural killer e linfcitos B imaturos
Dose mdia > 7,5mg, mas 30mg em prednisona/ dia ou equivalente
Aumenta a apoptose dos linfcitos T ativos e imaturos
Dose alta > 30mg, mas 100mg em prednisona/dia ou equivalente
Suprime a produo de mediadores pr-inflamatrios TNF, IL 1, IL 12,
interferon , prostaglandinas e leucotrienos Pulsoterapia 250mg at 1,0g em metilprednisolona/dia por 1 dia ou poucos
dias (contnuos ou alternados)
Reduz discretamente os nveis de imunoglobulinas, sem reduzir a produo
especfica de anticorpos A administrao de dose nica matutina recomen-
(Modificado de Klippel JH et al. Corticosteroids. In: - Primer of rheumatic diseases. 12nd ed, Atlanta, Arthritis
Foundation, 2001. p.593-8.)
dada com o objetivo de diminuir os efeitos adversos

einstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S65

S162 Anti SMA, Giorgi RDN, Chahade WH
relacionados supresso do eixo hipotlamo-hipfise-
adrenal. Tambm recomendada a utilizao de GC de
meia-vida, curta ou intermediria, assim como o uso da
via oral. A administrao intramuscular oferece biodis-
ponibilidade varivel e, algumas vezes, pouco previsvel
do frmaco, o que limita sua utilizao na prtica clni-
ca. A administrao tpica (cutnea) de utilidade nas
enfermidades dermatolgicas, respiratrias (GC inala-
trios), nas doenas inflamatrias intestinais (GC sob
forma de enemas) e nas doenas oculares (GC sob for-
ma de colrios). advogado que o uso dos GC, em dias
alternados, tambm reduziria a ocorrncia de eventos
adversos, mas em enfermos reumticos esse esquema
posolgico pode desencadear a reagudizao da doen-
a, devendo, portanto, ser utilizado com cautela.
chamada pulsoterapia a administrao intraveno-
sa de metilprednisolona na dose de 15 a 20 mg/kg/dose
(com dose mxima de 1 g/dose) por trs dias. A metil-
prednisolona deve ser adicionada a soro glicosado e ad-
ministrada em tempo no inferior a 120 minutos. Por
apresentar rpida ao antiinflamatria e imunossupres-
sora, porm, com efeito por curto espao de tempo ( 30
dias), a pulsoterapia deve ser indicada a pacientes com
doena grave e risco de vida ou com leso de rgo-alvo
nobre; pacientes que apresentem intensa atividade infla-
matria no controlada com uso de GC oral associado a
imunossupressores ou quando o aumento da dose oral
do GC no for desejado. Acredita-se que a pulsoterapia
possa reduzir parte dos eventos adversos da corticotera-
pia, no sendo isenta, porm, de eventos adversos que
possam ocorrer durante a infuso, como distrbios hi-
droeletrolticos (em especial hipopotassemia), arritmias
cardacas, hipertenso arterial, insuficincia cardaca
congestiva, distrbios de comportamento e, mais tardia-
mente, predisposio a infeces. O principal cuidado
que devemos ter durante o procedimento com relao
ao aumento da presso arterial. Se ocorrer hipertenso,
a diminuio da velocidade de gotejamento do soro e da
administrao de furosemida, em geral, so o suficiente
para o controle pressrico. Outra via de administrao
que pode ser utilizada, especialmente em pacientes com
artropatias crnicas, a via intra-articular. D-se prefe-
rncia ao uso de GC de durao intermediria ou longa,
como a triamcinolona hexacetonida.
A suspenso ou reduo das doses de GC deve
ser lenta e gradual em usurios crnicos do frmaco.
A reduo rpida e abrupta temerosa pelo risco de
reativao da doena de base e pela possibilidade do
desencadeamento da sndrome da retirada do GC ou
sndrome de Addison iatrognica, que ser discutida
posteriormente. A reduo deve ser tanto mais lenta
quanto maior for o tempo e a dose da corticoterapia
administrada. A reduo de, por exemplo, 60 mg de
prednisona (ou seu equivalente) ao dia para 40 mg/dia
einstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S65
pode ser feita em uma ou duas semanas, porm, a partir
de 20 mg/dia, a reduo dever ser mais lenta e gradual,
demorando semanas para que seja atingida a suspenso
do frmaco. Um dos esquemas propostos que, para
pacientes em uso de dose a 40 mg/dia de prednisona
ou equivalente, a reduo seja de 10 mg por semana.
Para dose diria de 20 a 40 mg/dia, seriam reduzidas
5 mg/semana e, em usurios de dose 20 mg/dia, a re-
duo seria ainda mais lenta.
O Quadro 5 apresenta as doses de equivalncia en-
tre os diferentes GC.
Quadro 5. Dose de equivalncia entre os glicocorticides
Glicocorticide Dose equivalente (mg)
Hidrocortisona 20
Cortisona 25
Prednisona 5
Prednisolona 5
Deflazacort 7,5
Metilprednisolona 4
Triancinolona 4
Dexametasona 0,75
Betametasona 0,6
Indicaes para o uso de glicocorticosterides em
doenas reumticas do idoso
Pela sua prpria condio de longevo, trata-se de um
paciente portador, em sua maioria, de comorbidades,
portanto, submetidos mltiplas medicaes, fato este
que por si s os tornam enfermos; desse modo, o manejo
teraputico deve ser sempre cuidadoso. O paciente idoso
apresenta uma farmacocintica (absoro, distribuio,
metabolismo e eliminao) lentificada, devendo as
doses de glicocorticosterides indicadas, corresponder
s menores doses possveis, para cada doena.
Polimialgia reumtica: ocorre, principalmente, em
indivduos acima de 50 anos; mais predominante
na mulher. Responde, na quase totalidade dos pa-
cientes, a doses de 10 a 30 mg/dia em prednisona,
porm, raros pacientes necessitam de doses mais
elevadas, em torno de 40 a 60 mg/dia em predniso-
na; em particular, quando associados a arterite de
clulas gigantes. A melhora clnica e a normaliza-
o da Velocidade de hemossedimentao(VHS)
e da protena C-reativa permitem uma reduo de
2,5 mg/dia a cada 10 a 15 dias. Boa parte dos pacien-
tes entra em remisso e descontinua o GC, enquanto
outros se mantm com doses baixas, entre 5 a 2,5 mg/
dia em prednisona.
Arterite de clulas gigantes: tambm ocorre, prin-
cipalmente, na populao acima dos 50 anos; sua
incidncia vai aumentando com a idade. Os corti-
costerides so o tratamento de eleio para esses
pacientes e, devido gravidade dos sinais e dos sin-
 Antiinflamatrios hormonais: Glicocorticides S163

tomas, alm do possvel risco de cegueira a que esto uso de corticosterides em doses baixas de 1,5 a 7,5 mg/
submetidos, recomenda-se uma dose de 45 a 60 mg/ prednisona oral/dia por perodos curtos de at 30 dias.
dia em prednisona. O controle deve ser clnico e labora-
torial (diminuio da VHS, protena C-reativa) e essas
doses devem ser utilizadas por perodos em torno de 3 Interaes medicamentosas
a 6 meses para ser iniciada a reduo gradual, em torno Diversos frmacos podem aumentar ou diminuir a ao
de 10% da dose inicial a cada uma a duas semanas. farmacolgica dos GC. O Quadro 6 apresenta algumas
Artrite reumatide: apresenta um pico de incidncia das principais interaes medicamentosas.
entre a quarta e a sexta dcadas. Nessa faixa etria, Quadro 6. Interaes entre glicocorticides e outras medicaes
existe uma tendncia em acometer tanto a mulher
Frmaco Interao Conseqncia
quanto o homem, em igual proporo, e admite-se Fenitona, barbitricos, Aceleram o metabolismo Podem o efeito
que a artrite reumatide do idoso se manifeste por carbamazepina, heptico dos GC farmacolgico
meio de um quadro clnico mais brando. O uso de rifampicina
corticosterides coadjuvante no tratamento e no Anticidos biodisponibilidade dos GC Podem o efeito
deve ultrapassar doses entre 5 a 10 mg/dia em pred- farmacolgico
nisona. Em articulaes refratrias, a resposta in-
filtrao com triamcinolona hexacetonida, nas doses Insulina, Tm suas necessidades Alteraes da glicemia,
hipoglicemiantes orais, aumentadas pelos GC presso arterial, presso
entre 20 a 100 mg, dependendo do tamanho da arti- anti-hipertensivos, intraocular
culao, apresenta resultados bem satisfatrios. medicaes para
Outras doenas, tais como o lpus eritematoso sis- glaucoma, hipnticos,
antidepressivos
tmico, a polimiosite/dermatomiosite, a poliarterite
nodosa e a granulomatose de Wegener, necessitam Digitlicos (na GC podem facilitar a Pode haver acentuao
hipocalemia) toxicidade associada da toxicidade digital
de doses variveis de prednisona via oral, conforme
hipocalemia devido alterao
a gravidade do acometimento clnico; pode tambm eletroltica
ser utilizada em forma de pulsoterapia com metil-
Estrognios e Aumentam a meia-vida Efeito farmacolgico
prednisolona, procurando minimizar os eventos ad- contraceptivos dos GC
versos causados por doses persistentemente eleva-
Antiinflamatrios no da incidncia de da incidncia de
das, por longos perodos. Na maior parte dos trata- esterides alteraes gastrintestinais lcera
mentos, os imunossupressores citostticos exercem
Vacinas e toxides Atenuam a resposta Potencializao
papel importante no tratamento dessas enfermida- da replicao dos
des e agem como poupadores de doses altas persis- microorganismo em
tentes de GC no controle teraputico. vacina de vrus vivos
Osteoartrite/osteoartrose: doena reumatolgica Diurticos depletadores Acentuao da hipocalemia Repercusso clnica
mais prevalente no idoso, tem no corticosteride de potssio devido hipocalemia
intra-articular uma excelente indicao, princi- Salicilatos dos nveis plasmticos da eficcia do
palmente no acometimento dos joelhos, local em salicilato
que uma infiltrao com triamcinolona hexace- aumentar; - diminuir

tonida (dose de 60 a 100 mg) leva melhora rpi-

da da inflamao articular. Em nossa experincia,
doses orais baixas de prednisona ou prednisolona
(2 a 3 mg/dia) levam melhora dos sintomas articu-
lares e apresentam perfil de segurana mais adequa-
do ao idoso do que o uso de antiinflamatrios no
hormonais inibidores de ciclooxigenases (AINHs).
Doenas regionais, como as bursites, as tendinopa-
tias, as enteropatias, apresentam rpido alvio com infil-
trao de corticoesteride local, sem os inconvenientes
do tratamento com AINHs ou com analgsicos prescri-
tos por longo prazo.
Sndromes paraneoplsicas que so acompanhadas de
oligo ou poliartrite, de manifestaes articulares das en-
docrinopatias, de enfermidades microcristalinas, quando
presentes em pacientes idosos, tambm se beneficiam do
Minimizando os efeitos adversos
Como citado previamente, os GC no so isentos de efei-
tos adversos, especialmente quando utilizados em altas
doses e por perodos prolongados. O perfil individual de
sensibilidade est relacionado freqncia e gravidade
destes efeitos. No Quadro 7 apresentamos os principais
eventos adversos com o uso teraputico dos GC.
recomendada a monitorizao anual da densida-
de mineral ssea por meio da densitometria ssea bem
como a administrao de suplementao de clcio e vi-
tamina D. O uso de bifosfonatos est indicado para pa-
cientes com diagnstico de osteoporose e que precisam
manter a corticoterapia. Nesse grupo de pacientes, de-
vemos sempre encorajar a prtica de atividade fsica e de
exposio solar (quando esta no for contra-indicada).
Em crianas pode ocorrer retardo do crescimento. Deve-

einstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S65

S164 Anti SMA, Giorgi RDN, Chahade WH
Quadro 7. Eventos adversos com uso prolongado de glicocorticides, ou
naqueles utilizando doses mdia a alta
Glndula adrenal Atrofia adrenal, sndrome de Cushing
Sistema msculo esqueltico Miopatia, osteoporose, osteonecrose, retardo do
crescimento
Sistema cardiovascular Dislipidemia, hipertenso arterial, trombose,
vasculite
Sistema nervoso central Mudanas de comportamento, cognio,
memria, humor, (psicose CEs induzida), atrofia
cerebral
Sistema digestrio Sangramento gastrointestinal, lcera pptica,
pancreatite
Sistema imune Imunossupresso, ativao de viroses latentes
Tegumento Atrofia cutnea, eriema, hiperticose, dermatite
perioral, retardo na cicatrizao, petquias, acne,
estrias violceas, telangectasias
Olhos Catarata, glaucoma
Rins Aumento da reteno de sdio e na excreo de
potssio
Outros Hiperglicemia, aumento do risco de infeces
srias
mos, na medida do possvel, utilizar recursos para mini-
miz-lo, como dose nica matinal; menor tempo de trata-
mento, associao de frmacos modificadores da doena
de base ou, mesmo, uso de pulsoterapia (para o controle
da doena de base e no sentido de reduzir ou retirar o GC
oral). O uso do deflazacort tambm pode ser uma opo.
Nessa faixa etria, a prtica de atividade fsica e a suple-
mentao de clcio e vitamina D so essenciais.
Orientao quanto dieta hipossdica, hipocalri-
ca e hipogordurosa e uso de antihipertensivos, de hi-
polipemiantes, de hipoglicemiantes, alm da prtica de
atividade fsica, importante, pois so prticas teis no
controle da presso arterial, da obesidade, da dislipide-
mia, da resistncia perifrica insulina e diabetes.
Deve-se estar alerta quanto possibilidade do uso
crnico de GC mascarar, por assim dizer, possveis sin-
tomas infecciosos. A susceptibilidade para infeces
por microorganismos intra-celulares, por fungos e por
Pneumocystis jiroveci maior. Para pacientes submeti-
dos pulsoterapia, a administrao prvia de antipara-
sitrios, em especial, contra estrongilides, recomen-
dada.
Pacientes com queixas disppticas podem se benefi-
ciar do uso de anticidos, de inibidores dos receptores
H2 ou de inibidores da bomba de prtons.
Avaliao oftalmolgica sempre deve ser realizada
com o intuito de deteco precoce de catarata subcap-
sular e de glaucoma.
Nas infiltraes periarticulares, deve-se utilizar GC
com maior solubilidade e com menor volume para que,
em pacientes com subcutneo escasso, seja reduzido o
risco de despigmentao cutnea e de atrofia subcut-
nea. Nas preparaes de uso cutneo, deve-se evitar o
uso de GC fluorados para diminuir as atrofias cutneas.
einstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S65
Insuficincia adrenal
O retorno da funo normal do eixo hipotlamo-hipfise-
adrenal em usurios crnicos de GC pode demorar at
12 meses. Sempre que for feita a reduo/suspenso
da dose do GC devem ser avaliados os sintomas de
deficincia de GC, que se apresenta classicamente
com febre, nuseas, vmitos, hipotenso, hipoglicemia,
hipercalemia e hiponatremia. Pode ocorrer reativao
da doena de base e alguns pacientes podem desenvolver
mialgia, artralgia, perda de peso e cefalia.
Enfermos sob corticoterapia podem necessitar de
dose suplementar de GC quando expostos a situaes
de estresse, como anestesia geral, procedimento cirr-
gico, trauma e vigncia de processos infecciosos. Uma
das formas de suplementao a administrao de 100
mg de hidrocortisona a cada 6/8 horas, por 72 horas,
em pacientes submetidos cirurgia de grande porte,
e 50 a 100 mg de hidrocortisona a cada 6/8 horas, por
12 a 24 horas, em procedimentos de menor porte. Aps
uso deste esquema, o paciente retorna ao uso da dose
habitual.
A procura de novos glicocorticides
O atual conhecimento de que os efeitos adversos
da corticoterapia so relacionados a mecanismos
de transativao, enquanto os procurados efeitos
antiinflamatrios e imunomoduladores so relacionados
aos mecanismos de transrepresso, faz com que novas
pesquisas sejam continuamente realizadas a fim de que
sejam desenvolvidos GC que atuem na transrepresso
e apresentem baixa atividade na transativao. Esses
seriam os chamados glicocorticides dissociados ou
agonistas seletivos do receptor de glicocorticides
(selective glucocorticoid receptor agonist SEGRA).
Os primeiros SEGRA (RU24858, RU24782 e
RU40066) apresentavam boa dissociao in vitro,
sem, porm, manter essa caracterstica in vivo.
Outros compostos como o A276575 e o ZK 216348
parecem ser mais promissores. O A276575 e seus
quatro enantimetros apresentam cerca de 5% da
capacidade de transativao da dexametasona(23). O
composto ZK 216348 demonstrou ser 60 vezes mais
fraco que a prednisolona e 300 vezes mais fraco que
a dexametasona, com respeito transativao, alm
de, in vivo, desencadear menor freqncia de eventos
adversos (induo de atrofia cutnea, ganho de peso
e hiperglicemia), quando comparado prednisolona.
Apesar desse perfil de maior segurana, o ZK 216348
e a prednisolona apresentam similar efeito sobre o eixo
hipotlamo-hipfise-adrenal(24).
Os nitroesterides ou NO-glicocorticides so tam-
bm uma classe promissora. Os efeitos antiinflamat-

rios do xido ntrico (NO), como reduo da adeso
dos leuccitos ao endotlio vascular, reduo da ativa-
o de mastcitos e supresso da sntese de mediadores
inflamatrios, so alguns dos mecanismos propostos. O
NO parece exercer sinergismo antiinflamatrio quando
associado aos GC(7, 25).
Outra maneira de se melhorar o perfil de segurana
dos GC seria us-los com carregadores como os liposso-
mos, que so pequenas vesculas com bicamada lipdica
e ncleo hidroflico que podem abrigar os GC em seu
interior. A ligao de polmeros hidroflicos na superf-
cie dos lipossomos previne sua rpida degradao. Al-
guns lipossomos ligados a polmeros podem apresentar
meia-vida de at 50 horas, sendo efetivos por longo pe-
rodo. Trs importantes aspectos devem ser considera-
dos no desenvolvimento de GC ligados a lipossomos:
1. acmulo seletivo no stio inflamatrio;
2. alta concentrao, por perodo prolongado, no stio
inflamatrio que promove aes genmicas e no
genmicas (normalmente no obtidas nas doses tra-
dicionalmente utilizadas de GC);
3. embora a concentrao sistmica do GC permanea
relativamente alta, existem menos efeitos adversos
porque o esteride est encapsulado no lipossomo(7).
Diversos estudos em modelo animal tm sido de-
senvolvidos com prednisolona e metilprednisolona
encapsuladas em lipossomos, porm, os resultados
ainda no podem ser extrapolados em termos de
eficcia e segurana em humanos. Estudos tambm
esto sendo realizados com pr-drogas de GC, que
exerceriam seu efeito aps biotransformao no
rgo-alvo.
Enquanto aguardamos o desenvolvimento de no-
vos GC com mximo efeito antiinflamatrio e imunos-
supressor, alm de baixos riscos, devemos continuar a
usar os GC tradicionais com a certeza de que, utilizados
de maneira racional, seus benefcios sero maiores que
seus possveis efeitos adversos.
REFERNCIAS
1. Polley HF, Slocumb CH. Behind the scenes with cortisone and ACTH. Mayo Clin
Proc. 1976 Aug;51(8):471-7.
2. Kirwan JR. Systemic corticosteroids in rheumatology. In: Klippel J, Dieppe PA,
editors. Rheumatology. 2nd ed. London: Mosby; 1998. v.1, p.1-6.
3. Jacobs JWG, Bijlsma JWJ. Glucocorticoid therapy. In: Kelleys textbook of
rheumatology. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2005. v.1, p. 859-76.
4. Schimmer BP, Parker KL. Hormnio adrenocorticotrfico: esterides
adrenocorticais e seus anlogos sintticos; inibidores da sntese e das aes
dos hormnios adrenocorticais hormonais. In: Hardman GJ, Limbird LE, editors.
Goodman & Gilmans: as bases farmacolgicas da teraputica. 9a ed. Rio de
Janeiro: McGraw-Hill; 1996. p.1082-1102.
Antiinflamatrios hormonais: Glicocorticides S165
5. Wright AP, Zilliacus J, McEwan IJ, Dahlman-Wright K, Almlf T, Carlstedt-
Duke J, et al. Structure and function of the glucocorticoid receptor. J Steroid
Biochem Mol Biol. 1993;47(1-6):11-9.
6. de Kloet ER, Sutanto W, van den Berg DT, Carey MP, van Haarst AD, Hornsby
CD, et al. Brain mineralocorticoid receptor diversity: functional implications. J
Steroid Biochem Mol Biol. 1993;47(1-6):183-90.
7. Song IH, Gold R, Straub RH. New Glucocorticoids on the horizon: repress, dont
active! J Rheumatol 2005;32(6):1199-207.
8. Sudhir K, Jennings GL, Esler MD, Korner PI, Blombery PA, Lambert GW, et al.
Hydrocortisone-induced hypertension in humans: pressor responsiveness and
sympathetic function. Hypertension. 1989;13(5):416-21.
9. Longenecker JP, Kilty LA, Johnson LK. Glucocorticoid influence on growth of
vascular wall cells in culture. J Cell Physiol. 1982;113(2):197-202.
10. Longenecker JP, Kilty LA, Johnson LK. Glucocorticoid inhibition of vascular
smooth muscle cell proliferation: influence of homologous extracellular matrix
and serum mitogens. J Cell Biol. 1984;98(2):534-40.
11. Joffe HV, Adler GK. Effect of aldosterone and mineralocorticoid receptor
blockade on vascular inflammation. Heart Fail Rev. 2005;10(1):31-7.
12. Goncharova EA, Billington CK, Irani C, Vorotnikov AV, Tkachuk VA, Penn RB, et
al. Cyclic AMP-mobilizing agents and glucocorticoids modulate human smooth
muscle cell migration. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;29(1):19-27.
13. Adler GK, Williams GH. Aldosterone: villain or protector? Hypertension.
2007;50(1):31-2.
14. Mangos GJ, Walker BR, Kelly JJ, Lawson JA, Webb DJ, Whitworth JA,
et al. Cortisol inhibits cholinergic vasodilation in the human forearm. Am J
Hypertens. 2000;13(11):1155-60.
15. Small GR, Hadoke PW, Sharif I, Dover AR, Armour D, Kenyon CJ, et al. Preventing
local regeneration of glucocorticoids by 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type
1 enhances angiogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(34):12165-70.
16. Folkman J, Ingber DE. Angiostatic steroids. Method of discovery and
mechanism of action. Ann Surg. 1987;206(3):374-83.
17. Funder JW. RALES, EPHESUS and redox. J Steroid Biochem Mol Biol.
2005;93(2-5):121-5.
18. Brilla CG, Weber KT. Mineralocorticoid excess, dietary sodium, and myocardial
fibrosis. J Lab Clin Med. 1992;120(6):893-901.
19. Galon J, Franchimont D, Hiroi N, Frey G, Boettner A, Ehrhart-Bornstein M,
et al. Gene profiling reveals unknown enhancing and suppressive actions of
glucocorticoids on immune cells. FASEB J. 2002;16(1):61-71.
20. Yeager MP, Guyre PM, Munck AU. Glucocorticoid regulation of the inflammatory
response to injury. Acta Anaesthesiol Scand. 2004;48(7):799-813.
21. Liu Y, Cousin JM, Hughes J, Van Damme J, Seckl JR, Haslett C, et al.
Glucocorticoids promote nonphlogistic phagocytosis of apoptotic leukocytes.
J Immunol. 1999;162(6):3639-46.
22. Domingues JG, Martnez-Snches FG. Teraputica de las enfermidades reumticas.
Corticoides In: Sociedad Espaola de Reumatologa. Tratado iberoamericano de
reumatologa. Madrid: Global Solution System;1999, p. 172-7.
23. Lin CW, Nakane M, Stashko M, Falls D, Kuk J, Miller L, et al. trans-Activation
and repression properties of the novel nonsteroid glucocorticoid receptor ligand
2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(1-methylcyclohexen-3-
y1)-1H-[ 1]benzopyrano[3,4-f]quinoline (A276575) and its four stereoisomers.
Mol Pharmacol. 2002;62(2):297-303.
24. Schcke H, Schottelius A, Dcke WD, Strehlke P, Jaroch S, Schmees N,
et al. Dissociation of transactivation from transrepression by a selective
glucocorticoid receptor agonist leads to separation of therapeutic effects from
side effects. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(1):227-32.
25. Morand EF. Effects of glucocorticoids on inflammation and arthritis. Curr Opin
Rheumatol. 2007;19(3):302-7.
einstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S65