Antiinflamatórios esteroidais

M.V. PhD. Rogério Vieira

Introdução
● Glândulas adrenais - responsáveis pela
produção dos hormônios esteroides
(cortical)
◦ sintetizados a partir do colesterol;

● Hormônios (corticosteroides ou
corticoides) podem ser classificados
quanto à zona de produção
 Introdução
◦ Mineralocorticoides – produzidos pela zona
glomerulosa;
◦ Glicocorticoides – produzidos principalmente
pela zona fasciculata;
◦ Esteroides sexuais – produzidos principalmente
pela zona reticulata.
 Introdução
● Mineralocorticoides
◦ ALDOSTERONA
◦ Interferem na manutenção do equilibrio
hídrico e eletrolítico.
 Introdução
● Glicocorticoides
◦ Hidrocortisona (Cortisol) e Corticosterona;

◦ Afetam marcadamente o metabolismo de

carboidratos e de proteinas;

◦ Cães, gatos, seres humanos – secretam

principalmente o cortisol;

◦ Ratos, camundongos, pássaros e cobras –

secretam principalmente corticosterona.
 Introdução
● Os glicocorticóides apresentam :

● Atividade
anti-inflamatória e
imunossupressora

● NÃO SENDO POSSÍVEL A

DISSOCIAÇÃO das duas características
dos efeitos
Relação estrutura-atividade e
classificação
● Divididos:

● De acordo com a duração dos seus

efeitos
◦ efeitos rápido, intermediário e prolongado

● Ouainda de acordo com as suas

potências
◦ glicorticoide e mineralocorticoide
Relação estrutura-atividade e
classificação

● A potência dos glicocorticóides

sintéticos
é atestada pela sua atividade anti-
inflamatória

● (comparada à hidrocortisona) cujo valor

é definido arbitrariamente como 1,0.
Relação estrutura-atividade e
classificação
● Glicocorticóides de ação rápida

● hidrocortisona
e a cortisona,
apresentam potência menor que os de
ação mais prolongada

● Tratamentos de reposição
Relação estrutura-atividade e
classificação
● Os esteroides intermediários

● prednisona, prednisolona, e
metilprednisolona

● extremamente adequados às terapias

crônicas.
 Relação estrutura-atividade e
classificação
● Glicocorticóides
extremamente potentes
e de longa duração,
● ex: betametasona e a dexametasona,

● Característica
devido sua ALTA ligação,
com proteínas plasmáticas, menor
velocidade de excreção e
(provavelmente) maior afinidade com os
receptores
Composto Afinidade ao Potência G Potência M Especialidade Comentário
receptor

Curta Duração
Hidrocortisona 1 1 1 Berlison Reposição e
emergência
Cortisona 0,01 0,8 0,8 Cortisona ↓ ação AI
Ação interm.
Prednisolona 2,2 4 0,8 Pred Fort Escolha para
tratamento AI e IS
Prednisona 0,05 4 0,8 Meticorten Inativa ate
conversão em
prednisolona
Metilprednisolon 11,9 5 mínima Corti-Dural Eficiente AI e IS
a
Ação Longa
Dexmetasona 7,1 30 mínima Decadron, Terapias
azium sistêmicas AI e IS
agudas
 Fisiologia dos esteroides adrenais
● Sintetizadose liberados quando
necessários, não sendo estocados nas
células adrenais;

● ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) –

principal estímulo para
secreção de corticosteroide

● Produzido por células

basófilas da adeno-hipófise
 Fisiologia dos esteroides adrenais
● Secreção do ACTH:

● Regulada parcialmente
pelo CRH (hormônio
liberador de corticotropina)

● De liberação hipotalâmica
 Fisiologia dos esteroides adrenais
● Parcialmente,
pelas concentrações
sanguíneas de glicocorticoides;
 Fisiologia dos esteroides adrenais
● A secreção do CRH é controlada:
◦ pelos níveis de glicocorticoides,
◦ por estimulos do SNC
◦ em menor extensão, pelos niveis de ACTH.

● Fatorespsicológicos, assim como

alterações ambientais, podem estimular a
secreção de CRH.
Ambiente Estresse

inibe
inibe Hipotálamo

+
CRH
inibe
Hipófise

+
ACTH

Adrenal

Glicocorticoide
 Fisiologia dos esteroides adrenais
● Os mineralocorticoides, por sua vez, não
sofrem influências da secreção do eixo
hipotalâmico-hipofisario (CRH-ACTH),
sendo sua liberação dependente da
atuação do sistema renina-angiotensina.
+
renina-angiotensina
Adrenal

Mineralocorticoide
 Fisiologia dos esteroides adrenais
● CÃES e GATOS – produção total de
cortisol em 24 horas é de 1mg/kg;
◦ Homem, apresenta um ciclo circadiano bem
definido, com um pico de secreção máxima
uma vez a cada 24 horas.

Cães e gatos
existência de
dois ou mais
picos de
secreção
 Fisiologia dos esteroides adrenais
● Osesteroides ligados às proteínas não
apresentam atividade biológica, sendo
somente a sua fração livre capaz de
acionar os mecanismos intracelulares
adequados à sua função.

Esteroides Proteínas Esteroides

ligados plasmáticas livres

Atividade
biológica
Fisiologia dos esteroides adrenais
 Mecanismo de ação
● Interação
com a chamada superfamília
dos receptores nucleares
 Mecanismo de ação
● São lipossolúveis
capazes de atravessar a
membrana celular
e se ligar às proteínas
receptoras, localizadas
no interior da célula,
modificando a sua
expressão genica.
 Mecanismo de ação
◦ Receptores protéicos:

• encontrados em todos os tecidos

• números que variam de 3.000 a 10.000

por célula;

◦ Felinos menor concentração de receptores

para glicocorticóides (aprox. 50%)
 Mecanismo de ação
●Ocomplexo receptor-esteroide/DNA
estimula a transcrição genica ou a
previne, interferindo sobretudo na
produção de ácido ribonucleico
mensageiro (RNAm) que intermedia a
sintese de proteínas.
 Mecanismo de ação
● Parte dos efeitos deve-se à sua
interação (inibitoria):
● Ativador do mecanismo de transcrição
do DNA, (AP-1)

◦ Se liga a um local a específico do locus

gênico da síntese de determinados mRNA.
 Mecanismo de ação
● Essefator de ativação, um heterodímero
conhecido como AP-1, esta envolvido na
indução de vários genes
◦ como os da colagenase,
◦ da interleucina 1(IL-1),
◦ do receptor da IL-2 e
◦ enzima ciclo-oxigenase.
●O complexo glicocorticóide-receptor
liga-se à AP-1 e inibe a sua função.
Biotransformação e excreção
● Biotransformação no fígado (70%)
● Oxidação, redução, hidroxilação e
conjugação
● Inativados em sua maioria
● Tecido renal com alguma parcela de
metabolização
● Após metabolizados excretados em
sua maioria pela urina
Efeitos metabólicos Gerais
● Efeitos hiperglicemiantes
◦ inibição da captação e da utilização
periférica da glicose ( antagonista da
insulina)
◦ produção de gliconeogênese a partir de aa e
ácidos graxos livres
● Aumento do catabolismo proteico e
diminuição da síntese proteica

● Tecidoadiposo – aumento do depósito

de gordura ( abdômen)
 Efeitos metabólicos Gerais
● Cortisole alguns glicocorticóides
sintéticos detém efeitos
mineralocorticóides
◦ Retenção de sódio
◦ Excreção de potássio
◦ Expansão do volume extracelular
● Incrementa a diurese
◦ (aumento da filtração renal)
◦ Diminuição da reabsorção ( diminuição do
ADH)
 Efeitos nos sistemas orgânicos
● No TGI – aumento da secreção de
ácido, pepsina e suco pancreático
● HCl pH = Úlceras

● Fígado - aumento da isoenzima

fosfatase alcalina
 Efeitos nos sistemas orgânicos
● Pele– inibem a síntese de material
conjuntivo (colágeno) com consequente
diminuição da espessura dérmica
◦ Difícil cicatrização
◦ Renovação celular epidérmica é afetada
◦ Em situações de exposição excessiva a
atrofia das glândulas sebáceas e folículos
pilosos
◦ Hiperpigmentação também ocorre
 Efeitos nos sistemas orgânicos
● Músculos - Efeito proteolítico – atrofia e
fraqueza muscular
● Ossos – Aumentam a reabsorção óssea
e diminuem a atividade geradora da
matriz óssea (inibe a transcrição da
colagenase)
● Cardiovascular – Aumentam o DC, pela
sensibilização as catecolaminas
◦ Hipercortisolismo – hipertensão
◦ Hipocortilislismo - hipotensão
Efeitos nos sistemas orgânicos
 Efeitos nos sistemas orgânicos
● Sistema endócrino
● Inicialmente efeito supressor na sua própria
secreção
● Hiperglicocorticismo (endógeno ou exógeno)
leva a supressão do eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal - Atrofia da adrenal
● Supressão da adrenal (DOSE-DEPENDENTE)
◦ Cortisol suprime adrenal 12 – 24 horas
◦ Prednisona 12 – 36 horas
◦ Dexametasona – 32 horas
 Efeitos antiinflamatórios e
imunossupressores
● Principal
uso - inflamação
● Bloqueiam:
◦ As manifestações mais precoces do processo
inflamatório (dor, calor e rubor...)
◦ como também reparação e proliferação
tecidual
● Afetam TODOS os tipos de respostas
inflamatórias
◦ Patógenos, físicos, químicos, ou reação
imunológica (hipersensibilidade ou autoimunes)
 Efeitos antiinflamatórios e
imunossupressores
● Exercem suas funções atuando em vários
aspectos da resposta as lesões:

● Eventos vasculares

● Eventos celulares

● Mediadores pró-inflamatórios
 Efeitos antiinflamatórios e
imunossupressores
● Nos leucócitos diminuem a migração e
promovem alteração conformacional na
membrana ( impedem de passar por
diapedese)
● Imunidade é afetada também (interferem a
apresentação dos antígenos por parte dos
monócitos aos receptores
● ↓ linfócitos
◦ Sensíveis (coelho rato e camundongo ) linfocitólise
◦ Resistentes (humanos, cães, gatos equinos )
redistribuição
 Efeitos antiinflamatórios e
imunossupressores
● Efeitos vasculares

◦ Estabilização da integridade vascular

◦ Interferem na síntese de mediadores

inflamatórios e de agentes vasoativos
Efeitos antiinflamatórios e
imunossupressores
 Efeitos antiinflamatórios e
imunossupressores
● Efeitos na cascata do ácido araquidônico

◦ Fosfolipase A2
● Bloqueio de sua transcrição gênica para sua síntese
● Produção de uma proteína lipomodulina-1 a qual
inibe a ação da fosfolipase A2

◦ Transcrição gênica da COX também é

diminuída

◦ Síntese de histaminas é diminuídas

Indicações Terapêuticas
● Principalindicação = reposição para
insuficiência adrenal
(hipoadrenocorticismo)

● Grande maioria das indicações para

inflamações e imunodepressão
 Indicações Terapêuticas
● Equilíbrio entre efeitos benéficos e efeitos
colaterais

● Utilizar
a menor dose terapêutica durante
o menor período de tempo (outras
terapias são ineficazes)

● Dose imunossupressora 2x > que dose

antiinflamatória (10x > que fisiológica)
 Indicações Terapêuticas
● INSUFICIÊNCIA ADRENAL
(hipoadrenocorticismo)

● aguda: interrupção abrupta glicocorticoides

● crônica: cirurgias ou lesões córtex da adrenal

● secundária: disfunção hipofisária ou hipotalâmica

◦ prednisona: 0,1 a 0,2 mg/kg VO, s.i.d (aguda)

 Indicações Terapêuticas
● DOENÇAS AUTO-IMUNES
◦ Lupus eritematoso
◦ Anemia e trombocitopenia imunomediada
◦ Polimiosite; Polineuropatias; Miastenia Gravis

● Doses: indução e manutenção

◦ prednisona: 2 a 4 mg/kg VO (indução) 7-10 dia
◦ dexametasona: 0,3 a 0,6 mg/kg (indução)
◦ prednisona: 2 mg/kg VO, s.i.d (manut.) 7-10 dias
◦ prednisona: 2 mg/kg VO, dias alternados
 Indicações Terapêuticas
● DOENÇAS ALÉRGICAS
● Atopia
● dermatite de contato
● DAP
● hipersensibilidade alimentar
● doenças brônquicas
● alergia picada inseto

● prednisona: 0,5 a 1,1 mg/kg VO, s.i.d (indução) 2-6 dias

● prednisona: 0,25 a 0,5 mg/kg VO, s.i.d (manut.) 2-6 dias
● dexametasona: 0,1 a 0,5 mg/kg q.i.d/t.i.d (abelhas)
 Indicações Terapêuticas
● TRAUMAS
● traumas e edemas cranianos e coluna vertebral (Não)
● < processo infl. e formação radicais livres

● prednisona: 10-30 mg/kg

● dexametasona: 1-3 mg/kg, IV
1m/kg b.i.d ou s.i.d, SC, IV (24 horas)
0,2 mg/kg, b.i.d ou s.i.d, SC (5-7 dias)
 Indicações Terapêuticas
● CHOQUE
● Controverso - Não Indicado

● Intuito de proteção da microvasculatura e impedir a

formação de superóxidos (lesão)

● Auxílio em choque séptico e hemorrágico

aproximadamente com 30 minutos após seu início

● succinato sódico metilprednisona: 15-30 mg/kg (hemorr.)

● succinato sódico hidrocortisona: 50 mg/kg (vasculogênico)
 Efeitos Adversos
• hiperadrenocorticismo iatrogênico (supressão da
adrenal)
• insuficiência renal aguda (retirada abrupta)
• poliúria e polidipsia
• polifagia
• > excreção K
• hiperglicemia e glicosúria
• > tempo cicatrização
• osteopenia e fraturas ósseas (< ab. Ca)
• miopatias
• gastrite e ulceração
• aborto (gestação avançada)
Efeitos Adversos
• Gestação (aborto)

• Gastrite e úlcera gástrica ( secreção ácidos)

• Diabetes mellitus (antagonismo a insulina)

• Pancreatite (Hiperplasia de ductos )

• ICC e IR (retenção hídrica)

• Doenças infecciosas (imunossupressor)

 CONTRA-INDICAÇÕES
“NUNCA SUSPENDER ABRUPTAMENTE UMA TERAPIA
PROLONGADA E/OU COM ALTAS DOSES”

Ex:Desmame do Corticóide

1 comprimido sid (7 dias)

½ comprimido sid (3 dias)
¼ comprimido sid (2 dias)
Retirar o medicamento
Conclusão
● Classe de fármacos úteis de diferentes
maneiras
● Tratamentos de reposição
● Provas para diagnósticos de doenças
● Inflamação
● Imunosupressão

● Noentanto cuidado na sua posologia,

gama de efeitos colaterais é grande