Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de
Medicamentos

Professor Osvaldo Cirilo

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 Produção Industrial de Medicamentos

Sumário
Formas Farmacêuticas Líquidas 3

Soluções 3
pH 4
Constante Dielétrica 5
Solubilização 6
Modificação Química do Fármaco 7
Conservantes 7
Características Subjetivas do Produto 10
Edulcorantes 10
Viscosidade 11
Aromatizantes 11
Aspecto 12
Estabilidade Química 13
Estabilidade Física 13
Processo Produtivo 15
Insumos Farmacêuticos 15
Equipamentos 16
Técnica de Preparação 17
Envase 19

Suspensões 21
Fases das Suspensões 22
Considerações Teóricas sobre Suspensões 22
Formulação de Suspensões 23
Reologia das Suspensões 24
Técnica de Preparação das Suspensões 24
Tipos de Suspensões 25
Suspensões de Antiácidos 25
Considerações Biofarmacêuticas 26
Produção Industrial das Suspensões 27

Líquidos Estéreis 27
Exigências da Legislação Sanitária 27
Áreas Limpas 27

Referências 29

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Formas Farmacêuticas Líquidas
Soluções
O uso de medicamentos na forma de líquidos
por via oral tem sido justificado pela fácil e prática
administração a pacientes que tenham dificuldade
em deglutir as formas farmacêuticas sólidas, por
exemplo, comprimidos ou cápsulas. Com raras
exceções, um fármaco precisa estar em solução para
ser absorvido. Quando administrado em solução, está
disponível imediatamente para absorção e, na maioria
dos casos, isso ocorre mais rápida e eficientemente
do que a mesma quantidade administrada por forma
farmacêutica sólida.
A formulação de soluções apresenta muitos
problemas técnicos para o farmacêutico industrial.
Alguns fármacos são instáveis, propriedade que
é aumentada quando ele se encontra em solução.
Outro aspecto é que são necessárias técnicas
especiais para solubilizar fármacos pouco solúveis.
A preparação final tem que satisfazer os requisitos
de uma preparação farmacêutica quanto a sabor,
aparência e viscosidade.
Nesta abordagem, apresentam-se esses fatores
particularmente importantes na formulação
produção de soluções. As várias formas farmacêuticas
que se encontram nesta classificação geral são
tratadas como um grupo, não se abordando cada
uma individualmente, embora sejam apresentados
exemplos específicos para ilustrar a aplicação dos
princípios discutidos.
Para superar os possíveis problemas encontrados
no desenvolvimento de formulações para preparações
líquidas, é necessário adotar-se um de dois tipos
de atitude perante a investigação. Por um lado, os
fatores de solubilidade e estabilidade podem ser
abordados com a precisão associada às ciências
exatas, e, por outro lado, o sabor e outros caracteres
organolépticos continuam a ser fatores subjetivos
Produção Industrial de Medicamentos
para os quais os métodos científicos não podem
ser aplicados devidamente para um sistema líquido.
Assim, o desenvolvimento de formulações para
sistemas líquidos resulta de uma mistura de rigor
científico e da “arte” farmacêutica.
Se uma substância se dissolve ou não num dado
sistema, e a extensão com que isso ocorre, depende
largamente da natureza e intensidade das forças
presentes no soluto, do solvente e da interação resultante
soluto-solvente. A natureza dessas energias de interação
e a presença de fatores eletrostáticos e estéricos na
determinação da solubilidade das substâncias em várias
classes foi estudada por Martin et al. (1969).
A solubilidade de um fármaco em equilíbrio deve
ser determinada num solvente que é idêntico àquele
que se pretende usar no produto final. Isto pode ser
feito rapidamente colocando-se o excesso de fármaco
(que deve estar finamente pulverizado para minimizar
o tempo necessário para se obter o equilíbrio) num
frasco juntamente com o solvente.
O frasco, fechado hermeticamente, é então
agitado a uma temperatura constante, e a quantidade
de fármaco em solução, determinada periodicamente
por doseamento de uma amostra filtrada do
sobrenadante. Considera-se que o equilíbrio foi
e
alcançado quando duas amostragens sucessivas
apresentem o mesmo resultado.
Nos processos industriais de fabricação de
medicamentos líquidos, os estudos de solubilidade
são normalmente levados a cabo a temperaturas
fixas, preferencialmente ligeiramente superiores
à ambiente (ex. 30 °C), para que as condições
constantes possam ser mantidas independentemente
das variações normais da temperatura do laboratório.
Durante a determinação, é possível que aconteça
que o produto seja exposto a uma gama alargada
de temperaturas. Por essa razão, é importante que
se tenha informação relativamente à influência
desse fator sobre a solubilidade do composto. Como
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regra, a solução deve ser preparada de modo que
a solubilidade do soluto não seja alcançada mesmo
para temperaturas da ordem dos 4 °C. A estratégia a
adotar, quando a concentração necessária do fármaco
exceda a sua solubilidade, depende da natureza
química dele e do tipo de produto desejado.
pH
Um número elevado de fármacos usados
atualmente em quimioterapia são ácidos fracos ou
bases fracas. A solubilidade desses fármacos pode
ser influenciada grandemente pelo pH do meio em
que se encontram. Pela aplicação da lei da ação das
massas, a solubilidade de ácidos fracos ou de bases
fracas pode ser prevista, como função do pH com um
grau considerável de precisão.
Para muitos fármacos, um ajustamento do pH
não constitui a forma apropriada para produzir uma
solução adequada. No caso de ácidos ou bases
muito fracos, o pH necessário pode ser inaceitável
em termos de considerações fisiológicas ou devido
ao efeito de pHs extremos sobre a estabilidade dos
adjuvantes da formulação (tais como os açúcares ou
aromatizantes) ou mesmo do fármaco.
A solubilidade de não eletrólitos não deve ser
afetada pela concentração de prótons. Nesses casos,
a obtenção de uma solução deve ser feita pelo uso
de cossolventes, solubilização, complexação ou, em
circunstâncias especiais, modificação química do
fármaco para obter-se um composto mais solúvel.
Cossolventes
Eletrólitos fracos e moléculas não polares
apresentam, normalmente, uma solubilidade
reduzida em água. Essa solubilidade pode
normalmente ser aumentada pela adição de um
solvente auxiliar. O processo é conhecido como
cossolvência, e os solventes usados em combinação
para aumentar a solubilidade do soluto são
conhecidos como cossolventes.
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O mecanismo responsável pelo aumento
da solubilidade pela cossolvência não está
completamente entendido. Tem-se sugerido que um
sistema de cossolventes atue pela redução da tensão
interfacial entre as soluções predominantemente
aquosas e o soluto hidrofóbico.
Por exemplo, estudos recentes mostraram que
as amidas se adsorvem ao soluto na interface com
a água e, consequentemente, diminuem a superfície
hidrofóbica, logo a tensão interfacial soluto/água. Como
resultado, a parte solúvel hidrofílica do cossolvente
permanece orientada em direção à fase aquosa.
Alguns investigadores têm estudado esse fenômeno
como resultado da solubilidade, independentemente
do soluto, em vários cossolventes. Essa abordagem
constitui obviamente uma simplificação grosseira,
uma vez que a solubilidade da substância numa
mistura de solventes é normalmente diferente do
valor previsto quando é considerada nos solventes
puros. Por exemplo, o fenobarbital não dissociado
tem uma solubilidade de aproximadamente 1,2 g/L
em água e 13 g/L em álcool etílico.
A proporção dos solventes, bem como o pH,
podem alterar a solubilidade dos compostos. O
etanol, o sorbitol, a glicerina, o propilenoglicol e
alguns polímeros da família do polietilenoglicol
representam um número limitado de cossolventes
que são duplamente úteis e aceitáveis na formulação
de soluções aquosas líquidas.
Spiegel e Noseworthy (1963 apud LACHMAN et
al., 2001), na sua monografia sobre solventes não
aquosos usados em produtos parentéricos, citam um
número de solventes que também podem ser úteis
em sistemas líquidos orais.
Estes incluem o dimetilcetal de glicerol, a
glicerina-formol, a dimetilacetarnida, o glicofurol,
a N-(hidroxietil)-lactamida, o lactato de etilo, o
carbonato de etilo e o 1,3-butilenoglicol. No entanto,
deve-se realçar que, com a exceção possível da

dimetilacetamida, estes podem não ser aceitáveis
para uso sistêmico. A dimetilacetamida tem sido
usada como cossolvente em produtos parentéricos,
mas o seu uso em sistemas para administração
oral está bastante limitado devido à dificuldade em
mascarar o seu odor e sabor desagradáveis.
Assim, o espectro dos solventes a partir do qual se
pode fazer uma seleção é bastante apertado, apesar
da frequência do seu uso ser elevada, tal como está
patente na revisão das fórmulas para uma variedade
de soluções orais, oficiais ou não.
Os cossolventes são empregados não só para
alterar a solubilidade do fármaco, mas também para
melhorar a dos constituintes voláteis usados para
conferir um aroma e sabor desejáveis ao produto.
A maioria dos resultados experimentais sobre a
solubilidade dos solutos em misturas de solventes
tem sido apresentada em função da composição do
solvente, sem que se apresente uma justificação para
os resultados.
Recentemente, tem-se dado uma importância
maior ao entendimento dos princípios básicos
que explicam esse fenômeno, com o objetivo do
desenvolvimento de uma abordagem matemática
para a interpretação e previsão do comportamento
da solubilidade.
Hildebrand e Scott (1962) desenvolveram uma
equação que constitui uma medida termodinâmica
das forças de coesão que existem entre as moléculas
de uma substância homogênea.
Esse número é referido frequentemente como o
parâmetro de solubilidade de Hildebrand. Existem
várias limitações quanto à aplicação na prática do
conceito do parâmetro de solubilidade a sistemas
farmacêuticos, pois a abordagem é restrita ao que
Hildelbrand denomina “soluções regulares”.
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Constante Dielétrica
Uma abordagem mais pragmática, embora menos
rigorosa, ao problema da solubilidade pode ser feita
considerando as características dielétricas associadas
a ela. De acordo com essa teoria, qualquer soluto
apresenta uma solubilidade máxima para um
determinado sistema de solventes, para uma ou mais
constantes dielétricas específicas.
A solubilidade absoluta de um soluto pode variar
consideravelmente em dois solventes diferentes
para a mesma constante dielétrica, mas o perfil de
solubilidade como função da constante dielétrica
parece ser idêntico.
Os perfis de solubilidade em função das constantes
dielétricas têm sido apresentados na literatura para
vários materiais com aplicação em Farmácia numa
variedade de sistemas de solventes líquidos, por
exemplo, barbituratos, parabenos, derivados da
xantina, antipirina e aminopirina. Com efeito, as
constantes dielétricas da maioria dos solventes
usados em Farmácia são conhecidas.
Têm sido apresentados valores para algumas
misturas binárias e ternárias e, caso não se encontre
referidas na literatura, podem ser facilmente
estimadas. Pode-se recorrer a equações que incluam
as constantes dielétricas e o ponto de ebulição molal
de solvente para se determinar as suas solubilidades
e as de misturas de solventes miscíveis. O uso de cada
equação varia dependendo dos valores da literatura
e/ou do equipamento de laboratório disponível.
Para determinar o ponto dielétrico da substância
de interesse, são usadas misturas de água-dioxano,
com constantes dielétricas conhecidas. Assim,
a constante dielétrica para a qual a solubilidade
máxima é conseguida pode, então, ser determinada,
e o sistema mais apropriado, selecionado na base
dos requisitos de solubilidade, estabilidade e
características organolépticas.

Solubilização
A solubilização foi definida por MacBain (1942)
como a passagem espontânea de moléculas de soluto
pouco solúveis em água para uma solução contendo
um tensioativo, sabão ou detergente, na qual uma
solução termodinamicamente estável é formada.
O mecanismo que explica esse fenômeno tem
sido estudado com grande profundidade atendendo
à propriedade de os agentes tensioativos formarem
agregados coloidais conhecidos como micelas.
Quando se adicionam agentes tensioativos a um
líquido em concentrações reduzidas, eles tendem a
orientar-se na interface ar-líquido.
À medida que mais tensioativo é adicionado,
a interface toma-se completamente ocupada, e
o excesso de moléculas é forçado a passar para o
líquido com o aumento subsequente da concentração,
que faz com que as suas moléculas comecem a
formar agregados orientados, ou micelas, no seio do
líquido. Essa mudança de orientação ocorre bastante
rapidamente, e a concentração de tensioativo para
a qual ela ocorre é conhecida como concentração
micelar crítica (CMC).
Crê-se que a solubilização ocorre devido a o
soluto dissolver-se nas micelas ou ser adsorvido à
sua superfície. Assim, a capacidade dos sistemas
com tensioativo em dissolver ou solubilizar materiais
insolúveis em água aumenta bruscamente com a
concentração micelar crítica, continuando a aumentar
com a concentração das micelas.
Faz muitos anos que os agentes de solubilização
são usados em sistemas farmacêuticos. Desde 1868,
sabe-se que o colesterol é mais solúvel em soluções
aquosas com um tensioativo do que na própria água.
Recentemente, a aplicação do efeito de solubilização
a sistemas farmacêuticos tem aumentado muito.
Na tabela abaixo, apresenta-se o tipo de agentes
de solubilização usados mais frequentemente em
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sistemas farmacêuticos e os tipos de fármacos
para os quais esses agentes têm sido eficazes. A
aceitação desses tensioativos para uso oral deve ser
determinada individualmente.
Na tabela, observa-se imediatamente que uma
grande variedade de substâncias pode ser solubilizada.
MacBain (1942) afirma que qualquer material
pode ser solubilizado em qualquer solvente pela
escolha adequada de um agente de solubilização. A
afirmação pode ser verdadeira, mas as questões que
se levantam e que têm que ser respondidas são: até
que ponto pode a substância ser solubilizada? Como
se seleciona o agente solubilizante adequado? Que
efeito terá o agente solubilizante sobre estabilidade,
eficácia e características físicas do produto?
Tem-se observado normalmente que um agente
ativo liofílico, com um valor para o equilíbrio hidrofílico-
lipofílico superior a 15, constitui o melhor agente
solubilizante. A seleção final dos agentes solubilizantes
deve ser baseada em estudos de solubilidade de fase
de uma forma idêntica à usada por Guttman et al.
(1941) nos seus estudos respeitantes à solubilização
da prednisolona e do flúor meta com Triton WR
133,939. Esses investigadores determinaram a
solubilidade, em equilíbrio a 25 ºC, de esteroides em
função da concentração de tensioativo.
Os fabricantes mais importantes de agentes
tensioativos têm desenvolvido estudos alargados
sobre os efeitos fisiológicos dos produtos que
recomendam para aplicação farmacêutica. Embora
os agentes sejam eles mesmos não tóxicos, o seu
uso deve ser compensado com um entendimento
completo dos efeitos secundários que possam advir.
Enquanto que os tensioativos não tóxicos melhoram
a estabilidade da vitamina A, outros apresentam
um efeito prejudicial sobre os componentes da
formulação, tais como os corantes. A adição de
agentes tensioativos a sistemas contendo fármacos
tem, em alguns casos, aumentado a absorção
gastrointestinal e a atividade farmacológica.
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De importância comparável é o efeito que eles podem ter sobre os adjuvantes da formulação. A atividade
de alguns agentes conservantes pode ser afetada significativamente devido à presença de certos tensioativos,
comprometendo a eficácia do conservante na formulação.

Tabela 1 – Agentes de solubilização usados em formulações líquidas

Solubilizante Solubilizado
Polioxietilenossorbitano Acetomenaftona
(Tweens )
R
Barbital
Cafeína
Benzocaína
Cloranfenicol
Acetato de cortisona
Ciclocumarol
Acetato de desoxicorticosterona
Dicumarol
Dienestrol
Dietilestilbestrol
Digitoxina
Metiltestosterona
Fenobarbital
Progesterona
Reserpina
Testosterona
Vitamina A
Vitamina D
Vitamina E
Vitamina K
Éteres do monoalquilpolioxietileno Óleos essenciais
(BrijR e MirjR) Benzocaína
Derivados do ácido benzoico
Óleos voláteis
Cloroxilenol
Monoésteres da sacarose Vitamina A
Vitamina D
Vitamina E

Modificação Química do Fármaco estudos sobre a atividade biológica, toxicidade aguda

Muitos fármacos pouco solúveis em água podem
ser modificados quimicamente, originando derivados
solúveis em água. Essa estratégia tem tido bastante
sucesso no caso dos corticosteroides. Por exemplo, a
solubilidade da betametasona em água é 5,8 mg/100
mL a 25 ºC. A solubilidade do seu éster-21 fosfato
dissódico é superior a 10 g/100 mL, um aumento da
solubilidade superior a 1.500 vezes.
No entanto, essa estratégia tem limitações
práticas severas, por exemplo, os novos derivados
têm que ser sujeitos ao mesmo protocolo de estudo
do que o composto que lhes deu origem, incluindo
e crônica, avaliação farmacêutica e ensaios clínicos.
Essa atitude pode ser justificada exclusivamente se
não existir outra estratégia disponível.
Conservantes
Atualmente, formas farmacêuticas líquidas têm
atraído atenção quanto à sua estabilidade nos
processos industriais de fabricação. Contudo, têm sido
relatados dados clínicos que atestam complicações
revelando contaminação microbiológica de produtos
para administração oral e tópica originados em vários
países europeus e nos Estados Unidos. Numerosos
recalls de produtos, regulamentação e limites mais

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 Produção Industrial de Medicamentos

apertados têm dado nova ênfase à necessidade de Os agentes antimicrobianos que têm sido usados
o formulador considerar cuidadosamente todos os como conservantes podem ser classificados em
aspectos do sistema de conservação escolhido para quatro grupos principais: ácidos, neutros, mercúricos
uma fórmula particular. e compostos de amónio quaternário. A tabela 2 abaixo
apresenta alguns dos membros representativos
Além de representar um problema de saúde desses grupos e as gamas de concentração em que
pública para o paciente, o crescimento microbiológico têm sido usadas.
pode levar ao prejuízo da imagem no mercado
do medicamento devido a problemas com a sua Tabela 2 - Alguns conservantes de uso farmacêutico
estabilidade. Fontes de contaminação a considerar são
as matérias-primas, os equipamentos utilizados nos Classe Concentração
Usual (%)
processos de fabricação, o ambiente da produção, os
Acídico
operadores, os materiais de embalagem e o próprio
Fenol 0,2 – 0,5
usuário do medicamento.
Clorocresol 0,05 – 0,1
O-fenilfenol 0,005 – 0,0
As técnicas de produção que permitem minimizar Ésteres alquílicos do ácido 0,001 – 0,2
a contaminação microbiológica são apresentadas p-hidroxibenzóico
no capítulo “Considerações sobre a Produção”, Ácido benzoico e seus sais 0,1 – 0,3
enquanto que esta seção diz respeito aos sistemas Ácido bórico e seus sais 0,5 – 1,0

de conservação para produtos líquidos. Ácido sórbico e seus sais 0,05 – 0,2
Mercúricos
Timerosal 0,001 – 0,1
Um conservante ideal pode ser definido
Acetato e nitrato fenilmercúrico 0,002 – 0,005
qualitativamente como aquele que atende aos
Nitromersol 0,001 – 0,02
seguintes critérios:
Neutros
clorobutanol 0,5
»» Eficaz contra um espectro largo de Álcool benzílico 1,0
microrganismos. Álcool beta-feniletílico 0,2 – 1,0
»» Estável física, química e microbiologicamente Alcalinos
durante o prazo de validade do produto. Cloreto de benzalcônio 0,004 – 0,02
»» Atóxico, não irritante, solúvel no meio a Cloreto de cetilpiridínio 0,01 – 0,02
conservar, compatível com outros componentes
da formulação. Os fenóis são provavelmente os compostos usados
»» Organolepticamente aceitável no que diz há mais tempo e aqueles que melhor são conhecidos,
respeito ao sabor e ao cheiro nas concentrações mas só alguns são usados em preparações orais
usadas. devido ao seu odor característico e à instabilidade em
presença do oxigênio. Os elementos mais úteis desse
Não existe um único conservante que satisfaça grupo são os ésteres do ácido para-hidroxibenzoico e
todos esses requisitos para todas as formulações. A os sais do ácido sórbico ou do ácido benzoico. Esses
seleção de um sistema conservante tem que ser feita compostos são bastante solúveis em meios aquosos,
caso a caso, recorrendo-se a informação publicada tendo-se demonstrado que possuem propriedades
ou gerada na empresa farmacêutica em estudos antifúngicas e antibacterianas.
sobre o assunto. Frequentemente, é necessária uma
combinação de dois ou mais conservantes para se Frequentemente, a combinação de dois ou mais
alcançar o efeito antimicrobiano desejado. ésteres do ácido para-hidroxibenzoico é usada para

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se atingirem os efeitos antimicrobianos desejados.
Por exemplo, os ácidos metil e propilpara-
hidroxibenzoico são bastante usados em conjunto,
numa razão de 10 para 1, respectivamente. A
utilização de mais do que um éster torna possível
uma concentração total de conservante superior
devido às solubilidades independentes de cada um
e, de acordo com alguns investigadores, serve para
potenciar o efeito antimicrobiano.
As solubilidades das séries de parabenos foram
estudadas para quatro temperaturas. Elas foram
expressas em termos de energia livre ideal, real
e de excesso.
As três classes restantes de conservantes têm
sido bastante usadas em produtos oftálmicos, nasais
e parentéricos, mas pouco em sistemas orais. Os
conservantes neutros são todos álcoois voláteis, e
a sua volatilidade apresenta problemas de cheiro,
bem como preocupações de perda da capacidade
conservante com o envelhecimento. Os compostos
de mercúrio e os de amônio quaternário são
conservantes excelentes.
Estão, no entanto, sujeitos a uma variedade
de incompatibilidades: os compostos mercúricos
são reduzidos rapidamente a mercúrio livre,
enquanto que os compostos quaternários são
inativados por uma variedade de substâncias
aniônicas. As incompatibilidades comuns para
estes e outros conservantes foram apresentadas
por Lachman et al (2001).
Os xaropes que contêm aproximadamente 85%
de açúcar resistem ao crescimento bacteriano em
virtude do efeito osmótico que provocam sobre
os microrganismos. Os que contêm menos do que
85% de sacarose, mas uma concentração suficiente
de um poliol (tal como o sorbitol, a glicerina, o
propilenoglicol ou o polietilenoglicol), têm um efeito
exosmótico sobre os microrganismos, resistindo da
mesma forma ao crescimento de bactérias.
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Produção Industrial de Medicamentos
É possível, no entanto, por uma diluição da
sacarose que ocorra à superfície do xarope contido
num recipiente fechado, como consequência da
evaporação do solvente seguida da sua condensação,
que a camada diluída resultante passe a constituir
um meio excelente para o crescimento bacteriano
e fúngico. No entanto, esses produtos devem ser
concebidos para que, mesmo após a diluição, não
permitam o crescimento microbiano.
Esse objetivo pode ser alcançado por incorporação
de uma quantidade suficiente de conservante para
que a amostra diluída resista ao crescimento dos
microrganismos ou, alternativamente, por inclusão
de, aproximadamente, 5% a 10% de etanol na
formulação. A pressão de vapor do etanol, sendo
superior à da água, vaporiza-se, concentrando-se à
superfície do líquido na zona da tampa, prevenindo
ou, pelo menos, minimizando o crescimento
potencial dos microrganismos, em virtude da menor
concentração à superfície.
Um sistema com conservantes devidamente
concebido tem que reter a sua atividade
antimicrobiana durante o prazo de validade do
medicamento. Para que seja garantido esse princípio,
as características do conservante do medicamento na
sua forma final (incluindo formulação e embalagem)
têm que ser estudadas em função do tempo. Esses
estudos atualmente são realizados juntamente com o
desenvolvimento do produto farmacêutico, incluindo
os estudos de estabilidade.
O melhor método para demonstrar as características
de um conservante é por avaliação microbiológica.
Para se determinar se um organismo específico
é prejudicial, deve-se considerar a natureza do
produto, a sua dose, o estado de saúde do paciente e
os relatórios clínicos sobre a frequência e a gravidade
das infecções causadas pelo microrganismo.
A FDA faz a distinção entre microrganismos que
não podem e aqueles que não devem estar presentes
na preparação. O primeiro grupo caracteriza-se por

dois fatores: patogenicidade do organismo e local de
utilização. Enquanto isso, o segundo baseia-se num
fator adicional: o estado de saúde do paciente. Os
compêndios oficiais estão continuamente a avaliar
os seus padrões de acordo com os resultados e
indicações da FDA.
Microrganismos tidos normalmente como
indesejáveis em sistemas orais incluem espécies de
Salmonella, E. coli, espécies de Enterobacter, espécies
de Pseudomonas (vulgarmente a P. aeroginosa, as
espécies proteolíticas de Clostridium e a Candida
albicans). Por isso, algumas formas farmacêuticas
líquidas (ex. colírios) têm que ser produzidas em
condições assépticas e mantidas em condições estéreis.
A análise química do constituinte antimicrobiano
permite frequentemente detectar uma interação
com outro excipiente na formulação, mas ela pode
ser enganadora. Têm sido observadas interações
moleculares entre os conservantes e outros adjuvantes,
tais como os tensioativos e os derivados da celulose.
Por exemplo, tem-se mostrado que o Tween 80
interage muito com os ésteres metil e propil do ácido
para-hidroxibenzoico e que o complexo conservante
tensioativo não possui atividade antimicrobiana. A
análise química dos ésteres do para-hidroxibenzoato
não diferenciaria entre a substância que se encontra
complexada, ou ligada (inativa microbiologicamente)
e a livre (microbiologicamente ativa).
Características Subjetivas do Produto
Muitas qualidades do produto, tais como o sabor e a
aparência, não podem ser medidas quantitativamente.
Essas características são referidas em outra secção.
O valor de um medicamento é determinado pelo seu
significado médico e pelo seu sucesso comercial.
Um desempenho satisfatório, de acordo com esses
parâmetros, só pode ser alcançado com um produto
que é adequado para uso e aceitável pelo doente.
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Produção Industrial de Medicamentos
Edulcorantes
Quando é necessário usar edulcorantes numa
formulação, estes constituem a maior parte do teor
de sólidos nas formas farmacêuticas. De todos os
edulcorantes, a sacarose é, talvez, o mais usado. É
solúvel em meio aquoso, permitindo a preparação de
soluções com 85% de sacarose.
Encontra-se disponível em formas bastante
purificadas a um custo acessível, sendo química e
fisicamente estável na gama de pH entre 4 e 8. É
frequentemente usada em conjunto com sorbitol,
glicerina e outros polióis que, crê-se, reduzem a
tendência da sacarose em cristalizar-se.
Uma das manifestações da cristalização da
sacarose revela-se pelo bloqueamento da tampa
do frasco que ocorre quando o produto se cristaliza
na rosca da tampa e interfere com a abertura do
frasco. Esse fenômeno tem sido estudado, e alguns
veículos contendo sacarose, glucose, sorbitol e
glicerina apresentam esse problema, mesmo que o
medicamento e a resistência ao fecho da cápsula
sejam adequadas.
A glucose em solução tem propriedades de adoçante
e espessante em formas líquidas. Ela prepara-se pela
hidrólise parcial do amido em presença de um ácido
forte e contém como componente principal dextrose,
com pequenas quantidades de dextrinas e maltose,
de uma forma idêntica à do mel e dos melaços, mas
em menor grau.
Essa substância confere um odor e sabor
característicos às formulações em que é usada.
Embora a glucose em solução não seja uma entidade
quimicamente pura, o seu método de produção pode
ser bem controlado, e a variabilidade entre lotes não
é normalmente um problema significativo.
O mesmo não é verdade para materiais como
mel e melaços. A qualidade dessas substâncias varia
dependendo da fonte de que são obtidos e, se esta

é mantida constante, depende da época do ano em
que são produzidos e de outros fatores naturais,
sobre os quais não se tem controle. O uso desses e
de outros materiais que ocorrem naturalmente deve
ser previsto por um controle de qualidade rigoroso
que garanta a uniformidade do produto.
A sacarina é usada como açúcar de substituição, e
os polióis, como adoçantes. A sacarina, por exemplo,
é aproximadamente 250 a 500 vezes mais doce do
que o açúcar, mas pode deixar um travo amargo se
não for devidamente usada na fórmula.
O aspartame é usado em vários países como
ingrediente na alimentação ou em medicamentos.
Trata-se do éster metílico do ácido aspártico e da
fenilalanina. O aspartame é cerca de 200 vezes mais
doce do que a sacarose e não deixa travo amargo
como a sacarina.
A solubilidade em água é bastante adequada para
ser considerada a sua inclusão numa formulação.
Embora seja bastante estável em pó seco, a sua
estabilidade em solução aquosa é muito dependente
do pH (entre 3,5 e 5) e da temperatura (temperaturas
baixas promover precipitação).
O efeito edulcorante do aspartame tem um
efeito sinérgico com sacarina, sacarose, glucose e
ciclamato. Além disso, as suas propriedades têm sido
melhoradas usando bicarbonato de sódio, gluconatos
e lactose. Para mais informação, o formulador deve
consultar a revisão de conjunto por Beck sobre a
utilização de aspartame nos alimentos.
Viscosidade
Por vezes, é desejável aumentar a viscosidade de
um líquido para servir como adjuvante do paladar
ou para melhorar o escoamento, o que pode ser
conseguido pelo aumento da concentração de açúcar
ou por incorporação de agentes que controlem
a viscosidade, tais como a polivinilpirrolidona ou
vários derivados da celulose (ex. metilcelulose ou
carboximetilcelulose de sódio).
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Produção Industrial de Medicamentos
Esses compostos formam soluções em água
que são estáveis numa gama de Hs, alargada. Por
exemplo, a metilcelulose e a carboximetilcelulose
estão disponíveis em vários graus de viscosidade.
A carboximetilcelulose pode ser usada em soluções
contendo concentrações elevadas de álcool (até
50%) sem que precipite.
No entanto, quando em presença de íons di
ou trivalentes, tais como o Ca2+, o Al3+ ou o Fe3+,
precipita-se como um sal insolúvel. Os vários tipos
de metilcelulose não formam sais insolúveis com íons
metálicos, mas podem tornar-se insolúveis quando
a concentração de eletrólitos, ou outros materiais
dissolvidos, excede certos limites. Esses limites
podem variar em soluções contendo eletrólitos em
concentrações entre cerca de 2% e 40%, dependendo
do eletrólito e do tipo de metilcelulose envolvida.
Os polímeros que levem ao aumento da
viscosidade devem ser usados com precaução. Sabe-
se que podem formar complexos moleculares com
os compostos orgânicos e inorgânicos e, se assim
ocorrer, influenciam a atividade deles. É aceitável que
sistemas muito viscosos, que resistam à diluição pelos
fluidos gastrointestinais, podem impedir a libertação
do fármaco e a sua absorção.
Aromatizantes
A aromatização pode ser dividida em duas
categorias importantes: seleção e avaliação. Muito
se tem escrito acerca de ambos os aspectos da
aromatização em formulações, mas a seleção de
um aromatizante continua a basear-se em critérios
empíricos a partir das quatro sensações básicas:
salgado, amargo, doce e ácido. Janovsky (1960) e
Wesley (1957) sugerem alguns princípios gerais
que devem ser considerados quando da seleção dos
aromatizantes para mascarar alguns tipos especiais
de sabor (ver Tabela 3).

Tabela 3 - Seleção do aromatizante
Sabor Aroma recomendado
Salgado Caramelo, maple, damasco, pêssego, baunilha, hortelã
Amargo Cereja selvagem, noz, menta,
maracujá, especiarias, anis
Doce Frutos e bagas, baunilha
Ácido Sabores cítricos, alcaçuz, framboesa
Normalmente, é aconselhável uma binação de
aromatizantes para mascarar essas sensações do
sabor. O mentol, o clorofórmio e vários sais são usados
normalmente como adjuvantes e são muitas vezes
referidos como agentes dessensibilizantes. Essas
substâncias emanam um aroma e cheiro próprios,
apresentando um efeito anestésico sobre os receptores
dos órgãos sensoriais associados ao sabor.
O glutamato monossódico tem sido usado
largamente na indústria alimentar e também na
farmacêutica pela sua capacidade para realçar os
aromas naturais. Um painel de indivíduos mostrou
que essa substância era efetiva em reduzir o sabor
metálico de soluções contendo ferro, bem como a
amargura e o travo posterior de uma variedade de
outras preparações farmacêuticas, No entanto, não
pode ser usado em pediatria.
Chemburkar e Joslin (1975 apud LACHMAN et al.,
2001) mostraram que a partição dos parabenos entre
os óleos aromatizantes e a fase aquosa depende
da concentração do primeiro, da natureza e da
concentração dos aditivos e do pH.
O guia dos aromatizantes usados em Farmácia,
apresentado por Wesley (1957), contém sugestões
para aromatização em cerca de 51 tipos de
preparações farmacêuticas. Esse, bem como outros
relatórios, dão indicações ao formulador, mas a
seleção final tem que se basear numa estratégia de
tentativa e erro.
Inerente a essa estratégia, está aquilo a que
se chama “fadiga do sabor”, isto é, amostragens
repetidas de substâncias com sabor intenso levam
à diminuição da acuidade para senti-lo. Assim, a
capacidade para avaliar devidamente o sabor fica
comprometida.
12
Produção Industrial de Medicamentos
As fases iniciais de aromatização devem ser
levadas a cabo em amostras diluídas. Isso pode ser
feito por preparação de veículos aromatizados e pela
adição sucessiva do fármaco ou outros componentes
da formulação que conferem o sabor desagradável
à preparação. A concentração na qual o sabor do
medicamento é perceptível é conhecida como limiar
mínimo. Os veículos que são mais efetivos em mascarar
os níveis reduzidos do fármaco são candidatos a uma
avaliação aprofundada do aromatizante mais forte.
As técnicas usadas na avaliação do aroma têm
evoluído mais do que as usadas na sua seleção. Painéis
de teste podem ser úteis na seleção de um ou mais
candidatos para a formulação. Esse assunto, bem
como outras considerações sobre aromatizantes, foram
discutidas num livro escrito por Arthur D. Little, Inc.
Aspecto
O aspecto geral das preparações no estado líquido
depende, antes de tudo, da sua cor e limpidez. A
seleção da cor é feita, normalmente, de forma a ser
consistente com o aroma, isto é, verde ou azul para
menta, vermelha para morango.
Os tipos de corantes disponíveis para uso
farmacêutico, as suas estabilidades relativas e
as áreas de aplicação foram revistas por Swartz e
Cooper (1962 apud LACHMAN et al., 2001). Os
corantes (e suas quantidades máximas) permitidos
em medicamentos variam de país para país, sendo
periodicamente revistos pelas autoridades sanitárias.
Assim, antes de formular um produto para
exportação, deve-se ter em atenção quais os corantes
aceitáveis pelas autoridades desses países. Os
fornecedores de corantes são, normalmente, fontes
de informação importantes sobre o assunto.
Na preparação de um sistema líquido, é necessário
submetê-lo a um processo de purificação para se
conseguir uma limpidez máxima, pois pode haver
contaminação com partículas, fios ou fibras que

possam existir nos componentes da formulação. É
frequente produzirem-se soluções alcoólicas em que
os aromas naturais precipitam as pectinas e as resinas
quando da adição ao resto da solução. A remoção
dessa ou de outra matéria é denominada polimento e,
tecnicamente, pode ser conseguida de várias maneiras:
(1) por sedimentação e decantação subsequente, (2)
por centrifugação ou (3) por filtração.
A filtração é o único método prático a recorrer
quando volumes grandes de líquido estão a ser
processados. Nesse ponto, é necessário mencionarem-
se algumas consequências que o processo pode ter
sobre o produto. Os maços de filtro usados mais
frequentemente em líquidos para administração
oral são compostos unicamente por asbestos ou por
misturas de asbestos e celuloses.
Com a descoberta de que os asbestos podem
provocar câncer, os líquidos são filtrados sempre
que possível através de membranas filtrantes.
Essas membranas são produzidas a partir de vários
materiais e com tamanhos de poro diferentes. Quando
combinadas com adjuvantes de filtração e pré-filtros,
podem ser usadas para a maioria das soluções.
Os estudos devem ser efetuados antes e após a
filtração para determinar a extensão, se existe, na qual
os fármacos, conservantes, aromatizantes, corantes
ou outros ingredientes são adsorvidos. Nos ensaios,
devem-se simular as condições de produção, devendo
dar-se atenção especial à velocidade de filtração e à
razão entre o volume do líquido e a área de filtração.
A adsorção observada quando da filtração de
pequenos lotes, em que a razão da superfície de
adsorção com o volume de líquido é elevada, pode ser
enganadora. Nas condições encontradas na produção
à escala industrial, quando a razão entre a superfície
de adsorção e o volume do líquido é pequena, esse
efeito pode ser insignificante.
Caso a adsorção seja um problema significativo e
não seja possível encontrar um filtro não adsorvente,
13
Produção Industrial de Medicamentos
para que a filtração seja satisfatória há necessidade
de uma sobrecarga ou de se obter um pré-equilíbrio
do meio filtrante com os componentes da filtração
que são adsorvidos.
Um problema menos comum é o da extração de
materiais do filtro. Ele só é preocupante quando o
material extraído afetar a estabilidade química e física
do produto. Os materiais filtrantes ou os adjuvantes
não podem conter compostos biologicamente ativos.
Por essa razão, os estudos de estabilidade têm que
ser levados a cabo sobre produto feito pelo mesmo
processo daquele a ser usado na produção.
Estabilidade Química
As técnicas para prever a estabilidade química
de sistemas de fármacos homogêneos estão bem
definidas. A instabilidade química de um fármaco é
sempre aumentada quando em solução, por oposição
aos sistemas suspensos ou sólidos. No entanto, essa
desvantagem é, em grande medida, determinada
por previsões quanto à estabilidade do produto,
que são possíveis com sistemas homogêneos, mas
extremamente arriscadas com formas farmacêuticas
administradas em doses.
Os estudos que envolvem a avaliação da
estabilidade do fármaco em sistemas líquidos incluem
o efeito de aminoácidos sobre a estabilidade da
aspirina em soluções de propilenoglicol e um estudo
sistemático da auto-oxidação dos polissorbatos.
Estabilidade Física
Uma solução oral fisicamente estável mantém sua
viscosidade, cor, limpidez, sabor e cheiro ao longo do
seu prazo de validade.
Todas essas características devem ser avaliadas
subjetiva e objetivamente, se possível durante
o curso do ensaio de estabilidade. Uma amostra
nova deve servir como padrão de referência para

avaliações subjetivas. As medições objetivas devem
ser feitas quando esses testes são práticos. A cor
pode ser medida facilmente por espectrofotometria,
e a absorbância, quantificada num determinado
comprimento de onda para amostras recolhidas ao
longo do tempo, podendo comparar-se os valores
obtidos com o valor inicial, o que permite, assim,
determinar o grau da mudança da cor.
A limpidez é mais bem determinada fazendo-se
passar um feixe de luz através da solução. Partículas
não dissolvidas desviam a luz e, nessas condições, a
solução parece turva. A turvação pode ser quantificada
por equipamento existente no mercado. Na maioria dos
casos, um sistema líquido que turva com o envelhecimento
é inaceitável. No entanto, uma quantificação tem
pouca importância, exceto como ferramenta para a
determinação dos fatores que influenciam a velocidade
na qual o líquido se torna turvo.
O sabor e o odor continuam a ser avaliados
subjetivamente pelo formulador. Isso pode ser
feito pelo investigador ou, preferencialmente, por
um painel de indivíduos sensíveis ao sabor e não
tendenciosos. Amostras de produtos com algum
tempo e codificadas são submetidas à apreciação
de cada membro do painel, paralelamente com uma
amostra de um padrão idêntico codificado.
O cheiro e o sabor do padrão devem ser
conhecidos, sendo o produto que foi armazenado
num refrigerador usado frequentemente como uma
amostra de referência. Cada membro do painel é
levado a provar e a comparar os produtos codificados.
Se a maioria deles não consegue detectar qualquer
diferença entre a amostra e o padrão, então a
característica organoléptica da amostra não se
alterou significativamente.
De referir que se deve permitir algum tempo
entre a preparação de uma amostra aromatizada
e o teste do seu sabor, devendo-se aguardar entre
duas semanas e um mês para permitir uma mistura
adequada de sabores.
14
Produção Industrial de Medicamentos
Algumas tentativas têm sido feitas (sobretudo pela
indústria de perfumes) recorrendo-se à cromatografia
de fase gasosa para caracterizar alguns ingredientes
das formulações. Essa estratégia tem-se mostrado útil
no que diz respeito a aromas puros e perfumes, mas
não tem tido sucesso no produto farmacêutico acabado.
Num estudo de estabilidade, há que se considerar
o efeito da embalagem sobre o produto e deste sobre
aquela. Por essa razão, os estudos de estabilidade
incluídos num pedido de comercialização de um
novo fármaco (New Drug Application) têm que ser
efetuados na embalagem definitiva.
Um protocolo bem concebido deve incluir uma
avaliação aprofundada da embalagem e do seu
conteúdo para várias condições de armazenamento,
incluindo a exposição a quantidades conhecidas de luz
natural e artificial. É importante armazenar o produto
final no mesmo contentor em que foi comercializado
até ao final do prazo de validade.
Os aromatizantes e os corantes mudam
frequentemente ao longo do tempo devido à
adsorção ao contentor de plástico, à tampa ou à
evaporação do solvente, com a concentração do
produto ou a degradação química. Um exemplo de
degradação química é aquela por oxidação induzida
por aberturas sucessivas de um contentor com 0,5
ou 2 litros quando da dispensa do medicamento, o
que resulta na introdução de oxigênio no volume
livre que existe sobre o produto e que aumenta à
medida que este é dispensado.
A maioria das soluções orais é embalada em
frascos de vidro incolor ou de cor âmbar, com tampas
de plástico ou metálicas. Felizmente, o vidro é
bastante inerte para as soluções aquosas na gama
de pH adequada para as soluções orais. O mesmo
não se pode dizer da tampa e do seu revestimento.
As tampas de plástico podem ser submetidas a
fratura por tensão quando em contato com alguns
líquidos, enquanto que, nas mesmas condições, a

corrosão pode ser um problema com as metálicas.
Em qualquer dos casos, é importante selecionar
um revestimento que, de acordo com o teste, seja
compatível com o conteúdo da embalagem.
A integridade do selo entre a tampa e o contentor
depende das geometrias de ambas, dos materiais
usados na sua construção, da composição do
revestimento da tampa e da forma como esta é
apertada quando da sua aplicação. O torque é uma
medida da força circular, em unidades de comprimento
e massa, que pode ser quantificada quando do fechar
ou do abrir de um recipiente.
A aplicação e a remoção do torque devem ser
consideradas uma parte integral dos testes em
qualquer desenvolvimento farmacêutico que envolva
uma embalagem com rosca, sendo particularmente
importante no que diz respeito às formulações
líquidas. Uma tampa inadequada pode levar à perda
excessiva dos constituintes voláteis ou à perda do
produto no recipiente. Por outro lado, uma tampa
muito apertada leva à sua deformação ou mesmo
à quebra do recipiente, podendo torná-la bastante
difícil de remover.
O produto preparado e pronto para a avaliação
da sua estabilidade deve ser fechado com o mesmo
torque previsto para o seu uso na produção. O melhor
torque de aplicação para tampas e recipientes varia,
dependendo do material usado no seu fabrico.
O torque devidamente aplicado deve ser
determinado experimentalmente pelo uso de
contentores e tampas de tamanho, acabamento e
composição idênticos àquelas pretendidas para o uso
no produto final. A aplicação do torque recomendada
é normalmente um compromisso entre aquele que
proporciona máxima proteção para o produto e o que
permite uma adequada remoção da tampa.
15
Produção Industrial de Medicamentos
Processo Produtivo
Os princípios básicos envolvidos na produção
de sistemas líquidos homogêneos são os mesmos,
independentemente da quantidade em causa. A
solubilidade do soluto e as interações intramoleculares
e intermoleculares na solução final em equilíbrio são
independentes da maneira como a solução é feita.
Assume-se, assim, que o método de fabrico não
afeta a composição final do sistema, como seria o caso
de um composto volátil que fosse incluído numa solução
aquecida. No entanto, a velocidade com que o equilíbrio
é alcançado é bastante dependente dos aspectos da
técnica de fabrico e do equipamento usado.
O leitor deverá ler um artigo escrito por Carstensen
e Mehta (apud LACHMAN et al., 2001) para discussão
de vários fatores envolvidos na transposição de escala
de formas farmacêuticas líquidas para a produção.
Os aspectos considerados são o aquecimento, a
agitação e a clarificação. São apresentadas equações
simples e exemplos de cálculos.
O processamento de sistemas líquidos permite
a automatização com o auxílio de computadores.
Algumas empresas farmacêuticas introduziram
processos automatizados ou semiautomatizados
para produtos líquidos de grande consumo. Yelvigi
(1984 apud LACHMAN et al., 2001) escreveu uma
monografia de conjunto sobre essa área tecnológica
em desenvolvimento.
Insumos Farmacêuticos
Os insumos farmacêuticos usados na produção de
líquidos devem estar de acordo com especificações
bastante detalhadas. Essas especificações devem
assegurar identidade, pureza, uniformidade e carga
microbiológica permitidas nas preparações. Os
insumos farmacêuticos à entrada da fábrica devem
ser segregados e testados convenientemente antes
que possam ser usados na produção. Outro aspecto
importante advém da obrigatoriedade das empresas

farmacêuticas de qualificarem os fornecedores de
insumos farmacêuticos em atendimento das Boas
Práticas de Fabricação.
Um processamento adicional pode ser necessário
para se obter uma propriedade desejada, tal como o
tamanho mais adequado das partículas ou a isenção
de microrganismos. Com respeito à contaminação
microbiana dos insumos, é normalmente mais fácil
começar com contagens reduzidas do que tentar
reduzi-las durante a produção.
Além do fármaco (insumo farmacêutico ativo), a
água é normalmente o constituinte mais importante
de uma preparação líquida, devendo estar de acordo
com os requisitos das farmacopeias brasileira,
americana (USP) e europeia para a água purificada.
Pode ser obtida por destilação ou por tratamento
com resinas de troca iônica.
Recentemente, os fabricantes têm dado bastante
atenção no sentido de melhorar a pureza microbiológica
do fornecimento da água para soluções orais. As
técnicas usadas incluem purificação por osmose
inversa, esterilização por radiação ultravioleta,
filtração por membrana e circulação permanente
nas tubagens, que não devem ter “pontos mortos”
onde os microrganismos possam se acumular e
desenvolver. Normalmente, os microrganismos mais
difíceis de remover de um sistema de purificação de
água são as Pseudomonas.
Equipamentos
Em termos gerais, o tipo de equipamento usado
na produção de soluções orais é constituído por
tanques de mistura equipados com um mecanismo
de agitação, dispositivos de medição para grandes
e pequenas quantidades de sólidos ou líquidos e um
sistema de filtração para o acabamento final e/ou
esterilização da solução. Além disso, a maioria das
instalações de produção está equipada com sistemas
para manuseamento de material a granel, tais como
contentores de forma especial, bem como com o
16
Produção Industrial de Medicamentos
equipamento para a sua descarga. Recomenda-se ao
leitor interessado a leitura da monografia escrita por
FitzSimon (1976) (sobre a concepção de tubagens,
válvulas, misturadores, bombas e controles para
produzir produtos líquidos de qualidade elevada.
Todo o equipamento tem que estar bastante limpo
e higienizado (esterilizado se possível) antes de ser
usado. Os saneantes adequados incluem soluções
diluídas de peróxido de hidrogénio, derivados
fenólicos e ácido peracético.
O equipamento e as linhas podem ser esterilizados
por métodos tão diversos como álcool, água fervente,
autoclavagem, vapor ou calor seco. Importante
lembrar que os procedimentos de limpeza devem
atender aos requisitos das Boas Práticas de
Fabricação, que exigem a validação da limpeza de
todos os equipamentos.
Os tanques são normalmente construídos em aço
inoxidável polido, revestido geralmente por camisas
para permitir o aquecimento ou arrefecimento do
seu conteúdo. Fabricados num número de tamanhos
diferentes, são completamente cobertos e equipados
com janelas e portos de carga ou iluminação para
uma fácil observação do seu conteúdo. Se os tanques
forem usados para a preparação do líquido a granel,
têm um dispositivo de agitação.
Os condensados de água que se formam sobre as
tampas dos tanques de mistura ou outro equipamento
de processamento, durante as fases de aquecimento
e arrefecimento, podem proporcionar uma fonte de
contaminação microbiana que é frequentemente
desprezada.
O líquido é, então, clarificado por recirculação
através de um sistema de filtração, e a solução
purificada é armazenada num tanque adjacente até
que seja libertada pelo departamento de controle de
qualidade. Ela pode, então, ser transportada para
a linha de enchimento manualmente, por meio de
tanques móveis ou por bombagem (ou escoamento
 Produção Industrial de Medicamentos

por gravidade) ao longo de uma linha adequada de para que adotem o uso habitual durante os processos
distribuição de líquido. produtivos.

A distância que o produto tem que se deslocar Técnica de Preparação

entre o tanque de armazenamento e a linha de
enchimento deve ser a mais reduzida possível para
diminuir a possibilidade de contaminação microbiana.
Todas as linhas devem ser fáceis de desmontar, limpar
ou descontaminar.
Uma fonte importante de contaminação
microbiana são os operadores do processo: nesse
sentido, as Boas Práticas de Fabricação exigem
dos operadores adequada paramentação e uso de
EPIs quando necessário. Programas de treinamento
periódico dos operadores contribuem efetivamente
Soluções diluídas, preparadas a partir de materiais
que se dissolvem facilmente, são preparadas por
adição do solvente ao soluto e agitação até que
fique homogênea. Quando são mais concentradas
as soluções a ser produzidas, ou mesmo quando o
soluto se dissolve lentamente, pode ser vantajoso
empregar-se calor.
A fórmula do xarope e o método de fabrico
apresentados na tabela 4 ilustram alguns dos passos
envolvidos na preparação de uma formulação
líquida complexa.

Tabela 4 - Fórmula de xarope e respectivo processo produtivo

Fórmula Por ml Por lote (5.000 litros)
Fármaco 2 mg 10 kg
Benzoato de sódio, USP 1 mg 5 kg
Mentol, USP 0,1 mg 0,5 kg
Álcool, USP 0,05 mL 250 L
Aromatizante 0,005 mL 25 L
Corante amarelo FD&C nº 6 0,1 mg 0,5 kg
Glicerina 0,05 mL 250 L
Solução de sorbitol, USP 0,1 mL 500 L
Açúcar granulado 550 mg 2.750 kg
Água purificada, USP, qsp para 1 mL 5.000 L

Instruções de preparação: Mediante ficha de 3. Adicionar a quantidade de glicerina ao tanque

fabricação devidamente autorizada e conferida: de mistura. Agitar até que o lote fique homogêneo.

1. Carregar o tanque de mistura com 2.000 litros
de água purificada, por intermédio do medidor de
volume. Verificar o volume e aquecer a água a 50 °C,
aproximadamente.
2. À água existente no tanque de mistura, adicionar
os materiais seguintes nas quantidades especificadas
no registro de lote. Dissolver cada um, sob agitação,
antes de adicionar o próximo: fármaco, benzoato de
sódio, açúcar granulado. Agitar o conteúdo do tanque
até ficar homogêneo e, então, arrefecer a 30 °C.
4. Adicionar a quantidade de solução de sorbitol
especificada no tanque de mistura. Agitar até o lote
ficar homogêneo.
5. Medir 20 litros de álcool para um recipiente
de aço inoxidável adequado. Adicionar e dissolver a
quantidade de edulcorante mencionada.
6. Adicionar a solução alcoólica de mentol e
aromatizante ao lote no tanque de mistura. Agitar
até ficar homogênea.

17

7. Perfazer o lote com a quantidade de álcool
pretendida. Agitar.
8. Colocar 10 litros de água purificada num
recipiente adequado. Adicionar à água o corante
(amarelo FD&C nº 6) e dissolvê-lo.
9. Adicionar a solução do corante ao lote no tanque
de mistura, agitando até homogeneização completa.
10. Adicionar ao tanque de mistura água purificada
suficiente para perfazer 5.000 litros.
11. Pesar 2,5 kg de adjuvante de filtração e
adicioná-lo ao conteúdo do tanque de mistura. Agitar
por 10 minutos. O lote pode ser filtrado.
12. Passar o lote através do filtro e de volta ao
tanque de mistura até que o filtrado esteja límpido.
Nessa altura, o filtrado pode ser descarregado e
recolhido em outro tanque especificado.
13. Recolher amostras do lote, submetendo-as a
testes de acordo com procedimentos padronizados
pelo controle de qualidade e supervisionados pela
garantia da qualidade.
A razão para a sequência da maioria dos passos
apresentados nessa técnica é óbvia. Alguns deles,
no entanto, suscitam alguma discussão. O primeiro
é a quantificação de um volume específico de água
purificada para o tanque de preparação.
A quantidade precisa de água, nesse caso, não é
crítica, mas, em vez disso, uma confirmação do volume
é desejável para prevenir contra as consequências
de um possível mau funcionamento do dispositivo
de dosagem. A água purificada é aquecida no passo
2 sobretudo para facilitar a dissolução da sacarose,
enquanto que os outros solutos são dissolvidos mais
facilmente, mesmo em água fria.
No passo 5, o mentol e o aromatizante são dissolvidos
numa alíquota do álcool, sendo essa solução alcoólica
18
Produção Industrial de Medicamentos
adicionada ao lote (passo 6). Tal como se mencionou
anteriormente, a solubilidade em equilíbrio para todos
os solutos é a mesma, independentemente da maneira
como são adicionados.
A velocidade na qual a solução é obtida pode
ser influenciada significativamente pela técnica de
preparação. Nesse caso, dissolve-se previamente o
mentol e o aromatizante em álcool, no qual ambos
são bastante solúveis. Então adiciona-se a solução
alcoólica resultante à parte restante do lote, o que leva
ao estabelecimento rápido das condições de equilíbrio.
Solutos usados em pequenas concentrações,
nomeadamente os corantes ou outros materiais
bastante corados, devem ser dissolvidos previamente
antes de serem adicionados à mistura com a maior
parte do lote, tal como é indicado no passo 8. Isso
é feito para assegurar a dissolução completa da
substância antes que o lote continue a ser processado.
Se os solutos fossem adicionados diretamente
no tanque, seria extremamente difícil determinar
a presença de uma pequena quantidade que não
estivesse dissolvida no fundo do tanque. Como
regra, a dissolução completa deve ser normalmente
confirmada em cada passo do processo de preparação
de um sistema líquido que se quer homogêneo.
O passo 11 requer a adição de uma quantidade
específica de um adjuvante de filtração ao conteúdo
do tanque de preparação. A quantidade (que não
excede normalmente 0,5 g/L) e o tipo do adjuvante
de filtração têm que ser determinados durante o
desenvolvimento do produto.
No laboratório, os líquidos são medidos
normalmente por volume. No entanto, quando
quantidades grandes de materiais líquidos são
manuseadas, é mais conveniente e preciso usar
meios de medição gravimétricos. Por essa razão,
todos os componentes líquidos da fórmula citada são
expressos em unidades de volume ou de massa.

Envase
O método específico usado para o enchimento de
uma preparação farmacêutica líquida varia bastante,
dependendo das características desse líquido (ex.
viscosidade, tensão superficial, capacidade de
produzir espuma e compatibilidade com os materiais
usados na construção da máquina de enchimento),
do tipo de embalagem em que ele é colocado e do
rendimento da produção requerido.
Os métodos de enchimento gravimétricos,
volumétricos ou a nível constante são usados na
maioria das operações de enchimento. Os dois
últimos são utilizados sobretudo no enchimento de
soluções. O método de peso constante (enchimento
gravimétrico) é limitado normalmente a recipientes
de grande volume ou produtos bastante viscosos.
O processo não permite a obtenção de rendimentos
elevados ou sua automatização.
O enchimento volumétrico é conseguido
normalmente pelo deslocamento de um pistão.
Cada estação de enchimento está equipada com um
pistão e um cilindro dosador. A precisão é controlada
pelas tolerâncias apertadas com que os pistões e os
cilindros são fabricados.
A quantidade de enchimento é dada pelo
deslocamento do pistão, o qual, para qualquer das
máquinas, pode variar. Para mudanças maiores, há
necessidade de mudança de pistão e do cilindro.
Esse tipo de dispositivo é capaz de ser regulado com
precisão para frações de mililitro.
Esse tipo de enchimento apresenta alguns
problemas. Assim, líquidos bastante viscosos podem
fazer com que os pistões encravem, resultando
numa perda de precisão ou mesmo na parada da
linha. No outro extremo, líquidos pouco viscosos
escapam entre o pistão e o cilindro, conduzindo a
fugas por gotejamento incontrolável para o tubo de
enchimento, o que se associa à falta de precisão.
Esses problemas podem ser controlados em grande
parte por alterações na máquina de enchimento.
19
Produção Industrial de Medicamentos
Um problema inerente ao enchimento volumétrico
verifica-se quando os recipientes usados não
apresentam as mesmas dimensões. Nesse caso,
embora o enchimento seja preciso, a altura varia
inversamente à capacidade do recipiente, isto é,
uma embalagem sobredimensionada parece ter uma
quantidade de líquido insuficiente, enquanto que uma
subdimensionada parece ter um enchimento excessivo.
O enchimento a volume constante requer um
recipiente como meio para controlar o enchimento
de cada unidade. A quantidade a encher é alterada
por ajustamento da altura até a qual o contentor é
cheio. Qualquer variação das dimensões deste resulta
numa variação comparável no enchimento líquido
por unidade. A forma mais antiga de enchimento por
volume constante requer o uso de um sifão.
No entanto, esse método é normalmente lento,
sendo raramente usado quando são exigidas
velocidades elevadas na produção. A velocidade
elevada, a automatização e as máquinas de
enchimento a nível constante usadas atualmente
baseiam-se normalmente no princípio do sifão, com
uma modificação importante, isto é, a pressão entre o
bico de descarga do líquido e a constante de nível do
sistema que detecta o excesso de descarga é induzida.
Os métodos mais divulgados podem ser classificados
genericamente em três categorias: enchimento
por vácuo, enchimento por vácuo e gravidade e
enchimento por pressão e vácuo. No enchimento por
pressão e vácuo, aplica-se uma pressão positiva ao
líquido no depósito que, em combinação com o vácuo
no recipiente, resulta num diferencial de pressão
significativo que permite um rápido enchimento
mesmo de líquidos bastante viscosos.
Os outros dois métodos necessitam de uma
válvula cuja abertura depende da presença do
recipiente a encher e que, após o enchimento, fecha
automaticamente. Os filtros de vácuo não necessitam
desse mecanismo, uma vez que o diferencial de
pressão para levar ao escoamento do líquido só pode
 Produção Industrial de Medicamentos

ser conseguido pelo vácuo formado quando a haste
de enchimento se justapõe ao contentor.
Um problema que é comum a todos os tipos de
máquinas de enchimento de líquidos, mas que causa
transtorno com alguns equipamentos automático
de velocidade elevada, é a espuma que se forma
em quantidades excessivas. Durante a operação
de enchimento, ela pode ser reduzida por um
equipamento que minimiza a turbulência do produto,
um sistema fechado que limita a introdução de ar
ou outros gases que levam à formação de espuma,
dispositivos mecânicos que eliminem a espuma ou
redução da velocidade da linha de enchimento.
qualquer contaminação microbiana nessa fase do
processamento. Também se deve dar alguma atenção
aos detalhes durante as operações de embalagem.
Por exemplo, nos pedidos de pequenos volumes, em
que os selos dos recipientes ou as pontas dos contentores
onde há aspersão são frequentemente colocados no
produto e apertados à mão. Esse procedimento pode
constituir uma fonte de contaminação microbiana
pelas mãos dos operadores, a menos que sejam
usadas luvas esterilizadas previamente e desinfetadas
periodicamente durante o seu uso.

Todos esses métodos tomam a manutenção dos

equipamentos mais difícil, bem como a produção
mais lenta. Assim, sempre que possível, o produto
deve ser formulado tendo em atenção os problemas
que possam surgir eventualmente numa produção
em larga escala em operações de enchimento
de velocidade elevada. Deve-se realizar uma
contagem microbiológica em todos os materiais de
embalagem que ficam em contato com o produto
Figura 1 - Reator industrial utilizado na fabricação de medicamentos
para que se assegure que não se está a introduzir líquidos – solução.

Figura 2 - Fluxograma de processo produtivo de uma forma farmacêutica líquida solução.

20
 Produção Industrial de Medicamentos

Figura 3 - Fluxograma de processo produtivo de uma forma farmacêutica líquida solução.

Suspensões
As suspensões formam um grupo importante de
formas farmacêuticas líquidas, constituindo-se de
sistemas dispersos que apresentam muitos desafios
do ponto de vista de formulação, estabilidade,
processamento e embalagem.

O objetivo principal desta abordagem não é

Figura 4 - Tanques reservatórios de insumos farmacêuticos utilizados
com veículos ou excipientes.
desenvolver um formulário, mas apresentar algumas
considerações teóricas e práticas que se aplicam aos
sistemas em suspensão e relacionar esses princípios
com os métodos de formulação, as técnicas de
avaliação e as técnicas de fabrico. Somente as
suspensões aquosas são apresentadas, dando-
se pouca atenção aos óleos e aos propelentes de
aerossóis, que, como veículos para suspensão, não
são considerados em profundidade.

Esta discussão também é limitada a suspensões

com partículas com diâmetros superiores a 0,2 µm,
aproximadamente o limite inferior dos microscópios
óticos. Para efeitos de comparação, um cabelo humano
Figura 5 – Tanques misturadores tem um diâmetro de 75 µm. Sistemas com partículas

21

inferiores a 0,1 ou 0,2 µm são tidos normalmente
como coloidais, apresentando propriedades que
estão entre as soluções moleculares propriamente
ditas e as com partículas visíveis.
Assim, embora as partículas suspensas não
apresentem todas as propriedades dos coloides, tais
como as propriedades coligativas, as características
das suas superfícies encontram-se realçadas, isto é,
quaisquer que sejam as propriedades de superfície,
estas são ampliadas devido ao aumento da área
específica de superfície. De acordo com o conhecimento
atual, essa ação adicional traduz-se ela mesma como
um aumento da capacidade de adsorção.
Fases das Suspensões
As suspensões são sistemas heterogêneos
constituídos de duas fases. A fase contínua, ou
externa, é normalmente um líquido ou um semissólido,
enquanto que a fase dispersa, ou interna, é formada
por partículas sólidas que são insolúveis na fase
contínua, mas que se dispersam nela. A fase sólida,
insolúvel, pode vir a ser absorvida ou usada para
revestimento interno ou externo. A fase dispersa pode
ser constituída por partículas discretas ou por uma
rede de partículas, resultado de interações entre estas.
Quase todos os sistemas suspensos separam-
se quando em equilíbrio. A maior preocupação do
formulador é, assim, não tentar eliminar a separação
das fases, mas, em vez disso, diminuir a velocidade de
sedimentação e permitir uma fácil redispersibilidade
de qualquer matéria sólida que sedimentou.
Uma suspensão satisfatória tem que permanecer
suficientemente homogênea durante pelo menos
o período de tempo necessário para remover e
administrar a dose necessária, após o seu recipiente
ter sido agitado.
Tradicionalmente, algumas formas de suspensões
farmacêuticas têm tido designações diferentes,
tais como mucilagens, magmas, géis e por vezes
22
Produção Industrial de Medicamentos
aerossóis. Também estão incluídos nesse grupo
pós secos para os quais o veículo é adicionado no
momento da dispensa.
Considerações Teóricas sobre Suspensões
Um conhecimento das condições teóricas
relacionadas com a tecnologia de suspensões deve
ajudar o formulador a selecionar os ingredientes que
são mais apropriados para a suspensão e para o uso
do equipamento de mistura e moagem em plenitude.
Algum entendimento sobre molhagem, interação de
partículas, eletrocinética, agregação e sedimentação
facilita a tomada de decisões para o desenvolvimento
de uma formulação adequada.
Uma dificuldade encontrada frequentemente,
e que é um fator de grande importância quando
da formulação de suspensões, tem a ver com a
molhagem da fase sólida pelo meio de suspensão.
Por definição, uma suspensão é, essencialmente,
um sistema incompatível, mas, para que exista,
é necessário um certo grau de compatibilidade, e
uma molhagem adequada do material suspenso é
importante para se alcançar esse fim.
Quando existe uma grande afinidade entre o
líquido e o sólido, este forma facilmente um filme em
redor da superfície daquele. Quando essa afinidade
não existe ou é fraca, o líquido tem dificuldade em
deslocar o ar ou outras substâncias que rodeiam o
sólido, verificando-se a existência de um ângulo de
contato elevado entre ambos.
Esse ângulo de contato resulta de um equilíbrio
envolvendo três tensões interfaciais, especificamente
aquelas que atuam nas interfaces entre o líquido e a
fase de vapor, nas fases sólida e líquida e nas fases
sólida e vapor. Essas tensões são causadas por forças
intermoleculares não equilibradas nas várias fases,
idênticas ao fenômeno que é familiar da formação de
uma película convexa sobre a superfície de um copo
cheio de água até transbordar.
 Produção Industrial de Medicamentos

O conceito de ângulo de contato é importante, pois
ele constitui um método para determinar os graus de
molhabilidade, refletindo a importância das propriedades
de superfície dos materiais. É possível fazer-se um
tratamento matemático do fenômeno de molhagem,
mas os resultados necessários não têm o rigor necessário
para que as equações tenham alguma utilidade. Ao
formulador, é mais fácil experimentar alguns tensioativos
para encontrar o melhor agente molhante.
Alguns sólidos são facilmente molháveis pelo meio
líquido, enquanto que outros, não. Em terminologia
usada para as suspensões aquosas, os sólidos
são hidrofílicos (liofílicos, ou com afinidade para o
solvente, raramente liotrópicos) ou hidrofóbicos
(liofóbicos). Substâncias hidrofílicas são facilmente
molháveis pela água ou outros líquidos polares, que
também podem aumentar grandemente a viscosidade
das suspensões. Substâncias hidrofóbicas repelem a
água, mas podem normalmente ser molhadas por
líquidos não polares, os quais, normalmente, não
alteram a viscosidade das dispersões aquosas.
Os sólidos hidrofílicos podem normalmente ser
incorporados em suspensões sem que se tenha
que utilizar agentes molhantes, mas os materiais
hidrofóbicos são bastante difíceis de dispersar e
frequentemente flutuam à superfície do líquido devido
à fraca molhabilidade das partículas ou à presença de
pequenas bolsas de ar.

Figura 6 – A estabilidade de uma suspensão aquosa contendo partículas coloidais depende do grau de hidratação e da carga eletrostática delas. Estas
dependem da composição química e da estrutura do substrato na interface sólido-líquido. (LACHMAN e LIEBERMAN, 2001, v. II, p. 824)

Formulação de Suspensões

No desenvolvimento de suspensões, a preocupação principal centra-se no fato de que elas sedimentam-se

e que é necessário ressuspendê-las antes de serem usadas ou dispensadas ao doente.

Uma suspensão adequada deve ser facilmente redispersa por agitação, permanecer em suspensão durante
o tempo suficiente para que possa ser administrada em doses precisas e ter as propriedades desejadas de
escoamento.

23

Nas fases preliminares da formulação, tem-se que
tomar uma decisão quanto ao tipo de suspensão
desejada. Os sistemas agregados apresentam
um mínimo de sedimento com grande separação,
dependendo do teor de sólidos e do grau de agregação
que ocorreu. Ocasionalmente, as partículas do
sedimento num sistema agregado podem parecer
maiores devido aos agregados formados.
Por outro lado, num sistema disperso, as partículas
encontram-se bem distribuídas e sedimentam-se
individualmente, embora mais lentamente do que
num sistema agregado. Elas, no entanto, têm uma
tendência para formar um sedimento, ou bolo, que é
difícil de redispersar.
Reologia das Suspensões
As características reológicas de uma suspensão
podem ter uma grande importância, sendo mesmo
o fator determinante na otimização da estabilidade
física dela. É desejável que uma suspensão possua
tixotropia elevada, pois assim é possível retardar
a sedimentação, a agregação e a formação de um
sedimento compacto em virtude do valor elevado
da tensão de cedência, enquanto que uma agitação
vigorosa reduz a viscosidade, permitindo despejar o
frasco e, assim, dispensar a suspensão.
A viscosidade elevada pode restabelecer-se
rapidamente quando a suspensão volta a ficar
em repouso, eliminando os fatores que levam à
instabilidade física discutida anteriormente.
As magmas de bentonite e algumas resinas
poliméricas tendem a formar meios tixotrópicos
bem definidos. O formulador deve evitar que
uma formulação em desenvolvimento adquira
algumas propriedades reológicas inadequadas.
As características seguintes são indesejáveis,
pois conferem ao produto uma estabilidade física
reduzida: pseudoplasticidade (não existe um valor de
cedência), efeito dilatante e reopexia (a viscosidade
aumenta com a agitação).
24
Produção Industrial de Medicamentos
Técnica de Preparação das Suspensões
Atualmente, a preparação de suspensões passa
pela escolha dos ingredientes (de acordo com
os princípios discutidos anteriormente) e pela
determinação do tipo do equipamento de fabrico a ser
usado. Ela começa pela dispensa da fase sólida, cujo
sólido pode ser pulverizado por micronização, que
consiste em fazer com que as partículas choquem-se
entre si por ação de ar com movimento turbulento
dentro de uma câmara.
Obtêm-se, assim, partículas com menos do que 5
µm. Embora não esteja bastante divulgado o seu uso
com esta finalidade, a secagem por aspersão também
pode ser considerada como uma tecnologia que leva
à redução do tamanho das partículas, produzindo
uma fase sólida finamente dividida.
Durante a formação de uma suspensão, é
possível que seja necessário aplicar uma agitação
muito intensa, que pode ser conseguida pelo uso
de moinhos coloidais. Os ultrassons também podem
ser usados para se alcançar uma mistura de elevada
intensidade, mas normalmente, essa técnica não tem
aplicação comercial.
Um trabalho interessante nessa área foi aquele
realizado por Sheikh, Price e Gerraughty (1966), que
estudaram o efeito dos ultrassons sobre esferas de
polietileno em suspensões aquosas. Os ultrassons só
conseguiram reduzir o tamanho das esferas após a
adição de tensioativos, especialmente aqueles com
EHL elevado.
Quando esses agentes eram usados como
aditivos, as partículas eram rapidamente dispersas,
encontrando-se completamente molhadas pelo
líquido. Uma vez que as ondas dos ultrassons
e os choques de cavitação são transmitidos às
partículas por intermédio do meio líquido, uma
suspensão pouco concentrada e fraca não seria
tão suscetível à redução de tamanho quanto outra
mais bem dispersa.

Agitação excessiva (ou temperaturas elevadas)
podem danificar irreversivelmente os polímeros, tais
como gomas, traduzindo-se por uma diminuição da
viscosidade. Em vez de se tentar hidratar as gomas
e as magmas por meio de uma agitação intensa,
é preferível, quando possível, dar ao material o
tempo necessário para se hidratar, sob condições de
agitação moderada.
Um procedimento alternativo consiste em
misturar, ou preferencialmente aspergir, a goma
com um hidrocarboneto clorado, acetona ou uma
solução alcoólica de um agente molhante (ex.
dioctil-sulfosuccinato de sódio). À goma, deve ser
adicionado cerca de 0,4% do agente molhante
(peso de goma). Essa técnica pode produzir um
efeito benéfico marcado, uma vez que a hidratação
aumenta significativamente. Independentemente
do estudo do processo em laboratório, é necessário
fazer a transposição de escala.
Tipos de Suspensões
As possíveis formulações de suspensões são
apresentadas de acordo com as categorias seguintes:
(a) suspensões com agentes molhantes e agregantes,
(b) suspensões com um teor reduzido de sólidos,
(c) suspensões com um teor elevado de sólidos,
(d) antiácidos e (e) considerações biofarmacêuticas
inerentes às suspensões.
Suspensões de Antiácidos
Os antiácidos constituem uma classe própria
de fármacos administrados em suspensão ou em
comprimidos, embora os consumidores prefiram as
suspensões. Isso deve-se à eficácia in vivo de uma
suspensão de antiácido devidamente formulada, que
é superior à do comprimido. Assim, as formulações
desse tipo merecem tratamento especial.
As suspensões aquosas de hidróxido de alumínio
hidratado, mas não as de hidróxido de magnésio,
tendem a se tornar mais espessas ou a gelificar
25
Produção Industrial de Medicamentos
durante o prazo de validade. Essa gelificação aumenta
durante o armazenamento quando a temperatura é
mais elevada (30 °C a 40 °C). Um aumento elevado
da viscosidade é observado em suspensões contendo
quantidades elevadas de hidróxido de alumínio.
Uma patente atribuída a Alford (U.S. Patent No.
2,999, 790, 1961) explica como ultrapassar esse
problema pela adição de um hexitol (sorbitol ou
manitol) em concentrações que variam entre 0,5%
e 7%, dependendo da concentração do hidróxido
de alumínio na suspensão. Essa gelificação também
pode ser evitada pela adição de 0,1% a 0,5% de
citrato de potássio ou sódio, preferindo-se o primeiro
porque os consumidores preferem antiácidos com
reduzido teor de sódio.
A ação que previne a formação do gel pelos íons
citrato pode ser igual ao mecanismo de ação do
fosfato de potássio monobásico sobre a suspensão de
subnitrato de bismuto carregada positivamente. As
partículas de hidróxido de alumínio têm um excesso de
cargas positivas devido aos íons envolventes de Al3+.
Com a adição de citrato de potássio aos antiácidos
tipo gel de hidróxido de alumínio, o potencial zeta
aparente pode diminuir para um nível em que o
sistema exiba uma agregação máxima, tornando-o
dilatante quando submetido a uma tensão de corte.
Tabela - 5
Ingredientes
Percentagem
na fórmula
Gel de hidróxido de alumínio, AHLT-LW 36,000
Sorbitol, NF ou manitol, USP 7,000
Metilparabeno, NF 0,200
Propilparabeno, NF 0,020
Sacarina, NF 0,050
Essência de menta, NF 0,005
Álcool, USP 1,000
Água purificada, USP ...q.s.p. 100,000
Na fórmula que se apresenta, o antiácido está
estabilizado com hexitol. A fórmula pode ser preparada
por dissolução do metilparabeno, propilparabeno,

sacarina e essência de menta no álcool, transferindo
a solução, sob agitação, para um recipiente contendo
cerca de metade do volume da água purificada com
agitação. O gel de hidróxido de alumínio, o composto
AHLT-LW, é adicionado e disperso usando um agitador
de velocidade elevada ou qualquer outro dispersor de
velocidade elevada.
Para demonstrar o efeito do sorbitol ou do
manitol, a preparação deve ser feita com e sem ele.
Cada produto é então armazenado em garrafas a
temperatura ambiente e a 40 ºC. A adição de sucrose,
dextrose, propilenoglicol, glicerina ou polietileno
glicol 400, ao contrário do sorbitol e do manitol, não
evita a formação de um gel.
Considerações Biofarmacêuticas
Numa perspectiva teórica, seria de esperar que
a biodisponibilidade do fármaco a partir de uma
suspensão seria igual, ou melhor, àquela apresentada
por um comprimido durante a primeira hora após a
administração da forma farmacêutica. Isso porque
o comprimido tem invariavelmente de sofrer um
processo de desintegração antes que a dissolução
do fármaco possa ocorrer e, por outro lado, contém
partículas de fármaco individualizadas.
Na suspensão, o fármaco está presente na
forma de partículas sólidas, as quais têm que se
dispersar no meio gastrointestinal, onde vão se
dissolver. A velocidade de dissolução do fármaco
e, potencialmente, sua biodisponibilidade podem
ser afetadas por fatores físicos, tais como a
dispersibilidade, o tamanho e a forma das partículas
e o polimorfismo dos cristais.
Considerando as condições hidrodinâmicas
geradas pela agitação moderada da musculatura
gastrointestinal, seria de esperar que os agentes
suspensores influenciassem a eficácia das suspensões
com características de dispersão inadequadas no
meio gástrico.
26
Produção Industrial de Medicamentos
As suspensões com antiácidos são o caso
apresentado. Usando um dispositivo peristáltico,
Simmons et al. (1981) demonstraram uma correlação
excelente entre a capacidade de neutralização in
vitro e in vivo de uma suspensão oral de alumina e
magnésia comercializada.
Recorrendo ao método in vitro que parece simular a
agitação moderada do estômago, os autores mostraram
que havia diferenças significativas na capacidade
de neutralização de várias suspensões antiácidas
existentes no mercado. Um produto em particular não
apresentou uma dispersão no meio de reação, o que
pode ser atribuído à natureza do seu agente suspensor.
Além do agente suspensor, a natureza da matéria-
prima e dos processos de produção (moagem e
homogeneização) apresenta um efeito significativo
sobre a capacidade de neutralização de suspensões
de antiácidos. Por exemplo, o gel de hidróxido de
alumínio, AHLT-LW, apresentou uma capacidade
de neutralização superior em comparação a outras
matérias-primas idênticas, quando testadas sob
condições de agitação moderadas. Devido à sua
natureza de fluido, essa suspensão de antiácido
também é bombeável na produção à escala industrial.
A operação de moagem reduz o tamanho
das partículas suspensas do antiácido e,
consequentemente, torna-as mais reativas com o
ácido gástrico sob agitação moderada. Durante a
preparação de uma suspensão para administração
parentérica, fisicamente estável e terapeuticamente
efetiva, o formulador deve considerar os efeitos de
possíveis mudanças na forma cristalina (polimorfismo)
e do efeito dos adjuvantes no processo de absorção.
Em termos de biodisponibilidade, uma suspensão
deve ser facilmente dispersível quando submetida a
agitação, permitindo a remoção de uma dose bem
determinada quando da administração. O agente
suspensor deve permitir uma dispersão do fármaco
fácil e livre no meio gástrico (ou outro corpo) sob
condições de agitação moderadas.

Produção Industrial das Suspensões
Muitos equipamentos utilizados na produção de
soluções podem também ser utilizados na produção
das suspensões, entretanto, pelo fato de estas serem
constituídas de uma dispersão de sólidos em líquidos,
sua preparação industrial exige cuidados especiais,
como prévia análise reológica e determinação da
velocidade de sedimentação do fármaco suspenso,
bem como da sua redispersibilidade no veículo
adequadamente desenvolvido.
Líquidos Estéreis
Ao tratarmos da produção de medicamentos
estéreis, obrigatoriamente devemos abordar o tema
sob a ótica das necessárias tecnologias das formas
farmacêuticas estéreis. Esses produtos devem ser
isentos de materiais particulados, viáveis ou não,
sendo que, entre eles, temos os produtos parentéricos,
os oftálmicos e aqueles destinados a irrigações.
Na sua maioria, os produtos injetáveis são
formas farmacêuticas líquidas estéreis, portanto,
sua produção exige condições especiais, havendo
a necessária utilização de ambiente adequado e
tecnologias apropriadas que permitam a fabricação
em condições assépticas, evitando a possível
contaminação dos produtos fabricados.
Todos os componentes e processos envolvidos na
preparação de formas farmacêuticas líquidas estéreis
devem ser selecionados e concebidos de forma a eliminar,
tanto quanto possível, todos os tipos de contaminação,
sejam de origem física, química ou microbiológica.
Exigências da Legislação Sanitária
Para segurança dos pacientes, possíveis usuários
de medicamentos estéreis, em nosso país atualmente
os fabricantes desses produtos devem cumprir as
diretrizes das Boas Práticas de Fabricação conforme
exigência da RDC-Anvisa 17 de 16 de abril de 2010.
Nessa resolução, no título III, Produtos estéreis,
temos, nos artigos 307 e 308:
27
Produção Industrial de Medicamentos
Art. 307. A produção de preparações estéreis
deve ser realizada em áreas limpas, cuja entrada
de pessoal e de materiais deve ser feita através
de antecâmaras.
Parágrafo único. As áreas devem ser mantidas
dentro de padrões de limpeza apropriados
e, devem conter sistemas de ventilação que
utilizem filtros de eficiência comprovada.
Art. 308. As diversas operações envolvidas
no preparo dos materiais (por ex.: recipientes
e tampas), no preparo do produto, no envase e
na esterilização devem ser realizadas em áreas
separadas dentro da área limpa (BRASIL, 2010).
Áreas Limpas
O desenvolvimento científico das ciências
farmacêuticas permite-nos saber que as principais
fontes de contaminação dos produtos farmacêuticos
estéreis são ambiente, processo de fabricação,
manipuladores e equipamentos.
Modernamente, o ambiente adequado que permite
a manipulação asséptica são as salas limpas contidas
dentro de áreas limpas, devidamente classificadas
conforme a pureza do ar ambiental das empresas
fabricantes de estéreis. Nesse sentido, sabemos que
a RDC-Anvisa 17/2010 prevê os graus A, B, C e D,
conforme o risco operacional. O grau A de pureza do
ar é exigido para a zona de alto risco operacional,
como envase asséptico do produto estéril.
Para que as empresas farmacêuticas possam
fabricar medicamentos estéreis, precisam dispor de
áreas limpas com ar classificado. Para tanto, a planta
industrial deve possuir um sistema de purificação
e filtragem do ar denominado HVAC (heating
ventilation air conditioning), visto na figura 7 abaixo.
Esse sistema permite o ambiente onde são realizados
os processos assépticos sejam considerados
salas limpas, sala na qual o suprimento e a
distribuição do ar, sua filtragem, materiais de
construção e procedimentos de operação visam
controlar as concentrações de partículas em
suspensão no ar, atendendo os níveis apropriados
de limpeza, evitando a contaminação por
partículas, inertes ou vivas.
 Produção Industrial de Medicamentos

As salas limpas devem ser monitoradas

diariamente, portanto a sanitização das áreas limpas
é um aspecto importante na fabricação de estéreis,
incluindo o monitoramento regular para a detecção
do surgimento de microrganismos resistentes.

Figura 10 – Área limpa sob HVAC

Figuras 7 e 8 – Heating ventilation air conditioning - HVAC

Figura 11 e 12 – Procedimento asséptico sob capela de fluxo laminar

– Grau A

Figura 9 – Sala limpa com ar classificado

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 Produção Industrial de Medicamentos

Referências
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