. , .

acoc 1 n e 1 ca

1. RESUMO

A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco, ao passo

que a farmacodinâmica (ver Capítulo 2) descreve o que o fármaco faz no or­
( Fármaco no local da administração )
ganismo. Uma vez administrado por uma das várias vias disponíveis, quatro
propriedades farmacocinéticas determinam a velocidade do início da ação, a Absorção
(entrada)
intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco (Figura 1 .1 ) :

(
• Absorção: primeiro, a absorção do fármaco desde o local de adminis­
tração (absorção) permite o acesso do agente terapêutico (seja direta Fármaco no plasma
)
•
ou indiretamente) no plasma.
Distribuição: segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente, sair da �a Distribuição ]
circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular.
• Biotransformação ou metabolismo: terceiro, o fármaco pode ser bio­ Fármaco nos tecidos

i EI BiotransformaçãoJ
transformado no fígado ou em outros tecidos.
• Eliminação: finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados
do organismo na urina, na bile ou nas fezes. Metabólito(s) nos tecidos
As variáveis farmacocinéticas permitem ao clínico elaborar e otimizar os regi­
mes terapêuticos, incluindo as decisões quanto à via de administração de cada Excreção
fármaco, à quantidade e à frequência de cada dose e a duração do tratamento. (saída)
li. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS
Fármaco e metabólito(s)
A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do na urina, na bile ou nas fezes

fármaco (p. ex., hidra ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos tera­

pêuticos (p. ex., a necessidade de um início rápido de ação, a necessidade de
tratamento por longo tempo, ou a restrição de acesso a um local específico). Figura 1 .1
As vias principais de administração de fármacos incluem a enteral, a parente­ Representação esquemática da absor­
ral e a tópica, entre outras. A Figura 1 .2 ilustra as subcategorias dessas vias, ção, distribuição, biotransformação e
-
bem como outros métodos de administração de fármacos. excreçao.
2 Clark, Finkel, Rey & Whalen

Parenteral: IV, IM, SC A. Enteral

Sublingual A administração enteral ou administração pela boca é o modo mais seguro,
comum, conveniente e econômico de administrar os fármacos. Quando o fár­
Inalação
maco é administrado por via oral, ele pode ser deglutido ou ser deixado sob a
língua (sublingual), facilitando a sua absorção direta na corrente sanguínea.

Ora�
-...i.__J e> •
1. Oral. A administração do fármaco pela boca oferece várias vantagens
ao paciente. Os fármacos orais são autoadministrados facilmente e,
Adesivo comparado com os fármacos administrados por via parenteral, têm
transdermal baixo risco de infecções sistêmicas, que podem complicar o trata­
Tópica
mento. Além disso, a toxicidade e as dosagens excessivas por via
oral podem ser neutralizadas com antídotos, como o carvão ativado.
Porém, as vias envolvidas na absorção do fármaco são as mais com­
plicadas, e o baixo pH do estômago pode inativar alguns fármacos.
Uma ampla variedade de preparações orais é disponibilizada, incluin­
do preparações revestidas (entéricas) e de liberação prolongada.
\ a. Preparações revestidas (entéricas). O revestimento entérico é
uma proteção química que resiste à ação dos líquidos e enzimas
no estômago, mas que se dissolve facilmente no intestino ante­
Figura 1.2
rior. Tais revestimentos são úteis para certos grupos de fármacos
Vias comumente usadas para a admi­ (p. ex., omeprazo� que é instável em meio ácido. O revestimento
nistração de fármacos. IV = intravenosa; entérico protege o fármaco do ácido gástrico liberando-o, porém,
IM = intramuscular; SC = subcutânea. no intestino (menos ácido), onde o revestimento se dissolve e
permite a liberação do fármaco. De modo similar, os fármacos
que têm efeito irritante no estômago, como o ácido acetilsalicíli­
co, podem ser revestidos com uma substância que vai se dissol­
ver só no intestino delgado, preservando, assim, o estômago.
b. Preparações de liberação prolongada. Estes medicamentos
têm revestimentos ou ingredientes especiais que controlam a ve­
locidade com que o fármaco é liberado do comprimido para o or­
ganismo. Tendo uma duração de ação mais longa, podem melho­
rar a adesão do paciente ao tratamento, porque a medicação não
precisa ser ingerida muito frequentemente. Além disso, as formas
de liberação prolongada podem manter as concentrações na faixa
terapêutica aceitável por um período longo de tempo em contraste
com as formas de liberação imediata, que podem resultar em pi­
cos e vales mais elevados nas concentrações plasmáticas.
Tais formulações de liberação prolongada são vantajosas para
os fármacos que têm meias-vidas curtas. Por exemplo, a meia­
-vida da morfina é de 2 a 4h em adultos. A morfina oral deve ser
administrada seis vezes em 24h para obter um efeito analgésico
contínuo. Entretanto, só duas doses são necessárias quando
são usados comprimidos de liberação controlada. Infelizmen­
te várias das formulações de liberação prolongada podem ter
sido desenvolvidas para obter uma vantagem comercial sobre
os produtos de liberação convencional, em vez de vantagens
clínicas comprovadas.
2. Sublingual. A colocação do fármaco sob a língua permite-lhe difun­
dir-se na rede capilar e, por isso, entrar diretamente na circulação
sistêmica. A administração de fármaco por essa via tem várias van­
tagens, incluindo a absorção rápida, a administração conveniente, a
baixa incidência de infecções, além de evitar que o fármaco passe
pelo ambiente agressivo do intestino e que a biotransformação de
primeira passagem ocorra (o fármaco é absorvido para a veia cava
superior). A via bucal (entre a bochecha e a gengiva) é similar à via
sublingual.
 Farmacologia Ilustrada 3

B. Parenteral
A via parenteral introduz diretamente o fármaco na circulação sistêmica
evitando as barreiras orgânicas. Ela é usada para fármacos que são pou­
co absorvidos no TGI (p. ex., heparina) e para aqueles que são instáveis
no TGI (p. ex., insulina). Essa administração também é usada no tratamen­
to do paciente inconsciente ou quando se necessita de um início rápido de
ação. Além disso, a administração parenteral tem maior biodisponibilidade
e não está sujeita à biotransformação de primeira passagem ou ao agres­
sivo meio gastrintestinal. Ela também assegura o melhor controle sobre a
dose real de fármaco administrada ao organismo. Contudo, a administra­
ção parenteral é irreversível e pode causar dor, medo, lesões tissulares e
infecções. Há três principais vias de administração parenteral: a intravas­
cular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea (ver
Figura 1 .2). Cada via apresenta vantagens e desvantagens.
1. Intravenosa (IV). A injeção IV é a via parenteral mais comum. Para
fármacos que não são absorvidos por via oral, como o bloqueador
neuromuscular atracúrio, em geral não há outra escolha. A via IV per­
mite um efeito rápido e um grau de controle máximo sobre os níveis
circulantes do fármaco. Quando injetado em bolus, toda a dose de fár­
maco é administrada na circulação sistêmica quase imediatamente. A Injeção
mesma dose pode ser administrada como uma infusão IV durante um Injeção intramuscular
período prolongado, resultando em diminuição do pico de concentra­ subcutânea
ção plasmática e aumentando o tempo que o fármaco está presente Epiderme
na circulação. A injeção IV é vantajosa para administrar fármacos que
podem causar irritação quando administrados por outras vias, porque Derme
o fármaco se dilui no sangue rapidamente. Porém, diferentes dos fár­
macos usados no TGI, os que são injetados não podem ser retirados
por meio de estratégias como a ligação a carvão ativado. A administra­
ção IV pode inadvertidamente introduzir bactérias e outras partículas
de infecção por meio de contaminação no local da injeção. Ela também
pode precipitar componentes do sangue, produzir hemólise ou causar
outras reações adversas pela liberação muito rápida de concentrações
elevadas do fármaco ao plasma e aos tecidos. Por isso, os pacientes
devem ser cuidadosamente monitorados quanto a reações desfavorá­
veis, e a velocidade de infusão deve ser cuidadosamente controlada. Músculo Tecido __ .....

subcutâneo
2. lntramuscular (IM). Fármacos administrados por via IM podem estar
em soluções aquosas que são absorvidas rapidamente (Figura 1 .3) ou
em preparações especializadas de depósito que são absorvidas len­
tamente. As preparações de depósito, com frequência, consistem em m
uma suspensão do fármaco em um veículo não aquoso, como o polie­
tilenoglicol. À medida que o veículo se difunde para fora do músculo, o as
E
200 5 mg de midazolam por via
= intravenosa
fármaco precipita-se no local da injeção. O fármaco então se dissolve ã.
lentamente, fornecendo uma dose sustentada durante um período de º�
C..J

tempo prolongado. Exemplos de fármacos de liberação prolongada ·�-§, 100

são o haloperidol de liberação sustentada (ver p. 1 66) e o depósito de I!!e .s.
medroxiprogesterona (ver p. 323). Estes fármacos produzem efeitos �
8
e
neuroléptico e contraceptivo prolongado, respectivamente. 5 mg de
midazo/am intramuscular
O+---
o 30 60 90 -� --
3. Subcutânea (SC). Essa via de administração, como a IM, requer Tempo (minutos)
absorção por difusão simples e é um pouco mais lenta do que a via
IV. A injeção SC minimiza os riscos de hemólise ou trombose asso­
ciados à injeção IV e pode proporcionar efeitos lento, constante e Figura 1 .3
prolongado. Esta via não deve ser usada com fármacos que causam A. Representação esquemática de inje­
irritação tissular, porque pode ocorrer dor intensa e necrose. (Nota: ções subcutânea e intramuscular.
quantidades mínimas de epinefrina, algumas vezes, são combina­ B. Concentração plasmática de mida­
das com o fármaco administrado SC para restringir a sua área de zolam após injeção intravenosa e intra­
ação. A epinefrina atua como vasoconstritor local e diminui a re- muscular.
4 Clark, Finkel, Rey & Whalen

moção do fármaco, como a lidocaína, do local de administração.)

Outros exemplos de fármacos administrados por via SC incluem os
sólidos, como as hastes simples contendo o contraceptivo etono­
gestrel, que é implantado para uma atividade de longa duração (ver
p. 325), e bombas mecânicas programáveis que podem ser implan­
tadas para liberar insulina em pacientes diabéticos.

C. Outras
1. Inalação oral. A via inalatória oral e nasal (ver adiante) assegura a
rápida oferta do fármaco através da ampla superfície da membrana
mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar, produzindo um
efeito quase tão rápido como com o obtido pela injeção IV. Essa
via de administração é usada para fármacos que são gases (p. ex.,
alguns anestésicos) ou aqueles que podem ser dispersos em um
aerossol. A via é particularmente eficaz e conveniente para pacien­
tes com problemas respiratórios (como asma ou doença pulmonar
obstrutiva crônica), pois o fármaco é ofertado diretamente no local
de ação, minimizando, assim, os efeitos sistêmicos. Exemplos de
fármacos administrados por esta via incluem os broncodilatadores,
como o albuterol, e os corticosteroides, como a fluticasona.
2. Inalação nasal. Esta via envolve a administração de fármacos dire­
Pele Cobertura tamente dentro do nariz. Incluem-se os descongestionantes nasais,
Reservatório como a oximetazolina, e o corticosteroide anti-inflamatório furoato
de fármaco
de mometasona. A desmopressina é administrada por via intranasal
Membrana liberadora
de fármaco no tratamento do diabetes insípido. A calcitonina de salmão, um hor­
Adesivo mônio peptídico usado no tratamento da osteoporose, também está
de contato
disponível como aerossol nasal.

;;:;;:;,i.uUllJ
3. lntratecal/intraventricular. A barreira hematencefálica (ver p. 1 O)
�.. • retarda ou impede a entrada dos fármacos no sistema nervoso

t
central (SNC). Quando se deseja efeitos locais e rápidos, é neces­
sário introduzir o fármaco diretamente no líquido cerebrospinal. Por
Fármaco se difundindo do reservatório
para os tecidos subcutâneos exemplo, a anfotericina B intratecal é usada no tratamento da me­
ningite criptocócica (ver p. 430).
4. Tópica. A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito lo­
calizado do fármaco. Por exemplo, o clotrimazol é aplicado como
creme diretamente na pele no tratamento da dermatofitose.
5. Transdérmica. Essa via de administração proporciona efeitos sistê­
micos pela aplicação do fármaco na pele, em geral, por meio de um
adesivo cutâneo (Figura 1 .4). A velocidade de absorção pode variar de
modo acentuado, dependendo das características físicas da pele no
local da aplicação e da lipossolubilidade do fármaco. Essa via é usada
com mais frequência para a oferta prolongada de fármacos, como o
fármaco antianginoso nitroglicerina, o antiemético escopolamina e os
adesivos de nicotina usados para facilitar o parar de fumar.
6. Retal. Como 50°/o da drenagem da região retal não passam pela
circulação portal, a biotransformação dos fármacos pelo fígado é
minimizada. Como a via de administração sublingual, a via retal tem
a vantagem adicional de evitar a destruição do fármaco pelas enzi­
mas intestinais ou pelo baixo pH no estômago. Ela também é útil se
o fármaco provoca êmese, quando administrado por via oral, ou se
o paciente já se encontra vomitando ou se está inconsciente. (Nota:
Figura 1.4 a via retal é usada comumente para a administração de antieméti­
A. Representação esquemática de um cos.) Porém, com frequência, a absorção retal é errática e incomple­
adesivo transcutâneo. 8. Adesivo trans­ ta e vários fármacos irritam a mucosa retal. A Figura 1 .5 resume as
cutâneo de nicotina aplicado no braço. características das vias de administração comuns.

Oral • Variável; afetada por vários
fatores
Intravenosa • A absorção não é necessária
Subcutânea • Depende do diluente do
fármaco:
- soluções aquosas: Imediata;
- preparações de depósito:
liberação lenta e prolongada
lntramuscular • Depende dos diluentes do
fármaco:
- soluções aquosas: imediata;
- preparações de depósito:
liberação lenta e prolongada
Transdérmi
{adesivo) ca • Lenta e prolongada
Retal • Errática e variável
lnalatória • Pode ocorrer absorção
slstêmlca, o que nem sempre
é desejado
Sublingual • Depende do fármaco:
Poucos fármacos (p. ex.,
nitroglicerina) têm absorção
sistêmica direta e rápida
A maioria dos fármacos tem
absorção incompleta e
errática
Figura 1 .5
O padrão de absorção, as vantagens e as desvantagens das vias de administração mais comuns.
Farmacologia Ilustrada 5
• Via de administração segura e
mais comum, conveniente e
• Absorção limitada de alguns fármacos
• Os alimentos podem Interferir na absorção
econômica
• É necessária aderência pelo paciente
• Os fármacos podem ser blotransformados
antes de serem absorvidos slstemlcamente
• Pode ter efeitos imediatos
• Ideal para dosagens de altos volumes
• Imprópria para substâncias oleosas
ou pouco absorvidas
• Adequada para substãnclas irritantes • A injeção em bo/us pode resultar em
e misturas complexas efeitos adversos
• A maioria das substâncias deve ser
• Valiosa para situações de emergência
injetada lentamente
• Permite a titulação da dosagem
• São necessárias técnicas de assepsia
• Ideal para fármacos proteicos de alta estritas
massa molecular e peptídeos
• Adequada para fármacos de liberação
lenta
• Dor e necrose se o fármaco é Irritante
• Inadequada para fármacos
• Ideal para algumas suspensões pouco administrados em volumes elevados
solúveis
•Adequada se o volume é moderado
• Adequada para veículos oleosos e
• Afeta certos testes de laboratório
(creatinaquinase)
certas substãncias irritantes • Pode ser dolorosa
• Preferível à via IV se o paciente deve • Pode causar hemorragia intramuscular
se autoadministrar (evitar durante o tratamento com
anticoagulante)
• Evita o efeito de primeira passagem • Alguns pacientes são alérgicos aos
adesivos, o que pode causar Irritação
•Conveniente e Indolor
• Ideal para fármacos llpofílicos e que • O fármaco deve ser multo lipofíllco
requerem administração • Pode causar atraso no acesso ao local
prolongada de ação farmacológica
•Ideal para fármacos que são elimina· • Limitado a fármacos que podem ser
dos rapidamente do organismo tomados em doses pequenas diárias
• Evita parcialmente o efeito de primeira
passagem
• O fármaco pode irritar a mucosa retal
• Não é uma via "bem aceita"
• Evita a destruição pela acidez gástrica
• Ideal se o fármaco causa êmese
• Ideal para pacientes com êmese ou
comatosos
• A absorção é rápida; pode ter
efeitos imediatos
• Principal via de adlctos (o fármaco
pode acessar rapidamente o cérebro)
• Ideal para gases • Os pacientes podem ter dificuldade em
• É eficaz para pacientes com regular a dose
problemas respiratórios • Alguns pacientes têm dificuldades
• A dose pode ser titulada no uso dos Inaladores
• Se o alvo do efeito é localizado nos pulmões:
são usadas doses menores comparadas
àquelas que usam as vias oral
ou parenteral
• Menos efeitos adversos slstêmlcos
• Evita o efeito de primeira passagem
• Evita a destruição pela acidez gástrica
• Limitada a certos tipos de fármacos
• Limitada a fármacos que podem ser
tomados em pequenas doses
•Mantém a estabilidade do fármaco,
porque a saliva tem pH relativamente • Pode perder parte do fármaco se
neutro deglutido
• Pode causar efeitos farmacológicos
imediatos
6 Clark, Finkel, Rey & Whalen

D Difusão passiva Ili. ABSORÇÃO DE FÁ RMACOS

Difusão passiva Difusão passiva Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para
de fármaco hidros­ de um fármaco a corrente sanguínea por meio de um dos vários mecanismos. A velocidade
solúvel através de lipossolúvel
um canal ou poro dissolvido na e a eficiência da absorção dependem de dois fatores: do ambiente onde o
aquoso membrana fármaco é absorvido e das características, tanto química e como via de admi­
Fármaco Fármaco nistração (o que influencia sua biodisponibilidade). Para a via IV, a absorção
t t é completa, ou seja, toda a dose do fármaco alcança a circulação sistêmica
(1 00°/o). A administração do fármaco por outras vias pode resultar em absor­
A4 g
ção parcial e, consequentemente, em menor biodisponibilidade.
� � Espaço
,,.. .,,,.,., extracelular A. Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI
�w�
v���'.W)&� p:)(')!!
Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absor­
vidos do TGI por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou
Citosol por endocitose.
1 . Difusão passiva. A força motriz da absorção passiva de um fárma­
co é o gradiente de concentração através da membrana que separa
os compartimentos do organismo; isto é, o fármaco se move da re­
gião com concentração elevada para a que tem baixa concentra­
ção. A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável
e apresenta baixa especificidade estrutural. A grande maioria dos
fármacos tem acesso ao organismo por esse mecanismo. Fárma­
cos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de
canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente
através da maioria das membranas biológicas devido à sua solubili­

B Transporte ativo
dade na bicamada lipídica (Figura 1 .6A).
2. Difusão facilitada. Outros fármacos podem entrar na célula por
ATP ADP meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas
que facilitam a passagem de grandes moléculas. Essas proteínas
transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a
passagem de fármacos ou moléculas endógenas para o interior da
Transportador
célula, movendo-os de áreas de alta concentração para área de bai­
de fármaco xa concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada.
Ele não requer energia, pode ser saturado e inibido por compostos

m Endocitose Fármaco grande

que competem pelo transportador (Figura 1 .68).
3. Transporte ativo. Essa forma de entrada de fármacos também en­
e.
C>VJ
I volve transportadores proteicos específicos que atravessam a mem­
brana. Poucos fármacos cujas estruturas se assemelham às de meta­
bólitos de ocorrência natural são transportados através da membrana
celular usando esses transportadores proteicos específicos. O trans­
porte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfa­
to de adenosina (Figura 1 .6C). Ele é capaz de mover fármacos contra
um gradiente de concentração - ou seja, de uma região com baixa
concentração de fármaco para uma com concentração mais elevada.
O processo tem cinética de saturação para o transportador que mui­
to se assemelha à apresentada pela reação enzima-substrato, que
mostra velocidade máxima em níveis elevados de substrato quando
Fi gura 1 .6 todos os locais ativos estão ligados com substrato. 1 Os sistemas de
Representação esquemática de fárma­ transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente
cos atravessando a membrana celular. por outras substâncias cotransportadas.
ATP = trifosfato de adenosina; ADP =
difosfato de adenosina. 4. Endocitose e exocitose. Esses tipos de movimentação de fárma­
cos transportam fármacos excepcionalmente grandes através da

1
Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão
sobre cinética enzimática.
 Farmacologia Ilustrada 7

m Ácido fraco
membrana celular. Na endocitose, as moléculas do fármaco são
engolfadas pela membrana e transportadas para o interior da cé­
lula pela compressão da vesícula cheia de fármaco (Figura 1 .6D).
A exocitose é o inverso da endocitose e é usada pelas células para Membrana
lipídica
secretar várias substâncias por um processo similar ao da formação .......
•
•••
de vesículas. A vitamina 812 é transportada através da parede in­ ·.·.
H + A- ..... . 1

testinal por endocitose enquanto certos neurotransmissores (p. ex.,

norepinefrina) são armazenados em vesículas intracelulares ligadas
à membrana no terminal nervoso e liberados por exocitose. H
� ··.::::

<>
o
B. Fatores que influenciam a absorção o
o

g
o
o
o
o

1 . Efeito do pH na absorção de fármacos. A maioria dos fármacos é

i
<>
<>

ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos 2(HA) liberam um próton

Compartimento �
& -
(H+) causando a formação de um ânion (A-) : Compartimento
corporal corporal
ª
-

As bases fracas (8H+) também podem liberar um H+. Contudo, a l]J ease fraca
forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a Membrana
perda do próton produz a base (8) não ionizada: lipídica

Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele estiver não

ionizado (Figura 1 .7). Assim, para os ácidos fracos, a forma HA não io­ o
<>
o

nizada consegue permear através das membranas, mas o A- não con­ <>
g
<>
g
segue. Para a base fraca, a forma não ionizada, 8, consegue penetrar g
<>

§
através das membranas celulares, contudo o 8H+ protonado não con­ <>

segue. Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada Compartimento l Compartimento
fármaco no seu local de absorção é determinada pelas concentrações corporal & corporal
relativas entre as formas ionizada e não ionizada. A relação entre as
duas formas é, por sua vez, determinada pelo pH no local de absorção
e pela força do ácido ou base fracos, que é representada pela cons­
Figura 1 .7
tante de ionização, o pKª (Figura 1 .8). (Nota: o pKª é uma medida da
força da interação de um composto com um próton. Quanto menor o A. Difusão da forma não ionizada de um
pKª de um fármaco, mais ácido ele é; quanto maior o pK8, mais bá­ ácido fraco através da membrana lipídi­
sico é o fármaco.) O equilíbrio de distribuição é alcançado quando a ca. B. Difusão da forma não ionizada de
uma base fraca através da membrana
Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão
2
lipídica.
sobre equilíbrio ácido-base.

Quando o pH
pKa,HAase BH+ é menor
formaspredomi do que
protonadas o Quando o pH
pKa, asA-eformasé mai o r do que
desprotonadas o
nam Quando pH pKa,
=
B predominam
[HA] =[A-] e
�-..... ---�
[BH+]= [B]

2 pH 3 4 5 6 7 8 9 10 11
PKa

Figura 1 .8
A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não ionizada depende do pH do ambiente e do pKª do
fármaco. Para exemplificar, o fármaco nesta figura foi imaginado com um pKª de 6,5.
8 Clark, Finkel, Rey & Whalen
Fármaco {extracelular)
1 11
1 1
ATP
Fármaco {intracelular)
Figura 1 .9
As seis alças transmembrana da gli­
coproteína-P formam um canal central
para o bombeamento de fármacos de­
pendente de ATP para fora da célula.
forma permeável de um fármaco alcança uma concentração igual em
todos os espaços aquosos do organismo. (Nota: fármacos altamente
lipossolúveis atravessam de modo rápido a membrana celular e, em
geral, entram nos tecidos com uma velocidade determinada pelo fluxo
sanguíneo.)
2. Fluxo de sangue no local de absorção. Como o fluxo de sangue
para o intestino é muito maior do que o fluxo para o estômago, a ab­
sorção no intestino é maior do que a que ocorre no estômago. (Nota:
o choque reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâ­
neos, minimizando a absorção de administrações subcutâneas.)
3. Área ou superfície disponível para absorção. Com uma superfície
rica em bordas de escova contendo microvilosidades, o intestino tem
uma superfície cerca de 1 .000 vezes maior do que a do estômago,
tornando a absorção de fármacos pelo intestino mais eficiente.
4. Tempo de contato com a superfície de absorção. Se um fármaco
se desloca muito rápido ao longo do TGI, como pode ocorrer em
uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer
retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino re­
duz a sua velocidade de absorção. (Nota: o tônus parassimpático
acelera o esvaziamento gástrico, e o tônus simpático [p. ex., cau­
sado pelo exercício ou por emoções estressantes] e os anticolinér­
gicos [p. ex., diciclomina] o retarda. Assim, a presença de alimento
no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Por­
tanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, será
absorvido mais lentamente.)
5. Expressão da glicoproteína-P. A glicoproteína P é uma proteína
transportadora transmembrana para vários fármacos, sendo res­
ponsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos,
através da membrana celular (Figura 1 .9). É expressa por todo o
organismo e suas funções incluem:
• No fígado: transportar fármacos para a bile visando à sua eliminação
• Nos rins: bombear fármacos para a urina visando à excreção
• Na placenta: transportar fármacos de volta para o sangue mater­
no, reduzindo, assim, a exposição do feto aos fármacos
• No intestino: transportar fármacos para o lúmen intestinal e redu­
zir a absorção
1 11 ' • Nos capilares do cérebro: bombear os fármacos de volta ao san-
gue, limitando seu acesso ao cérebro
Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína-P diminui
a absorção de fármacos. Além de transportar vários fármacos para
fora das células, ela também está associada com a resistência a
vários fármacos (ver p. 485).
C. Biodisponibilidade
Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a
circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco forem ad­
ministrados por via oral e 70 mg desse fármaco forem absorvidos inal­
terados, a biodisponibilidade será 0,7 ou 70°/o. Determinar a biodisponi­
bilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de
administração não IV. A via de administração do fármaco, bem como as
suas propriedades físicas e químicas afetam sua biodisponibilidade.
1 . Determinação de biodisponibilidade. A biodisponibilidade é de­
terminada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco de-
 Farmacologia Ilustrada 9

pois de uma via particular de administração (p. ex., administração ASC oral
Biodisponibilidade = X 100
oral) com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção IV, ASC injetada
na qual todo o fármaco entra na circulação rapidamente. Quando o 8
1§
as
fármaco é administrado por via oral, somente parte da dose aparece
no plasma. Lançando a concentração plasmática do fármaco contra :!!!
o
o tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC). Essa curva 'ti
B / Fármaco
"' injetado
reflete a extensão da absorção do fármaco. (Nota: por definição, isso
i
;;
·-

é 1 00°/o do fármaco injetado por via IV.) A biodisponibilidade de um as

ASC Fármaco
/ ...._por via oral
fármaco administrado por via oral é a relação da área calculada para ã.

Y
o (injetada) administrado
•Ili
a administração oral comparada com a área calculada para a injeção �
IV quando as dosagens são equivalentes (Figura 1 .1 O). J:i
i

8
2. Fatores que influenciam a biodisponibilidade. Em contraste com
"
e ASC (oral)
Tempo
a administração IV, que confere 1 00°/o de biodisponibilidade, a admi­
nistração oral de um fármaco envolve frequentemente metabolismo
de primeira passagem. Esta biotransformação, além das caracte­ e
Fármaco
rísticas físicas e químicas do fármaco, determina a quantidade de administrado
fármaco que alcança a circulação e a que velocidade.
a. Biotransformação hepática de primeira passagem. Quando Figura 1 . 1 0
um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na cir­ Determinação da biodisponibilidade de
culação portal antes de entrar na circulação sistêmica (ver Figura um fármaco.
1 . 1 1 ). Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou
na parede intestinal durante esta passagem inicial, a quantidade de
fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui.
(Nota: a biotransformação na primeira passagem pelo intestino ou
fígado limita a eficácia de vários fármacos quando usados por via
oral. Por exemplo, mais de 90°/o da nitroglicerina é depurada em
uma única passagem através do fígado, o que é a principal razão
por que este fármaco é administrado por via sublingual.) Fármacos
que sofrem biotransformação de primeira passagem elevada de­
vem ser administrados em quantidade suficiente para assegurar
que fármaco ativo suficiente alcance a concentração desejada.
b. Solubilidade do fármaco. Fármacos muito hidrofílicos são pou­
co absorvidos devido à sua inabilidade em atravessar as mem­
branas celulares ricas em lipídeos. Fármacos extremamente hi­ Os fármacos administrados
IV
por IV entram diretamente
drofóbicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente na circulação sistêmica e
insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso direto às demais
partes do organismo.
têm acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja
bem absorvido, ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas ter al­
guma solubilidade em soluções aquosas. Essa é uma das razões Circulação
portal
pelas quais vários fármacos são ácidos fracos ou bases fracas.
\
c. Instabilidade química. Alguns fármacos, como a benzi/penici­
lina, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são
destruídos no TGI pelas enzimas. Oral
( )
d. Natureza da formulação do fármaco. A absorção do fármaco Restante do
pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua estru­ organismo
tura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, Os fármacos administrados por
o polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a presença via oral são primeiro expostos
de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) ao fígado e podem ser extensa­
mente biotransformados antes
podem influenciar a facilidade da dissolução e, por isso, alterar de alcançar as demais regiões
do organismo.
a velocidade de absorção.

D. Bioequivalência Figura 1.11

Duas preparações de fármacos relacionados são bioequivalentes se eles A biotransformação de primeira passa­
apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para al­ gem pode ocorrer com fármacos admi­
cançar o pico de concentração plasmática. nistrados por via oral. IV = intravenosa.
1O Clark, Finkel, Rey & Whalen

E. Equivalência terapêutica
Dois medicamentos são terapeuticamente iguais se eles são farmaceu­
ticamente equivalentes com perfis clínicos e de segurança similares.
(Nota: a eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica
máxima e do tempo necessário [após a administração] para alcançar o
pico de concentração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes
podem não ser equivalentes terapeuticamente.)

IV. DISTRIBUIÇÃO DE FÁ RMACOS

Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente

1 ,5 abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então,
·-
ri 1,25 nas células dos tecidos. Para o fármaco administrado por via IV, quando não
...
'GI
UI existe a absorção, a fase inicial (isto é, desde imediatamente após a adminis­
o 1
1111 tração até a rápida queda na concentração) representa a fase de distribuição,
� Fase de
0,75 na qual o fármaco rapidamente desaparece da circulação e entra nos tecidos
fi�
J:I eliminação
0,5
(Figura 1 .12). Isto é seguido da fase de eliminação (ver p. 1 3), quando o fár­
._._,__

° maco no plasma está em equilíbrio com o fármaco nos tecidos. A passagem

Fase de
º·25 distribuição do fármaco do plasma ao interstício depende principalmente do débito car­
díaco e do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do volume do
o 1 2 3 4
tecido, do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e
' +-ln'
Tempo
da hidrofobicidade relativa do fármaco.

Figura 1 . 1 2 A. Fluxo sanguíneo

Concentrações do fármaco no soro após
uma injeção única do fármaco. Admite­
se que o fármaco se distribui e subse­
quentemente é eliminado.
A velocidade do fluxo sanguíneo nos tecidos capilares varia bastante como
resultado de uma distribuição desigual do débito cardíaco aos vários ór­
gãos. O fluxo sanguíneo para o cérebro, para o fígado e para os rins é
maior do que para os músculos esqueléticos. O tecido adiposo, a pele e
as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. A variação no fluxo de san­
gue explica parcialmente a curta duração da hipnose produzida por um
bolus de injeção IV de propofol (ver p. 1 44). O elevado fluxo sanguíneo,
junto com a elevada lipossolubilidade do propofo/, permite-lhe mover-se
de modo rápido para o SNC e produzir anestesia. A subsequente e lenta
distribuição aos músculos esqueléticos e ao tecido adiposo diminui a con­
centração plasmática de modo suficiente, de forma que a concentração
elevada no SNC se reduz e assim se recupera a consciência.

B. Permeabilidade capilar
A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela na­
tureza química do fármaco. A estrutura capilar varia bastante em termos
de fração da membrana basal, que é exposta pelas junções com frestas
entre as células endoteliais. No fígado e no baço, grande parte da mem­
brana basal é exposta a capilares descontínuos e grandes, através dos
quais podem passar grandes proteínas plasmáticas (Figura 1 .1 3A). Isso
contrasta com o cérebro, onde a estrutura capilar é contínua e não exis­
tem fendas (Figura 1 . 1 38). Para entrar no cérebro, o fármaco precisa pas­
sar através das células endoteliais dos capilares do SNC ou ser transpor­
tado ativamente. Por exemplo, o transportador específico de aminoácidos
neutros transporta levodopa para o interior do cérebro. Em contraste, fár­
macos lipossolúveis entram facilmente no SNC, pois podem se dissolver
na membrana das células endoteliais. Fármacos ionizados ou polares em
geral fracassam em entrar no cérebro, pois são incapazes de atravessar
as células endoteliais do SNC, que não apresentam junção com fendas.
Essas células firmemente justapostas formam junções estreitadas que
constituem a barreira hematencefática.
 Farmacologia Ilustrada 11

C. Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e tecidos

rJ Estrutura das células
1. Ligação a proteínas plasmáticas. A ligação reversível às proteínas endoteliais no fígado
plasmáticas sequestra os fármacos de forma não difusível e retarda Grandes fendas permitem ampla
sua transferência para fora do compartimento vascular. A ligação é passagem do fármaco entre o sangue
relativamente não seletiva com a estrutura química e acontece em e o interstício hepático.
locais da proteína onde em geral se ligam a compostos endógenos
como a bilirrubina. A albumina plasmática é a principal proteína liga­
dora e pode atuar como uma reserva de fármaco; isto é, à medida
que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação
por biotransformação ou excreção, o fármaco ligado se dissocia da
proteína. Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma
fração constante do fármaco total no plasma. r Junçãocom
fenda
2. Ligação a proteínas dos tecidos. Numerosos fármacos acumulam l
Membrana
nos tecidos levando a concentrações mais elevadas do fármaco no basal
tecido do que nos líquidos extracelulares e sangue. Os fármacos po­
dem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou Estrutura de um capilar
ácidos nucleicos. Os fármacos também podem ser transportados ati­ cerebral
vamente aos tecidos. Estes reservatórios tissulares podem servir de
fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou, por outro lado, Processo podal do astrócito )
podem causar toxicidade local ao fármaco. (Por exemplo, a acro­
leína, o metabólito da ciclofosfamida, é tóxica para os rins, pois se )
Membrana basal
acumula nas células renais.)
3. Hidrofobicidade. A natureza química do fármaco influencia forte­
mente a capacidade do fármaco de atravessar membranas celula­ cerebral
res. Os fármacos hidrofóbicos se movem mais facilmente através
das membranas biológicas. Esses fármacos podem se dissolver nas
membranas lipídicas e, por isso, permeiam toda a superfície celular. Nas junções estreitadas,
duas células vizinhas
O principal fator que influencia a distriguição hidrofóbica de um fár­ se unem fisicamente
maco é o fluxo de sangue para aquela área. Em contraste, os fárma­ formando uma parede
contínua que impede
cos hidrofílicos não penetram facilmente as membranas celulares e a entrada de vários
devem passar através de junções com fendas. fármacos no cérebro. Junção
estreitada

D. Volume de distribuição P3 Permeabilidade de um

.:3 capilar cerebral
O volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de líquido necessário para
conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração mensurada no
plasma. Ele é calculado dividindo a dose que alcança a circulação sistêmica
pela concentração no plasma no tempo zero (C0). ...... ...:·..
Fármaco ········.
Ionizado �:.:
•••
..�

Quantidade de fármaco no organismo Fármacos

llpossolúvels
Passagem medladac 1 :::;:;:
H
::::==:>
Co
por transportador
Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para comparar
a distribuição de um fármaco com os volumes dos compartimentos de água
no organismo (Figura 1 .1 4).
1. Distribuição no compartimento aquoso do organismo. Logo que Figura 1 .1 3
o fármaco entra no organismo, a partir de qualquer via de adminis­ Corte transversal de capilares hepáti­
tração, ele tem o potencial de distribuir-se em qualquer um dos três cos e cerebrais.
compartimentos funcionalmente distintos de água, ou ser seques­
trado em um local celular.
a. Compartimento plasmático. Se um fármaco apresenta massa
molecular muito elevada ou se liga extensamente às proteínas
plasmáticas, ele é muito grande para se mover para fora através
das fendas endoteliais dos capilares e, assim, é efetivamente
aprisionado dentro do compartimento plasmático (vascular).
12 Clark, Finkel, Rey & Whalen

Água corporal total Como consequência, o fármaco se distribui em um volume (o

plasma) que é cerca de 6°/o da massa corporal ou, em uma pes­
,.+-- Plasma
soa com 70 kg, cerca de 4 L de líquido. A heparina (ver p. 251)
mostra esse tipo de distribuição.
--- Volume
intersticial
b. Líquido extracelular. Se um fármaco apresenta baixa massa
--- Volume molecular, mas é hidrofílico, ele pode se mover através das fen­
intracelular
das endoteliais dos capilares para o líquido intersticial. Contudo,
fármacos hidrofílicos não se movem através das membranas
42 litros celulares lipídicas para entrar na fase aquosa do interior da cé­
lula. Por isso, esses fármacos se distribuem em um volume que
é a soma da água plasmática e da água intersticial, as quais,
juntas, constituem o líquido extracelular. Isso corresponde a cer­
ca de 20°/o da massa corporal ou cerca de 1 4 L em uma pessoa
Volume
com 70 kg. Os antibióticos aminoglicosídeos (ver p. 399) mos­
intracelular tram esse tipo de distribuição.
c. Água corporal total. Se um fármaco apresenta baixa massa mo­
Volume
extracelular lecular e é hidrofóbico, ele não só pode se movimentar para o
interstício através das fendas, como também deslocar-se para o
líquido intracelular através das membranas celulares. Neste caso,
o fármaco se distribui em um volume de cerca de 60°/o da massa
corporal ou cerca de 42 L em uma pessoa com 70 kg. O etanol
apresenta esse volume de distribuição aparente (ver a seguir).
2. Volume de distribuição aparente. Um fármaco raramente se associa
Volume
de forma exclusiva a um único compartimento de água corporal. Ao
intersticial contrário, a grande maioria dos fármacos se distribui em vários com­
Volume partimentos, com frequência ligando-se avidamente a componentes
plasmático
celulares - como lipídeos (abundantes em adipócitos e membranas
1 o litros 4 litros celulares), proteínas (abundantes no plasma e no interior das célu­
las) e ácidos nucleicos (abundantes no núcleo das células). Por essa
razão, o volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume
Figura 1.14 de distribuição aparente ou vd. o vd é uma variável farmacocinética útil
Tamanho relativo dos vários volumes de para calcular a dose de carga de um fármaco.
distribuição de um indivíduo com 70 kg. 3. Determinação do Vd. Como a depuração do fármaco geralmente
é um processo de primeira ordem, pode-se calcular o Vd. Primeira
ordem considera que uma fração constante do fármaco é eliminada
na unidade de tempo. Este processo pode ser analisado de modo
mais fácil lançando-se em um gráfico o log da concentração do fár­
maco no plasma (CP) contra o tempo (Figura 1 .15). A concentração
do fármaco no plasma pode ser extrapolada para o tempo zero (o
momento da injeção) no eixo Y, para determinar C0, que é a con­
centração que teria sido alcançada se a fase de distribuição tivesse
ocorrido instantaneamente. Isso permite o cálculo do Vd como:

Vd = Dose
Co

Por exemplo, se 1 O mg de um fármaco são injetados em um paciente,

e a concentração plasmática é extrapolada para o tempo zero, a con­
centração é C0 = 1 mg/L (Figura 1 .15), então Vd = 1 O mg/ 1 mg/L = 1 O L.
4. Efeito de Vd na meia-vida (t112) do fármaco. Um Vd elevado tem
influência importante na meia-vida do fármaco, pois a sua elimina­
ção depende da quantidade de fármaco ofertada ao fígado ou aos
rins (ou outro órgão onde ocorre a biotransformação) por unidade
de tempo. A oferta de fármaco aos órgãos de eliminação depende
não só do fluxo sanguíneo, como também da fração de fármaco no
 Farmacologia Ilustrada 13

plasma. Se o Vd é elevado, a maior parte do fármaco está no espaço

extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores. Portanto,
qualquer fator que aumente o Vd pode levar a um aumento na meia­
-vida e prolongar a duração de ação do fármaco. (Nota: um valor Fase de Fase de
distribuição eliminação
de Vd excepcionalmente elevado indica considerável sequestro do ,._,.__ �---....
_:.,_
..._ ___

fármaco em algum órgão ou compartimento do organismo.) 4

ê.
o
E
A maioria dos fármacos
DEPURAÇÃO DE FÁ RMACOS POR MEIO DA
-

V. ai 1 apresenta diminuição
UI
-

BIOTRANSFORMAÇAO ai
-
exponencial na concen­
tração em função do
g 2
a.
tempo, durante a fase
de eliminação.
Logo que o fármaco entra no organismo inicia-se o processo de eliminação, •o�Ili
-=
que envolve três vias principais:1) a biotransformação hepática; 2) a elimina­
e 1
8
ção na bile; e 3) a eliminação na urina. Juntos, estes processos de elimina­
ção fazem cair exponencialmente a concentração do fármaco no plasma. Ou
e§
º o� =:::
� : ::
seja, a cada unidade de tempo, uma fração constante de fármaco presente é
eliminada na unidade de tempo (Figura 1 .1 SA). A maioria dos fármacos é eli­
1 2 3 4
J.!
minada de acordo com uma cinética de primeira ordem, embora alguns, como Tempo
o ácido acetilsalicílico em altas doses, seja eliminado de acordo com cinética Injeção rápida do fármaco
de ordem zero ou não linear. A biotransformação gera produtos com maior
-

polaridade que facilita a eliminação. A depuração (clearance CL) estima a

quantia de fármaco depurada do organismo por unidade de tempo. A CL total
-

é uma estimativa que reflete todos os mecanismos de eliminação do fármaco

e é calculada por: Extrapolação até o
m tempo "O" fornece o C0,
o valor hipotético de
concentração do fárma­
CL = 0,693 X Vjt112 43 co previsto se a distri­
E
ai buição fosse alcançada
instantaneamente.
UI 2
ai
-

onde ty2 é a meia-vida de eliminação do fármaco, Vd é o volume de distribuição oe Co= 1

a.

aparente, e 0,693 é a constante log natural. A meia-vida do fármaco é usada o

lCll

f! 0,5
""

'E
CI)
com frequência para mensurar a CL do fármaco porque, para vários fárma­
u 0,3
1
0, 4
e
cos, Vd é uma constante. 1
1
1

:'-ri
o 0,2
o
A. Cinética da biotransformação t112 1

1 . Cinética de primeira ordem. A transformação metabólica dos fár­

1
0,1 1
1
macos é catalisada por enzimas, e a maioria das reações obedece
à cinética de Michaelis-Menten.3 o 1 Tempo
2 3 4
1

'
t
v = velocidade de biotransformação do fármaco = �:á:�g� Idonjefármaco
ção rápida
A meia-vida (tempo necessário para
reduzir à metade a concentração do
fármaco no plasma) é igual a 0,69 VJCL.
Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco, [C],
é muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equação se
reduz para:
Fig ura 1 .1 5

v = velocidade de biotransformação do fármaco = Vm��C] Concentrações do fármaco no plasma

após uma injeção única de um fár­
maco no tempo = O . A. Os dados de
concentração foram lançados em uma
escala linear. B . Os dados de concen­
3Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão tração foram lançados em uma escala
sobre cinética Michaelis-Menten.
logarítmica.
14 Clark, Finkel, Rey & Whalen
Poucos fármacos, como ácido acetilsali­
cílico, etanol e fenitoína, têm dosagens
muito elevadas. Por isso, a concentração
do fármaco no plasma é muito maior do
que o Km, e as suas biotransformações
são de ordem zero, isto é, constante e
independente da dose do fármaco.
Para a maioria dos fármacos, a concen­
tração no plasma é muito menor do que
o Km e a eliminação é de primeira ordem,
isto é, proporcional à dose do fármaco.
Figura 1.16
Efeitos da dose do fármaco na veloci­
dade da sua biotransformação.
Fármaco
Após a Fase 1, o fármaco pode ser ativado, perma­
necer inalterado ou, com mais frequência, inativado.
Figura 1.17
Biotransformação dos fármacos.
Isto é, a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente
proporcional à concentração do fármaco livre, e é observada uma
cinética de primeira ordem (Figura 1 . 1 6). Isso indica que uma fra­
ção constante do fármaco é biotransformada por unidade de tem­
po (isto é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 50o/o). A
cinética de primeira ordem algumas vezes é referida clinicamente
como cinética linear.
2. Cinética de ordem zero. Com poucos fármacos, como o ácido acetil­
salicílico, o etanol e a fenitoína, as doses são muito grandes. Por isso,
[C] é muito maior do que Km, e a equação de velocidade se torna:
V = velocidade de biotransformação do fármaco = Vm[c�C] V= máx
A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a
velocidade da biotransformação permanece constante no tempo. Isso
é denominado cinética de ordem zero (também referida clinicamente
como cinética não linear). Uma quantidade constante do fármaco é
biotransformada por unidade de tempo e a velocidade de eliminação
é constante e não depende da concentração do fármaco.
B. Reações da biotransformação de fármaco
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficien­
te, pois eles facilmente atravessam as membranas celulares e são reab­
sorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolú­
veis primeiro devem ser biotransformados no fígado em substâncias mais
polares (hidrofílicas) usando dois grupos gerais de reações, denomina­
dos Fase 1 e Fase li (Figura 1 .1 7).
1 . Fase 1. As reações de Fase 1 convertem moléculas lipofílicas em
moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo
funcional polar, como -OH ou -NH2• A biotransformação de Fase 1
pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacoló­
gica do fármaco.
a. Reações de Fase 1 utilizando o sistema P450. As reações de
Fase 1 envolvidas com mais frequência na biotransformação de
fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450 (tam­
bém denominado oxidases microssomais de função mista):
Fármaco + 02 + NADPH + H+ � Fármacomoditicado + H20 + NADP+
Alguns fármacos entram
diretamente na Fase li
de biotransformação.
Oxidação,
redução, � Produtos de
Fase li
e/ou hidrólise conjugação
!li
O fármaco conjugado
geralmente é inativo.
 Farmacologia Ilustrada 15

A oxidação ocorre com a ligação do fármaco à forma oxidada do CIP2E1

citocromo P450, e, então, o oxigênio é introduzido em uma etapa 4o/o----.

redutora, acoplada a NADPH:citocromo P450 oxidorredutase. O

sistema P450 é importante para a biotransformação de vários CIP2C1 9
compostos endógenos (como esteroides, lipídeos, etc.) e para a 83 ----

biotransformação de substâncias exógenas (xenobióticos). O ci­

tocromo P450, designado como CIP, é uma superfamília de iso­
zimas contendo heme que se localizam na maioria das células, CIP2D6 CIP2C8/9 CIP1A2
mas são encontradas principalmente no fígado e no TGI. 193 1 63 113

1 ) Nomenclatura. O nome da família é indicado por CIP acres­

cido de um algarismo arábico e seguido de letra maiúscula
para a subfamília, por exemplo, CI P3A (Figura 1 .1 8). Outro
número é acrescentado para indicar a isozima específica
como em CI P3A4.
CI P2A6
2) Especificidade. Como há vários genes diferentes que codi­ CI P3A4/5 33 ---'
ficam múltiplas enzimas diferentes, há várias isoformas P450 363
diferentes. Estas enzimas têm a capacidade de modificar um CIP286
grande número de substratos estruturalmente distintos. Além 33 ----'
disso, um fármaco individual pode ser substrato para mais de
uma isozima. Quatro isozimas são responsáveis pela gran­ Figura 1 .1 8
de maioria das reações catalisadas pelo P450: CIP3A4/5,
CIP2D6, CIP2C8/9 e CIP1 A2 (ver Figura 1 .18). Quantidades Contribuição relativa das isoformas de
consideráveis de CIP3A4 são encontradas na mucosa intes­ citocromos P450 (CIP) na biotransfor­
tinal, respondendo pela biotransformação de primeira passa­ mação de fármacos.
gem de fármacos, como a clorpromazina e o clonazepam.
3) Variabilidade genética. As enzimas P450 exibem consi­
derável variabilidade genética entre indivíduos e grupos ra­
ciais. Variações na atividade P450 podem alterar a eficácia
dos fármacos e o risco de efeitos adversos. O CIP2D6, em
4
particular, revelou polimorfismo genético. Mutações no Cl­
P2D6 resultam em capacidades muito baixas de biotransfor­
mar substratos. Algumas pessoas, por exemplo, não obtêm
benefício do analgésico opiáceo codeína, porque não têm a
enzima que o 0-desmetila para ativá-lo. A frequência des­
se polimorfismo em parte é determinada racialmente, com a
prevalência de 5 a 10°/o em brancos, europeus, comparada
com menos de 2°/o em asiáticos do sudoeste. Polimorfismos
similares foram caracterizados para a subfamília CIP2C. A
colocação de uma advertência em tarja preta no clopidogrel
pelo U.S. Food and Drug Administration salienta o significado
deste polimorfismo. Pacientes que são maus biotransforma­
dores CIP2C19 têm maior incidência de eventos cardiovas­
culares (p. ex., choque ou infarto do miocárdio) quando usam
c/opidogrel. Este fármaco é um pró-fármaco, e a ativação
pelo CIP2C19 é necessária para convertê-lo no metabólito
ativo. Embora o CIP3A4 exiba uma variabilidade entre indiví­
duos maior que 1 O vezes, nenhum polimorfismo foi identifica­
do para essa isozima P450.
4) Indutores. As enzimas dependentes de CIP450 são um alvo
importante de interações farmacocinéticas de fármacos. Uma
dessas interações é a indução de algumas isozimas CIP. Xe­
nobióticos (substâncias químicas que normalmente não são

4
Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão
sobre polimorfismo genético.
16 Clark, Finkel, Rey & Whalen

produzidas nem estão presentes no organismo) podem in­

lsozima CIP2C9/1 O
duzir a atividade destas enzimas, induzindo a expressão de
genes que codificam a enzima ou provocando sua estabiliza­
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES
ção. Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e car­
Varfarina bamazepina) são capazes de aumentar a síntese de uma ou
Fenitoína Fenobarbital
Rifampicina
mais isozimas CIP. Isso resulta no aumento da velocidade de
lbuprofeno
To/butamida
biotransformação de fármacos e pode levar a reduções sig­
nificativas nas concentrações plasmáticas dos fármacos bio­
transformados por essas isoenzimas CIP, como mensurado
lsozima CIP2D6
pela ASC (uma medida de exposição a fármacos), concomi­
tante com a redução do efeito farmacológico. Por exemplo, a
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES rifampicina, um fármaco antituberculose (ver p. 424), diminui
Nenhum* de modo significativo a concentração plasmática dos inibido­
res de HIV protease,5 diminuindo, assim, sua capacidade de
Desipramina
lmipramina
Haloperidol suprimir a maturação do vírus HIV. A Figura 1 . 1 9 lista alguns
Propano/oi dos mais importantes indutores para isozimas CIP represen­
tativas. As consequências do aumento da biotransformação
de fármacos incluem: 1 ) menor concentração do fármaco no
lsozima CIP3A4/5 plasma; 2) menor atividade do fármaco, se o metabólito é ina­
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES tivo; 3) aumento da atividade, se o metabólito é ativo; e 4)
redução do efeito terapêutico do fármaco.
Carbamazepina Carbamazepina
Ciclosporina Dexametasona
Eritromicina Fenobarbital
5) Inibidores. A inibição da atividade das isozimas CIP é
Nifedipino Fenitoína uma fonte importante de interações de fármacos que leva
Verapamil Rifampicina a efeitos adversos graves. A forma mais comum de inibição
é pela competição pela mesma isozima. Alguns fármacos,
contudo, são capazes de inibir reações para as quais nem
Figura 1.19 são substratos (p. ex., cetoconazol) provocando também in­
Algumas isozimas citocromo P450 re­ terações. Numerosos fármacos são capazes de inibir uma
presentativas. CIP = citocromo P. ou mais vias de biotransformação CIP-dependente da varfa­
* Diferentemente da maioria das outras rina. Por exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de
enzimas CIP450, a CIP2D6 não é mui­ três das isozimas CIP responsáveis pela biotransformação
to suscetível à indução enzimática. da varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, a
concentração plasmática de varfarina aumenta, o que au­
menta a inibição da coagulação, o risco de hemorragias e
outros sangramentos graves. (Nota: os inibidores CIP mais
importantes são eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois
eles inibem várias isozimas CIP.) A cimetidina bloqueia a
biotransformação da teofilina, c/ozapina e vafarina. Subs­
tâncias naturais também podem inibir a biotransformação
de fármacos inibindo a CIP3A4. Por exemplo, como o toran­
ja (grapefrui� e seu suco inibem a CIP3A4, fármacos como
nifedipina, claritromicina e sinvastatina, que são biotransfor­
mados por esse sistema, permanecem em maior concentra­
ção na circulação sistêmica com potencial de aumentar seu
efeito terapêutico e/ou tóxico.
b. Reações de Fase 1 que não envolvem o sistema P450. Essas
reações incluem a oxidação de aminas (p. ex., oxidação de ca­
tecolaminas ou histamina), a desidrogenação do álcool (p. ex.,
oxidação do etanol), as esterases (p. ex., biotransformação da
pravastatina no fígado) e a hidrólise (p. ex., procaína).

2. Fase li. Essa fase consiste em reações de conjugação. Se o me­

tabólito resultante da Fase 1 é suficientemente polar, ele pode ser
excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de Fase 1 são

5
Ver Bioquímica Ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão
sobre inibidores de protease HIV.
 Farmacologia Ilustrada 17

muito lipofílicos para serem retidos pelos túbulos renais. Uma rea­
D
ção subsequente de conjugação com um substrato endógeno - O fármaco livre entra no
filtrado glomerular
como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou amino­
ácido - produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e
terapeuticamente inativo. Uma exceção notável é o glicuronídeo-6-
-morfina, que é mais potente do que a morfina. A glicuronidação é
a reação de conjugação mais comum e mais importante. Os neo­ Cápsula de
natos são deficientes nesse sistema de conjugação, tornando-os Bowman
particularmente vulneráveis a fármacos como o c/oranfenico/, inati­
� Secreção
U ativa
vado pelo acréscimo de ácido glicurônico, resultando na síndrome
do bebê cinzento (ver p. 405). (Nota: os fármacos que possuem um Túbulo
proximal
grupo -OH, -NH2 ou -COOH podem entrar diretamente na Fase li
e ser conjugados sem uma reação de Fase 1 prévia.) Os fármacos
conjugados altamente polares podem então ser excretados pelos
rins ou com a bile. Alça de
Henle
3. Reversão da ordem das fases. Nem todos os fármacos sofrem
f!ll Reabsorção passiva
reações de Fase 1 e l i nessa ordem. Por exemplo, a isoniazida é
1E':i1 de fármacos não
Túbulo
acetilada inicialmente (reação de Fase li) e, então, hidrolisada a áci­ distal
do nicotínico (reação de Fase 1). ionizados e
lipossolúveis,
que foram
concentrados
DEPURAÇÃO DE FÁ RMACOS PELOS RINS
Túbulo
VI. no interior do lúmen coletor
em concentração
maior do que a do
A eliminação de fármacos do organismo requer que a substância seja sufi­ espaço perivascular.
cientemente polar para que a excreção seja eficiente. A remoção do fármaco
ocorre por meio de numerosas vias, sendo a mais importante por meio dos
rins na urina. Um paciente com insuficiência renal pode sofrer diálise extra­
corpórea, a qual remove pequenas moléculas, como fármacos. Na urina: fármaco
ionizado insolúvel
em lipídeos
A. Eliminação renal dos fármacos
A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve três processos: Figura 1 .20
filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Eliminação de fármacos pelos rins.
1. Filtração glomerular. Os fármacos chegam aos rins pelas artérias
renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os
fármacos livres (não ligados à albumina) difundem-se através das
fendas capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado
glomerular (Figura 1 .20). A velocidade de filtração glomerular ( 1 25
mUmin) é cerca de 20°/o do fluxo plasmático renal (600 mUmin). A
lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos
para o filtrado glomerular. Entretanto, variações na velocidade de
filtração glomerular e ligação do fármaco às proteínas plasmáticas
podem afetar este processo.
2. Secreção tubular proximal. Os fármacos que não foram transfe­
ridos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das
arteríolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao
redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção ocorre primariamen­
te nos túbulos proximais por dois mecanismos de transporte ativo
(requerem transportador) que exigem energia, um para ânions (p.
ex., formas desprotonadas de ácidos fracos) e outro para cátions
(p. ex., formas protonadas de bases fracas). Cada um desses sis­
temas de transporte apresenta baixa especificidade e pode trans­
portar inúmeros compostos. Assim pode ocorrer competição entre
fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas (p. ex.,
ver probenecida, p. 547). (Nota: prematuros e recém-nascidos têm
esse mecanismo secretor tubular incompletamente desenvolvido e,
assim, podem reter certos fármacos.)
1 8 Clark, Finkel, Rey & Whalen

3. Reabsorção tubular distal. Enquanto o fármaco se desloca em

Fármaco direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e
excede à do espaço perivascular. O fármaco, se neutro, pode di­
fundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica. A
manipulação do pH da urina, para aumentar a forma ionizada do fár­
maco no lúmen, pode ser feita para minimizar a extensão da retrodi­
fusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável.
Como regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizan­
do a urina, enquanto a eliminação de bases fracas pode ser aumen­
Fármaco Túbulo tada por acidificação da urina. Esse processo é denominado "prisão
proximal
iônica". Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de
fenobarbital (um ácido fraco) pode receber bicarbonato, que alca­
liniza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a
Alça de reabsorção. Se a dosagem excessiva é com uma base fraca, como
Henle a anfetamina, a acidificação da urina com NH4CI leva à protonação
do fármaco (i.e, se torna ionizado) e aumenta a sua excreção renal.
Túbulo
distal 4. Papel da biotransformação de fármacos. A maioria dos fárma­
cos é lipossolúvel e, sem modificação química, se difundiria para
Reabsorção passiva
fora do lúmen tubular renal quando a sua concentração no filtrado
de fármaco não ioni­ se torna maior do que a do espaço perivascular. Para minimizar
zado, lipossolúvel essa reabsorção, os fármacos são modificados em metabólitos
Fármaco
mais polares, principalmente, pelo fígado, usando dois tipos de
reações: as de Fase 1 (ver p. 14) - que envolvem o acréscimo de
de Fase 1 e li
Biotransformação
grupos hidroxila ou a remoção de grupos bloqueadores das hidro­
Metabólito ionizado
xilas, carboxilas, ou grupo amino - e as de Fase 1 1 (ver p. 16) - que
,..-_:> ou polar
. .
usam conjugação com sulfato, glicina ou ácido glicurônico para
. .
.. .
.

·.
...
..
..
..
.. .
..
....• ..
aumentar a polaridade do fármaco. Os conjugados são ionizados,
:
. .
.
e as moléculas carregadas não conseguem difundir para fora do
.

.
.

.:..
,

lúmen renal (Figura 1 .21 ).

VII. DEPURAÇAO POR OUTRAS VIAS

Figura 1 .21
Efeito da biotransformação de fárma­
cos na reabsorção no túbulo distal.
As outras vias de depuração de fármacos incluem o intestino, a bile, os pul­
mões e o leite das lactantes, entre outras. As fezes estão envolvidas primaria­
mente com a eliminação dos fármacos ingeridos por via oral e não absorvidos
ou fármacos que foram secretados diretamente no intestino ou na bile. No
trato intestinal, a maioria dos compostos não é reabsorvida e é eliminada
com as fezes. Os pulmões estão envolvidos primariamente na eliminação dos
gases anestésicos (p. ex., halotano e isoflurano). A eliminação de fármacos
no leite materno é clinicamente relevante como fonte potencial de efeitos in­
desejados no lactente. Um bebê em amamentação será exposto em alguma
extensão aos medicamentos e/ou seus metabólitos ingeridos pela sua mãe.
A excreção da maioria dos fármacos no suor, saliva, lágrimas, pelos e pele
ocorre em pequena extensão. Contudo, o depósito de fármacos nos pelos
(cabelo) e na pele tem sido usado como ferramenta forense em vários casos
criminais. A depuração corporal total, somando todos os métodos de depu­
ração, e a meia-vida do fármaco são medidas importantes de depuração de
fármacos, visando a prevenir a toxicidade.

A. Depuração corporal total

A depuração corporal total (sistêmica), CL101ª1 ou CL1, é a soma das de­
purações dos vários órgãos biotransformadores e eliminadores. Os rins
são, com frequência, os principais órgãos de excreção; contudo, o fígado
também contribui para a perda de fármaco por meio da biotransformação
e/ou da excreção com a bile. Um paciente com insuficiência renal pode,
algumas vezes, ser beneficiado pelo fármaco que é excretado por essa
via, indo para o intestino e saindo com as fezes, em vez da via renal. AI-
 Farmacologia Ilustrada 19

guns fármacos também podem ser reabsorvidos pela circulação entero­

-hepática, prolongando, assim, sua meia-vida. A depuração total pode ser
calculada usando-se a seguinte equação:

Cl.iotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras

onde CLhepática + CLrenal são tipicamente as mais importantes.

B. Situações clínicas que alteram a meia-vida do fármaco

Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida
,

do fármaco, são necessários ajustes na dosagem. E importante ser capaz

de prever em quais pacientes o fármaco provavelmente tem sua meia-vi­
da alterada. A meia-vida do fármaco é aumentada por: 1 ) diminuição do
fluxo plasmático renal ou do sanguíneo hepático (p. ex., em choque car­
diogênico, insuficiência cardíaca ou hemorragia); 2) diminuição na capa­
cidade de extrair o fármaco do plasma, por exemplo, na doença renal; e
3) diminuição da biotransformação, por exemplo, quando outros fármacos
inibem a biotransformação ou na insuficiência hepática, como na cirrose.
Ela pode ser diminuída por: 1 ) aumento do fluxo sanguíneo hepático; 2)
menor ligação às proteínas; e 3) aumento da biotransformação.

VIII. ESQUEMAS E OTIMIZAÇAO DAS DOSAGENS

-

Para iniciar o tratamento farmacológico, o clínico elabora um regime de dosifi­

cações administrado por infusão contínua ou em intervalos de tempo e dosa­
gem, dependendo de vários fatores do paciente e do fármaco, incluindo o quão
rapidamente o estado de equilíbrio (velocidade de administração igual a de
excreção) deve ser alcançado. O regime pode ser ainda mais refinado ou oti­
mizado para obter o máximo de benefícios com o mínimo de efeitos adversos.

A. Regimes de infusão contínua

O tratamento pode consistir em uma administração simples do fármaco, por
exemplo, uma dose única de um fármaco indutor do sono, como o zolpi­
dem. Mais comumente, porém, o tratamento consiste na administração con­
tinuada de um fármaco, seja como uma infusão IV ou um esquema de doses
fixas e intervalos fixos por via oral (p. ex., "um comprimido a cada 4 horas"),
cada qual resultando no acúmulo do fármaco até alcançar um estado de
equilíbrio. O estado de equilíbrio é um ponto no qual a quantia de fármaco
que é administrada iguala a quantia que é eliminada, de forma que os níveis
plasmáticos e tissulares permaneçam constantes no caso da administração
IV e flutuem em torno de um valor médio no caso de dosagem oral fixa.

1 . Concentração plasmática do fármaco após infusão IV. Com a ad­

ministração IV contínua, a velocidade de entrada do fármaco no or­
ganismo é constante. Na maioria dos casos, a eliminação do fármaco Entrada
de
é de primeira ordem, ou seja, uma fração constante da substância é fármaco
depurada por unidade de tempo. Portanto, a velocidade do fármaco
que deixa o organismo aumenta proporcionalmente com o aumento
da concentração no plasma. Após o início da infusão IV, a concentra­
ção plasmática do fármaco aumenta até que a velocidade do fármaco
eliminado do organismo equilibra precisamente a quantidade introdu­
zida (Figura 1 .22). Assim, o estado de equilíbrio é alcançado quando
a concentração plasmática do fármaco permanece constante. Figura 1 .22
a. Influência da velocidade de infusão do fármaco no estado de No equilíbrio, a entrada (velocidade de
equilíbrio. Pode ser demonstrado que a concentração plasmática infusão) é igual à saída (velocidade de
de equilíbrio é diretamente proporcional à velocidade de infusão. eliminação).
20 Clark, Finkel, Rey & Whalen

Por exemplo, se a velocidade de infusão duplica, a concentração

Nota: a maior velocidade de
infusão não altera o tempo
necessário para alcançar o
estado de equilíbrio; somente
a concentração de equilíbrio,
C55, se altera.
Região de
equilíbrio
Figura 1 .23
Efeito da velocidade de infusão na con­
centração de equilíbrio do fármaco no
plasma. R0 = velocidade de infusão do
fármaco; C55 = concentração de equilí­
brio do fármaco.
plasmática finalmente alcançada no estado de equilíbrio é duplica­
da (Figura 1 .23). Além disso, a concentração de equilíbrio é inver­
samente proporcional à depuração do fármaco. Assim, qualquer
fator que diminui a depuração, como doença hepática ou renal,
aumenta a concentração de equilíbrio de um fármaco infundido
(admitindo que Vd permaneça constante). Fatores que aumentam
� a depuração do fármaco, como o aumento da biotransformação,
diminuem a concentração de equilíbrio do fármaco infundido.
b. Tempo necessário para alcançar a concentração de equilí­
brio do fármaco. A concentração do fármaco aumenta desde
zero, no início da infusão, até alcançar o nível de equilíbrio Css
(Figura 1 .23). A velocidade para atingir o estado de equilíbrio é
alcançada por um processo de primeira ordem.
1 ) Acesso exponencial ao estado de equilíbrio. A constan­
te de velocidade para alcançar o estado de equilíbrio é a
constante de velocidade para a eliminação corporal total
do fármaco. Assim, 50°/o da concentração de equilíbrio fi­
nal do fármaco, observados após o tempo decorrido entre
a infusão (t) é igual a tv., em que tv. (meia-vida) é o tempo
necessário para que a concentração do fármaco se altere
em 50o/o. Após outra meia-vida, a concentração do fármaco
alcança 75°/o do C55 (ver Figura 1 .24). A concentração do
fármaco é 90°/o da concentração de equilíbrio final em 3,3
vezes o t1-2. Assim, o fármaco vai alcançar o estado de equi­
líbrio em cerca de 4 meias-vidas.
2) Efeito da velocidade de infusão do fármaco. O único de­
terminante da velocidade que faz com que o fármaco alcance
o estado de equilíbrio é t1-2, e essa velocidade é influenciada
somente pelos fatores que afetam a meia-vida. A velocida­
de para alcançar o estado de equilíbrio não é afetada pela
velocidade de infusão. Embora o aumento da velocidade de

Início da infusão Interrupção da infusão do

do fármaco fármaco; inicia a depuração

100 ----------��
Concentração de

�
equilíbrio do fármac.o C88 = A depuração do fármaco
- é exponencial com a
90 �����--- mesma constante de
75 1-----:
m
.!.! tempo que durante a
;; infusão. Por exemplo, a
E concentração do fármaco
Ul o

50 1--�
.!!! u cai a 50% do valor de
e. Ili
o E equilíbrio em t�.
I!! �
'B. ·lii

e "'
Be
8
oo o
Tempo
Cinquenta porcento
da concentração de Noventa porcento da
equilíbrio são alcan­
2t,1 n- ..,. concentração de
3,3t n-------...+ �
çados na t�. _ __

equilíbrio são alcança­

dos em 3,3 t�.

Figura 1 .24
Velocidade para alcançar a concentração de equilíbrio de um fármaco no plasma.
 Farmacologia Ilustrada 21

infusão de um fármaco aumente concomitantemente a velo­ íii' Injeção de duas Injeção de uma
cidade com que uma determinada concentração plasmática .!!! unidades do unidade do
€
·�
...

fármaco uma fármaco duas

é alcançada, ele não interfere no tempo necessário para al­ 3 vez ao dia vezes ao dia
cançar a concentração final de equilíbrio. Isto ocorre porque
a concentração de equilíbrio de um fármaco aumenta direta­
mente com a velocidade de infusão (ver Figura 1 .23). j �
:::i 2
'2
-

o
3) Velocidade de declínio do fármaco quando a infusão é E
cn

ei
interrompida. Quando a infusão é interrompida, a concen­
·-

tração plasmática do fármaco diminui (se reduz) até zerar 1

o
o
com a mesma trajetória temporal observada para alcançar o e
o
(J Infusão contínua de duas
equilíbrio (ver Figura 1 .24). Ili
-- unidades de fármaco ao dia
E O
•as
...

-! 1 1 1 1 1 1 1 1
-

1 1 1 1 1 1 1
B. Regimes de dose fixa/intervalo de tempo fixo
GI

t t t
'ti 1
Ili

eIli 1 1 1
'ti

l
A administração de um fármaco por doses fixas, em vez de infusão contí­
1
·-

-
nua, com frequência é mais conveniente. Contudo, doses fixas, administra­ o
o:::i
2 3
das a intervalos de tempo também fixos, como com injeções IV múltiplas Dias

i
ou administração oral múltipla, resultam em flutuações tempo-dependentes = Injeção rápida do fármaco
nos níveis de fármaco circulante, o que contrasta com a ascensão contínua
da concentração do fármaco observada na infusão contínua.
Figura 1 .25
1 . Injeções IV múltiplas. Quando um fármaco é administrado repeti­ Concentração plasmática prevista para
damente a intervalos regulares, a concentração plasmática aumenta um fármaco administrado por infusão
até alcançar um estado de equilíbrio (Figura 1 .25). Como a maioria (A), duas injeções diárias (8) ou uma
dos fármacos é administrada a intervalos mais curtos do que cinco injeção diária (C). O modelo considera
meias-vidas e é eliminada exponencialmente com o tempo, algum a rápida homogeneização em um com­
fármaco da primeira dose permanece no organismo no momento partimento corporal simples e uma tMi
em que a segunda dose é administrada, algum fármaco da segunda de 1 2 horas.
dose permanece no momento da terceira dose, e assim por diante.
Portanto, o fármaco acumula até que, dentro do intervalo de tempo, a
velocidade de perda do fármaco (conduzida pela elevada concentra­
ção plasmática) equilibra exatamente a velocidade de administração
do fármaco - isto é, até que um estado de equilíbrio seja alcançado.
a. Efeitos da frequência de dosagem. A concentração plasmáti­
ca do fármaco oscila em torno de uma média. Doses menores e
intervalos mais curtos diminuem a amplitude das ondas de con­
centração do fármaco. Contudo, a concentração de equilíbrio do
fármaco e a velocidade na qual o equilíbrio é alcançado não são
afetadas pela frequência de dosagem.
b. Exemplos de obtenção de equilíbrio usando diferentes regi­
mes de dosagens. A curva B da Figura 1 .25 mostra a quantida­
de de fármaco no organismo quando 1 g é administrado por via
IV para um paciente, e a dose é repetida a intervalos de tempo
que correspondem à meia-vida do fármaco. Ao final do primeiro
período de dosagem, permanece 0,5 unidade de fármaco da
primeira dose quando a segunda é administrada. Ao final do se­
gundo intervalo de dosagem, 0,75 unidade continuará presente
quando a terceira dose for administrada. A quantidade mínima
de fármaco durante o intervalo de dosagem aumenta progres­
sivamente e se aproxima do valor de 1 unidade, enquanto o va­
lor máximo alcança progressivamente 2 unidades logo após a
administração. Por isso, no estado de equilíbrio, 1 unidade de
fármaco é perdida durante o intervalo de dosagem, o que coin­
cide exatamente com a quantidade de fármaco que está sen­
do administrada; ou seja, a velocidade de fármaco "entrando" é
igual a que está "saindo". Como na infusão IV, 90°/o do valor de
equilíbrio é alcançado em 3,3 vezes ty2•
22 Clark, Finkel, Rey & Whalen

2. Administrações orais múltiplas. A maioria dos fármacos administra­

DOSE FIXA REPETIDA dos em pacientes externos é indicada por via oral em regimes de dose
A administração oral repetida de um fár­
maco resulta em oscilações nas concen­ fixa/intervalo fixo tal como uma dose específica tomada uma, duas ou
trações plasmáticas, as quais são influen­ três vezes diariamente. Ao contrário da injeção IV, a absorção dos fár­
ciadas tanto pela velocidade de absorção
do fármaco como pela sua velocidade macos administrados por via oral pode ser lenta, e a concentração
de eliminação. plasmática do fármaco é influenciada tanto pela velocidade de absor­
ção quanto pela velocidade de eliminação do fármaco (Figura 1 .26).
8
ca
e C. Otimização da dose
o Ul
:!!! 2,0
"O ·!
�

O objetivo do tratamento com um certo fármaco é alcançar e manter a con­

B ·e 1,5
·- - centração dentro da janela terapêutica enquanto minimiza os efeitos adver­
;; :s
E .. sos. Com titulação cuidadosa, a maioria dos fármacos permite alcançar este
ã.-8
:1,0
o m
=

ca
objetivo. Se a janela terapêutica (ver p. 35) de um fármaco é estreita (p. ex.,
•()< :sze o,5
ca ::::i
digoxina, varfarina e ciclosporina), a faixa de concentração plasmática na
.:::
iu
qual o tratamento é eficaz deve ser definida. A dosagem necessária para
eo
-

20 30 40 50 60 70 manter o tratamento deve ser computada e administrada como dose de ma­

o Tempo (h)
DOSE SIMPLES FIXA
Dose simples do fármaco adminis­
trada por via oral resulta em um pico
único na concentração plasmática,
seguido de um declínio contínuo nos
níveis do fármaco.
Figura 1 .26
Concentrações plasmáticas previstas
para um fármaco obtidas por repetidas
administrações orais.
nutenção ou uma dose de carga (quando se necessita de efeito rápido) e a
concentração do fármaco é mensurada subsequentemente. A dosagem e a
frequência podem então ser ajustadas se não estiverem na faixa terapêutica.
1. Dose de manutenção. Os fármacos em geral são administrados
para manter a concentração de equilíbrio na janela terapêutica. Para
alcançar uma dada concentração, são importantes a velocidade de
administração e a velocidade de eliminação do fármaco. São neces­
sárias 4 a 5 meias-vidas de um fármaco para alcançar concentra­
ções sistêmicas de equilíbrio. A velocidade de dosificação pode ser
determinada conhecendo-se a concentração desejada no plasma
(Cp), a depuração (CL) do fármaco da circulação sistêmica e a fração
(F) absorvida (biodisponibilidade).

(Cpiasma desejada)(CL)
Ve locidade de d osificação = F

2. Dose de ataque. Um retardo na obtenção dos níveis plasmáticos

desejados do fármaco pode ser clinicamente inaceitável. Portanto,
uma dose de ataque (ou dose de carga) do fármaco pode ser injeta­
ftl da como dose única para alcançar com rapidez os níveis plasmáti­
5
m
Com dose de ataque cos desejados, seguido de infusão, para manter o estado de equilí­
-

D.
o brio (dose de manutenção, Figura 1 .27). Em geral, a dose de ataque
e
ofil pode ser calculada como:

E Dose de ataque = (Vd) (concentração plasmática de equilíbrio

:e desejada)/F
.g
o
1111
' Sem dose de ataque Para infusão IV, cuja biodisponibilidade é 1 00°/o, a equação é:
f!
()o

i
- Dose de ataque = (Vd) (concentração plasmática de equilíbrio
u
desejada)
e
o ti; de eliminação Tempo
o Doses de ataque podem ser administradas como dose única ou
Início da dosagem uma série de doses. As doses de ataque são administradas se o
tempo necessário para alcançar a meia-vida é relativamente longo
e o benefício terapêutico do fármaco é necessário imediatamente
Figura 1 .27 (p. ex., lidocaína contra arritmias). As desvantagens ao uso de do­
Acúmulo de um fármaco administra­ ses de ataque incluem o aumento do risco de toxicidade e o tempo
do por via oral sem a dose de ataque mais longo necessário para a concentração do fármaco diminuir
e com uma dose de ataque oral única caso se alcance uma concentração excessiva. A dose de ataque
administrada em t=O. é mais vantajosa para fármacos que são eliminados do organismo
 Farmacologia Ilustrada 23

de modo relativamente lento. Tais fármacos requerem somente bai­

xas doses de manutenção para manter o fármaco no organismo na
concentração terapêutica. Contudo, sem uma dose de ataque, seria
necessário muito tempo para que o fármaco alcançasse o valor te­
rapêutico correspondendo ao nível de equilíbrio.
3. Dose de ajuste. A quantidade de fármaco administrado em uma
dada condição é otimizada para um "paciente médio". Esta conduta
ignora a variabilidade entre pacientes, e, em alguns casos, os prin­
cípios farmacocinéticos podem ser usados para aperfeiçoar o tra­
tamento para cada indivíduo ou população de pacientes enquanto
minimiza os efeitos adversos ou toxicidades. Monitorando o fármaco
e correlacionando-o com o resultado terapêutico, tem-se outra fer­
ramenta para individualizar o tratamento. (Nota: para fármacos com
baixos índices terapêuticos, a concentração plasmática é mensura­
da e a dosagem ajustada.)
O Vd é útil porque pode ser usado para calcular a quantidade de
fármaco necessária para obter a concentração plasmática deseja­
da. Por exemplo, se o débito cardíaco do paciente com insuficiên­
cia cardíaca não está bem controlado devido a nível plasmático
inadequado de digoxina. Suponha que a concentração do fárma­
co no plasma seja C1 e o nível desejado (concentração-alvo) de
digoxina (conhecida por meio de estudos clínicos) seja C2 , uma
concentração mais alta. O clínico precisa saber quanto mais de
fármaco deve ser administrado para elevar a concentração circu­
lante de e, para c2 .
(Vd) (C1) = quantidade de fármaco inicialmente presente no organismo
(Vd) (C2) = quantidade de fármaco necessária no organismo para obter
a concentração plasmática desejada
A diferença entre os dois valores é a dose necessária para igualar Vd
(C2 - C1).
A Figura 1 .28 mostra a evolução temporal da concentração do fár­
maco quando o tratamento é iniciado e quando a dose é alterada.

Dosagem duplicada
Ili

i
i5.
Infusão intravenosa A concentração no plasma durante
o tratamento oral flutua em torno da
Dose oral concentração de equilíbrio obtida
8
o
e
com o tratamento intravenoso. Quando a dosagem é duplicada,
ê
Ili diminuída à metade ou interrom­
pida durante a administração
:!!! equilibrada, o tempo necessário
o
't:I para alcançar novo estado de
o
1111 equilíbrio é independente da via
� de administração.

8
J:I

8
e

Alteração da dosagem A dosagem foi diminuída à metade

tv. de eliminação Tempo

Figura 1 .28
Acúmulo do fármaco após administração prolongada e após alterações na dosagem. A dosificação oral foi em intervalos
de 50°/o do ty,.
24 Clark, Finkel, Rey & Whalen

Questões para estudo

Escolha a resposta correta.

Resposta correta = D. Vd = D/C, em que D = quantidade total de fár­

1 . 1 Um fármaco administrado em dose simples de 1 00 mg re­

maco no organismo, e C = a concentração plasmática. Assim, Vd =

sulta em uma concentração plasmática com pico de 20 µ,g/

100 mgl20 mglml = 100 mgl20 mgll = 5 l.

mL. O volume de distribuição aparente é (suponha uma
distribuição rápida e uma eliminação desprezível antes da
mensuração do pico plasmático):

A. 0,5 L
B. 1 L
C. 2L
D. 5L
E. 10 L

Resposta correta = D. Alcança-se 90°/o do equilíbrio final em (3,3) (tló)

1 .2 Um fármaco com meia-vida de 1 2 horas é administrado

= (3,3)(12) = -40 horas.

em infusão IV contínua. Quanto tempo demora até o fár­
maco alcançar 90o/o do n ível final do estado de equilíbrio?

A. 1 8 horas
B. 24 horas
e. 30 horas
D. 40 horas
E. 90 horas

1 .3 Qual dos seguintes procedimentos resulta na duplicação

da concentração de equilíbrio de um fármaco? Resposta correta = A. A concentração de equilíbrio de um fármaco
é diretamente proporcional à velocidade de infusão. Aumentando a
A. Duplicar a velocidade de infusão. dose de ataque, ocorre um aumento transitório no nível do fármaco,
B. Manter a velocidade de infusão, mas duplicar a dose mas o nível de equilíbrio permanece inalterado. Duplicar a velocidade

de 4 vezes na concentração de equilíbrio do fármaco. Triplicar ou qua­

de ataque. de infusão e a concentração do fármaco infundido leva a um aumento
C. Duplicar a velocidade de infusão e duplicar a concen­
druplicar a velocidade de infusão triplica ou quadruplica a concentra­
tração do fármaco infundido.
ção do equilíbrio do fármaco.
D. Triplicar a velocidade de infusão.
E. Quadruplicar a velocidade de infusão.

Resposta correta = B. Vd = dose/C = 125µgl2 µgil = 62,5 l. Vd (C2-C1)

1 .4 Uma paciente com insuficiência card íaca revela toxicidade

= dose que deve ser recebida = 62,5 (0,8 µgil - 2 µgil) = -75 µg.
à digoxina. Ela recebeu 1 25 µ,g como dose-padrão. A con­
centração sérica é de 2 ng/mL (2µ,g/L). O nível terapêutico
Subtraia esta dose da dose-padrão. Nova dose a ser administrada =
alvo é de 0,8 ng/mL. Que dose esta paciente deveria ter
125 µg - 75 µg = 50 µg.
recebido?

A. 25 µ,g
B. 50 µ,g
e. 75 µ,g
D. 100 µ,g
E. 125 µ,g

Resposta correta = B. O acréscimo de ácido glicurônico impede o

1 .5 O acréscimo de ácido glicurônico a um fármaco:

A. Reduz sua hidrossolubilidade. reconhecimento do fármaco pelo seu receptor. O ácido glicurônico é

É um exemplo de reação de Fase 1.

B. Geralmente leva à inativação do fármaco. carregado, e o conjugado tem maior hidrossolubilidade. A conjugação
C. é uma reação de Fase li. Os neonatos são deficitários nas enzimas de
D. Ocorre na mesma velocidade em adultos e neonatos. conjugação. O citocromo P450 está envolvido nas reações de Fase 1.
E. Envolve o citocromo P450.
 oes
,

ar aco- rece or e
• ..A. •

aco 1 na 1 ca

1. RESUMO

O intracel
A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as in­
Os receptores não ocupados
influenciualamres.os processos não
fluências das suas concentrações na magnitude das respostas. A maioria dos
fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com
receptores (isto é, macromoléculas-alvo especializadas) presentes na super­
\'' ..,
fície ou dentro da célula. O complexo fármaco-receptor (FR) inicia alterações :. ..
. :, . .

na atividade bioquímica e/ou molecular da célula por meio de um processo

denominado transdução de sinal (Figura 2.1 ). V
Osas propri
receptores
edades ocupados
físic as e alteram
li. TRANSDUÇAO DE SINAL
-

quími
com cas
molé que
culasle vam
celu laà interação
res,
Os fármacos atuam como sinais, e seus receptores atuam como detectores causando resposta biológica.
�-:;::::::.�F�maco
de sinais. Vários receptores sinalizam o reconhecimento de um ligante inician­
do uma série de reações que no final resultam em uma resposta intracelular
específica. (Nota: o termo "ligante" se refere a uma molécula pequena que se
fixa a um local em uma proteína receptora. O ligante pode ser uma molécula
de ocorrência natural ou um fármaco.) Moléculas "segundas mensageiras" :. ..
. : , . .

(também denominadas moléculas efetoras) são parte da cascata de eventos

que traduz a ligação da substância em uma resposta celular.

A. O complexo fármaco-receptor
As células têm diferentes tipos de receptores, cada qual específico para
um ligante particular e produzindo uma resposta única. O coração, por Resposta
biológica
exemplo, tem receptores de membrana que ligam e respondem à epinefri­
na ou norepinefrina, bem como receptores muscarínicos específicos para
acetilcolina. Esses receptores interagem de modo dinâmico para controlar Transdução
de sinal
funções vitais do coração. A intensidade da resposta é proporcional ao
número de complexos FR:
Figura 2.1
Fármaco + Receptor P Complexo fármaco-receptor � Efeito biológico O reconhecimento de um fármaco pelo
receptor inicia a resposta biológica.
26 Clark, Finkel, Rey & Whalen

Esse conceito está estreitamente relacionado com a formação de comple­

xos entre enzimas e substratos ou antígenos e anticorpos. Essas interações
têm vários aspectos comuns, provavelmente a mais notável seja a especifi­
cidade do receptor por um determinado ligante. Contudo, o receptor não só
tem a habilidade de reconhecer o ligante, mas também acopla ou transduz
essa ligação em uma resposta causando uma alteração conformacional ou
um efeito bioquímico. A maioria dos receptores é denominada para indicar
o tipo de fármaco que melhor interage com ele. Por exemplo, o receptor da
histamina é denominado receptor histamínico. Embora muito deste capítulo
esteja focado na interação dos fármacos com os receptores específicos, é
importante estar ciente de que nem todos os fármacos exercem seus efei­
tos interagindo com um receptor. Os antiácidos, por exemplo, neutralizam
quimicamente o excesso de ácido gástrico, reduzindo os sintomas de azia.

B. Estados receptores
Classicamente se pensava que a fixação de um ligante modificava os re­
ceptores de um estado inativo (R) para um ativado (R*). O receptor ativado
então interagia com moléculas efetoras intermediárias provocando o efeito
biológico. Este modelo é um esquema simples e intuitivo e é usado nas
ilustrações deste capítulo. Informações mais recentes sugerem que os re­
ceptores existem em dois estados, no mínimo, o inativo (R) e o ativo (R*)
que estão em equilíbrio reversível entre si. Na ausência do agonista, o R*
representa tipicamente uma pequena fração do total da população de recep­
tores (ou seja, o equilíbrio favorece o estado inativo). Fármacos que ocupam
o receptor podem estabilizar o receptor num certo estado conformacional.
Alguns fármacos podem causar deslocamentos similares no equilíbrio entre
R e R* como um ligante endógeno. Por exemplo, fármacos que atuam como
agonistas se ligam ao estado ativo dos receptores e, assim, rapidamente
deslocam o equilíbrio de R para R*. Outros fármacos podem induzir altera­
ções que podem ser diferentes dos ligantes endógenos. Essas alterações
tornam os receptores menos funcionais ou não funcionais.

ft Canai s iônic os � �ecept?res acoplados I'!! Rece tores ligados Receptores

W disparados por ligantes l:il a prote1na G �
�
aenz1mas intracelulares
Exemplo :
Receptores colinérgicos Exemplo :
Adrenorreceptores eap Exemplo :
Receptores de insulina Exemplo :
Receptores esteroides
nicotínicos
r Ãmnm
l l l l l

I I I I I lI I
-v-
-
,
,

lons n
R�R-POi
J t;
Almembrana
teraçõesounoconcentração
potencial de Fosforilação de proteínas Fosforiladoçãoreceptor
de proteínas Proteínas e alteração
da expressão gênica
iônica no interior da célula \:::] J
EFEITOS INTRACELULARES

Figura 2.2
Mecanismos de sinalização transmembrana. A. O ligante se une a domínios extracelulares do canal estimulado por ligan­
te. B. O ligante se une a um domínio no receptor transmembrana, que está acoplado à proteína G. C. O ligante se une
ao domínio extracelular de um receptor que ativa uma enzima quinase. D. O ligante lipossolúvel difunde-se através da
membrana para interagir com seu receptor intracelular. R = proteína inativa.
 Farmacologia Ilustrada 27

D interage com a proteína G8•

C. Principais famílias de receptores O receptor não ocupado não
A farmacologia define o receptor como qualquer molécula biológica à qual
/? 'itV
Espaço
um fármaco se fixa e produz uma resposta mensurável. Assim, enzimas, A
Ho rmônio ou
celular l'l
extra-
ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem ser consideradas recep­ neurotransmissor
� A"i:;..
�
J
'I Membrana celular

" Z)
tores farmacológicos. Contudo, a fonte mais rica e terapeuticamente ex­
plorável de receptores farmacológicos são as proteínas responsáveis pela ::l
""'V1-'-
tvv "
transdução dos sinais extracelulares em respostas intracelulares. Esses
receptores podem ser divididos em quatro famílias: 1 ) canais iônicos dis­
parados por ligantes; 2) receptores acoplados à proteína G; 3) receptores D

ligados a enzimas; e 4) receptores intracelulares (Figura 2.2). O tipo de Proteína

unida ao Gs Adeni l i l ­
receptor com o qual o ligante vai interagir depende da natureza química Citosol GDP ciinaticlavsea
do ligante. Ligantes hidrofóbicos interagem com receptores que se situam
na superfície da célula (Figuras 2.2A, 8, C). Porém, eles podem entrar nas
células através da camada bimolecular de lipídeos da membrana celular
para interagir com receptores situados dentro das células (Figura 2.20).
1. Canais iônicos transmembrana disparados por ligantes. A primei­
ra família de receptores compreende os canais iônicos acionados por
ligantes, os quais são responsáveis pela regulação do fluxo de íons
através das membranas celulares (ver Figura 2.2A). A atividade des­
ses canais é regulada pela ligação de um ligante ao canal. A resposta
a esses receptores é muito rápida, durando poucos milissegundos. Adeni l
ciinaticlavsea i l ­
Esses receptores intermediam diversas funções, incluindo neuro­ GTP
transmissão, condução cardíaca e contração muscular. Por exemplo,
a estimulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em um ft
1':.11 adenililciclase.
aGs di ssocia e ativa a
influxo de sódio, na geração de um potencial de ação e na contração
do músculo esquelético. As benzodiazepinas aumentam a estimulação
do receptor ácido 'Y-aminobutírico (GABA) pelo GABA, resultando no
aumento do influxo de cloretos e na hiperpolarização da respectiva
célula. Embora não disparados por ligantes, canais iônicos, como os
canais de sódio disparados por voltagem, são importantes receptores
para diversas classes de fármacos, incluindo os anestésicos locais.
2. Receptores transmembrana acoplados à proteína G. A segunda Adeni
ciaticvlaasel i l ­
família de receptores consiste nos receptores acoplados à proteína
G. Esses receptores são constituídos de um peptídeo a-helicoidal que AMPc PPi +

tem sete regiões que se estendem através da membrana. Em geral, o n Quando o hormôni o não está mai s
domínio extracelular deste receptor contém a área de fixação do lin­ li.I presente, o receptor reverte a seu
gante (poucos ligantes interagem com o domínio transmembrana do estado
subuni de
dade repouso.
é hi
a d O
rol GTP
i sado na
a GDP,
receptor). No lado intracelular, esses receptores são ligados à proteína e a adenililciclase é desativada.
G (G5, G i e outras), a qual tem três subunidades: uma subunidade a
que liga trifosfato de guanosina (GTP) e uma subunidade 13'Y (Figura
2.3). A fixação do ligante apropriado à região extracelular do receptor
ativa a proteína G de forma que o GTP substitui o difosfato de guano­
sina (GDP) na subunidade a. Ocorre a dissociação da proteína G, e
ambas as subunidades a-GTP e a subunidade 13'Y subsequentemente Adeni l i l ­
interagem com outros efetores celulares, em geral uma enzima, uma ciinaticlavsea
proteína ou um canal iônico. Esses efetores, então, ativam os segun­
dos mensageiros, que são responsáveis por ações adicionais no inte­
rior da célula. A estimulação desses receptores resulta em respostas Figura 2.3
que duram desde vários segundos até minutos. Os receptores aco­ O reconhecimento do sinal químico pela
plados à proteína G são o tipo de receptores mais abundante, e sua proteína G acoplada ao receptor de
ativação é responsável pela ação da maioria dos agentes terapêuticos. membrana inicia um aumento (ou, me­
Processos mediados por receptores acoplados à proteína G importan­ nos frequente, uma diminuição) da ativi­
tes incluem a neurotransmissão, a olfação e a visão. dade da adenililciclase. PPi = pirofosfato
a. Segundos mensageiros. Esses mensageiros são essenciais inorgânico; Pi = fosfato inorgânico.
na condução e amplificação dos sinais oriundos de receptores
acoplados à proteína G. Uma via comum ativada pela G5 e por
28 Clark, Finkel, Rey & Whalen

outros tipos de proteínas G é a ativação da adenililciclase pelas

subunidades a-GTP, a qual resulta na produção de monofosfato
de adenosina cíclico (AMPe) - um segundo mensageiro que re­
Receptor gula a fosforilação de proteínas. As proteínas G também ativam
da Insulina a fosfolipase C, que é responsável pela geração de dois outros
(Inativo)
segundos mensageiros, o trifosfato-1 ,4,5 de inositol (IP3) e o dia­
cilglicerol (DAG). O IP3 é responsável pela regulação das concen­
Tirosina trações de cálcio intracelular livre, bem como de outras proteínas.
Tirosina O DAG ativa várias enzimas, como a proteína quinase (PKC), no
Insulina interior da célula, levando a uma miríade de efeitos fisiológicos.
3. Receptores ligados a enzimas. A terceira principal família de recep­
tores consiste em uma proteína que atravessa a membrana uma vez
O
A ligação da insulina estimula a ativi­
dade tirosina quinase do receptor no única e pode formar vários dímeros ou complexos de subunidades. Es­
domínio intracelular da subunidade
13 do receptor de insulina. tes receptores também têm atividade enzimática citosólica como um
componente integral da sua estrutura e função (Figura 2.4). A união de
um ligante a um domínio extracelular ativa ou inibe a atividade dessa
Receptor enzima citosólica. A duração de resposta à estimulação desses recep­
da Insulina tores é da ordem de minutos até horas. Metabolismo, crescimento e
(Ativo) diferenciação são funções biológicas importantes controladas por este
tipo de receptores. Os receptores ligados a enzimas mais comuns (fa­
tor de crescimento epiderma!, fator de crescimento derivado de pla­
quetas, peptídeo natriurético atrial, insulina e outros) são os que têm
0-Tirosina atividade tirosina quinase como parte da sua estrutura. Tipicamente,
()-Tirosina após a ligação do ligante à subunidade receptora, o receptor sofre al­
SRl-tir-P- 0
SRl-tir
teração conformacional, passando da sua forma quinase inativa para a
ativa. O receptor ativado se autofosforila e fosforila os resíduos de tiro­
sina em proteínas específicas. A introdução de um grupo fosfato pode
t::'11
C;:tl
Resíduos de tirosina da modificar de modo substancial a estrutura tridimensional da proteína­
subunidade 13 são
autofosforilados. -alvo, atuando, assim, como um interruptor molecular. Por exemplo,
quando o hormônio peptídico insulina se liga às duas subunidades re­
1:11 A tirosina quinase do
ceptoras, a sua atividade tirosina quinase intrínseca causa autofosfo­
l':.11 receptor fosforila outras rilação do próprio receptor. Por sua vez, o receptor fosforilado fosforila
proteínas, por exemplo, moléculas-alvo - peptídeos substratos de receptor de insulina - que
substratos do receptor de subsequentemente ativam outros sinais celulares importantes, como o
insulina (SRI).
IP3 e a proteína-quinase, ativada por mitogênese (MAP). Essa cascata
de ativações resulta na multiplicação do sinal inicial, muito semelhante
ao que ocorre com os receptores acoplados à proteína G.
Ativação de múltiplas
vias sinalizadoras 4. Receptores intracelulares. A quarta família de receptores difere
consideravelmente das outras três, pois o receptor é totalmente in­
r,'I
tracelular e, portanto, o ligante precisa difundir-se para o interior da
li.li
Os SRI fosforilados promovem
a ativação de outras célula para interagir com ele (Figura 2.5). Isso causa exigências nas
proteínas quinases e fosfatases, propriedades físico-químicas do ligante, que precisa ser lipossolúvel
levando às ações biológicas
da insulina. de modo suficiente para mover-se através da membrana celular. De­
vido à sua lipossolubilidade, estes ligantes são transportados pelo
organismo ligados em proteínas plasmáticas, como a albumina. Os
Efeitos biológicos
alvos primários destes complexos receptor-ligantes são os fatores de
da insulina transcrição. A ativação ou inativação destes fatores causa a transcri­
ção do DNA em RNA e a translação do RNA em uma série de proteí­
nas. Por exemplo, os hormônios esteroides exercem suas ações em
Figura 2.4 células-alvo por meio desse mecanismo receptor. A união do ligante
Receptor da insulina. com seu receptor segue o padrão geral, no qual o receptor se ativa
devido à dissociação de uma variedade de proteínas. O complexo
ligante-receptor ativado migra ou se transloca ao núcleo, onde se une
a sequências específicas do DNA, resultando na regulação da ex­
pressão gênica. A evolução temporal da ativação e da resposta des­
ses receptores é muito mais longa do que os mecanismos descritos.
Devido à modificação da expressão gênica - e, por isso, da síntese
proteica -, as respostas celulares só são observadas após um tempo
 Farmacologia Ilustrada 29

considerável (30 minutos ou mais), e a duração da resposta (horas ou

dias) é muito maior do que das outras famílias de receptores. Outros Um fármaco lipossolúvel difunde-se
através da membrana celular e vai até o
alvos dos ligantes intracelulares são proteínas estruturais, enzimas, núcleo da célula.
RNA e ribossomos. Por exemplo, a tubulina é o alvo de antineoplási­
cos como o paclitaxel (ver p. 500), a enzima di-hidrofolato redutase
é o alvo de antimicrobianos como a trimetoprima (ver p. 416), e a
subunidade 508 do ribossomo bacteriano é o alvo de antibióticos ma­ Fármaco
crolídeos, como a eritromicina (ver p. 401 ).
CÉLULA·
Fármaco
D. Algumas características da transdução de sinais ·ALVO

A transdução de sinais tem dois aspectos importantes: 1 ) a capacidade

de amplificar sinais pequenos e 2) proteger a célula contra estimulação
excessiva.
•

1 . Amplificação de sinais. Uma característica de vários receptores, em

particular daqueles que respondem a hormônios, neurotransmisso­
res e peptídeos, é sua capacidade de amplificar a duração e a inten­ Fármaco
sidade do sinal. A família de receptores ligados à proteína G exem­
Receptor
plifica várias das possíveis respostas iniciadas pelo ligante acoplado inativo
ao seu receptor. Especificamente, dois fenômenos respondem pela
amplificação do sinal. Primeiro, um único complexo ligante-receptor
pode interagir com várias proteínas G, multiplicando, assim, o sinal
original várias vezes. Segundo, a proteína G ativada persiste por mais
tempo que o complexo ligante-receptor original. Por exemplo, a liga­ Complexo
O fármaco se liga receptor
ção do albuterol só existe por poucos milissegundos, mas a proteína a um receptor. ativado
G ativada subsequente pode persistir por centenas de milissegundos. CITOSOL
O sinal inicial é prolongado e amplificado adicionalmente pela intera­
ção entre a proteína G e seus respectivos alvos intracelulares. Devido NÚCLEO
a essa amplificação, apenas uma fração do total de receptores para
um ligante específico precisa ser ativada para evocar a resposta má-
,

xi ma da célula. E dito que os sistemas que exibem essa característica

possuem receptores de reserva. Receptores de reserva são exibidos
pelos receptores de insulina, onde se estima que 99°/o dos recepto­
res são "reserva". Isso constitui uma imensa reserva funcional que
garante que quantidades adequadas de glicose entrem na célula. Na
outra ponta da escala, está o coração humano, no qual cerca de 5 a
10°/o do total de adrenorreceptores 13 são de reserva. Uma implicação O complexo fármaco­ RNAm
importante dessa observação é que há pouca reserva funcional no -receptor se liga à
coração insuficiente; a maioria dos receptores precisa ser ocupada cromatina, ativando a
transcrição de genes
! '-
para obter a contratilidade máxima. específ-
icos. --'
RNAm
�
---'-- --

2. Dessensibilização dos receptores. A administração repetida ou Proteínas específicas

contínua de um agonista (ou um antagonista) pode levar a altera­
ções na responsividade do receptor. Para evitar possíveis lesões �
Efeitos biológicos
às células (p. ex., altas concentrações de cálcio iniciam a morte ce­
lular), vários mecanismos se desenvolveram para proteger a célula
da estimulação excessiva. Quando a administração repetida de um
fármaco resulta em efeitos menores, o fenômeno é denominado ta­ Fig ura 2.5
quifilaxia. O receptor se torna dessensibilizado à ação do fármaco Mecanismo de receptores intracelula­
(Figura 2.6). Nesse fenômeno, o receptor permanece presente na res. RNAm = RNA mensageiro.
superfície da célula, mas não responde ao ligante. Os receptores
também podem ser dessensibilizados por estimulação contínua. A
ligação do agonista resulta em alterações moleculares no receptor
ligado à membrana, de forma que o receptor sofre endocitose e é
preservado de interações adicionais com o agonista. Esses recepto­
res podem ser reciclados para a superfície celular, restabelecendo
a sensibilidade ou, de modo alternativo, podem ser processados e
degradados, diminuindo o número total de receptores disponíveis.
Alguns receptores, particularmente os canais estimulados por volta-
30 Clark, Finkel, Rey & Whalen

gem, exigem um tempo finito (período de repouso) após a estimula­

A administração repetida de ção antes de poderem ser ativados novamente. Durante essa fase
um agonista (como a epinefrina)
em curto período de tempo de recuperação, eles são "refratários" ou "não responsivos".
resulta na diminuição da
resposta da célula.
Ili. RELAÇOES DOSE-RESPOSTA
-

O agonista é definido como o fármaco que pode se ligar ao receptor e provo­

car um efeito biológico. Um agonista em geral mimetiza a ação de um ligante
l!I endógeno original no seu receptor, como a norepinefrina nos receptores 131
l cardíacos. A intensidade do efeito depende da concentração do fármaco no
:i local do receptor que, por sua vez, é determinada pela dose do fármaco ad­
a:
ministrado e por fatores característicos do perfil farmacocinético do fármaco,
velocidades de absorção, distribuição e biotransformação.

A. Relações dose-resposta graduais

Injeção repetida do fármaco
Após um período de repouso,
a administração do fármaco
resulta em uma resposta
de intensidade original.
Figura 2.6
Dessensibilização de receptores.
À medida que a concentração de um fármaco aumenta, a intensidade do
seu efeito farmacológico também aumenta. A resposta é um efeito gradual,
ou seja, ela é contínua e graduada. Lançando a intensidade da resposta
contra as doses de um fármaco, obtém-se um gráfico que apresenta o for­
mato geral apresentado na Figura 2.7A. A curva pode ser descrita como
uma hipérbole retangular - uma curva muito familiar em biologia, pois pode
ser aplicada a diversos eventos biológicos, como a ligação de fármacos,
a atividade enzimática e as respostas aos agentes farmacológicos. Duas
propriedades importantes dos fármacos, potência e eficácia, podem ser de­
terminadas nas curvas dose-resposta graduadas.
1. Potência. A primeira propriedade é a potência, uma medida da
quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito de uma
dada intensidade. A concentração de fármaco que produz um efeito,
que é igual a 50°/o do máximo, é usada para determinar a potência;
comumente isso é designado como CE50•
Na Figura 2.7, a dos CE50
fármacos A e B estão indicadas. O fármaco A é mais potente do que
o B porque menor quantidade de fármaco A é necessário para obter
50°/o do efeito. Assim, as preparações terapêuticas dos fármacos
refletem a potência. Por exemplo, candesartano e irbesartano são
bloqueadores de receptores da angiotensina, que são usados indi-

100 0 100
E
rJ E m
Fármaco A
o

E
.,.
B
·-

=
E B
·-

=
·

Fármaco
·

o
-
Fármaco
GI
o ·-

50
-

.g 50
GI
ãi
·-

ãi
E
E
--------

&
"O

&
CEso e CEso
e
m

/'1
m -
8
o 1 Q. o
8
Q.
...

... o
o

[Fármaco] log [Fármaco]

A CEso é a concentração do fármaco

comparada usando a CEso: quanto
que produz uma resposta igual a 50°/o A potência do fármaco pode ser
menor a CEso, mais potente é o fármaco.
da resposta máxima.

Figura 2.7
O efeito da dose na intensidade da resposta farmacológica. A. Gráfico em escala linear. B. Lançamento semilogarítmico
dos mesmos dados. CE50
= dose do fármaco que provoca 50°/o da resposta máxima.
 Farmacologia Ilustrada 31

vidualmente ou em associação para o tratamento da hipertensão.

O candesartano é mais potente que o irbesartano, pois a faixa de O fármaco A é mais o fármaco c apre­
doses do candesartano é de 4 a 32 mg, comparado com a faixa de
potente do que o senta menor po­
fármaco B, mas tem tência e menor
75 a 300 mg do irbesartano. O candesartano seria o fármaco A e a mesma eficácia. eficácia do que os
o irbesartano o fármaco B na Figura 2.7. Gráficos semilogarítmi­
fármacos A e B.
cos são empregados com frequência, pois a faixa das doses (ou
concentrações) pode ter uma distribuição muito ampla. Lançando o 100
log da concentração, a faixa completa de doses pode ser lançada.
Como apresentado na Figura 2. 78, as curvas assumem a forma .SioCJI
sigmoide, o que simplifica a interpretação da dose e resposta. •õO 50 Fármaco Fármaco
A 1 B
- ­
- - - -
-

:so 1
1- - - - 1- - - -

_/
- -
1

itl
2. Eficácia. A segunda propriedade que pode ser determinada das cur­ -
1

:
-

·-

1
rmaco 1
1
á
vas dose-resposta é a eficácia do fármaco. Ela significa a habilidade , e
• 1

do fármaco de provocar a resposta farmacológica quando interage Log da concentração de fármaco

t t
CE50 CEt50
o
com um receptor. A eficácia depende do número de complexos fárma­
correceptor formados e da efic iência do acoplamento desde a ativação CE50
do receptor até a resposta celular. Em analogia com a velocidade má­
do do do
fármaco A fármaco B fármaco e

xima das reações catalisadas por enzimas, a resposta máxima (Emáx)

ou eficácia é mais importante do que a potência do fármaco. Um fár­ Figura 2.8
maco com maior eficácia é terapeuticamente mais benéfico do que
Curvas dose-resposta típicas para fár­
um que é mais potente. A eficácia máxima de um fármaco considera
macos que mostram diferenças em
que todos os receptores estão ocupados pelo fármaco e não se obterá
potência e eficácia. (CE50 = dose do
aumento na resposta se mais fármaco for administrado. Este conceito
fármaco que provoca 50o/o da resposta
só é válido se não existem "receptores de reserva" (ver p. 29). A Figura
máxima.)
2.8 mostra a resposta a fármacos de diferentes potências e eficácias.

B. Efeito da concentração do fármaco nas ligações com o

receptor
A relação quantitativa entre a concentração do fármaco e a ocupação
dos receptores aplica a lei de ação das massas à cinética de ligação do
fármaco com as moléculas receptoras:

Fármaco + Receptor � Complexo fármaco-receptor --7 Efeito biológico

Admitindo que a ligação de uma molécula não altera a ligação de mo­

léculas subsequentes e aplicando a lei de ação das massas, pode-se
expressar matematicamente a relação entre a porcentagem (ou a fração)
de receptores ocupados e a concentração do fármaco:

[DR] [D]
(1)
_

[Rt ] Kd + [D]
Dose

'iii' 1
em que [D] = a concentração do fármaco livre; [DR] = a concentração do
fármaco ligado; [R1] = a concentração total de receptores, que é igual à o
"O
......

�o g
m Ul
soma dos receptores ocupados e dos receptores não ocupados (livres); e. .l!I
·-

o,5
e Kd= a constante de dissociação de equilíbrio para o fármaco do recep­
e�
Ul

g e.
tor. O valor Kd pode ser usado para determinar a afinidade do fármaco
pelo seu receptor. A afinidade descreve a força da interação (ligação) e. QI
entre o ligante e o seu receptor. Quanto maior o valor de Kd, mais fraca a:
�� ......
......

é a interação e menor a afinidade. O fenômeno inverso ocorre quando o

fármaco tem um valor de Kd baixo. A fixação do ligante ao receptor é forte Log dose
e a afinidade elevada. A equação ( 1 ) define a curva que tem a forma de
uma hipérbole retangular (Figura 2.9A). À medida que a concentração do Figura 2.9
fármaco livre aumenta, a relação entre a concentração do receptor ligado O efeito da dose na intensidade da liga­
e a concentração dos receptores totais se aproxima da unidade. A ligação ção do fármaco.
32 Clark, Finkel, Rey & Whalen

O agonista total provoca

do fármaco ao seu receptor inicia eventos que, no final, levam à resposta
a ativação total do receptor biológica mensurável. Assim, não é surpresa que as curvas mostradas
nas concentrações
elevadas do fármaco.
na Figura 2.9 e aquelas que representam a relação entre dose e efeito
(vistas na Figura 2.7) sejam similares.
A ligação do agonista parcial
resulta na ativação de menos C. Relações da ligação do fármaco com o efeito farmacológico
de 100'Yo, mesmo em concen­
trações muito elevadas.
O modelo matemático que descreve a concentração do fármaco e a ligação
ao receptor pode ser aplicado à dose (concentração do fármaco) e à res­
100 posta (ou efeito), desde que as seguintes premissas sejam atendidas: 1 ) o
tamanho da resposta é proporcional à quantidade de receptores ligados ou
... ocupados; 2) o Emáx ocorre quando todos os receptores estão ocupados; e
s
8
75
3) a ligação do fármaco ao receptor não exibe cooperatividade. Nesse caso,
I!!
o
Agonista parcial
[D]
"O

[E]
50
�
.g

[Emáx1 Kd + [D]
�
>
·-
- - -

(2)
êt
·-

25

em que [E] = o efeito do fármaco na concentração [D] e [Emáxl = o efeito

Log da concentração do fármaco
O agonista inverso provoca
uma resposta aquém da linha
de base mensurada na
ausência de fármaco.
Neste exemplo, cerca de 12% dos
receptores têm atividade
constitutiva na ausência do
agonista.
Figura 2.10
Efeitos dos agonistas total, parcial e in­
verso na atividade do receptor.
máximo do fármaco.
IV. AGONISTAS
Um agonista se liga ao receptor e produz uma resposta biológica. Um ago­
nista pode mimetizar a resposta do ligante endógeno no receptor ou pode
provocar uma resposta diferente deste receptor e seu mecanismo.
A. Agonistas totais
Se um fármaco se liga a um receptor e produz a resposta biológica máxi­
ma que mimetiza a resposta do ligante endógeno, ele é denominado ago­
nista total (Figura 2.1 O). Os receptores existem nos estados conformacio­
nais ativo e inativo que estão em equilíbrio reversível entre si. Os fármacos
que ocupam o receptor podem estabilizá-lo em um determinado estado
conformacional. Assim, outra definição de agonista é um fármaco que se
liga ao receptor estabilizando-o no seu estado conformacional ativo. Por
exemplo, a fenilefrina é um agonista nos adrenoceptores a, porque provo­
ca efeitos que se assemelham à ação do ligante endógeno norepinefrina.
Após ligar-se ao adrenoceptor a, na membrana do músculo liso vascular, 2
a fenilefrina estabiliza o receptor em seu estado ativo. Isso mobiliza Ca +
intracelular, causando interação dos filamentos de actina e miosina. O en­
curtamento das células musculares diminui o diâmetro das arteríolas, cau­
sando um aumento na resistência ao fluxo sanguíneo, através dos vasos.
A pressão arterial aumenta para manter esse fluxo. Como esta descrição
breve ilustra, um agonista pode ter vários efeitos que podem ser medidos,
incluindo ações em moléculas intracelulares, em células, em tecidos e no
organismo inteiro. Todas essas ações são atribuídas à interação da mo­
lécula do fármaco com a molécula receptora. Em geral, um agonista total
tem elevada afinidade pelo seu receptor e boa eficácia.

B. Agonistas parciais
Os agonistas parciais têm eficácia (atividade intrínseca) maior do que
zero, mas menor do que a de um agonista total (Figura 2.10). Mesmo que
todos os receptores sejam ocupados, os agonistas parciais não conse­
guem produzir um Emáx da mesma amplitude de um agonista total. Entre­
tanto, o agonista parcial pode ter uma afinidade que é maior, menor ou
equivalente à do agonista total. A característica singular desses fármacos
 Farmacologia Ilustrada 33

é que, sob condições apropriadas, o agonista parcial pode atuar como

um antagonista de um agonista total. Considere o que ocorreria com o Legenda:
Agonlsta total +
Agonlsta parcial •
Emáx de receptor saturado com um agonista na presença de concentra­
ções crescentes de agonista parcial (Figura 2.1 1 ) À medida que o núme­
. Receptor
ro de receptores ocupados pelo agonista parcial aumenta, o Emáx diminui completamente ativo
até alcançar o Emáx do agonista parcial. Esse potencial dos agonistas par­ Receptor
ciais de atuar de modo agonístico ou antagonístico pode ser explorado
parcialmente ativo
de forma terapêutica. Por exemplo, aripiprazol, um fármaco neuroléptico
atípico, é um agonista parcial em certos receptores de dopamina. As vias
dopaminérgicas que estiverem superativas tendem a ser inibidas pelo
agonista parcial, ao passo que as vias que estiverem subativas podem Níveis elevados de agonlsta podem
ser estimuladas. Isso explica a habilidade do aripiprazol de reduzir vários
ativar todos os receptores e provocar
estimulação excessiva Indesejada.
sintomas da esquizofrenia, com riscos mínimos de causar efeitos adver­
sos extrapiramidais (ver p. 152-157).

C. Agonistas inversos + �
A presença de agonista parcial
Tipicamente os receptores livres são inativos e precisam da interação desloca algumas moléculas de

com um agonista para assumir uma conformação ativa. Entretanto, al­ agonlsta, resultando numa
guns receptores revelam uma conversão espontânea de R para R* na
redução na resposta do
receptor.
ausência de agonistas (isto é, eles podem ser ativos sem a presença de
um agonista). Esses receptores, mostram uma atividade constitutiva que
é parte da resposta basal mensurada na ausência de fármaco. Os ago­
nistas inversos, diferentemente dos agonistas totais, estabilizam a forma
R inativa. Todos os receptores constitutivamente ativos são forçados ao
estado inativo pelo agonista inverso. Isto diminui o número de receptores
ativados para menos do que observado na ausência do fármaco (ver Fi­ Resposta total
gura 2.1 O). Assim, os agonistas inversos revertem a atividade constitutiva
dos receptores e exercem um efeito farmacológico oposto aos agonistas.
produzida ___..,�,
Resposta
V. ANTAGONISTAS
pelo agonlsta
total
Antagonistas são fármacos que diminuem ou se opõem à ação de outro fár­
maco ou ligante endógeno. Um antagonista não tem efeito na ausência de um
agonista. O antagonismo pode ocorrer de vários modos. Muitos antagonistas -10 -8 - 6
atuam na mesma macromolécula receptora que o agonista. Entretanto, os an­ Log (agonlsta parcial)
tagonistas não têm atividade intrínseca e, por isso, não provocam efeitos por Resposta produzida
si próprios. Ainda que os antagonistas não tenham atividade intrínseca, eles pelo agonlsta parcial
são capazes de se fixar avidamente aos receptores-alvo, porque possuem
forte afinidade.

A. Antagonistas competitivos
Se ambos, antagonista e agonista, se ligam ao mesmo local receptor, Em concentração elevada de agonista
parcial, o agonlsta está completa­
eles são denominados "competitivos". O antagonista competitivo impede mente deslocado e a atividade do
que um agonista se ligue ao seu receptor e mantém este receptor no receptor é determinada pela atividade
intrínseca do agonlsta parcial.
estado conformacional inativo. Por exemplo, o anti-hipertensivo terazosi­
na compete com o ligante endógeno norepinefrina nos adrenoceptores
a1, diminuindo, assim, o tônus do músculo liso vascular e reduzindo a

pressão arterial. Lançando o efeito do antagonista competitivo em gráfi­ Figura 2.11

co, tem-se um deslocamento característico para a direita, da curva dose­ Efeitos dos agonistas parciais.
-resposta do agonista (Figura 2.1 2).

B. Antagonistas irreversíveis
Um antagonista irreversível causa uma redução do efeito máximo sem
deslocamento da curva no eixo das doses, a menos que existam , presen­
tes, receptores de reserva. O efeito do antagonista competitivo pode ser
superado com adição de mais agonista. Ao contrário, o efeito dos antago-
34 Clark, Finkel, Rey & Whalen

nistas irreversíveis não pode ser superado adicionando mais agonista. Os

Fármaco com Fármaco com antagonistas competitivos aumentam a DE50, enquanto os antagonistas
antagonista antagonista
não competitivo competitivo irreversíveis não o fazem (exceto que haja receptores de reserva). Há

)
Fármaco dois mecanismos pelos quais um fármaco pode atuar como antagonis­

)
isolado ta não competitivo. O antagonista pode ligar-se covalentemente ou com
.o�CJI afinidade muito alta ao local ativo do receptor (antagonista irreversível) .
•õO Esta irreversibilidade reduz o número de receptores disponíveis para o
:so agonista. O agonista não consegue deslocar o antagonista, mesmo que
di
-
·-
a dose aumente. O segundo tipo de antagonistas se fixa em um local
("local alostérico") diferente do que o local de ligação do agonista. Este
Concentração do fármaco antagonista alostérico impede o receptor de ser ativado mesmo quando
t t
o agonista está fixado no local ativo. Se o antagonista se fixa a um lo­
CEso CEso cal diferente do que se liga o agonista, a interação é "alostérica". Existe
para o fármaco para o fármac.o uma diferença na curva dose-resposta de um agonista na presença de
isolado ou na na presença de um antagonista competitivo e de um não competitivo. Na presença do
presença de um um antagonista antagonista competitivo, a resposta máxima do agonista pode ser alcan­
antagonista competitivo
não competitivo çada aumentando a dose de agonista. O resultado é um aumento no
valor de CE50 e manutenção da eficácia do agonista (ver Figura 2.1 2). Na
Figura 2.12 presença de um antagonista não competitivo, a resposta máxima não é
Efeitos de fármacos antagonistas. CE50 = observada mesmo aumentando a dose do agonista. Portanto, a diferença
dose do fármaco que provoca 50°/o da fundamental entre o antagonista competitivo e o não competitivo é que no
resposta máxima. competitivo o antagonista reduz a potência do agonista, e o não competi­
tivo reduz a eficácia do agonista.

C. Antagonismo funcional e químico

Um antagonista pode atuar em um receptor completamente separado,
iniciando eventos que são funcionalmente opostos aos do agonista. O
exemplo clássico é o antagonismo funcional pela epinefrina da bronco­
constrição induzida por histamina. A histamina se liga aos receptores H1
histamínicos na musculatura lisa bronquial, causando contração e es­
treitamento da árvore respiratória. A epinefrina é um agonista nos adre­
norreceptores 132 na musculatura lisa bronquial, que promove o relaxa­
mento do músculo. O antagonismo funcional também é conhecido como
"antagonismo fisiológico". O antagonismo químico evita as ações de um
agonista, modificando-o ou sequestrando-o, de modo que fica incapaz
de se ligar e de ativar seu receptor. Por exemplo, o sulfato de protamina
é um antagonista químico da heparina (ver p. 251 ). Ele é uma proteína
básica (com cargas positivas) que se fixa à heparina ácida (com cargas
negativas), prevenindo rapidamente seus efeitos terapêuticos, bem como
os tóxicos. (O antagonismo farmacocinético descreve a situação na qual
o antagonismo diminui de modo eficaz a concentração do fármaco ativo.
Isto pode acontecer quando a absorção do fármaco diminui ou se aumen­
tam a biotransformação e a excreção renal do fármaco.)

VI. RELAÇOES DOSE-RESPOSTA QUANTAIS

-

Outra relação dose-resposta importante é a da influência da intensidade

da dose na proporção da população que responda a essa dose. Essas
respostas são conhecidas como respostas quantais, pois, para cada indiví­
duo, o efeito se desenvolve ou não. Mesmo respostas graduais podem ser
consideradas quantais se um determinado nível de resposta gradual for
designado como o ponto no qual a resposta ocorre ou não. Por exemplo,
pode ser determinada uma relação dose-resposta quanta! na população
para o anti-hipertensivo atenolol. A resposta positiva é definida como uma
redução de no mínimo 5 mmHg na pressão sanguínea diastólica. Curvas
dose-resposta quantais são úteis na determinação das doses às quais a
maioria da população responde.
 Farmacologia Ilustrada 35

A. lndice terapêutico Varfarina:índice

O índice terapêutico (IT) de um fármaco é a relação da dose que produz terapêutico pequeno
toxicidade com a dose que produz o efeito eficaz ou clinicamente deseja­
Janela
J!!
do em uma população de indivíduos: cn

ii
terapêutica
100 ,---A--..

!
u
·-

Índice terapêutico = DT50 1 DE50 CP

'O
Efe�o
&
E 50 terapêutico Efeito
�
desej�do adverso
(indesejado)
�o º ��
1

em que DT50 = a dose do fármaco que produz efeito tóxico em metade da ��----
� ��

população, e DE50 = a dose do fármaco que produz uma resposta tera­ a. Log concentração do
fármaco no plasma
pêutica ou desejada na metade da população. O índice terapêutico é uma (unidades arbitrárias)
mensuração da segurança do fármaco, pois um valor elevado indica uma
grande margem entre as doses que são efetivas e as que são tóxicas.
Penicilina:índice
terapêutico amplo
B. Determinação do índice terapêutico
O índice terapêutico é determinado pela mensuração da frequência da Janela
�CP
resposta desejada e da resposta tóxica em várias doses do fármaco. Por cn terapêutica
100
li
convenção, as doses que produzem o efeito terapêutico (DE50) e o efei­ 'ij

-8
to tóxico em 50°/o (DT50) da população são empregadas. Em humanos,
o índice terapêutico é determinado pelo uso de triagem do fármaco e E 50
i
Efeito
e
pela experiência clínica acumulada. Em geral, eles revelam uma faixa de terapêutico Efeito
B
doses eficazes e uma faixa distinta (algumas vezes, com sobreposição) desejado adverso
de doses tóxicas. Embora alguns fármacos tenham índices terapêuticos ê5a. o (indesejado
pequenos, eles são usados rotineiramente para tratar certas doenças. Log concentração do
fármaco no plasma
Várias doenças letais, como linfoma de Hodgkin, são tratadas com fárma­ (unidades arbitrárias)
cos que têm índice terapêutico pequeno; mas, por exemplo, o tratamento
de uma cefaleia simples com fármaco de índice terapêutico pequeno é
inaceitável. A Figura 2 . 1 3 mostra as respostas à varfarina, um anticoa­ Figura 2.13
gulante oral com índice terapêutico pequeno, e à penicilina, um fármaco Porcentagem cumulativa de pacientes
antimicrobiano com índice terapêutico amplo. que respondem aos níveis plasmáticos
de varfarina e benzi/penicilina.
1 . Varfarina (exemplo de fármaco com índice terapêutico peque­
no). À medida que a dose de varfarina aumenta, uma maior fração
dos pacientes responde (para esse fármaco, a resposta desejada é o
aumento de duas a três vezes na relação normalizada internacional
[INR]), até que finalmente todos os pacientes respondem (ver Figura
2.13A). Contudo, nas doses mais elevadas de varfarina, ocorre uma
resposta tóxica, ou seja, um elevado grau de anticoagulação que
resulta em hemorragia. (Nota: quando o índice terapêutico é baixo,
é possível ter uma faixa de concentrações em que a resposta eficaz
e a tóxica se sobrepõem. Isto é, alguns pacientes têm hemorragia, e
outros alcançam o prolongamento desejado de duas a três vezes no
INR.) A variação na resposta do paciente é, portanto, mais provável
de ocorrer com um fármaco que tem índice terapêutico baixo, pois
as concentrações eficazes e tóxicas são similares. Fármacos com
índices terapêuticos pequenos - ou seja, fármacos para os quais a
dose é crucialmente importante - são aqueles cuja biodisponibilida­
de altera de modo crítico o efeito terapêutico (ver p. 8).
2. Penicilina (exemplo de fármaco com índice terapêutico amplo).
Para fármacos como a penicilina (ver Figura 2.138), é seguro e co­
mum administrar doses em excesso (com frequência, com excesso
de 1 O vezes) daquela que é a minimamente necessária para alcan­
çar a resposta desejada. Nesse caso, a biodisponibilidade não alte­
ra criticamente os efeitos terapêuticos ou clínicos.
36 Clark, Finkel, Rey & Whalen

Questões para estudo

Escolha a resposta correta.

2.1 O fármaco X provoca uma contração máxima do músculo

cardíaco de modo similar à epinefrina. O fármaco X é con­ Resposta correta A. Um agonista mimetiza as ações do ligante en­
=

siderado um: dógeno. Um agonista parcial só produz um efeito parcial. Um antago­

nista bloquearia ou diminuiria os efeitos de um agonista endógeno
A. Agonista produzindo um efeito oposto àquele do ligante endógeno. Um agonis­
B. Agonista parcial ta inverso reverte a atividade constitutiva dos receptores e exerce um
C. Antagonista competitivo efeito farmacológico oposto do agonista.
D. Antagonista irreversível
E. Agonista inverso

2.2 Qual das seguintes afirmativas está correta?

Resposta correta D. Na presença de um antagonista competitivo, é
=

A. Se 1 O mg do fármaco A produzem a mesma resposta
que 100 mg do fármaco B, o fármaco A é mais eficaz
do que o fármaco B.
B. Quanto maior a eficácia, maior a potência do fármaco.
C. Na seleção de um fármaco, a potência em geral é mais
necessária uma maior concentração de fármaco para provocar uma
determinada resposta. A eficácia e a potência podem variar inde­
pendentemente e, com frequência, a resposta máxima obtida é mais
importante do que a quantidade de fármaco necessária para obtê­
·la. Por exemplo, na alternativa A, não foi dada nenhuma informação

A é mais potente do que o B. A variabilidade entre os pacientes na

útil do que a eficácia.
D. O antagonismo competitivo aumenta a DE50•
E. Variações na resposta a um fármaco entre pessoas
diferentes ocorrem mais provavelmente com fármacos
que têm índice terapêutico amplo.
sobre a eficácia do fármaco A; assim, só pode-se dizer que o fármaco
farmacocinética de um fármaco é mais importante clinicamente quan­
do a dose eficaz e a tóxica não são muito diferentes, como é o caso
de um fármaco que tem índice terapêutico pequeno.

2.3 As variações na sensibilidade da população ao aumento de

doses de um fármaco devem ser estimadas por meio de: Resposta correta E. Somente curvas dose-resposta quantais dão
=

informações sobre diferenças na sensibilidade de indivíduos ao au­

A. Eficácia mento de doses de um fármaco.
B. Potência
c. Índice terapêutico
D. Curva dose-resposta gradual
E. Curva dose-resposta quanta!

2.4 Qual das seguintes afirmativas descreve de forma mais

precisa o sistema que tem receptores de reserva? Resposta correta C. Uma explicação para a existência de recepto­
=

res de reserva é que qualquer ligação agonista-receptor pode levar à

A. O número de receptores de reserva determina o efeito ativação de vários elementos de resposta celular. Assim, só uma pe­
maxrmo. quena fração do total de receptores precisa ser ativada para obter a
, .

B. Os receptores de reserva são sequestrados no citosol. resposta celular máxima. As outras opções não descrevem sistemas
C. Uma simples interação fármaco-receptor resulta na ati­ receptores de reserva em precisão.
vação de vários elementos da resposta celular.
D. Os receptores de reserva são ativos mesmo na pre­
sença do agonista.
E. A afinidade dos agonistas pelos receptores de reser­
va é menor do que sua afinidade pelos receptores que
não são de reserva.