Módulo 304 - DRAMA 1

Problema 5
Febre Amarela e Malária
Febre Amarela
A febre amarela é uma doença infecciosa aguda, não
contagiosa. É uma febre hemorrágica viral transmitida
por mosquitos, com alta taxa de letalidade,
determinada por um vírus do gênero Flavivirus da
família Flaviviridae, o vírus da febre amarela, com
reconhecimento de apenas um sorotipo. As
manifestações clínicas incluem disfunção hepática,
insuficiência renal, coagulopatia e choque.
É uma doença em expansão no Brasil, ocorrendo, na
maioria das vezes, de forma subclínica ou leve, é um
importante problema de saúde pública no país, pois
também causa dezenas de casos graves anualmente,
muitos fatais. Nas formas graves, cursa com a tríade:
icterícia, hemorragias e insuficiência renal aguda, com
letalidade de 20 a 50%.
endêmica ou enzoótica para a febre amarela, incluindo-
se todos os estados das Regiões Norte e Centro-Oeste,
mais o estado do Maranhão, perfazendo um total de 12
estados, com uma população sob risco de
aproximadamente 30 milhões de pessoas. A outra área
de transmissão, denominada área de transição ou
epizoótica, antes compreendida de um espaço
composto por faixas territoriais de cinco estados
(Minas Gerais, São Paulo, Paraná, Santa Catarina e Rio
Grande do Sul), foi ampliada, incorporando áreas do
Piauí e Bahia, abrangendo 816 municípios e uma
população de cerca de 22 milhões de habitantes.

O vírus se mantém na natureza em um ciclo silvestre,

tendo primatas como reservatório e mosquitos do
gênero Haemagogus como vetores. Entretanto, a febre
amarela pode causar epidemias graves quando sua A expansão desses espaços tem sido motivo de
transmissão acontece no meio urbano, tendo o próprio constante preocupação para a área da saúde pública,
homem como reservatório e o mosquito Aedes aegypti pelo risco potencial de reinstalação do ciclo urbano, à
como vetor. medida que se amplia à área de transição, cada vez mais
adentrando nas áreas anteriormente indenes, com
Epidemiologia
grande contingente de população suscetível, associado
A febre amarela ocorre em regiões tropicais da África à presença do Aedes aegypti, vetor urbano da doença.
subsaariana e da América do Sul; é uma doença
Um surto de febre amarela em curso no Brasil
epidêmica de considerável magnitude. A incidência de
começou em dezembro de 2016. Entre 1º de julho de
doença endêmica não está bem estabelecida, mas
2017 e 16 de fevereiro de 2018, 464 casos confirmados
aproximadamente 1% dos indivíduos com hepatite
de febre amarela foram registrados, incluindo 154
grave em áreas endêmicas da África podem ser
mortes. Em março de 2018, o Ministério da Saúde emitiu
causados por febre amarela.
uma recomendação para a vacinação universal contra a
No continente americano, a sua nosoárea de febre amarela.
ocorrência localiza-se na América do Sul, com
Na caracterização da população acometida, evidencia-
notificações no Peru, na Bolívia, na Colômbia, no Brasil,
se na história epidemiológica desses casos, uma maior
no Equador e na Venezuela. Menos casos ocorrem na
ocorrência entre os indivíduos adultos e do sexo
América do Sul do que na África porque a transmissão
masculino como garimpeiros, agricultores, caçadores,
ocorre de fontes enzoóticas (principalmente de macaco
indígenas e ribeirinhos, em razão de maior exposição
para humano via mosquito vetores), a densidade
em ambientes de florestas e, consequentemente, em
vetorial é relativamente baixa e a cobertura vacinal é
ocupações relacionadas a esse risco. Ultimamente
relativamente alta (80 a 90% em áreas endêmicas da
cresce o número de casos relacionados às atividades de
América do Sul). Em anos típicos, há várias centenas de
lazer, principalmente à prática do ecoturismo em áreas
casos oficialmente notificados, mas em anos epidêmicos
reconhecidas como focos enzoóticos. O denominador
são relatados até 5000 casos.
comum desses casos são indivíduos não vacinados ou
O espaço de ocorrência da doença no Brasil encontra- vacinados em tempo inoportuno, razão pela qual não foi
se tradicionalmente delimitado, com uma área possível o desenvolvimento de anticorpos protetores.

Pedro Philippo

Problema 5
Ciclo do Vírus
O vírus da febre amarela infecta organismos distintos,
como o do homem, o de outros primatas e o de
mosquitos, mostrando enorme capacidade de
adaptação. A adaptação ao meio natural tem relação
direta com a manutenção dessas viroses na natureza.
A febre amarela é uma zoonose. Seu ciclo de
manutenção primária envolve primatas não humanos
e mosquitos Haemagogus da floresta, principalmente
aqueles que vivem na copa das árvores e se reproduzem
em buracos no tronco de árvores. Esse ciclo é
denominado silvestre. O homem adquire a doença
quando, acidentalmente, penetra nesse meio ambiente.
Entretanto, existe outra forma de manutenção desse
vírus na natureza, a qual ocorre em ambientes urbanos,
sendo o vetor um mosquito de hábitos peridomiciliares
que tem uma relação de sobrevivência muito íntima
com o homem, o Aedes aegypti. Esse ciclo é o da febre
amarela urbana, cujo único hospedeiro virêmico é o
homem.
Ciclo Silvestre
No Brasil, a febre amarela silvestre é endêmica na
Região Amazônica e no Planalto Central. Trata-se de
uma doença de macacos (Callitrichidae e Cebicidae)
que, ao se infectarem, costumam ter alta mortalidade.
O macaco guariba (Alouatta) e o macaco-prego (Cebus)
são sensíveis à infecção viral, que costuma resultar em
morte do animal. Provavelmente, os macacos
americanos, pela recente ocorrência da doença nas
Américas, ainda não se adaptaram ao vírus. Primatas
funcionam como amplificadores da infecção de
mosquitos e disseminadores do vírus, na medida em
que se deslocam na mata. Também outros animais
silvestres, como marsupiais e roedores, podem se
infectar com o vírus. Os vetores da febre amarela
silvestre são mosquitos antropofílicos de atividade
diurna nas copas das árvores, os Haemagogus
janthinomys, leucocelaenus e albomaculatus. O vírus
também tem sido isolado de mosquitos Sabethes. A
infecção humana é acidental e consequente à
penetração humana no local onde ocorre a zoonose.
Ciclo Urbano
A febre amarela urbana tem o próprio homem como
reservatório do vírus e fonte para a infecção do
artrópode/vetor, mantendo, dessa forma, o ciclo da
arbovirose. Para tanto, faz-se necessária a presença de
vetores antropofílicos vivendo no domicílio ou
Módulo 304 - DRAMA 2
peridomicílio do homem urbano, como é o caso do
mosquito vetor da febre amarela e do dengue, o Aedes
aegypti.
Portanto, o ciclo urbano envolve mosquitos Aedes
aegypti fêmeas que são hematófagas devido às
necessidades proteicas relacionadas à oviposição. Elas
se infectam após picarem indivíduos virêmicos e
transferem o vírus, através da picada, ao homem
suscetível, determinando um ciclo. A viremia em seres
humanos costuma ser curta, perdurando por apenas 3
a 5 dias após o aparecimento dos sintomas. Depois da
picada infectante, o vírus multiplica-se no aparelho
digestivo do mosquito, disseminando-se pelos
diferentes tecidos do inseto. A chegada do vírus às
glândulas salivares, após um período de incubação
denominado extrínseco, de 7 a 11 dias, determina o
início do período de transmissão viral pelo mosquito,
que passa a transmiti-lo por toda a vida.
Outra forma importante de transmissão, que ocorre
entre os mosquitos, é a transovariana, que já foi
demonstrada para o vírus da febre amarela, em
condições naturais, na África. Os Aedes spp. podem
transmitir os vírus diretamente para a prole,
dispensando o homem no ciclo mantenedor. A
transmissão transovariana, mesmo em baixos níveis,
poderia manter o vírus durante estações secas ou frias,
quando não existem mosquitos adultos ou reservatórios
infectados.
Figura 1 Ciclos da febre amarela
Etiologia
O vírus da febre amarela é o membro protótipo da
família Flaviviridae, um grupo de pequenos (40 a 60
nm), envoltos em sentido positivo, vírus de fita simples
de RNA que se replicam no citoplasma de células
infectadas. O vírus da febre amarela é um único
sorotipo e é conservado antigenicamente, de modo
que a vacina protege contra todas as cepas do vírus. No
Pedro Philippo

Problema 5
nível da sequência de nucleotídeos, é possível distinguir
sete genótipos principais representando a África
Ocidental (dois genótipos), a África Central e Oriental e
Angola (três genótipos) e a América do Sul (dois
genótipos).
Etiopatogenia
Um mosquito fêmea infectado inocula cerca de 1.000 a
100.000 partículas de vírus por via intradérmica durante
a alimentação do sangue. A replicação do vírus começa
no local da inoculação, provavelmente nas células
dendríticas da epiderme, e se espalha através dos
canais linfáticos para os linfonodos regionais. As células
linfoides, particularmente monócitos-macrófagos e
grandes histiócitos, parecem ser os tipos de células
preferidas para a replicação primária. O vírus atinge
outros órgãos pela linfa e depois pela corrente
sanguínea, semeando outros tecidos. Grandes
quantidades de vírus são produzidas no fígado, nos
gânglios linfáticos e no baço e são liberadas no sangue.
Durante a fase virêmica (dias três a seis), a infecção pode
ser transmitida aos mosquitos que se alimentam de
sangue.
A resposta imune celular nessa doença é complexa,
envolvendo linfócitos CD8, células T citotóxicas,
macrófagos, células polimorfonucleares, linfócitos T
CD4 (S100) e células natural killer. O padrão celular da
resposta imune é determinado, principalmente, por
linfócitos T CD4 e, em menor grau, por linfócitos T CD8.
As citocinas produzidas pelas células imunes têm um
padrão de resposta observável em modelos
experimentais e na infecção humana. Caracteriza-se por
elevada expressão de TNF-α, IFN-γ e TGF-β,
especialmente nos casos fatais humanos. A imunidade
humoral com produção de anticorpos IgM (de fase
aguda) e IgG, ambos neutralizantes do vírus, são a mais
importante arma do sistema imune contra esse
microrganismo.
Fisiopatologia
A febre amarela é caracterizada por disfunção hepática,
insuficiência renal, coagulopatia e choque. A principal
região afetada do lóbulo hepático é a zona média, com
preservação de células que delimitam a veia central e os
tratos portais. O antígeno viral localiza-se na zona
média, indicando que é o local da lesão viral direta.
Cargas muito altas de vírus foram encontradas no
fígado e no baço de casos fatais.
Módulo 304 - DRAMA 3
Nos casos graves, lesão celular, dano endotelial,
microtrombose, coagulação intravascular disseminada
(CIVD), anóxia tecidual, oligúria e choque relacionam-se
ao desbalanço nos teores de citocinas. TNF-α e outras
citocinas produzidas por macrófagos, bem como a ação
de células T citotóxicas, desencadeariam esse quadro.
A lesão dos hepatócitos é caracterizada por
degeneração eosinofílica com cromatina nuclear
condensada (corpúsculos de Councilman/Rocha Lima) e
não pela necrose de balão e rarefação vista na hepatite
viral. A morte das células hepáticas é devida à apoptose
(células de Kupffer, hepatócitos e macrófagos
infectados). Hepatócitos na zona média do lóbulo
hepático expressam o ligante Fas e os linfócitos que se
infiltram no fígado medeiam a apoptose. Células
inflamatórias, principalmente células CD4+, estão
presentes em baixo número; números menores de
células NK e CD8+ estão presentes. Não há alteração da
arquitetura reticular do fígado. Nos casos não-fatais, a
cicatrização é completa sem fibrose pós-necrótica. Em
casos fatais, aproximadamente 80% dos hepatócitos
sofrem necrose coagulativa.
O dano renal é caracterizado por degeneração
eosinofílica e alteração gordurosa do epitélio tubular
renal sem inflamação. Acredita-se que esses achados
sejam resultado tanto da lesão viral direta quanto de
alterações inespecíficas devido à hipotensão e à
síndrome hepatorrenal. A lesão focal no miocárdio,
caracterizada por degeneração celular e alteração
gordurosa, é o resultado da replicação viral. A diátese
hemorrágica na febre amarela é devida à diminuição da
síntese de fatores de coagulação dependentes de
vitamina K pelo fígado, coagulação intravascular
disseminada e disfunção plaquetária.
A fase tardia da doença é caracterizada por choque
circulatório. O mecanismo subjacente pode ser a
desregulação de citocinas, como na síndrome da sepse.
Em uma série de pacientes com febre amarela fatal, os
níveis de citocinas pró-inflamatórias (interleucina [IL] -
6, antagonista do receptor de IL-1, fator de necrose
tumoral [TNF] -alfa e proteína indutível por interferon-
10) estavam elevados em comparação com pacientes
com febre amarela não fatal. Os pacientes que morrem
de febre amarela apresentam edema cerebral na
autópsia, provavelmente o resultado de disfunção
microvascular. Grandes quantidades de antígeno de
fixação do complemento (presumivelmente NS1) foram
encontradas no sangue de pacientes com febre amarela
gravemente doentes.
Pedro Philippo

Problema 5
Quadro Clínico
O espectro clínico da febre amarela inclui:
✓ Infecção subclínica;
✓ Doença febril abortiva e inespecífica sem
icterícia;
✓ Doença com risco de vida com febre, icterícia,
insuficiência renal e hemorragia.
A febre amarela afeta todas as idades, mas a gravidade
da doença e letalidade é maior em adultos mais velhos.
O início da doença aparece abruptamente de três a seis
dias (mediana de 4, 3 dias) após a picada de um
mosquito infectado. A doença clássica é caracterizada
por três etapas:
1) Período de infecção;
2) Período de remissão;
3) Período de intoxicação.
Período de infecção
O período de infecção consiste em viremia, que dura de
três a quatro dias. O paciente é febril e se queixa de mal-
estar generalizado, dor de cabeça, fotofobia, dor
lombossacra, dor nos membros inferiores, mialgia,
anorexia, náuseas, vômitos, agitação, irritabilidade e
tontura. Os sintomas e sinais são relativamente
inespecíficos; nessa fase, é virtualmente impossível
distinguir a febre amarela de outras infecções agudas.
Ao exame físico, o paciente parece agudamente doente
com vermelhidão da pele, vermelhidão das conjuntivas
e das gengivas e sensibilidade epigástrica. O aumento
do fígado com sensibilidade pode estar presente. A
língua é caracteristicamente vermelha na ponta e nas
laterais com um revestimento branco no centro. A
pulsação é lenta em relação à intensidade da febre
(sinal de Faget). A temperatura é tipicamente de 39ºC,
mas pode subir até 41ºC.
Anormalidades laboratoriais incluem leucopenia (1500
a 2500 por microL) com neutropenia relativa; A
leucopenia ocorre rapidamente após o início da doença.
Os níveis séricos de transaminase começam a subir 48
e 72 horas após o início da doença, antes do
aparecimento da icterícia. O grau de anormalidades das
enzimas hepáticas nesse estágio pode predizer a
gravidade da disfunção hepática mais tardiamente na
doença.
Período de Remissão
Módulo 304 - DRAMA 4
Um período de remissão que dura até 48 horas pode
seguir o período de infecção, caracterizado pela
redução da febre e dos sintomas. Pacientes com
infecções abortivas se recuperam nesse estágio.
Aproximadamente 15% dos indivíduos infectados com
o vírus da febre amarela entram no terceiro estágio da
doença.
Período de Intoxicação
O período de intoxicação começa do terceiro ao sexto
dia após o início da infecção, com retorno da febre,
prostração, náusea, vômito, dor epigástrica, icterícia,
oligúria e diátese hemorrágica. A viremia termina nesta
fase e os anticorpos aparecem no sangue. Esta fase é
caracterizada por disfunção variável de múltiplos
órgãos, incluindo o fígado, os rins e o sistema
cardiovascular. A falência de múltiplos órgãos na febre
amarela está associada a altos níveis de citocinas pró-
inflamatórias similares às observadas na sepse
bacteriana e na síndrome da resposta imune sistêmica
(SIRS).
♣ Disfunção Hepática: a disfunção hepática devido à
febre amarela difere de outras hepatites virais, em que
os níveis séricos de aspartato aminotransferase (AST)
excedem os da alanina aminotransferase (ALT). Isso
pode ser devido à lesão viral concomitante ao miocárdio
e ao músculo esquelético. Os níveis são proporcionais à
gravidade da doença. Em um estudo, os níveis médios
de AST e ALT em casos fatais foram 2766 e 660 U,
respectivamente, enquanto que em pacientes
sobreviventes com icterícia, os níveis médios foram de
929 e 351 U. Os níveis de fosfatase alcalina são normais
ou apenas ligeiramente elevados. Os níveis de
bilirrubina direta são tipicamente entre 5 e 10 mg / dL,
com níveis mais altos nos casos fatais do que nos não-
fatais.
♣ Disfunção Renal: o dano renal é caracterizado por
oligúria, azotemia e níveis muito altos de proteína na
urina (proteinúria, hematúria e cilindrúria). Os níveis
séricos de creatinina são três a oito vezes normais. Em
alguns pacientes que sobrevivem à fase hepática, a
insuficiência renal predomina. A morte é precedida por
anúria virtualmente completa.
♣ Hemorragia: a hemorragia é um componente
proeminente da terceira fase da doença, incluindo
hematêmese (vômito negro), melena, hematúria,
metrorragia, petéquias, equimoses, epistaxe,
gengivorragias e sangramento nos locais de punção
com agulha. A hemorragia gastrointestinal pode
Pedro Philippo

Problema 5
contribuir para o colapso circulatório. Anormalidades
laboratoriais incluem elevação do hematócrito,
trombocitopenia, tempo prolongado de protrombina e
reduções globais nos fatores de coagulação
sintetizados pelo fígado (fatores II, V, VII, IX e X). Alguns
pacientes apresentam achados sugestivos de
coagulação intravascular disseminada, incluindo
fibrinogênio e fator VIII diminuídos e a presença de
produtos de divisão de fibrina.
♣ Lesão Miocárdica: o significado clínico da lesão
miocárdica é pouco compreendido e provavelmente foi
subestimado em estudos clínicos. Em alguns casos, o
aumento cardíaco agudo foi documentado durante o
curso da infecção. O eletrocardiograma pode mostrar
bradicardia sinusal sem defeitos de condução,
anormalidades ST-T, particularmente ondas T elevadas
e extra-sístoles. Bradicardia e miocardite podem
contribuir para hipotensão, redução da perfusão e
acidose metabólica em casos graves. A arritmia foi
sugerida para explicar os relatos raros de morte tardia
durante a convalescença.
♣ Disfunção do Sistema Nervoso Central: os pacientes
apresentam sinais variáveis de disfunção do sistema
nervoso central (SNC), incluindo delirium, agitação,
convulsões, estupor e coma. Em casos graves, o líquido
cefalorraquidiano está sob pressão aumentada e pode
conter proteína elevada, mas sem células. Alterações
patológicas incluem hemorragias perivasculares
microscópicas e edema. Dada a ausência de alterações
inflamatórias sugestivas de neuroinvasão viral e
encefalite, as alterações do SNC provavelmente se
devem à encefalopatia metabólica. A encefalite viral da
verdadeira febre amarela é extremamente rara.
Desfecho
O resultado é determinado durante a segunda semana
após o início, quando o paciente morre ou se recupera
rapidamente. Aproximadamente 20 a 50 por cento dos
pacientes que entram no período de intoxicação
sucumbem à doença. Os sinais de pior prognóstico
incluem anúria, choque, hipotermia, agitação, delírio,
soluços intratáveis, convulsões, hipoglicemia,
hipercalemia, acidose metabólica, respirações de
Cheyne-Stokes, estupor e coma.
A convalescença pode estar associada à fadiga que
dura por várias semanas. Em alguns casos, a icterícia e
as elevações das transaminases séricas podem persistir
por meses, embora tais pacientes possam ter febre
amarela sobreposta a outras doenças hematológicas ou
Módulo 304 - DRAMA 5
hepáticas. O resultado da febre amarela parece ser
comparável em pacientes com ou sem antigenemia de
superfície da hepatite B.
As complicações da febre amarela incluem
superinfecções bacterianas, como pneumonia,
parotidite e sepse. Mortes tardias durante a
convalescença ocorrem raramente e foram atribuídas a
miocardite, arritmia ou insuficiência cardíaca.
Diagnóstico
O diagnóstico é feito por sorologia, detecção do
genoma viral pela reação em cadeia da polimerase
(PCR), isolamento viral ou histopatológico e imuno-
histoquímica em tecidos pós-morte.
♣ Sorologia: o diagnóstico sorológico é melhor
realizado usando um ensaio imunoenzimático (ELISA)
para IgM. A presença de anticorpos IgM em uma única
amostra fornece um diagnóstico presuntivo; a
confirmação é feita por um aumento no título entre
amostras emparelhadas, agudas e convalescentes ou
uma queda entre amostras de convalescença precoces e
tardias.
A persistência de anticorpos da vacina viva atenuada
pode complicar a interpretação dos resultados de IgM.
Além disso, reações cruzadas com outros flavivírus
complicam o diagnóstico da febre amarela por métodos
sorológicos, particularmente na África, onde múltiplos
flavivírus circulam. O teste de neutralização é mais
específico, mas requer um laboratório especializado.
♣ Testes Rápidos: testes diagnósticos rápidos incluem
PCR para detectar genoma viral no sangue ou tecido e
ELISA para determinação do anticorpo IgM. O
sequenciamento de RNA de próxima geração
amplificado diretamente do sangue tem sido usado para
confirmar o diagnóstico. Essas ferramentas estão cada
vez mais disponíveis em laboratórios nacionais e
regionais nas áreas endêmicas. Um teste de diagnóstico
de febre amarela mediada por loop de transcrição
reversa (RT-LAMP), que não requer equipamento de
termociclagem e pode ser lido visualmente, mostrou-se
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Problema 5
promissor como um teste rápido e sensível para uso em hospitalizados, recebendo hidratação venosa, vitamina
condições de campo. K (10 ml/kg/dia por 3 dias) e hemoderivados (hemácias,
plasma fresco congelado e/ou plaquetas) conforme a
♣ Isolamento do Vírus: o isolamento do vírus é
necessidade.
realizado pela inoculação de culturas de mosquitos ou
células de mamíferos, inoculação intracerebral de
camundongos amamentados ou inoculação
intratorácica de mosquitos. O vírus também pode ser
recuperado do tecido hepático post-mortem.

♣ Patologia: a biópsia hepática durante a doença

devido à febre amarela nunca deve ser realizada, pois
pode ocorrer hemorragia fatal. O exame Pacientes que tiveram o diagnóstico de febre amarela
histopatológico post-mortem do fígado frequentemente confirmado e se curaram não precisam ser vacinados,
demonstra as características típicas da febre amarela, pois adquirem imunidade natural.
incluindo a necrose da zona média. Um diagnóstico
definitivo pós-morte pode ser feito por coloração
imunocitoquímica para o antígeno da febre amarela no
fígado, coração, baço ou rim.

Diagnóstico Diferencial
Os diagnósticos diferenciais da febre amarela incluem:
hepatites virais (A, B, C, D e E); influenza; dengue;
malária; febre tifoide; leptospirose; febre Q; febres
hemorrágicas.

Tratamento Todas as terapias antivirais estão em um estágio inicial

O tratamento da febre amarela consiste em cuidados
de suporte; não há terapia antiviral específica
disponível. O manejo dos pacientes pode ser melhorado
pelos cuidados intensivos modernos, mas isso
geralmente não está disponível em áreas remotas onde
a febre amarela geralmente ocorre.
de desenvolvimento para uso na febre amarela. A
ribavirina é eficiente contra o vírus da febre amarela,
mas apenas em concentrações muito elevadas que não
podem ser atingidas clinicamente.
Malária

Cuidados de suporte devem incluir manutenção da

nutrição, prevenção de hipoglicemia, sucção
nasogástrica para evitar distensão e aspiração gástrica,
tratamento de hipotensão por reposição de fluidos e
drogas vasoativas se necessário, administração de
oxigênio, tratamento da acidose metabólica,
tratamento de sangramento com plasma fresco
congelado, diálise se indicado por insuficiência renal e
tratamento de infecções secundárias.

Casos clinicamente leves, sem alterações laboratoriais

importantes, a princípio, podem ser manejados no
domicílio, com hidratação oral e sintomáticos (ex.:
antitérmicos, analgésicos etc.). O paciente e seus
familiares devem estar orientados quanto à necessidade
de retornar ao serviço de saúde caso surjam sinais de
alarme. Casos clinicamente moderados a graves (e/ou
com alterações laboratoriais importantes) devem ser

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