ARTIGO DE REVISÃO

Atualizações em Coagulação:
Os Anticoagulantes Orais Não Antagonistas
da Vitamina K (NOACs)
Updates on Coagulation: Non-Vitamin K Antagonist Oral
Anticoagulants (NOACs)

Isabel Vitória Figueiredo1, Marta Lavrador1, Ana Margarida Freitas2, Brenda Madureira3, Carla Mendes
Campos4, Elizabete Vale Gonçalves5, Francisco Machado6, Jorge Fortuna6, José Feio6, Margarida
Castel-Branco1, Helena Catarino7, Marisa Caetano6, Nuno Vilaça Marques6, Paulo Tavares de Almeida8,
Catarina Luz Rodrigues Oliveira9
1. Faculdade de Farmácia, Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal
2. Hospital CUF Descobertas, Lisboa, Portugal
3. Hospital de São Francisco Xavier, Lisboa, Portugal
4. Unidade Local de Saúde de Matosinhos, Hospital Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal
5. Administração Regional de Saúde do Centro, IP, Coimbra, Portugal
6. Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal
7. Hospital da Luz Torres de Lisboa, Lisboa, Portugal
8. Hospital Garcia de Orta, Almada, Portugal
9. Hospital de Vila Franca de Xira, Vila Franca de Xira, Portugal

9
Autor Correspondente:
Isabel Vitória Figueiredo, isabel.vitoria@netcabo.pt
Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, Pólo das Ciências da Saúde,
Azinhaga de Santa Comba 3000-548 Coimbra

Recebido: 03/07/2018; Aceite: 22/11/2018

DOI: https://doi.org/10.25756/rpf.v10i4.184

Resumo
Os anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina K (NOACs) surgiram como uma alternativa tera-
pêutica aos antagonistas da vitamina K (VKAs). Os NOACs vieram revolucionar a anticoagulação oral,
estando indicados para a prevenção de fenómenos tromboembólicos em doentes com fibrilhação auricular
não valvular e para a prevenção primária e secundária do tromboembolismo venoso, nomeadamente trom-
boses venosas profundas e embolia pulmonar.
Dada a crescente utilização destes anticoagulantes, é importante um aumento do conhecimento acerca dos
mesmos, nomeadamente das suas indicações clínicas, precauções especiais de uso, as suas características
farmacocinéticas e farmacodinâmicas, características posológicas e formas de monitorização.
Neste sentido, a Associação Portuguesa de Farmacêuticos Hospitalares (APFH) reuniu-se para discutir
aspetos críticos desta matéria e, com base na atual evidência científica disponível, adotar uma posição con-
sensual acerca da visão da APFH sobre os aspetos chave e atualizações sobre a coagulação.
Os resultados e conclusões do trabalho focaram-se nas razões da escolha dos diferentes anticoagulantes
(VKAs e NOACs), e, concretamente em relação aos NOACs, nas necessidades de monitorização, em con-
siderações acerca de populações de risco, tempos de semivida, adesão e falhas na toma dos medicamentos,
interações farmacológicas mais relevantes, contraindicações e precauções, antídotos disponíveis, mecanis-
mos de avaliação da anticoagulação e switch entre os vários anticoagulantes.
Palavras-chave: Anticoagulantes; Antídotos/uso terapêutico; Coagulação Sanguínea/efeitos dos fármacos;
Embolia Pulmonar/prevenção e controlo; Fibrilhação Auricular/complicações; Testes de Coagulação San-
guínea; Tromboembolia Venosa/prevenção e controlo; Vitamina K/antagonistas & inibidores

Rev Port Farmacoter | 2018;10:160-170

 ARTIGO DE REVISÃO

Abstract
Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) have appeared as a therapeutic alternative to
vitamin K antagonists (VKAs). NOACs introduction has changed oral anticoagulation. They are clinically
indicated for the prevention of thromboembolic phenomena in patients with non-valvular atrial fibrillation
and for the primary and secondary prevention of venous thromboembolism, specifically deep vein
thrombosis and pulmonary embolism.
Accounting for the growing use of these anticoagulants, it is important to enhance the knowledge about
them, namely their clinical indications, special precautions in use, pharmacokinetic and pharmacodynamic
characteristics, dosing information and monitoring forms.
As a consequence of this growing awareness, the Portuguese Association of Hospital Pharmacists (APFH)
came together to discuss critical aspects regarding this issue. Based on the current available scientific evi-
dence, APFH aimed to adopt a consensual position on key aspects and new updates on coagulation.
The results and conclusions of this meeting focused on the reasons for choosing between VKAs and NOACs.
When it comes to NOACs, the working group focused on the monitoring needs, risk populations, half-lives,
questions regarding adherence, pharmacological interactions, contraindications and precautions, available
antidotes, mechanisms of anticoagulation evaluation and switch between different anticoagulants.
Keywords: Anticoagulants; Antidotes/therapeutic use; Atrial Fibrillation/complications; Blood Coagula-
tion/drug effects; Blood Coagulation Tests; Pulmonary Embolism/prevention & control; Venous Thrombo-
embolism/prevention & control; Vitamin K/antagonists & inhibitors

10

de fator Xa se formam aproximadamente 1000 molécu-

Introdução
Os anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina
K – em inglês, non-vitamin K antagonist oral anticoagulants
(NOACs) – surgiram como uma alternativa terapêuti-
ca aos antagonistas da vitamina K (em inglês, vitamin K
antagonists – VKAs) como a varfarina.1 Efetivamente, os
NOACs vieram revolucionar a anticoagulação oral, es-
tando concretamente indicados para a prevenção de fe-
nómenos tromboembólicos em doentes com fibrilhação
auricular (FA) não valvular e para a prevenção primária
e secundária do tromboembolismo venoso, nomeada-
mente tromboses venosas profundas (TVP) e embolia
pulmonar (EP).
Os NOACs, também designados por alguns autores
como anticoagulantes orais diretos, destacam-se por
apresentarem um ratio eficácia/segurança superior em
relação aos VKAs. De facto, caracterizam-se por, ao
contrário dos VKAs, apresentarem um efeito farmaco-
lógico mais previsível, não necessitarem de monitori-
zação contínua e manifestarem menos interações com
alimentos e outros fármacos.2
A ação dos NOACs na cascata da coagulação diferencia-
-se da dos VKAs pelo facto de os primeiros exercerem
um antagonismo direto, não dependente de vitamina K,
sobre os fatores Xa e IIa (trombina). Assim, tendo em
conta que, na cascata da coagulação, por cada molécula
Rev Port Farmacoter | 2018;10:160-170
las de trombina, a inibição seletiva destes fatores con-
cretiza o efeito antitrombótico dos NOACs, por redu-
ção na produção de fibrina e consequente redução da
formação de trombos.3
O rivaroxabano, o apixabano e o edoxabano são inibi-
dores diretos do fator Xa e o dabigatrano é um inibidor
direto da trombina (IIa). Há ligeiras diferenças no me-
canismo de ação dos primeiros: o rivaroxabano é um ini-
bidor direto do fator Xa, altamente seletivo, inibindo a
formação de trombina sem, contudo, inibir a trombina
preformada e sem ter efeito direto sobre as plaquetas4;
o apixabano é um inibidor potente, reversível, direto e
altamente seletivo para o local ativo do fator Xa, não
necessitando de antitrombina III para a atividade anti-
trombótica e inibindo tanto o fator Xa livre como ligado
ao coágulo, bem como o complexo protrombinase, ini-
bindo indiretamente a agregação plaquetária induzida
pela trombina5; o edoxabano é também um inibidor
direto e reversível, altamente seletivo, do fator Xa, ini-
bindo apenas o fator Xa livre e o complexo protrombi-
nase.6 Por sua vez, o dabigatrano etexilato é uma peque-
na molécula de pró-fármaco que não possui atividade
farmacológica: após administração oral, o dabigatrano
etexilato é rapidamente absorvido e convertido no seu
principal metabolito ativo, dabigatrano, através de hi-
drólise catalisada por esterases presentes no plasma e

no fígado. O dabigatrano é um potente inibidor direto
da trombina, competitivo e reversível, inibindo a trom-
bina livre, a trombina ligada à fibrina e a agregação pla-
quetária induzida pela trombina.7
Os diferentes NOACs apresentam, contudo, algumas
diferenças entre si que não se esgotam na diferença do
alvo terapêutico. De facto, as características farmacoci-
néticas de cada um dos fármacos diferem, com impacto
na biodisponibilidade, bem como na forma de tomar e
no esquema posológico. Assim, e embora a influência
da glicoproteína-P (gp-P) na absorção seja transversal
a todos os NOACs, a biodisponibilidade do dabigatra-
no (3% a 7%) é substancialmente menor do que a dos
demais NOACs (50% para o apixabano, 62% para o
edoxabano e 66% para o rivaroxabano). Importa, ain-
da, realçar que a biodisponibilidade do rivaroxabano
aumenta para aproximadamente 100% quando toma-
do com alimentos, não havendo qualquer influência no
dabigatrano e apixabano e uma interferência mínima
no edoxabano. Relativamente à clearance renal, ela é de
80% para o dabigatrano, 50% para o edoxabano, 35%
para o rivaroxabano, e 27% para o apixabano, enquanto
a clearance não renal é, respetivamente, 20%, 50%, 65%
e 73%. No que diz respeito ao metabolismo hepático,
verifica-se que há influência do CYP3A4 na eliminação
hepática do rivaroxabano e do apixabano, sendo no
entanto inexistente para o dabigatrano e minor para o
edoxabano. A utilização simultânea com inibidores da
bomba de protões (IBPs) ou antagonistas dos rece-
tores H2 conduz a uma diminuição da biodisponibili-
dade do dabigatrano, não produzindo qualquer efeito
nos restantes NOACs. O apixabano e o rivaroxabano
podem ainda ser triturados e utilizados em sondas na-
sogástricas, sem comprometimento na biodisponibili-
dade, ao contrário do dabigatrano, cujas cápsulas não
podem ser abertas. As diferenças refletem-se também
no número de tomas diárias, tendo o dabigatrano e o
apixabano um esquema posológico que contempla duas
tomas diárias, enquanto o rivaroxabano e o edoxabano
têm apenas uma toma diária.2,8
A compreensão do comportamento farmacocinético é,
pois, essencial para identificar e selecionar o fármaco
mais adequado. Mas há outros parâmetros específicos,
nomeadamente respeitantes a cada doente e a cada si-
tuação clínica, que devem ser considerados para efeti-
vamente se proceder à escolha do NOAC mais indicado.
Assim, a idade, as funções renal e hepática, o peso e ou-
tras características clínicas particulares devem ser tidas
em conta. Também a toma de outros medicamentos que
podem ser contraindicados ou que podem originar in-
terações fármaco-fármaco deve ser examinada, pois em
ARTIGO DE REVISÃO
bora o potencial de interações expectável seja inferior
ao dos VKAs, este não pode ser negligenciado.2
Embora as vantagens associadas aos NOACs sejam ine-
gáveis, não estão isentos de inconvenientes, nomeada-
mente a inexistência de antídotos aprovados capazes de
reverter a ação dos fármacos, o preço mais elevado com-
parativamente à varfarina e a ainda insuficiente evidên-
cia científica sobre a utilização de NOACs em situações
clínicas específicas. Deste modo, o presente documento
pretende responder a questões da prática clínica essen-
ciais aquando da utilização de NOACs, servindo como
um guia prático e consensual acerca das decisões a tomar
perante determinados cenários clínicos específicos.
Métodos
A Associação Portuguesa de Farmacêuticos Hospita-
lares (APFH) organizou uma reunião temática sobre
o tema “Atualizações em Coagulação e Esclerose Múl-
tipla”. Relativamente ao tema da coagulação, foram
criados grupos de trabalho para a discussão de aspetos
críticos desta matéria, de modo a reunir informação
tendo em conta a atual evidência científica disponível e,
assim, adotar posições concretas que refletissem a visão
11
e posicionamento da APFH sobre aspetos-chave e atua-
lizações sobre a questão da coagulação. Assim, os temas
alvo de análise e discussão entre os diferentes grupos de
trabalho abordaram os seguintes aspetos:
1– Escolha do anticoagulante: VKA ou NOAC?
2– Necessidade de monitorização (função renal/função
hepática)
3– Populações de risco - ajustes posológicos
4– Tempo de semivida/adesão/falhas na toma
5– Interações farmacológicas (mais relevantes), con-
traindicações e precauções
6– Antídoto (em caso de hemorragia grave)
7– Avaliação da anticoagulação
8– Switch.
Os diferentes grupos de trabalho procederam a uma
revisão da bibliografia e compilaram informação sobre
os diferentes temas. Para cada um deles, apresentaram
propostas resultantes do consenso entre os diferentes
membros, resultando em recomendações finais que re-
presentam o posicionamento da APFH.
Resultados e conclusões
Tendo em conta a bibliografia consultada e a discus-
são nos diferentes grupos de trabalho acima mencio-
nados, apresenta-se, seguidamente, toda a informa-
ção reunida que reflete as principais conclusões de
cada um dos grupos.
Rev Port Farmacoter | 2018;10:160-170
 ARTIGO DE REVISÃO
1 - Escolha do anticoagulante – VKA ou NOAC?
A escolha do anticoagulante a usar depende das situa-
ções clínicas específicas a tratar. Assim, há condições
clínicas que obrigam a utilização de VKAs em detri-
mento de NOACs, nomeadamente nos seguintes casos:
• Doente com clearance da creatinina abaixo de
15 mL/minuto (ou inferior a 30 mL/minuto para o da-
bigatrano);
• Doente com prótese mecânica;
• Presença de estenose mitral reumática moderada ou
grave;
• Trombo no ventrículo esquerdo.
Há condições que não permitem usar nem NOACs nem
VKAs. Um doente com cancro ativo não pode ser tra-
tado com VKAs ou NOACs, devendo nestas situações
optar-se por heparina de baixo peso molecular, sendo
que para as mulheres grávidas a sua utilização também
está contraindicada.
Há, contudo, situações em que o doente tanto pode ser
tratado com VKAs como NOACs, correspondendo a
situações em que imperam as decisões médicas e fami-
liares bem como questões de carácter socioeconómico.2
12
No entanto, e tendo sempre em conta as condições clí-
nicas específicas de cada doente, as guidelines europeias
consideram que os NOACs são a melhor opção relativa-
mente aos VKAs, por apresentarem menor risco de he-
morragia cerebral, pela comodidade posológica que lhes
é característica, uma vez que são de dose fixa, por não
necessitarem de controlo da coagulação e por apresen-
tarem menos interações farmacológicas e alimentares.2
Contudo, aquando da escolha da terapêutica com
NOAC, é imperativa a avaliação de diferentes parâme-
tros, nomeadamente da presença de insuficiência hepá-
tica, da existência de terapêuticas concomitantes (de-
signadamente fármacos com metabolização hepática
pelo CYP450 e fármacos que sejam substrato da gp-P)
e avaliação da clearance da creatinina. Além disso, devem
considerar-se fatores relativos à comodidade posológica
e devem ser ponderadas as características do doente.2
No caso concreto de doentes que estão hipocoagulados
e que têm que fazer dupla antiagregação, deve reduzir-
-se a dose dos NOACs para a dose mínima estudada.
2 - Necessidade de monitorização (função renal/
função hepática)
Depois de avaliada a necessidade de anticoagulação oral
é recomendado monitorizar, pelo menos anualmente,
os seguintes parâmetros, a fim de se poder escolher ade-
quadamente o fármaco e respetiva dose, dentro das in-
dicações aprovadas:
Rev Port Farmacoter | 2018;10:160-170
• Hemoglobina;
• Função hepática;
• Função renal (avaliada pela equação de Cockcroft-
-Gault).2
No que respeita à doença hepática grave, associada a
coagulopatia ou risco de hemorragia grave, nenhum
anticoagulante está recomendado. Já na afeção hepá-
tica ligeira a moderada, todos os NOACs devem ser
utilizados com precaução.
Relativamente à função renal, se o valor da clearance da
creatinina for 60 mL/minuto,
≥ deve ser repetida conforme
o valor por 10 meses (CLCr/10). Deve igualmente ser
avaliada quando se suspeitar de um declínio da função
renal durante o tratamento (por exemplo, em casos de
hipovolémia, desidratação ou utilização concomitante
de determinados medicamentos). Quando a CLCr <15
mL/minuto, os NOACs estão excluídos,4-6 sendo que,
no caso concreto do dabigatrano, a sua utilização está
excluída para valores de CLCr <30 mL/minuto.7
A função renal deve ser avaliada mais frequentemente,
pelo menos de 6 em 6 meses, em doentes potencialmente
comprometidos, nomeadamente em idosos (≥75-80
anos) e doentes frágeis, especialmente para os doentes
que tomem dabigatrano ou edoxabano.2
Nas Fig.s 1 a 4, para cada um dos NOACs, apresenta-
-se o algoritmo de ajustes de doses para diferentes va-
lores de clearance de creatinina.
3 - Populações de risco – ajustes posológicos
Há determinadas populações de risco que requerem
ajustes posológicos dos NOACs.
Assim, no caso específico do dabigatrano, conside-
ram-se populações de risco as seguintes:
• Doentes com compromisso renal moderado (CLCr
30-50 mL/minuto);
• Idade superior a 80 anos;
• Risco hemorrágico aumentado (segundo a escala
Hasbled ≥3).
Nestes casos, recomenda-se uma redução da dose para
110 mg. O dabigatrano encontra-se, ainda, contraindi-
cado em doentes com insuficiência hepática moderada
a grave (classificação de Child-Pugh B e C).7
No caso do rivaroxabano, recomendam-se os seguin-
tes esquemas:
• Quando a CLCr ≥50 mL/minuto, a dose recomendada
é de 20 mg 1 vez/dia;
• Quando a CLCr <50 mL/minuto, recomenda-se o ajus-
te da dose para 15 mg 1 vez/dia;
O rivaroxabano não está indicado para valores de
CLCr <15 mL/minuto, estando ainda contraindicado em
 ARTIGO DE REVISÃO

Doente tem
fator de risco
para AVC

<15 mL/min 15-50 mL/min >50 mL/min

30 mg id 60 mg id

Figura 1. Algoritmo de ajustes de doses dos NOACs

para diferentes valores de clearance de creatinina - Inibidores potentes da gp-P
rivaroxabano
Abreviaturas: AVC - acidente vascular cerebral; CLCr - clearance
de creatinina; id - por dia (in die). Adaptado do resumo das
4
características do medicamento (RCM) rivaroxabano 30 mg id 30 mg id

Doente tem
fator de risco
para AVC
Figura 3. Algoritmo de ajustes de doses dos NOACs 13
para diferentes valores de clearance de creatinina -
ClCr estimada
edoxabano
Abreviaturas: AVC - acidente vascular cerebral; CLCr - clearance de
6
creatinina; id - por dia (in die). Adaptado do RCM edoxabano

<15 mL/min 15-29 mL/min 30 mL/min

Não Verificar
recomendado
2,5 mg 2 id
idade
Verificar peso
80 anos
Se 2 características
2,5 mg 2 id
Figura 2. Algoritmo de ajustes de doses dos NOACs
para diferentes valores de clearance de creatinina -
apixabano
Abreviaturas: AVC - acidente vascular cerebral; CLCr - clearance de
creatinina; id - por dia (in die). Adaptado do RCM apixabano
situações de insuficiência hepática moderada a gra-
ve (classificação de Child-Pugh B e C). Estes ajustes
posológicos são válidos para todas as indicações te-
rapêuticas.4
Relativamente ao apixabano, a dose normalmente
recomendada é de 5 mg 2 vezes/dia. Contudo, em si-
tuações de comprometimento renal moderado, isto é,
quando a CLCr <30 mL/minuto (mas >15 mL/minuto),
Verificar
recomenda-se uma diminuição da dose para 2,5 mg 2
creatinina
sérica
vezes/dia. Este ajuste posológico é também recomen-
dado para situações em que, embora a CLCr ≥30 mL/
60 Kg 133 µmol/l
minuto, se verifiquem duas das seguintes condições:
• Creatinina sérica ≥1,5 mg/dL;
• Idade ≥80 anos;
Se 1 característica • Peso ≤60 kg.
5 mg 2 id Se apenas se verificar um dos fatores prévios, a dose
recomendada é 5 mg 2 vezes/dia.5
Quanto ao edoxabano, a dose habitual é de 60 mg 1 vez/
dia. Contudo, para valores de CLCr entre 15 mL/minuto
e 49 mL/minuto, recomenda-se uma diminuição para
5 30 mg 1 vez/dia.6
Importa referir que há grupos de risco que são comuns
e que exigem especial atenção aquando da prescrição
de NOACs, nomeadamente indivíduos com risco au-
mentado de hemorragia. Neste grupo, inserem-se os
seguintes:
• Indivíduos com história de hemorragia gastrointes-
tinal;
• Indivíduos com cirurgia recente em órgão crítico;
• Trombocitopenia (quimioterapia);
• Score HAS-BLED ≥3.4-7

Rev Port Farmacoter | 2018;10:160-170

 ARTIGO DE REVISÃO
Doente tem
fator de risco
para AVC
30-50 mL/min
Idade >75 ou
Contraindicado Idade >80 anos elevado risco de
hemorragia
110 mg 2 id 110 mg 2 id 150 mg 2 id
Figura 4. Algoritmo de ajustes de doses dos NOACs para diferentes valores de clearance de creatinina - dabigatrano
Abreviaturas: AVC - acidente vascular cerebral; CLCr - clearance de creatinina; id - por dia (in die). Adaptado do RCM dabigatrano
14
4 - Tempo de semivida/adesão/falhas na toma
O tempo de semivida dos diferentes NOACs é
semelhante. Assim, o dabigatrano tem um tempo de
semivida de 12-17 horas, o rivaroxabano de 5-9 horas
(aumentando para 11-13 horas nos idosos), o apixabano
de 12 horas e o edoxabano de 9-11 horas.2
A ausência de uma monitorização contínua da tera-
pêutica com NOACs como a que ocorre com os VKAs
leva a que os doentes que tomam os primeiros sejam
vistos menos frequentemente durante o follow-up. Deste
modo, é muito importante educar os doentes e alertar
claramente para a importância de aderir estreitamente
ao tratamento e ao regime posológico. Assim, é essen-
cial explicar a forma de tomar (modalidade de uma dose
diária, 1 vez/dia, ou duas doses diárias, 2 vezes/dia), se o
medicamento deve ser tomado com alimentos e explicar
aos doentes que não devem descontinuar os NOACs,
tendo em conta que há um rápido declínio da sua ação
anticoagulante.2
Os doentes devem ainda ser alertados para não se esque-
cerem de tomar ou levar consigo a medicação quando
viajam. Deve, portanto, ser incentivada a educação do
doente, com a disponibilização de folhetos, instruções
e o cartão de anticoagulação específico de cada doente
e a reeducação a cada renovação de prescrição. O envol-
vimento familiar deve igualmente ser encorajado, bem
como a utilização de sistemas de alerta (como caixas
dispensadoras, blisters identificativos dos dias da admi-
Rev Port Farmacoter | 2018;10:160-170
>50 mL/min
Idade <75 anos Idade 75-80 anos Idade >80 anos
Baixo risco
150 mg 2 id elevado risco de
150 mg 2 id 110 mg 2 id
hemorragia
110 mg 2 id
7
nistração, SMS, aplicações para telemóvel) para se as-
segurar uma adesão adequada. A consulta farmacêutica
poderá ainda ser uma mais-valia, com o envolvimento
dos farmacêuticos na monitorização da adesão à tera-
pêutica.2,9
Deve obter-se uma adesão superior a 80%, no sentido
de garantir o efeito anticoagulante, sendo importante
tomar os diferentes NOACs sempre à mesma hora.2
Questões relativas a erros de doses são muito frequentes.
Quanto ocorre esquecimento na toma de um NOAC, se
o esquecimento for até 50% do tempo para a próxima
toma, deve tomar-se essa dose e manter o horário habi-
tual. Assim, para NOACs com regime posológico de 2
vezes/dia (dabigatrano e apixabano):
• O doente pode tomar a dose esquecida até 6 horas
após a toma prevista.
Para NOACs com uma única toma diária (rivaroxabano
e edoxabano):
• O doente pode tomar a dose esquecida até 12 horas
após o horário suposto, sendo que, se já não for possível,
a dose deve ser saltada e já só é tomada a dose que estava
prevista.
Concluindo, se o esquecimento for superior a 50% do
tempo para a próxima toma, não duplicar a dose e tomar
no horário habitual. Nos casos em que há incerteza na
toma do medicamento, isto é, se o doente não se lembra
se tomou ou não o medicamento, não deve tomar e deve
aguardar pela próxima toma.2

Nos casos em que ocorre duplicação de uma dose, deve
agir-se da seguinte forma:
• NOACs com regime 2 vezes/dia – esquece-se a próxi-
ma dose e reinicia-se tudo normal após 24 horas;
• NOACs com regime 1 vez/dia – o doente deve con-
tinuar o regime normalmente, isto é, sem saltar a dose
seguinte.2
5 - Interações farmacológicas (mais relevantes),
contraindicações e precauções
Os NOACs têm baixo potencial de interações farmaco-
lógicas. Contudo, estas podem ocorrer e é importante
estar atento às características farmacocinéticas dos
fármacos e à presença de medicação concomitante e de
comorbilidades quando são prescritos NOACs.
Um importante mecanismo de interação comum a to-
dos os NOACs é o facto de todos eles sofrerem efluxo
pela gp-P após a sua absorção no intestino. A gp-P pode
também estar envolvida na clearance renal, resultando
numa inibição competitiva que pode resultar em níveis
plasmáticos aumentados.2 Ora, tendo em conta que vá-
rios fármacos usados em doentes com FA não valvular,
uma das principais indicações dos NOACs, são inibi-
dores da gp-P (nomeadamente o verapamilo, a amio-
darona e a quinidina), é essencial perceber a possível
interferência da utilização concomitante destes com os
diferentes NOACs, procedendo-se, quando necessário,
a ajustes de dose.
A eliminação hepática via CYP3A4 está envolvida na
clearance hepática do rivaroxabano e do apixabano, pelo
que a inibição ou indução deste CYP pode afetar as con-
centrações plasmáticas destes NOACs e, portanto, o seu
efeito, pelo que deve ser avaliada em cada contexto.4,5
Assim, no caso concreto do dabigatrano, que tem uma
biodisponibilidade substancialmente inferior aos res-
tantes NOACs, pequenas flutuações na sua absorção
podem ter grande impacto nos níveis plasmáticos. Des-
te modo, e sendo o dabigatrano um substrato da gp-P, a
utilização concomitante com inibidores da gp-P resulta
num aumento das concentrações plasmáticas de dabi-
gatrano. Assim, a utilização simultânea de dabigatrano
e fortes inibidores da gp-P, nomeadamente cetoconazol
sistémico, ciclosporina, itraconazol e dronedarona, está
contraindicada. Relativamente à utilização concomi-
tante de dabigatrano com inibidores fracos a moderados
da gp-P, nomeadamente amiodarona, quinidina, vera-
pamilo e ticagrelor, deve haver uma precaução especial.
Já a utilização concomitante de dabigatrano e indutores
da gp-P, tais como rifampicina, hipericão, carbamazepi-
na e fenitoína, pode resultar numa diminuição das con-
centrações do primeiro, pelo que a sua coadministração
ARTIGO DE REVISÃO
deve ser evitada. Também a utilização simultânea com
clopidogrel, ácido acetilsalicílico e anti-inflamatórios
não esteroides aumenta o risco de hemorragia gastroin-
testinal, pelo que deve haver precaução na utilização
com estes fármacos.2,7
Relativamente ao apixabano, é um fármaco que é subs-
trato da gp-P e do CYP3A4. Assim, a utilização conco-
mitante de apixabano com inibidores potentes da gp-P
e do CYP3A4, tais como cetoconazol, itraconazol, vori-
conazol e posaconazol e inibidores da protease do VIH
(por exemplo, ritonavir) não é recomendada. Também
a utilização simultânea com indutores potentes da gp-P
e do CYP3A4, de que são exemplos a rifampicina, a fe-
nitoína, a carbamazepina, o fenobarbital ou o hipericão,
pode levar a uma redução nas concentrações plasmáti-
cas de apixabano.2,5
O rivaroxabano constitui igualmente um substrato da
gp-P e do CYP3A4, pelo que a utilização simultânea
com inibidores potentes da gp-P e do referido CYP (tais
como cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaco-
nazol ou inibidores da protease do VIH) não é recomen-
dada. Da mesma forma, a administração concomitante
com indutores do transportador e da enzima deve ser
evitada.2,4 15
Em relação ao edoxabano, substrato do transportador
de efluxo gp-P, a sua utilização simultânea com inibi-
dores da gp-P resulta num aumento das concentrações
plasmáticas do mesmo. Contudo, apenas para a utiliza-
ção concomitante com ciclosporina, dronederona, eri-
tromicina ou cetoconazol é necessária uma redução da
dose para 30 mg uma vez por dia, não sendo necessária
para a coadministração com quinidina, verapamilo ou
amiodarona. Já a utilização simultânea com induto-
res da gp-P (por exemplo, fenitoína, carbamazepina,
fenobarbital ou hipericão) pode originar redução das
concentrações plasmáticas de edoxabano, pelo que o
edoxabano deve ser utilizado com precaução quando
coadministrado com indutores da gp-P.2,6
Além da utilização simultânea com outros fármacos,
também a presença de condições clínicas específicas
exigem uma avaliação cuidada aquando da prescrição
de NOACs. Deste modo, constituem contraindicações
transversais a todos os NOACs a existência de hiper-
sensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos
excipientes mencionados, a presença de hemorragia ati-
va clinicamente significativa, a gravidez e amamentação
e a presença de lesões ou condições, se consideradas
como apresentando um risco significativo de grande
hemorragia.4-7
Além das contraindicações acima apresentadas, há tam-
bém situações que implicam precaução na utilização de
Rev Port Farmacoter | 2018;10:160-170
 ARTIGO DE REVISÃO

NOACs, nomeadamente doentes com compromissos
renal e hepático, doentes para cirurgia e doentes com
baixo peso corporal (peso ≤60 kg, nos casos concretos
do apixabano e edoxabano).4-7
6 - Antídoto (em caso de hemorragia grave)
Doses de NOACs superiores às recomendadas expõem
os indivíduos a um risco aumentado de hemorragia. Isto
pode acontecer quando ocorre uma toma excessiva do
NOAC (intencional ou não) ou quando surge uma in-
tercorrência que motive um aumento das concentrações
plasmáticas dos NOACs acima dos níveis terapêuticos
(nomeadamente uma falência renal ou uma administra-
ção de fármacos que conduza a uma interação fármaco-
-fármaco, entre outros). Em caso de uma sobredosagem
com menos de duas horas de evolução, a utilização de
carvão ativado pode ser útil na redução da absorção de
qualquer um dos NOACs.2 Contudo, dependendo da
gravidade da hemorragia, são necessárias outras medi-
das, como se encontra esquematizado na Fig. 5.
Relativamente à utilização de antídotos específicos
para os NOACs (Fig. 6), apenas o dabigatrano tem já
um antídoto aprovado – idarucizumab.10 É um fragmen-
to de anticorpo monoclonal humanizado (Fab) que se
liga ao dabigatrano com uma afinidade muito elevada,
aproximadamente 300 vezes mais potente que a afini-
dade de ligação do dabigatrano à trombina. Está indicado
para doentes adultos tratados com dabigatrano quando é

Hemorragia em doente com NOAC

16

Hemorragia
life-threatening

Figura 5. Medidas a adotar em caso de hemorragias ligeira, moderada a grave e life-threatening em doentes a tomar
NOACs.
Abreviaturas: CLCr – Clearance da creatinina; Hb – hemoglobina; GI – gastrointestinal; GV – glóbulos vermelhos; IV - intravenoso; NOAC -
anticoagulante oral não antagonista da vitamina K. Adaptado de Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K
2
antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation

Rev Port Farmacoter | 2018;10:160-170

 ARTIGO DE REVISÃO

máximo de NOAC no teste ocorre na sua concentração

Aprovado:
IDARUCIZUMAB
Alvo:
FDA - OUT 2015 plasmática máxima, que é aproximadamente 3 horas
Dabigatrano
EMA – NOV 2015 após a toma.2
Fase IV
As Fig.s 7 e 8 apresentam os diferentes ensaios qualita-
Alvo:
ANDEXANET ALFA
Inibidores do FXa
Doentes com tivos e quantitativos recomendados para cada um dos
hemorragia
NOACs.2,4-7
CIRAPARANTAG Alvo: Fase II
(PER977) Universal Avaliação

DABIGATRANO
Figura 6. Antídotos aprovados e em desenvolvimento para
NOACs e outros anticoagulantes.
Abreviaturas: EMA - Agência Europeia do Medicamento; FDA - Food and
Drug Administration; NOAC - anticoagulante oral não antagonista da
vitamina K
aPTT ECT

necessária a reversão rápida dos efeitos anticoagulantes,

nomeadamente para intervenções cirúrgicas emergentes/
urgentes e em hemorragias com risco de vida ou descon-
troladas.10 Os inibidores diretos do fator Xa têm já um
antídoto em desenvolvimento – andexanet alfa – que se
encontra em fase IV de desenvolvimento, estando tam-
bém a ser desenvolvido um outro antídoto com alvo para
várias classes de anticoagulantes (ciraparantag).11
Figura 7. Testes qualitativos e quantitativos para
avaliação do dabigatrano.
Abreviaturas: aPTT - tempo de tromboplastina parcial ativado; dTT -
tempo de trombina diluído; ECT - tempo de ecarina
17

7 - Avaliação da anticoagulação APIXABANO, RIVAROXABANO E EDOXABANO

Uma das principais vantagens dos NOACs relativamente
aos VKAs reside no facto de não requererem uma moni-
torização laboratorial contínua, nem haver a necessidade
de ajustes posológicos em resposta a alterações nos parâ-
Rivaroxabano: TP pode dar alguma
metros de coagulação laboratoriais. No entanto, a avalia- -FXa
sensibilidade dos diferentes
ção da exposição ao fármaco e do seu efeito anticoagulan- reagentes variem
te pode justificar-se em situações de emergência, como
no caso de hemorragia grave ou eventos tromboembó- Figura 8. Testes qualitativos e quantitativos para
licos, necessidade de cirurgia de urgência ou em outras avaliação dos inibidores do fator Xa.
situações clínicas particulares, como insuficiências renal Abreviaturas: anti-FXa - anti-fator Xa; TP - tempo de protrombina

e hepática, interações fármaco-fármaco ou suspeitas de

sobredosagem.2
Neste sentido, estão disponíveis alguns testes que per-
mitem fazer uma avaliação qualitativa e quantitativa dos
diferentes NOACs. Os testes qualitativos permitem ava-
liar a presença dos fármacos, incluindo-se aqui o tempo
de protrombina (TP), o tempo de tromboplastina parcial
ativado (aPTT) e o tempo de trombina (TT). Já os testes
quantitativos permitem avaliar a concentração plasmá-
tica dos NOACs, nomeadamente o tempo de trombina
diluído (dTT) ou tempo de ecarina (ECT), o teste cro-
mogénico de ecarina (ECA) e, especificamente para os
inibidores do fator Xa, os testes anti-Xa. Para a sua cor-
reta aplicação e interpretação é importante conhecer o
momento da última administração do NOAC em rela-
ção ao momento da amostra de sangue. De facto, o efeito
8 - Switch
Por vezes são necessárias alterações na terapêutica
anticoagulante. O switch entre as diferentes terapias
anticoagulantes exige que seja assegurado o efeito
anticoagulante pretendido, mas também que o risco
de hemorragias seja minimizado. Para que estas pre-
missas sejam cumpridas, há fatores farmacocinéticos
e farmacodinâmicos que devem ser considerados,
tendo em conta o contexto e as condições clínicas in-
dividuais de cada doente.2
Doentes que entrem no hospital bem controlados
(sem eventos prévios ou INR/TTR) com a tera-
pêutica de ambulatório (VKAs ou NOACs) devem
manter o fármaco durante o internamento. No en-
tanto, por exemplo, em caso de insuficiência renal, a

Rev Port Farmacoter | 2018;10:160-170

 ARTIGO DE REVISÃO

enoxaparina deverá ser a opção preferida em interna-
mento, tendo em conta a grande experiência de utili-
zação em contexto hospitalar.2
Em contexto de alta hospitalar, é incontornável a neces-
sidade da reconciliação da terapêutica para um switch
adequado. O switch para NOACs em contexto de alta,
por exemplo, quando bem suportado pelas caracterís-
ticas socioeconómicas do doente e quando feito com o
acompanhamento farmacêutico/médico adequado, é
desejável. Contudo, efetivamente, tendo em conta a im-
portância da terapêutica anticoagulante e o potencial
impacto de uma utilização incorreta dos diferentes an-
ticoagulantes, é crítica a intervenção dos profissionais
de saúde para a melhor orientação dos doentes.
O switch entre as diferentes terapêuticas anticoagulan-
tes difere consoante o tipo de anticoagulantes envolvi-
dos. A Fig. 9 esquematiza os passos a adotar em dois
cenários terapêuticos distintos.

18

Figura 9. Switch entre terapias anticoagulantes (alteração de VKA para NOAC e de NOAC para VKA).
Abreviaturas: INR- International Normalized Ratio; NOAC - anticoagulante oral não antagonista da vitamina K; VKA - antagonistas da vitamina K.
Adaptado de Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular
2
atrial fibrillation

Rev Port Farmacoter | 2018;10:160-170

 ARTIGO DE REVISÃO

Agradecimentos Hacke W, et al. Updated European Heart Rhythm Association

practical guide on the use of non-Vitamin K antagonist
Os autores gostariam de prestar os seus agradecimentos
anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation.
aos participantes das diferentes mesas de trabalho e
Europace. 2015;17:1467–507. doi: 10.1093/europace/euv309.
discussão, nomeadamente Ana Filipa Cardoso, Adriana
3. Correia-da-Silva M, Sousa E, Marques F, Pinto MM. Estado da
Machado, Aida Batista, Ana Catarina Romualdo Afonso
arte na terapêutica anticoagulante: Novas abordagens. Acta Farm
Domingues Machado, Ana Godinho, Ana Luís Correia
Port. 2013; 2:67-78.
de Sampaio Viana, Ana Resende Oliveira Barbosa Leão,
4. Bayer Pharma A.G. Xarelto® - Resumo das Características do
Ana Rita Gaspar, Ana Rita Ribeiro Tinoco, Ana Rute
Medicamento. [Acedido em Setembro 2017]. Disponível em: http://
Brilhante Sobral Filipe, Ana Rute da Silva Vaz, Andrea
www.ema.europa.eu/docs/pt_PT/document_library/EPAR_-_
Borges, Andreia da Silva e Sousa Martins, Bruno Miguel
Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf
Pedro Nunes, Carla Ferrer, Carla Maria Loureiro Lopes
5. Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG. Eliquis® - Resumo
Arriegas, Carolina de Magalhães Queiroz Nunes, Cátia
das Características do Medicamento. [Acedido em Setembro
Alexandra Pires Pereira, Cláudia Breda, Cláudia Susana
2017]. Disponível em: http://www.ema.europa.eu/docs/
Santos Leite Lopes Alves, Cristiana Soraia Ferreira
pt_PT/document_library/EPAR_-_Product_Information/
Baptista Ramos, Élia Maria da Silva Almeida, Francisco
human/002148/WC500107728.pdf
de Almeida Sá de Brito Rodrigues, Helena Fernanda
6. Daiichi-Sankyo Europe GmbH. Lixiana® - Resumo das
Pinho das Neves, Inês Maria de Almeida Lopes, Isabel
Características do Medicamento. [Acedido em Setembro
Vaz, Janete Fernandes Pereira, Joana Pais M Abrantes
2017]. Disponível em: http://www.ema.europa.eu/docs/
Cardoso, Leila Ramdani, Liliana Calixto, Lydia Martins
pt_PT/document_library/EPAR_-_Product_Information/
Gomes, Márcia Nunes Loureiro, Margarida Souto de
human/002629/WC500189045.pdf
Carvalho Seabra, Maria Cristina M. Coelho, Maria
7. Boehringer Ingelheim International GmbH. Pradaxa® -
João Mola , Maria Manuela Pereira Rodrigues, Mariana
Resumo das Características do Medicamento. [Acedido em
da Costa Gonçalves Rui Caetano Cosme, Norberto 19
Setembro 2017]. Disponível em: http://www.ema.europa.eu/
Loureiro Cardoso, Patrocínia Maria Pinto de Castro e
docs/pt_PT/document_library/EPAR_-_Product_Information/
Rocha, Paulina Maria Ferreira Aguiar, Pedro Miguel
human/000829/WC500041059.pdf
Margarido Cardoso, Rita Vilaverde, Rosana Marise
8. Marques da Silva P. Velhos e novos anticoagulantes orais.
Farinha de Andrade, Sandra Paula Pataca Carreira,
Perspetiva farmacológica. Rev Port Cardiol. 2012;31 Suppl 1:6-16.
Sandra Priscila Pinho Martins, Sofia Margarida dos
9. Vrijens B, Heidbuchel H. Non-vitamin K antagonist oral
Santos Ferreira de Jesus, Sónia Alexandra Ramos Dias
anticoagulants: Considerations on once- vs. twice-daily regimens
Teixeira, Susana Torgal, Tânia Cristina dos Santos
and their potential impact on medication adherence. Europace.
Laranjeira, Teresa Soares, Tiago Miguel Assis Correia,
2015;17:514–23. doi: 10.1093/europace/euu311.
Vasco Lobo Neves.
10. Boehringer Ingelheim International GmbH. Praxbind® -

Responsabilidades Resumo das Características do Medicamento. [Acedido em

Setembro 2017]. Disponível em: http://www.ema.europa.eu/
Éticas Conflitos de Interesse: Os autores declaram a
docs/pt_PT/document_library/EPAR_-_Product_Information/
inexistência de conflitos de interesse na realização do
human/003986/WC500197462.pdf
presente trabalho.
11. Crowther M, Cuker A. How to reverse bleeding in patients
Fontes de Financiamento: Não existiram fontes exter-
on direct oral anticoagulants? Kardiol Pol. 2019;77(1):3-11. doi:
nas de financiamento para a realização deste artigo.
10.5603/KP.a2018.0197.

Ethical Disclosures
Conflicts of Interest: The authors report no conflict of
interest.
Funding Sources: No subsidies or grants contributed
to this work.

Referências
1. Lip GY, Camm AJ, Hylek EM, Halperin JL, Weitz JI. Non-
vitamin K antagonist oral anticoagulants: an appeal for consensus
on terminology. Chest. 2014;145:1177-8. doi: 10.1378/chest.13-2951.
2. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC,

Rev Port Farmacoter | 2018;10:160-170