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Modalidades Terapêuticas Baseadas em Proteínas
Benjamin Leader e David E. Golan
Introdução
Caso
Usos das Proteínas em Medicina
Grupo I: Proteínas Terapêuticas com Atividade Enzimática ou
Reguladora
Grupo II: Proteínas Terapêuticas com Especificidade de Ligação
INTRODUÇÃO
Mais do que qualquer outra classe de macromoléculas no cor-
po humano, as proteínas desempenham funções dinâmicas e
diversas. As proteínas catalisam reações bioquímicas, formam
receptores e canais nas membranas, proporcionam um suporte
intracelular e extracelular e transportam moléculas no interior
das células ou de um órgão para outro. Nesses últimos 40 anos,
os cientistas não apenas decifraram o código genético — a cópia
para a produção de proteínas —, como também estabeleceram a
seqüência genética completa em muitos organismos, incluindo
os seres humanos. Na atualidade, estima-se que existem 25.000
a 40.000 genes diferentes no genoma humano, e, com a junção
(splicing) alternativa dos genes e a modificação pós-tradução
de proteínas (por exemplo, através de clivagem, fosforilação,
acilação e glicosilação), é provável que o número de proteínas
funcionalmente distintas seja muito maior. Quando analisadas
sob a perspectiva dos mecanismos de doença, essas estimati-
vas representam um imenso desafio para a medicina moderna,
visto que pode ocorrer doença quando qualquer uma dessas
proteínas exibe mutações ou outras anormalidades ou encontra-
se presente em concentrações anormalmente altas ou baixas.
Entretanto, quando analisadas sob a perspectiva da terapêu-
tica, essas estimativas representam uma enorme oportunidade
para utilizar modalidades terapêuticas baseadas em proteínas
no alívio da doença. No momento atual, mais de 70 proteínas
ou peptídios diferentes estão aprovados para uso clínico pela
U.S. Food and Drug Administration (FDA), e um número muito
maior encontra-se em fase de desenvolvimento.
As modalidades terapêuticas baseadas em proteínas têm
várias vantagens sobre as substâncias que consistem em peque-
nas moléculas (SMD, small-molecule drugs). Em primeiro
lugar, as proteínas desempenham, com freqüência, um conjunto
de funções altamente específicas e complexas, que não podem
ser imitadas por compostos químicos. Em segundo lugar, como
a ação das proteínas é altamente específica, os fármacos basea-
Grupo III: Vacinas com Proteínas
Grupo IV: Proteínas para Diagnóstico
Desafios das Modalidades Terapêuticas Baseadas em Proteínas
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
dos em proteínas têm, com freqüência, menos possibilidade
de interferir nos processos biológicos normais e causar efeitos
adversos. Em terceiro lugar, como o organismo produz natu-
ralmente muitas das proteínas que são utilizadas como formas
de terapia, essas substâncias são freqüentemente bem toleradas
e têm menos tendência a desencadear respostas imunes. Em
quarto lugar, para doenças com mutação ou deleção de genes, as
modalidades terapêuticas baseadas em proteínas podem propor-
cionar um tratamento de reposição efetivo, sem a necessidade
de terapia gênica, que, no momento atual, não está ainda dispo-
nível para a maioria dos distúrbios genéticos. Em quinto lugar,
o tempo levado para o desenvolvimento clínico e a aprovação
de modalidades terapêuticas baseadas em proteínas pela FDA
pode ser mais rápido que os da SMD. Um estudo publicado em
2003 mostrou que o tempo médio de desenvolvimento clínico
e aprovação foi mais de 1 ano mais rápido para 33 terapias
protéicas aprovadas entre 1980 e 2002, em comparação com
294 SMD aprovadas durante o mesmo período. Por fim, como
as proteínas são singulares na sua forma e função, as compa-
nhias farmacêuticas conseguem obter uma proteção da patente
de longo alcance para as terapias protéicas. Essas últimas duas
vantagens fazem com que as proteínas sejam interessantes do
ponto de vista financeiro em comparação com os compostos
químicos, que freqüentemente podem ser copiados com ligeiras
modificações que escapam da proteção da patente e que podem
levar mais tempo para obter aprovação regulamentar.
As modernas terapias protéicas consistem em proteínas puri-
ficadas de uma ampla variedade de diferentes microrganismos e
estão sendo cada vez mais produzidas por engenharia genética,
utilizando a tecnologia do DNA recombinante. As proteínas
não-recombinantes são purificadas a partir de sua fonte nati-
va, como as enzimas pancreáticas do pâncreas de suínos e o
inibidor da alfa-1-proteinase do plasma humano de vários
doadores. Os sistemas de produção para as proteínas recombi-
nantes incluem bactérias, leveduras, células de insetos, células
de mamíferos e animais e plantas transgênicas. O sistema de
escolha pode ser determinado pelo custo da produção ou pelas
860 | Capítulo Cinqüenta e Três
modificações da proteína (por exemplo, glicosilação, fosforila-
ção ou clivagem proteolítica) necessárias para a sua atividade
biológica. Por exemplo, as bactérias não efetuam reações de
glicosilação, enquanto cada um dos outros sistemas biológicos
anteriormente mencionados produz um tipo ou padrão diferente
de glicosilação. Os padrões de glicosilação das proteínas exer-
cem efeitos notáveis sobre a atividade, a meia-vida e a imuno-
genicidade da proteína recombinante no corpo. Por exemplo,
a meia-vida da eritropoietina nativa, um fator de crescimento
importante na produção de eritrócitos (ver adiante), pode ser
prolongada através do aumento da glicosilação da proteína. A
darbepoietina é um análogo da eritropoietina desenvolvido
para conter dois aminoácidos adicionais, que são substratos
de reações de glicosilação de extremidade amino. Quando
expresso em células do ovário de hamster chinês (CHO, Chi-
nese hamster ovary), o análogo é sintetizado com cinco cadeias
de carboidrato N-terminais em lugar de três; essa modificação
faz com que a meia-vida da darbepoietina seja três vezes mais
longa que a da eritropoietina.
As proteínas produzidas pela tecnologia do DNA recombi-
nante têm todas as vantagens das proteínas não-recombinantes,
com os seguintes benefícios adicionais. Em primeiro lugar, a
transcrição e a tradução do gene humano exato leva a uma maior
atividade específica da proteína e a uma menor probabilidade
de rejeição imunológica pelo paciente (ver o exemplo adiante
da insulina bovina, em comparação com a insulina humana
recombinante). Em segundo lugar, a proteína recombinante é
freqüentemente produzida de modo mais eficiente e econômi-
co e em quantidades potencialmente ilimitadas. Um exemplo
notável é encontrado na modalidade terapêutica baseada em
proteínas para doença de Gaucher, um distúrbio congênito crô-
nico do metabolismo dos lipídios, causado pela deficiência da
enzima beta-glicocerebrosidase. Os pacientes com essa doença
apresentam, em sua maioria, hepatoesplenomegalia, aumento
da pigmentação cutânea e lesões ósseas dolorosas. Embora os
pacientes possam ser tratados com beta-glicocerebrosidase
purificada a partir da placenta humana, esse tratamento exi-
ge a purificação da proteína de 50.000 placentas por paciente
por ano. Essa exigência obviamente representa um limite para a
quantidade de proteína purificada disponível para pacientes que
apresentam essa doença. Na atualidade, dispõe-se de uma forma
recombinante (embora de custo extremamente alto) de beta-gli-
cocerebrosidase. A proteína recombinante não apenas está dis-
ponível em quantidades suficientes para tratar um número muito
maior de pacientes com a doença, mas também elimina o risco de
doenças transmissíveis (por exemplo, virais ou por príons) asso-
ciadas à purificação da proteína derivada da placenta humana.
Isso ilustra o terceiro benefício das proteínas recombinantes em
comparação com as proteínas não-recombinantes, que consiste
na redução da exposição a doenças animais ou humanas. Uma
quarta vantagem é a de que a tecnologia recombinante permite
a modificação de uma proteína para melhorar a sua função ou
especificidade. Nesse caso também, a beta-glicocerebrosidase
recombinante fornece um exemplo interessante. Quando essa
proteína é produzida por tecnologia recombinante, a substituição
do aminoácido arginina-495 pela histidina permite a adição de
resíduos de manose à proteína. A manose é reconhecida pelos
receptores de carboidratos endocíticos nos macrófagos e em mui-
tos outros tipos de células, permitindo que a enzima penetre mais
eficientemente nessas células e possa clivar o lipídio intracelu-
lar que se acumulou em quantidades patológicas, resultando em
melhor desfecho terapêutico.
Talvez o melhor exemplo de produção e uso terapêutico das
terapias protéicas seja fornecido pela história da insulina no
tratamento do diabetes melito tipo I (DM-I) e tipo II (DM-II).
Quando não tratado, o DM-I é uma doença que leva à debili-
dade grave e à morte, devido à falta do hormônio protéico, a
insulina, que estimula as células a desempenhar diversas fun-
ções relacionadas com a homeostasia da glicose e o metabo-
lismo intermediário. Em 1922, a insulina foi purificada pela
primeira vez do pâncreas bovino e suíno e utilizada na forma
de injeção diária para salvar a vida de pacientes com DM-I.
Pelo menos três obstáculos impediram o uso disseminado dessa
terapia protéica: (1) a disponibilidade de pâncreas animal para
purificação da insulina; (2) a redução do custo da purificação
da insulina a partir de pâncreas animal; e (3) o controle da
reação imunológica apresentada por alguns pacientes à insulina
de origem animal. Esses problemas foram resolvidos através
do isolamento do gene da insulina humana, “recombinação”
do gene com DNA bacteriano e manejo da Escherichia coli
utilizando a tecnologia do DNA recombinante para expressar
a insulina humana. Mediante cultura de grandes quantidades
dessas bactérias, foi possível obter uma produção em gran-
de escala de insulina humana. A insulina assim produzida era
abundante, barata, de baixa imunogenicidade e livre de outras
substâncias pancreáticas animais. A insulina recombinante foi
a primeira terapia protéica recombinante comercialmente dis-
ponível. Foi aprovada pela US FDA em 1982 e, desde então,
tem sido a principal terapia para o DM-I (e uma importante
terapia para o DM-II).
Os 25 anos que se seguiram à aprovação da insulina pela
FDA testemunharam uma notável expansão das proteínas no
arsenal farmacológico utilizado pelos médicos no tratamento da
doença. Conforme assinalado anteriormente, mais de 70 proteí-
nas diferentes (das quais mais de 40 produzidas pela tecnologia
recombinante) já estão aprovadas pela FDA para uso clínico. As
modalidades terapêuticas baseadas em proteínas são e continua-
rão sendo fundamentais no tratamento das doenças humanas.
n Caso
M.R. é um caixeiro viajante de 55 anos de idade que chega à
emergência de um pequeno hospital rural com queixa de dor no
peito esquerdo e tonteira. A dor começou de repente há 1 hora,
quando estava carregando uma grande caixa. A princípio, M.R. sentiu
que ia desmaiar, mas tanto a dor quanto a tonteira melhoraram
com o repouso e, por fim, desapareceram por completo depois
de 20 minutos. M.R. não acusa nenhum outro sintoma e não tem
nenhuma história de problemas clínicos. Não toma remédios, não
fuma, e seu pai faleceu inesperadamente em um acidente de carro
aos 53 anos. O exame físico revela ausência de febre, freqüência
cardíaca de 100 batimentos/min, pressão arterial de 150/90 mm
Hg e freqüência respiratória de 16 respirações/min. O oxímetro
de pulso indica 96% numa cânula nasal com fluxo de 2 litros de
oxigênio por minuto. M.R. parece estar se sentindo confortável, e o
restante do exame físico só é notável por uma quarta bulha cardíaca.
Não há evidências de sangue oculto nas fezes. O ECG revela taqui-
cardia sinusal sem elevação do segmento ST. A radiografia de tórax
apresenta-se normal. O painel químico obtido imediatamente revela
níveis normais de sódio, potássio, cloreto, bicarbonato, uréia san-
güínea (BUN) e creatinina. Estão sendo aguardados os resultados
dos estudos com biomarcadores cardíacos e provas de coagulação.
No momento de sua chegada à emergência, M.R. recebe aspirina,
metoprolol e nitroglicerina sublingual.
Por ocasião de sua internação, a troponina T de M.R. retorna a
um valor de 1,34 ng/mL (normal: 0 a 0,1 ng/mL), e o paciente
desenvolve uma depressão do segmento ST de 2 mm nas deri-

vações V1-V3 quando apresenta dor no peito. Nesse momento,
recebe também heparina, abciximab e clopidogrel, e a dor no peito
desaparece. A evolução clínica é estável durante a noite.
Todavia, no dia seguinte, M.R. apresenta uma dor subesternal
constritiva e diaforese, e o ECG revela elevação do segmento ST
de 4 mm nas derivações V2-V4. Como o cateterismo cardíaco não
está disponível no centro cardíaco regional durante pelo menos
4 horas, M.R. recebe tenecteplase na unidade coronariana, e a
aspirina, o metoprolol, a nitroglicerina, a heparina e o clopidogrel
são mantidos. Esse esquema estabiliza o paciente.
Depois de uma hospitalização de 5 dias sem incidentes, M.R.
é transferido ao centro cardíaco regional para a realização de cate-
terismo, com diagnóstico de angina instável, que evoluiu para o
infarto do miocárdio com elevação do segmento ST. Os planos
ambulatoriais incluem reabilitação cardíaca e tratamento com aspiri-
na, metoprolol, enalapril, espironolactona e nitroglicerina sublingual,
quando necessário.
QUESTÕES
n 1. Através de qual mecanismo atua o abciximab?
n 2. Como o abciximab pode aumentar a função do clopidogrel
e da aspirina neste caso?
n 3. Através de qual mecanismo atua a tenecteplase?
n 4. De que maneira a ação da tenecteplase difere daquela da
aspirina?
USO DAS PROTEÍNAS EM MEDICINA
As proteínas de fontes tanto recombinantes quanto não-recom-
binantes são utilizadas em uma ampla variedade de aplicações
clínicas, incluindo desde alívio de enfermidades digestivas
leves até correção de deficiências letais de proteínas e diag-
nóstico de doenças infecciosas. A classificação dessas terapias
de acordo com o seu mecanismo de ação possibilita uma apre-
ciação dos numerosos usos terapêuticos das proteínas (Quadro
53.1; ver também uma versão ampliada desse quadro no final
do capítulo). Algumas dessas proteínas podem ser utilizadas
clinicamente em mais de uma aplicação, de modo que essas
proteínas podem estar incluídas em mais de uma categoria.
GRUPO I: PROTEÍNAS TERAPÊUTICAS COM
ATIVIDADE ENZIMÁTICA OU REGULADORA
As proteínas incluídas nessa categoria atuam através de um
paradigma clássico, em que uma proteína endógena especí-
fica encontra-se deficiente, sendo o déficit corrigido mediante
tratamento com proteína exógena. As proteínas do Grupo Ia
são utilizadas para repor determinada atividade em casos de
deficiência ou de produção anormal de proteína. Essas proteí-
nas são utilizadas em uma variedade de afecções, desde o uso
de lactase em pacientes que carecem dessa enzima gastrintes-
tinal até a reposição de fatores vitais da coagulação sangüínea,
como o fator VIII e o fator IX em hemofílicos. Conforme
assinalado anteriormente, um exemplo clássico é fornecido pela
insulina no tratamento do diabetes. Outro exemplo importante
é o tratamento da fibrose cística, o distúrbio genético letal mais
comum. Nessa doença, defeitos no canal de cloreto codificado
pelo gene cftr levam à produção de secreções anormalmente
espessas, que podem impedir (entre outros efeitos) a passagem
das enzimas pancreáticas do ducto pancreático para o duodeno.
Essa anormalidade impede a digestão apropriada do alimento,
Modalidades Terapêuticas Baseadas em Proteínas | 861
resultando em desnutrição. Os pacientes com fibrose cística
são freqüentemente tratados com uma combinação de enzimas
pancreáticas isoladas de suínos — incluindo lipases, amilases
e proteases —, que permitem a digestão de lipídios, açúcares
e proteínas. Os pacientes que tiveram o pâncreas removido ou
que padecem de pancreatite crônica também podem benefi-
ciar-se desse tratamento. Outros exemplos notáveis incluem o
tratamento da doença de Gaucher com Cerezyme ou Cere-
dase, o tratamento da mucopolissacaridose I com laronidase,
da doença de Fabry com agalsidase beta, da deficiência con-
gênita de alfa-1-antitripsina com inibidor da alfa-1-proteinase
e da imunodeficiência combinada grave (IDCG) com adeno-
sina desaminase. Imunoglobulinas de vários doadores são
utilizadas no tratamento de pacientes com imunodeficiências
primárias.
Algumas vezes, pode ser conveniente aumentar a atividade
de determinada proteína plasmática que está presente em quan-
tidades normais. As proteínas do Grupo Ib são administradas
para aumentar a magnitude ou o tempo de atividade de deter-
minada proteína. As proteínas recombinantes incluídas nessa
categoria têm sido imensamente bem-sucedidas no tratamento
de defeitos hematopoiéticos. O exemplo mais proeminente é a
eritropoietina recombinante, um hormônio protéico secretado
pelo rim, que estimula a produção dos eritrócitos na medula
óssea. Em pacientes com anemia ou síndrome mielodisplásica
induzida por quimioterapia, utiliza-se a eritropoietina recom-
binante para aumentar a produção de eritrócitos e, assim,
melhorar a anemia. Em pacientes com doença renal crônica,
cujos níveis de eritropoietina endógena estão abaixo do nor-
mal, administra-se a proteína recombinante para corrigir essa
deficiência. A darbepoietina alfa é uma variante recombinante
da eritropoietina, com meia-vida mais longa (ver Introdução).
Os pacientes com neutropenia podem ser tratados com fator
de estimulação de colônias de granulócitos ou fator de esti-
mulação de colônias de granulócitos-monócitos (G-CSF ou
GM-CSF, respectivamente), que estimulam um aumento no
número de neutrófilos produzidos pela medula óssea, a fim
de que esses pacientes possam combater melhor as infecções
microbianas. De modo semelhante, pacientes com tromboci-
topenia podem ser tratados com interleucina-11 (IL-11), que
aumenta a produção de plaquetas, impedindo, assim, a ocor-
rência de complicações hemorrágicas.
A fertilização in vitro (FIV) e a imunorregulação consti-
tuem duas outras áreas ativas para a aplicação de proteínas do
Grupo Ib. Imediatamente antes da ovulação, a adeno-hipófise
produz normalmente níveis aumentados do hormônio folí-
culo-estimulante (FSH). Esses altos níveis de FSH podem
ser aumentados mediante tratamento com FSH recombinante,
resultando em maturação de um número aumentado de folículos
e em aumento do número de ovócitos disponíveis para FIV.
De forma semelhante, utiliza-se a gonadotropina coriônica
humana (hCG) recombinante na tecnologia de reprodução
assistida para promover a ruptura dos folículos, um processo
que precisa ocorrer antes do transporte dos ovócitos nas tubas
uterinas para fertilização. Foi desenvolvido um conjunto muito
maior de proteínas terapêuticas, que são ativamente utiliza-
das para fins de imunorregulação. A hepatite B e a hepatite
C crônicas, o sarcoma de Kaposi, o melanoma e alguns tipos
de leucemia e de linfoma têm sido tratados com uma ou mais
das seguintes formas de interferona: interferona consenso
(interferona alfa), interferona alfa-2a, peginterferona alfa-
2a, interferona alfa-2b e peginterferona alfa-2b. A “pegin-
terferona” refere-se a uma forma modificada da proteína em
que o polímero polietileno glicol (PEG) é acrescentado para
862 | Capítulo Cinqüenta e Três

QUADRO 53.1 Classificação Funcional das Modalidades Terapêuticas Baseadas em Proteínas

Grupo I: Proteínas Terapêuticas com Atividade Enzimática ou Reguladora
Ia: Reposição de uma proteína deficiente ou anormal
Fator VIII Beta-glicocerebrosidase Enzimas pancreáticas (lipase,
Fator IX Laronidase amilase, protease)
Insulina Agalsidase beta Lactase
Análogos da insulina (lispro, aspart, glargina) Inibidor da alfa-1-proteinase Adenosina desaminase
Hormônio do crescimento (GH) Imunoglobulinas misturadas

Ib: Aumento de uma via existente

Eritropoietina Alfa-interferona tipo I Ativador do plasminogênio tecidual
Darbepoietina alfa Interferona alfa-2a (IFN␣-2a) (tPA), alteplase
Fator de estimulação de colônias de granulócitos Peginterferona alfa-2a Reteplase (muteína por deleção do
(G-CSF) Interferona alfa-2b (IFN␣-2b) ativador do plasminogênio (rPA))
Fator de estimulação de colônias de Peginterferona alfa-2b Tenecteplase
granulócitos-macrófagos (GM-CSF) Interferona beta-1a (rIFN-␤) Fator VIIa
Interleucina-11 (IL-11) Interferona beta-1b (rIFN-␤) Drotrecogina alfa (proteína C
Hormônio folículo-estimulante (FSH) humano IFN-gama ativada)
Gonadotropina coriônica humana (HCG) Interleucina-2 (IL-2), fator de ativação dos Teriparatida (paratormônio humano
timócitos epidérmico (ETAF), aldesleucina 1-34)
Exenatida
Fator de crescimento derivado das
plaquetas (PDGF)
Tripsina
Nesiritida

Ic: Fornecimento de uma nova função ou atividade

Papaína L-asparaginase Lepirudina
Colagenase PEG-asparaginase Estreptoquinase
Dornase alfa, desoxirribonuclease humana I Etanercept
Grupo II: Proteínas Terapêuticas com Atividade Específica Especial
IIa: Interferência em uma molécula ou organismo através de sua ligação, bloqueando, assim, a sua função ou utilizando-o como alvo para
degradação
Rituximab Alefacept Omalizumab
Alentuzumab Efalizumab Palivizumab
Cetuximab Infliximab Enfuvirtida
Bevacizumab Anacinra Abciximab
Muromonab-CD3 Soro inume ovino antidigoxina,
Daclizumab fragmento Fab
Basiliximab Pegvisomanto

IIb: Estimulação de uma via de sinalização

Trastuzumab Tositumomab
IIc: Liberação de outros compostos ou proteínas
Gentuzumab ozogamicina I-131 tositumomab
Grupo III: Vacinas de Proteínas
IIIa: Proteção contra um agente estranho deletério
HBsAg OspA
IIIb: Tratamento de doença auto-imune
Acetato de glatirâmer (anteriormente
copolímero-1)
IgG Anti-Rh

IIIc: Tratamento do câncer

Atualmente em estudos clínicos
Grupo IV: Proteínas para Diagnóstico
DPPD Hormônio de liberação do hormônio de Hormônio tireoestimulante (TSH)
Antígenos HIV crescimento (GHRH) Glucagon
Antígenos da hepatite C Secretina

prolongar a absorção, diminuir a depuração renal, retardar a
degradação enzimática, aumentar a meia-vida de eliminação
e reduzir a imunogenicidade da interferona. A esclerose múl-
tipla pode ser tratada com interferona beta-1a e interferona
beta-1b. A interferona gama pode ser utilizada no tratamento
da osteopetrose grave e doença granulomatosa crônica (DCG),
enquanto o carcinoma de células renais metastático e o mela-
noma podem ser tratados com interleucina-2.
As proteínas do Grupo Ib também podem ter efeitos sobre
os processos de trombose e hemostasia, salvando a vida de
pacientes. A alteplase, um ativador do plasminogênio tecidu-
al (tPA) recombinante, é utilizada no tratamento de coágulos
sangüíneos potencialmente fatais em afecções como oclusão
das artérias coronárias e embolia pulmonar. O tPA endógeno é
secretado pelas células endoteliais que revestem os vasos san-
güíneos. O tPA secretado cliva normalmente o plasminogênio
em plasmina que, a seguir, degrada a fibrina e, portanto, lisa
os coágulos à base de fibrina. Embora o tPA endógeno possa
estar presente em níveis normais ou até mesmo aumentados
próximo ao local de um coágulo sangüíneo, pode ser necessária
a administração de quantidades relativamente grandes de tPA
exógeno para degradar esses coágulos. A reteplase, uma for-
ma geneticamente modificada do tPA recombinante, também é
utilizada no tratamento do infarto do miocárdio com elevação
do segmento ST. A tenecteplase, outro derivado do tPA obtido
por engenharia genética, possui maior especificidade do que
o tPA para ligação ao plasminogênio e, portanto, produz lise
mais eficaz da fibrina nos coágulos sangüíneos. A tenecteplase
foi o derivado do tPA utilizado para reabrir a artéria coronária
ocluída de M.R. quando sofreu infarto do miocárdio com eleva-
ção do segmento ST no dia seguinte após a sua internação. Ao
contrário do anticoagulante heparina, que poderia ter evitado a
propagação do quadro existente mas que não teria sido capaz de
lisar o coágulo que lá havia, o agente trombolítico tenectepla-
se conseguiu degradar o coágulo na artéria coronária de M.R.
(ver Cap 22 e Cap. 24). O fator da coagulação VIIa em níveis
suprafisiológicos pode catalisar a trombose e, portanto, inter-
romper o sangramento potencialmente fatal em pacientes com
hemofilia A ou B. Estudos recentes sugeriram que a proteína
C ativada recombinante pode melhorar a imunorregulação e
impedir reações de coagulação excessivas em pacientes com
sepse grave potencialmente fatal e disfunção orgânica.
Vários outros estados mórbidos também são tratados com
proteínas do Grupo Ib. A osteoporose grave é tratada com
injeções diárias de teriparatida (paratormônio humano
1-34 [PTH 1-34]), que estimula a formação óssea. O diabe-
tes tipo II é tratado com um composto mimético da incretina
recém-aprovado, a exenatida. A exenatida é um peptídio de
39 aminoácidos recombinante cuja seqüência se superpõe, em
parte, à do peptídio glucagon-símile-1 (GLP-1). A exemplo do
GLP-1, a exenatida diminui os níveis de glicose através de
vários mecanismos, incluindo supressão da produção excessiva
de glucagon, intensificação da resposta da insulina a uma carga
de glicose, diminuição da velocidade de esvaziamento gástrico,
resultando em absorção mais lenta da glicose, e diminuição
do apetite. A cicatrização de úlceras cutâneas e outras feridas
pode ser melhorada pelo uso do fator de crescimento derivado
das plaquetas (PDGF) ou tripsina. A insuficiência cardíaca
descompensada pode ser tratada com nesiritida, um peptídio
natriurético tipo B recombinante que causa relaxamento do
músculo liso vascular e que, portanto, permite ao coração bom-
bear contra níveis mais baixos de resistência vascular sistêmi-
ca. Conforme ilustrado pelos exemplos anteriores, a medicina
moderna não apenas identificou proteínas humanas importantes
Modalidades Terapêuticas Baseadas em Proteínas | 863
e suas funções, como também pode, hoje em dia, modificar os
níveis de atividade protéica quando o corpo humano é incapaz
de fazê-lo de modo ideal.
Em certas ocasiões, a atividade de determinada proteína é
desejável, apesar de o corpo não expressar normalmente essa
atividade. As proteínas do Grupo Ic contêm exemplos desse
paradigma, incluindo proteínas estranhas com novas funções
e proteínas endógenas que atuam em novo tempo ou local no
corpo. Por exemplo, a papaína é uma protease purificada do
mamão, Carica papaya. Essa proteína é utilizada terapeutica-
mente para degradar restos proteináceos em feridas. A cola-
genase, obtida da fermentação pelo Clostridium histolyticum,
pode ser utilizada para digerir o colágeno na base necrótica
de feridas. O desbridamento ou a remoção de tecido necrótico
mediados pela protease mostra-se útil no tratamento de queima-
duras, úlceras de decúbito, feridas pós-operatórias, carbúnculo
e outros tipos de feridas. A desoxirribonuclease humana I
recombinante também tem uma nova aplicação. Essa enzi-
ma recombinante, que normalmente é encontrada no interior
das células humanas, pode ser utilizada para degradar o DNA
que persiste sobre os neutrófilos mortos no trato respiratório
de pacientes com fibrose cística. Esse DNA poderia formar
tampões de muco, causando obstrução das vias respiratórias e
levando ao desenvolvimento de fibrose pulmonar, bronquiec-
tasia e pneumonias recorrentes. Assim, a tecnologia das pro-
teínas recombinantes permitiu à medicina moderna empregar
uma enzima normalmente intracelular em um ambiente extra-
celular.
Existem muitos outros exemplos bem-sucedidos dessa abor-
dagem inovadora das proteínas terapêuticas. Sabe-se, há muitos
anos, que certas formas de leucemia linfoblástica aguda (LLA)
são incapazes de sintetizar asparagina, exigindo, portanto, a
presença desse aminoácido para a sua sobrevida. A L-aspara-
ginase, purificada de E. coli, pode ser utilizada para reduzir os
níveis séricos de asparagina nesses pacientes, com conseqüente
inibição do crescimento das células cancerosas. Estudos da san-
guessuga medicinal, Hirudo medicinalis, revelaram que suas
glândulas salivares produzem hirudina, um potente inibidor da
trombina. O gene dessa proteína foi identificado, clonado e
utilizado com tecnologia recombinante para proporcionar uma
nova proteína terapêutica, a lepirudina, que impede a forma-
ção de coágulos em pacientes com trombocitopenia induzida
pela heparina (TIH). Os médicos e os cientistas podem utilizar
outros organismos para produzir proteínas capazes de degradar
coágulos já formados; por exemplo, a estreptoquinase é uma
proteína ativadora do plasminogênio produzida por estrepto-
cocos beta-hemolíticos do grupo C. O etanercept consiste em
uma nova fusão de duas proteínas humanas, o receptor do fator
de necrose tumoral (TNFr) e a região Fc do anticorpo humano
IgG1. A porção TNFr da molécula liga-se ao TNF em excesso
no plasma, enquanto a porção Fc da molécula é direcionada
para o TNF para destruição (ver discussão adiante). Através
da combinação dessas duas funções, o fármaco neutraliza os
efeitos deletérios do TNF (uma citocina que estimula o aumento
de atividade do sistema imune), proporcionando, assim, um
tratamento efetivo para a artrite inflamatória e a psoríase.
GRUPO II: PROTEÍNAS TERAPÊUTICAS COM
ESPECIFICIDADE DE LIGAÇÃO
A aprimorada especificidade de ligação dos anticorpos mono-
clonais pode ser explorada de diversas maneiras com o uso da
tecnologia do DNA recombinante. Muitas proteínas do Gru-
864 | Capítulo Cinqüenta e Três
po IIa, também conhecidas como imunoadesinas, utilizam
os sítios de reconhecimento de antígenos das moléculas de
imunoglobulina para orientar o sistema imune do organismo
a destruir alvos moleculares ou celulares específicos. Outras
imunoadesinas neutralizam as moléculas através da simples
ocupação física de uma região funcionalmente importante da
molécula. As imunoadesinas combinam os sítios de reconhe-
cimento de antígenos das imunoglobulinas conhecidas com a
região Fc da mesma imunoglobulina ou de uma imunoglobulina
relacionada. A região Fc pode ter uma molécula solúvel como
alvo para destruição, visto que as células do sistema imune
são capazes de reconhecer a região Fc, efetuar a endocitose
da molécula aderida e degradá-la química e enzimaticamente.
Quando ligada a moléculas especificamente reconhecidas sobre
a superfície de uma célula, a região Fc pode direcionar a célula
para a sua destruição pelo sistema imune. A destruição celular
pode ser mediada por macrófagos, por outras células imunes
ou pela fixação do complemento.
O infliximab é uma proteína do Grupo IIa. A exemplo
do etanercept (ver anteriormente), esse anticorpo monoclonal
produzido por tecnologia recombinante liga-se ao TNF-␣ e
é utilizado para neutralizar a ação do TNF-␣ em distúrbios
inflamatórios, como a artrite reumatóide e a doença intesti-
nal inflamatória. Outro exemplo do uso de uma proteína do
Grupo IIa consiste na prevenção de infecção grave pelo vírus
sincicial respiratório (RSV), que constitui uma das principais
causas de admissão hospitalar para doença respiratória infantil.
Os pacientes de alto risco recebem um anticorpo monoclonal
produzido por tecnologia recombinante, o palivizumab, que
se liga à proteína F do RSV, dirigindo, assim, a eliminação do
vírus do corpo mediada imunologicamente. A enfuvirtida é um
terceiro exemplo de uma proteína do Grupo IIa, que também é
utilizada no tratamento de uma doença infecciosa importante;
através de sua ligação à gp120/gp41, a proteína do envelope
do HIV responsável pela fusão do vírus com células do hos-
pedeiro, esse peptídio de 36 aminoácidos impede a alteração
conformacional da gp41 necessária para a fusão viral e, por
conseguinte, inibe a entrada do vírus na célula.
O campo da inibição molecular e celular mediada por anti-
corpos praticamente explodiu com novas aplicações no trata-
mento de doenças humanas. As proteínas terapêuticas do Grupo
IIa recém-desenvolvidas são demasiado numerosas para serem
descritas detalhadamente; segue-se uma lista parcial de doen-
ças-alvo e das proteínas do Grupo IIa utilizadas no tratamento
dessas doenças: linfoma não-Hodgkin de células B (proteína
alvo CD20, rituximab); leucemia linfocítica crônica de células
B (LLC-B) (proteína alvo CD52, alentuzumab); câncer color-
retal (inibidores do fator de crescimento epidérmico [EGF],
cetuximab e bevacizumab); psoríase (inibidor de CD2, ale-
facept, e inibidor de CD11a, efalizumab); artrite reumatóide
(antagonista do receptor de IL-1, anacinra); rejeição de órgãos
transplantados (inibidor de CD3, muromonab-CD3 [OKT3]);
rejeição de transplante renal (inibidores de CD25, daclizumab
e basiliximab); asma alérgica sazonal (inibidor do receptor de
mastócitos, omalizumab); isquemia cardíaca (antagonista da
glicoproteína plaquetária IIb/IIIa [gpIIb/IIIa], abciximab);
toxicidade da digoxina (inibidor da digoxina, porção Fab do
soro imune ovino antidigoxina); e acromegalia (inibidor
do receptor de hormônio do crescimento, pegvisomanto). O
número desses tratamentos utilizados hoje em dia fornece uma
indicação de que ainda serão desenvolvidas muito mais proteí-
nas terapêuticas utilizando a notável especificidade dos anti-
corpos monoclonais. O abciximab foi o anticorpo monoclonal
utilizado para aumentar os efeitos antiplaquetários da aspirina
e do clopidogrel no tratamento do infarto do miocárdio sem
elevação do segmento ST de M.R. Ao impedir a ligação do
fibrinogênio à gpIIb/IIIa sobre a superfície das plaquetas, o
abciximab inibe efetivamente a etapa de agregação plaquetária
da hemostasia primária (ver Caps. 22 e 24).
Muitos processos importantes são modulados por receptores
de superfície celular, que são ativados mediante ligação de seus
ligantes cognatos. Através de sua ligação a esses receptores, as
proteínas do Grupo IIb podem ativar vias de sinalização celula-
res e afetar profundamente a função das células. Os desfechos
incluem desde morte celular (através da indução de apoptose) e
infra-regulação da divisão celular até aumento da proliferação
celular. Embora tenha sido difícil provar que uma determinada
proteína de ligação de alvo medeia um efeito in vivo através da
modulação de uma via de sinalização específica, evidências in
vitro sugerem que esse tipo de modulação constitui o mecanismo
de ação de certas proteínas terapêuticas. Por exemplo, o trata-
mento de certos cânceres de mama, em que as células malignas
expressam o receptor de superfície celular Her2/Neu, é intensi-
ficado pela adição de trastuzumab (um anticorpo monoclonal
anti-Her2/Neu) ao esquema terapêutico. Embora o trastuzumab
contenha uma região Fc, é improvável que a simples orientação
do sistema imune para as células cancerosas da mama pelo tras-
tuzumab seja suficiente para medir a destruição celular. Com
efeito, muitos outros anticorpos monoclonais, com capacidades
semelhantes de reconhecer as células cancerosas da mama como
alvo, não conseguiram demonstrar qualquer eficácia in vivo. Na
verdade, como foi constatado que o anticorpo anti-Her2/Neu in
vitro induz eventos de sinalização intracelulares que controlam
o crescimento das células do câncer de mama, é provável que
a sinalização mediada pelo receptor seja responsável pela eficá-
cia do trastuzumab in vivo. Outro exemplo pode ser encontrado
no tratamento do linfoma não-Hodgkin folicular CD20-positi-
vo. Acredita-se que o tositumomab, um anticorpo monoclonal
dirigido contra CD20, iniba esse tipo de linfoma ao sinalizar as
células cancerosas a sofrer morte celular através do processo
de apoptose mediado por CD20. Embora algumas proteínas do
Grupo IIb estejam atualmente em uso clínico, um maior número
encontra-se em fase de desenvolvimento e provavelmente estará
disponível em breve.
Um dos grandes desafios da terapia farmacológica consiste
na liberação seletiva de SMD e de proteínas no alvo terapêutico
específico. Normalmente, o organismo utiliza proteínas para
efetuar o transporte especializado e a liberação de moléculas.
Na atualidade, uma área ativa de pesquisa visa compreender
os princípios de liberação específica de moléculas baseada em
proteínas, de modo que esses princípios possam ser aplicados
à farmacoterapia moderna. No momento atual, existem dois
exemplos de proteínas do Grupo IIc que permitem a liberação
de fármacos em local específico. Ambos os exemplos estão na
área da terapia do câncer. O gentuzumab ozogamicina liga-
se à região de ligação de um anticorpo monoclonal dirigido
contra a CD33 com calicheamicina, uma pequena molécula
quimioterápica. Com essa terapia, o composto tóxico é seletiva-
mente liberado nas células da leucemia mielóide aguda (LMA)
CD33-positivas, resultando em destruição seletiva dessas célu-
las. De forma semelhante, as células do linfoma não-Hodgkin
CD20-positivas podem ser destruídas seletivamente pelo I-131
tositumomab, um anticorpo monoclonal dirigido contra CD20
e ligado ao isótopo radioativo do iodo I-131.
Além desses dois exemplos atuais, existem outros em fase
de desenvolvimento que ilustram o rumo que deverá tomar
esse campo de estudo. Por exemplo, o herpesvírus simples pro-
duz uma proteína, a VP22, que penetra nas células humanas.

A VP22 foi utilizada in vitro para liberar proteínas ou outros
compostos no núcleo. Em uma aplicação, a VP22 foi utilizada
para transferir a proteína supressora tumoral p53 em células
de osteossarcoma cultivadas, que careciam do gene p53 (e,
portanto, da proteína). A reintrodução da p53 levou à apoptose
das células. Acredita-se que uma terapia nova e efetiva para
certas formas de câncer deverá se basear em proteínas para
alvejar o gene p53.
Outra área desafiadora de pesquisa envolve a liberação de
proteínas e outras macromoléculas no sistema nervoso central
(SNC). Com a tecnologia atual disponível, essa liberação é prati-
camente impossível devido à barreira hematoencefálica (BHE).
Entretanto, experimentos realizados em animais demonstraram
que as proteínas de fusão, que combinam uma proteína terapêu-
tica com uma proteína que naturalmente tem acesso específico
através da BHE, podem permitir a liberação bem-sucedida da
proteína terapêutica no SNC. Por exemplo, em experimentos
realizados em animais, foi constatado que um fragmento da pro-
teína toxina tetânica, que atravessa naturalmente a BHE, libera
a enzima superóxido dismutase no SNC. Esse tipo de terapia
pode ser potencialmente utilizado no tratamento de distúrbios
neurológicos, como a esclerose lateral amiotrófica, em que os
níveis de superóxido dismutase do SNC encontram-se baixos.
Existe também uma perspectiva alentadora para o tratamento
de outros distúrbios do SNC, em que os níveis de determinada
proteína estão anormais.
GRUPO III: VACINAS COM PROTEÍNAS
À medida que a tecnologia do DNA recombinante estava sendo
desenvolvida, grandes avanços também estavam sendo feitos na
elucidação dos mecanismos moleculares que permitem ao siste-
ma imune proteger o organismo de doenças infecciosas e do
câncer. Em conseqüência, as proteínas do Grupo III vêm sendo
aplicadas com sucesso na forma de vacinas profiláticas ou tera-
pêuticas. Para que o ser humano desenvolva uma imunidade
efetiva contra organismos estranhos ou células cancerosas, é
preciso que ocorra ativação de células imunes, como as células
T auxiliares. A ativação das células imunes é mediada por célu-
las apresentadoras de antígeno, que exibem em sua superfície
oligopeptídios específicos derivados de proteínas encontradas
em organismos estranhos ou células cancerosas. A vacinação
contra determinados microrganismos, como o poliovírus ou
o vírus do sarampo, tem sido efetuada mais freqüentemente
pela injeção de formas mortas pelo calor ou atenuadas desses
patógenos. Infelizmente, esses métodos estavam associados a
certo grau de risco inevitável de infecção ou reações adver-
sas. Através da injeção específica dos componentes protéi-
cos imunogênicos (mas não patogênicos) apropriados de um
microrganismo, espera-se que possam ser criadas vacinas que
proporcionem imunidade em um indivíduo sem expô-lo aos
riscos de infecção ou de reações tóxicas.
As proteínas do Grupo IIIa são utilizadas para proporcionar
proteção contra doenças infecciosas ou toxinas. Um exemplo
bem-sucedido é a vacina da hepatite B. Essa vacina foi criada
pela produção da proteína HBsAg recombinante, uma proteína
não-infecciosa do vírus da hepatite B. Quando seres humanos
imunocompetentes são expostos e reexpostos a essa proteína,
surge uma imunidade significativa na grande maioria dos indiví-
duos. De forma semelhante, a lipoproteína não-infecciosa sobre
a superfície externa da Borrelia burgdorferi foi clonada e trans-
formada em uma vacina para a doença de Lyme (OspA).
Além de gerar proteção contra invasores estranhos, as pro-
teínas recombinantes também podem induzir proteção contra
Modalidades Terapêuticas Baseadas em Proteínas | 865
um sistema imune hiperativo que ataca o seu próprio corpo
ou “a si próprio”. Uma das teorias formuladas é a de que a
administração de grandes quantidades de proteína própria faz
com que o sistema imune desenvolva tolerância a esta pro-
teína, eliminando ou desativando as células que reagem contra
a proteína própria. As proteínas do Grupo IIIb são utilizadas
no tratamento de pacientes com distúrbios que se originam
desse tipo de fenômeno auto-imune. Um exemplo é o uso do
acetato de glatirâmer, um peptídio curto de quatro amino-
ácidos. Quando administrada a pacientes, essa proteína pode
melhorar os sintomas de certas formas de esclerose múltipla,
um distúrbio auto-imune que acomete o sistema nervoso. A
aceitação imunológica de um feto durante a gravidez representa
uma situação especial em relação ao uso de vacinas. Em certas
ocasiões, uma mulher grávida pode rejeitar o feto após ter sido
imunizada contra certos antígenos apresentados por um feto
de uma gestação anterior. A administração da imunoglobulina
anti-Rh(D) impede a sensibilização de uma mãe Rh-negativa
por ocasião do parto de um recém-nascido Rh-positivo. Como
a mulher não produz anticorpos dirigidos contra os antígenos
Rh fetais, não ocorrem reações imunes e perda da gravidez em
gestações subseqüentes, mesmo quando o novo feto apresenta
os antígenos Rh.
As proteínas do Grupo IIIc provavelmente serão utilizadas
como vacinas contra alguns tipos de câncer. Embora não haja,
no momento atual, nenhuma vacina anticâncer recombinante
aprovada pelo FDA, estudos clínicos promissores estão empre-
gando vacinas contra o câncer específicas para determinado
paciente. Por exemplo, uma vacina para o linfoma não-Hodgkin
de células B utiliza plantas de tabaco transgênicas (Nicotiana
benthamiana). Cada paciente com esse tipo de linfoma apre-
senta uma proliferação maligna de uma célula B produtora
de anticorpos que exibe um anticorpo peculiar sobre a sua
superfície. Através de subclonagem da região idiotípica desse
anticorpo específico de tumor e expressão da região de modo
recombinante em plantas de tabaco, obtém-se a produção de um
antígeno específico do tumor, que pode ser utilizado para vaci-
nar um paciente. (Essa situação é um tanto irônica, visto que o
sistema imune está sendo vacinado para proteger o organismo
contra um câncer produtor de anticorpo.) Esse processo leva
apenas 6 a 8 semanas do momento da biópsia do linfoma até
a obtenção de uma vacina específica para o paciente. Quando
os genomas dos microrganismos infecciosos e a natureza das
doenças auto-imunes e do câncer forem elucidados de modo
mais pormenorizado, não há dúvida de que serão desenvolvidas
mais proteínas recombinantes para uso como vacinas.
GRUPO IV: PROTEÍNAS PARA DIAGNÓSTICO
Embora as proteínas do Grupo IV não sejam utilizadas no trata-
mento de doenças, as proteínas purificadas e recombinantes
empregadas para diagnóstico clínico devem ser mencionadas
aqui pelo seu inestimável valor no processo de tomada de
decisão que precede o tratamento e o manejo de muitas doen-
ças. Um exemplo clássico é o teste com derivado protéico
purificado (PPD), que determina se o indivíduo foi expos-
to a antígenos do Mycobacterium tuberculosis. Nesse teste,
um componente protéico não-infeccioso do microrganismo é
injetado por via subcutânea em um indivíduo imunocompe-
tente. A observação de uma reação imune ativa é interpretada
como evidência de que o paciente foi anteriormente infectado
pelo M. tuberculosis ou exposto aos antígenos desse microrga-
nismo. Outro exemplo importante de proteínas para diagnóstico
envolve os antígenos do vírus da imunodeficiência humana
866 | Capítulo Cinqüenta e Três
(HIV) naturais e recombinantes, que constituem os componen-
tes essenciais de testes de triagem (imunoensaio enzimático)
e confirmatórios (western blot) comuns para a infecção pelo
HIV. Nesses testes, os antígenos servem de “chamariz” para
anticorpos específicos contra os produtos dos genes gag, pol e
env do HIV que foram produzidos durante a infecção. Versões
orais dos testes para HIV também tornaram-se disponíveis. A
infecção pelo vírus da hepatite C é diagnosticada com o uso
de antígenos da hepatite C recombinantes para detectar a
presença de anticorpos dirigidos contra esse vírus no soro de
pacientes potencialmente infectados.
Outro exemplo que ilustra o uso de proteínas para diagnós-
tico é fornecido pelo hormônio de liberação do hormônio
do crescimento (GHRH) recombinante. Essa proteína esti-
mula as células somatotrópicas da adeno-hipófise a secretar
o hormônio do crescimento. Quando utilizado para diagnós-
tico, o GHRH pode ajudar a determinar se a secreção hipo-
fisária de hormônio do crescimento encontra-se deficiente
em pacientes com sinais clínicos de deficiência do hormônio
do crescimento. De forma semelhante, a proteína humana
recombinante secretina é utilizada para estimular as secre-
ções pancreáticas e a liberação de gastrina, auxiliando, dessa
maneira, no diagnóstico de disfunção pancreática exócrina ou
gastrinoma. Em pacientes com história de câncer da tireóide,
o hormônio tireoestimulante (TSH) recombinante consti-
tui um importante componente dos métodos de vigilância
utilizados para a detecção de células residuais de câncer da
tireóide. Antes do advento do TSH recombinante, os pacien-
tes com história de câncer da tireóide precisavam interromper
a sua reposição de hormônio tireoidiano para desenvolver um
estado hipotireóideo ao qual a adeno-hipófise responderia
através da liberação de TSH endógeno. A seguir, as célu-
las cancerosas estimuladas pelo TSH podiam ser detectadas
pela captação de iodo radioativo. Infelizmente, esse método
exigia que os pacientes sofressem as conseqüências adversas
do hipotireoidismo. A disponibilidade do TSH recombinante,
em lugar do hormônio endógeno, não apenas permite que os
pacientes continuem a reposição de hormônio tireoidiano,
como também resulta em melhor detecção de células residu-
ais do câncer da tireóide. Por fim, o glucagon recombinante
pode ser utilizado para diminuir a motilidade gástrica, permi-
tindo a realização de exames radiológicos de maior resolução
do trato gastrintestinal.
DESAFIOS DAS MODALIDADES TERAPÊUTICAS
BASEADAS EM PROTEÍNAS
Numerosas proteínas são utilizadas terapeuticamente na medi-
cina clínica. Entretanto, os fracassos associados a essas proteí-
nas de uso terapêutico têm sido muito maiores do que os casos
de sucesso. A produção de proteínas biologicamente ativas pode
ser difícil por diversas razões. A liberação do fármaco (farmaco-
cinética) representa um dos maiores desafios para o tratamento
bem-sucedido com proteínas. As proteínas são grandes molécu-
las com propriedades tanto hidrofílicas quanto hidrofóbicas,
que podem dificultar a sua entrada nas células e em outros
compartimentos do corpo. A solubilidade, a via de adminis-
tração e a distribuição das proteínas constituem fatores que
podem dificultar a aplicação bem-sucedida de proteínas como
modalidade terapêutica. A estabilidade da proteína no interior
do corpo representa outra questão farmacocinética importante.
A meia-vida de uma proteína terapêutica pode ser drasticamente
afetada por proteases, substâncias químicas modificadoras de
proteínas ou outros mecanismos de depuração.
Uma questão farmacocinética especial é a de que o orga-
nismo pode desencadear uma resposta imune contra a proteína
terapêutica. Em alguns casos, essa resposta imune pode neu-
tralizar a proteína e até mesmo causar uma reação prejudicial
no paciente. Podem ocorrer respostas imunes contra proteínas
terapêuticas do Grupo Ia utilizadas para repor um fator ausente
desde o nascimento; por exemplo, pode-se verificar o desenvol-
vimento de anticorpos antifator VIII (“inibitórios”) em pacien-
tes com hemofilia A grave que são tratados com fator VIII
humano recombinante. Entretanto, com mais freqüência, as
respostas imunes são desencadeadas contra proteínas de origem
não-humana. Até recentemente, a aplicação clínica disseminada
de anticorpos monoclonais tem sido limitada pela rápida indu-
ção de respostas imunes contra essa classe de proteínas tera-
pêuticas. Com o advento de métodos para o desenvolvimento
de anticorpos “humanizados”, em que partes do anticorpo que
não são críticas para a especificidade de ligação do antígeno são
substituídas por seqüências de imunoglobulinas humanas, que
conferem estabilidade e atividade biológica da proteína, mas
que não provocam uma resposta “antianticorpo”, essa limitação
foi superada, pelo menos em alguns casos.
Para que uma proteína seja fisiologicamente ativa, são fre-
qüentemente necessárias modificações pós-tradução, como
glicosilação, fosforilação e clivagem proteolítica. Essas exigên-
cias podem determinar o uso de tipos específicos de células que
serão capazes de expressar e de modificar apropriadamente a
proteína recombinante. Além disso, as proteínas recombinantes
devem ser sintetizadas em um tipo de célula obtido por enge-
nharia genética para produção em grande escala. O sistema
hospedeiro deve produzir não apenas a proteína biologicamente
ativa, como também uma quantidade suficiente desta proteína
para atender às demandas clínicas. O sistema deve permitir
a purificação e o armazenamento da proteína em uma forma
terapeuticamente ativa por extensos períodos. A estabilidade, o
dobramento e a tendência da proteína a sofrer agregação podem
ser muito diferentes nos sistemas de produção e armazenamen-
to em grande escala do que nos sistemas de pequena escala
utilizados na produção da proteína para testes em animais e
estudos clínicos. Algumas autoridades propuseram a manipula-
ção de sistemas de hospedeiros que co-expressam uma proteína
chaperona ou foldase com a proteína terapêutica de interesse;
todavia, essas abordagens tiveram sucesso limitado. Outras
soluções possíveis podem incluir o desenvolvimento de siste-
mas em que cascatas inteiras dos genes envolvidos no dobra-
mento da proteína são induzidas com a proteína terapêutica; o
que motivou esse trabalho foi a observação de que os plasmó-
citos utilizam essas cascatas de genes para produzir grandes
quantidades de anticorpos monoclonais. Embora a cultura de
bactérias e leveduras seja geralmente considerada fácil, a cultu-
ra de determinados tipos de células de mamíferos pode ser mais
difícil e de maior custo. Outros métodos de produção podem
ser vantajosos, como animais e plantas manipulados genetica-
mente. Vacas, cabras e ovelhas transgênicas foram manipuladas
para secretar proteína em seu leite, e, no futuro, há previsão
de galinhas transgênicas capazes de pôr ovos repletos de pro-
teína recombinante. As plantas transgênicas podem produzir
com baixo custo enormes quantidades de proteína sem des-
perdícios ou biorreatores, e as batatas podem ser manipuladas
para expressar proteínas recombinantes e, portanto, produzir
vacinas comestíveis. Por fim, sistemas de cultura da ordem de
microlitros podem ser capazes de prever o sucesso de sistemas
de culturas em grande escala e, portanto, proporcionar uma

considerável economia em termos de custo no investimento de
sistemas que terão mais probabilidade de êxito.
Outro desafio importante é o fato de que os custos envolvidos
no desenvolvimento de proteínas terapêuticas podem ser proi-
bitivos. Como as modalidades terapêuticas baseadas em proteí-
nas são desenvolvidas, em sua maior parte, por companhias que
devem permanecer financeiramente isentas de dívidas, o custo
freqüentemente pode representar o problema mais crucial. Por
exemplo, a substituição da purificação trabalhosa de proteína
derivada da placenta pela metodologia recombinante permitiu a
produção de beta-glicocerebrosidase em quantidades suficientes
para o tratamento da doença de Gaucher em muitos pacientes.
Mesmo assim, o custo da proteína recombinante pode atingir
centenas de milhares de dólares por paciente por ano, impedindo
que alguns pacientes recebam o tratamento necessário.
O exemplo da doença de Gaucher ressalta um desafio final
e significativo associado às proteínas terapêuticas: a ética. A
possibilidade de tratamentos dispendiosos para populações
pequenas de pacientes gravemente enfermos (como os pacien-
tes com doença de Gaucher) impõe um sério dilema para a
saúde em termos de distribuição dos recursos financeiros. Além
disso, a definição precisa de enfermidade ou doença pode ser
contestada neste momento, visto que as proteínas terapêuticas
podem “melhorar” condições anteriormente consideradas como
variantes do normal. Por exemplo, a definição de baixa estatura
pode começar a mudar com a possibilidade de utilizar o hormô-
nio do crescimento para aumentar a estatura de uma criança.
n Conclusão e Perspectivas Futuras
A medicina moderna depara-se com o momento crítico de uma
farmacologia totalmente nova. Pela primeira vez na história, os
médicos procuram manejar a doença em nível da informação
genética e protéica subjacente a todos os processos biológicos.
As modalidades terapêuticas baseadas em proteínas estão desem-
penhando um papel cada vez mais importante no tratamento
farmacológico das doenças. O potencial de novas terapias é
praticamente ilimitado, tendo em vista os milhares de proteínas
produzidas pelo corpo humano e os muitos milhares de proteínas
produzidas por outros organismos. O sucesso inicial da produção
de insulina recombinante na década de 1970 criou uma atmosfera
de entusiasmo e esperança que, infelizmente, foi seguida de um
período de decepção quando as tentativas de produção de vaci-
nas, os anticorpos monoclonais não-humanizados e os estudos
clínicos de câncer na década de 1980 não tiveram, em sua maior
parte, sucesso. Apesar desses contratempos, houve, recentemente,
bastante progresso. Os novos meios de produção estão modifi-
cando a escala, os custos e até mesmo a via de administração
das proteínas recombinantes terapêuticas, e o grande número de
proteínas terapêuticas em uso clínico atual e em estudos clínicos
de fase III atesta a promessa dessa tecnologia.
É provável que novas modalidades terapêuticas baseadas
em proteínas em breve estarão disponíveis para muitos tipos
de câncer, distúrbios auto-imunes, doenças neurológicas, rejei-
ção de enxerto, doenças microbianas e regulação vascular e
hematológica. Com efeito, as proteínas humanas recombinantes
constituem, no momento atual, a maioria dos medicamentos
desenvolvidos por biotecnologia aprovados pela FDA, que
incluem anticorpos monoclonais, interferonas naturais, vacinas,
hormônios, enzimas naturais modificadas e várias terapias celu-
lares. Ficou evidente que as proteínas recombinantes não ape-
nas proporcionam tratamentos alternativos para determinadas
doenças, como também podem ser utilizadas em combinação
com substâncias que consistem em pequenas moléculas, pro-
Modalidades Terapêuticas Baseadas em Proteínas | 867
porcionando um benefício aditivo ou sinérgico. O tratamento
do câncer de cólon EGFR-positivo ilustra esse aspecto: a tera-
pia de combinação com uma SMD, a irinotecana, que impede
o reparo do DNA através da inibição da DNA topoisomerase,
e o anticorpo monoclonal recombinante, o cetuximab, que se
liga ao domínio extracelular do EGFR, inibindo-o, resulta em
aumento da sobrevida de pacientes com câncer colorretal. O
sinergismo terapêutico entre a irinotecana e o cetuximab pode
ser devido ao fato de que ambas as substâncias inibem a mesma
via de sinalização do EGFR: uma substância (cetuximab) inibe
a iniciação da via, enquanto a outra substância (irinotecana)
inibe um alvo distalmente na via. Embora o sucesso de qualquer
proteína terapêutica dependa de seus perfis farmacodinâmico,
farmacocinético e de segurança, é possível prever com toda
confiança que as proteínas terapêuticas irão, em breve, desem-
penhar um papel cada vez maior.
A terapia gênica é uma promessa não concretizada. A noção
de que as doenças de base genética poderiam ser tratadas dire-
tamente pela transferência de material genético em células,
tecidos e órgãos doentes é muito interessante, e já foram pla-
nejadas com sucesso muitas dessas “ogivas” de terapia gêni-
ca. Entretanto, surgiram problemas significativos na liberação
eficiente do material genético, sem provocar efeitos adversos
graves. Por exemplo, diversas crianças com uma forma poten-
cialmente fatal de imunodeficiência combinada grave ligada ao
X (IDCG-X1) desenvolveram leucemia aguda em conseqüên-
cia da terapia gênica utilizando um vetor retroviral integrado
em um oncogene de leucemia ou próximo a ele, e um voluntário
sadio faleceu em um estudo clínico de fase I destinado a testar
a segurança de um vetor adenoviral recombinante manipula-
do. Ainda não existe nenhuma terapia gênica aprovada pela
FDA para uso clínico, embora se espere que muitas dessas
terapias serão desenvolvidas no futuro, à medida que cientistas
e médicos solucionarem as questões de segurança associadas às
modalidades de liberação de genes atualmente disponíveis. Os
leitores interessados devem consultar o artigo de revisão por
Verma e Weitzman, citado adiante.
n Leituras Sugeridas
Banting FG, Best CH, Collip JB, et al. Pancreatic extracts in the tre-
atment of diabetes mellitus. Can Med Assoc J 1922;12:141–146.
(Descrição do tratamento do diabetes melito por um extrato de ori-
gem pancreática — que mais tarde se constatou ser a insulina.)
Gross ML. Ethics, policy, and rare genetic disorders: the case of Gaucher
disease in Israel. Theor Med Bioeth 2002;23(2):151–170. (Discussão
da interface ética e custos na utilização de terapêutica protéica para
salvar vidas de portadores de transtornos genéticos.)
Hodi FS, Dranoff G. Combinatorial cancer immunotherapy. Adv Immu-
nol 2006;90:341–368. (Revisão da pesquisa clínica e pré-clínica
atual do uso de vacinas contra o câncer, anticorpos monoclonais,
citocinas recombinantes e infusões de células na politerapia do
câncer.)
Leader B, Golan DE. Recombinant and non-recombinant protein thera-
pies in medicine. Nat Rev Drug Discov, 2007. In press. (Revisão com
numerosas referências a partir da qual foi escrito este capítulo.)
Mahmood I, Green MD. Pharmacokinetic and pharmacodynamic
considerations in the development of therapeutic proteins. Clin
Pharmacokinet 2005;44:331–347. (Revisão dos desafios farma-
cocinéticos e farmacodinâmicos na elaboração de proteínas com
fins terapêuticos.)
Verma IM, Weitzman MD. Gene therapy: twenty-first century medi-
cine. Annu Rev Biochem 2005;74:711–738. (Revisão dos desafios
e das oportunidades para a terapia gênica.)
Weiner LM. Fully human therapeutic monoclonal antibodies. J Immu-
nother 2006;29:1–9. (Revisão dos métodos de criação de anticor-
pos monoclonais quiméricos e humanizados.)
QUADRO 53.1 Classificação Funcional das Modalidades Terapêuticas Baseadas em Proteínas
868

CATEGORIA
|

(r, RECOMBINANTE;
n, NÃO-RECOMBINANTE) PROTEÍNA NOME COMERCIAL FUNÇÃO EXEMPLOS DE USO CLÍNICO
Grupo I: Proteínas Terapêuticas com Atividade Enzimática ou Reguladora
Ia: Reposição de uma proteína deficiente ou anormal
Hemofilia (deficiência de fatores da coagulação)
rIa Fator VIII Bioclate, Helixate, Kogenate, Fator da coagulação Hemofilia A
Recombinate, ReFacto
rIa Fator IX BeneFix Fator da coagulação Hemofilia B
Capítulo Cinqüenta e Três

Distúrbios endócrinos (deficiências hormonais)

rIa, rIb Insulina Humulin, Novolin Regula a glicemia, desvia o potássio para o Diabetes melito, cetoacidose diabética,
interior das células hipercalemia
rIa, rIb Insulina lispro Humalog Análogo da insulina com início mais rápido de Diabetes melito
ação e duração de ação mais curta
rIa, rIb Insulina aspart NovoLog Análogo da insulina com início mais rápido de Diabetes melito
ação e duração de ação mais curta
rIa, rIb Insulina glargina Lantus Análogo da insulina com início mais lento de Diabetes melito
ação e duração de ação mais longa
rIa, rIb Hormônio do Genotropin, Humatrope, Efetor anabólico e anticatabólico Parada do crescimento devido à deficiência
crescimento (GH) NorIVitropin, Nutropin, de GH ou insuficiência renal crônica,
Protropin, Saizen, Serostim síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner,
debilitação ou caquexia da AIDS com terapia
antiviral
Distúrbios de armazenamento lisossômico (deficiências de enzimas metabólicas)
rIa Beta-glicocerebrosidase Cerezyme Hidrolisa o glicocerebrosídio a glicose e Doença de Gaucher
ceramida
nIa Beta-glicocerebrosidase Ceredase Hidrolisa o glicocerebrosídio a glicose e Doença de Gaucher
ceramida; purificada de placentas humanas
misturadas
rIa Laronidase Aldurazyme A alfa-L-iduronidase é uma enzima que digere Formas de Hurler e Hurler-Scheie de
os glicosaminoglicanos (GAGs) endógenos mucopolissacaridose I (MPS-I)
no interior dos lisossomos, impedindo, assim,
o acúmulo de GAGs que poderiam causar
disfunção celular, tecidual e orgânica
Distúrbios do trato pulmonar e trato gastrintestinal
rIa Agalsidase beta Fabrazyme Enzima que hidrolisa a globotriaosilceramida Doença de Fabry; impede o acúmulo de
(␣-galactosidase A (GL-3) e outros glicoesfingolipídios, reduzindo lipídios que pode resultar em complicações
humana) o depósito desses lipídios no endotélio capilar renais e cardiovasculares
do rim e de outros tipos de células
nIa Inibidor da alfa-1- Prolastin, Aralast Inibe a destruição do tecido pulmonar mediada Deficiência congênita de alfa-1-antitripsina
proteinase pela elastase; purificada a partir de plasma
humano misturado
nIa Enzimas pancreáticas Arco-Lase, Cotazym, Digere o alimento (proteínas, gorduras e Fibrose cística, pancreatite crônica,
(lipase, amilase, Pancrease, Viokase, Creon, carboidratos); purificadas de suínos insuficiência pancreática, após cirurgia de
protease) Zymase, Donnazyme derivação gástrica de Billroth II, obstrução do
ducto pancreático, esteatorréia, má digestão,
gases, distensão
nIa Lactase Lactaid Digere a lactose; purificada do fungo Gases, distensão, cólicas, diarréia devido à
Aspergillus oryzae incapacidade de digerir a lactose
Imunodeficiências
nIa Adenosina desaminase Adagen (pegademase bovina, Metaboliza a adenosina, impedindo o seu Doença por imunodeficiência combinada grave
PEG-ADA) acúmulo; purificada de vacas (IDCG), devido à deficiência de adenosina
desaminase (ADA)
nIa Imunoglobulinas Octagam Preparação de imunoglobulina intravenosa Imunodeficiências primárias
misturadas
Ib: Aumento de uma via existente
Hematopoiese
rIb Eritropoietina Epogen, Procrit Estimula a eritropoiese Anemia de doenças crônicas, mielodisplasia,
anemia devido à insuficiência renal ou
quimioterapia, preparação pré-operatória
rIb Darbepoietina alfa Aranesp Eritropoietina modificada com meia-vida mais Tratamento da anemia em pacientes com
longa; estimula a produção de eritrócitos na insuficiência renal crônica e falência renal
medula óssea crônica (+/– diálise)
rIb Fator de estimulação de Filgrastim Estimula a proliferação, a diferenciação e a Neutropenia na AIDS ou pós-quimioterapia
colônias de granulócitos migração dos neutrófilos ou transplante de medula óssea, neutropenia
(G-CSF) crônica grave
rIb Fator de estimulação Leukine, Sargramostim Estimula a proliferação e a diferenciação dos Leucopenia, reconstituição mielóide após
de colônias de neutrófilos, eosinófilos e monócitos transplante de medula óssea, HIV/AIDS
granulócitos-macrófagos
(GM-CSF)
rIb Interleucina-11 (IL-11) Neumega Oprelvekin Estimula a megacariocitopoiese e a Prevenção da trombocitopenia grave,
trombopoiese particularmente após quimioterapia
mielossupressiva
Fertilidade
rIb Hormônio folículo- Gonal-F/Follistim Aumenta a ovulação Tecnologia de reprodução assistida para
estimulante (FSH) infertilidade
Modalidades Terapêuticas Baseadas em Proteínas

humano
rIb Gonadotropina coriônica Ovidrel Estimula a ruptura do folículo ovariano e a Tecnologia de reprodução assistida para
|

humana (HCG) ovulação infertilidade

(Continua)
869
QUADRO 53.1 Classificação Funcional das Modalidades Terapêuticas Baseadas em Proteínas (Continuação)
870

CATEGORIA
|

(r, RECOMBINANTE;
n, NÃO-RECOMBINANTE) PROTEÍNA NOME COMERCIAL FUNÇÃO EXEMPLOS DE USO CLÍNICO
Imunorregulação
rIb Alfa-interferona tipo I, Infergen Desconhecida, imunorreguladora Infecção crônica pelo vírus da hepatite C
interferona alfacon-I,
interferona consenso
rIb Interferona alfa-2a Roferon-A Desconhecida, imunorreguladora Leucemia de células pilosas, leucemia
(IFN␣-2a) mielógena crônica, sarcoma de Kaposi,
infecção crônica pelo vírus da hepatite C
Capítulo Cinqüenta e Três

rIb Peginterferona alfa-2a Pegasys Desconhecida, imunorreguladora Adultos com hepatite C crônica que
apresentam hepatopatia compensada e que não
foram anteriormente tratados com interferona
alfa; utilizada isoladamente ou em combinação
com ribavirina (Copegus)
rIb Interferona alfa-2b Intron A Desconhecida, imunorreguladora Hepatite B, melanoma, sarcoma de Kaposi,
(IFN␣-2b) linfoma folicular, leucemia de células pilosas,
condiloma acuminado, hepatite C
rIb Peginterferona alfa-2b PEG-Intron Interferona alfa-2b recombinante conjugada com Adultos com hepatite C crônica que
polietileno glicol (PEG) para aumentar a meia- apresentam hepatopatia compensada e que não
vida foram anteriormente tratados com interferona
alfa
rIb Interferona beta-1a Avonex, Rebif Desconhecida, antiviral e imunorreguladora Esclerose múltipla
(rIFN-␤)
rIb Interferona beta-1b Betaseron Desconhecida, antiviral e imunorreguladora Esclerose múltipla
(rIFN-␤)
rIb IFN-gama, interferona Actimmune Aumenta a resposta inflamatória e Doença granulomatosa crônica (DGC),
gama-1b antimicrobiana osteopetrose grave
rIb Interleucina-2 (IL-2), Proleukin Estimula as células T e B, as células natural Câncer renal metastático, melanoma
fator de ativação dos killer e as células killer ativadas por linfocinas
timócitos da epiderme (LAK)
(ETAF), aldesleucina
Hemostasia e trombose
rIb Ativador do Activase Promove a fibrinólise através de sua ligação Embolia pulmonar, infarto do miocárdio,
plasminogênio tecidual à fibrina e conversão do plasminogênio em oclusão de dispositivos de acesso venoso
(tPA), alteplase plasmina central
rIb Reteplase (muteína de Retavase Contém os domínios kringle-2 não glicosilado Manejo do infarto agudo do miocárdio,
deleção do ativador do e protease do tPA humano; funciona de modo melhora da função ventricular
plasminogênio (rPA)) semelhante ao tPA
rIc, rIb Tenecteplase TNKase Ativador do plasminogênio tecidual com Infarto agudo do miocárdio
maior especificidade para a conversão do
plasminogênio; apresenta substituições de
aminoácidos de Asp por Thr103, Gln por
Asp 117 e Ala para os aminoácidos 296-299;
promove a fibrinólise através da ligação da
fibrina e conversão do plasminogênio em
plasmina
rIb Fator VIIa NovoSeven Pró-trombótico (fator VII ativado; dá início à Hemorragia em pacientes com hemofilia A ou
cascata da coagulação) B e inibidores do fator VIII ou do fator IX
rIb Drotrecogina alfa Xigris Antitrombótico (inibe os fatores da coagulação Sepse grave com alto risco de morte
(proteína C ativada) Va e VIIIa), antiinflamatório
Outras
rIb Teriparatida Forteo Aumenta acentuadamente a formação óssea; Osteoporose grave
(paratormônio 1-34 administrada na forma de injeção uma vez ao
humano) dia
rIb, rIc Exenatida Byetta Substância mimética da incretina com ações Diabetes tipo 2 resistente ao tratamento com
semelhantes ao peptídio glucagon-símile 1 metformina e sulfoniluréia
(GLP-1); aumenta a secreção de insulina
dependente de glicose, suprime a secreção de
glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e
diminui o apetite
rIb Fator de crescimento Regranex Promove a cicatrização de feridas, aumentando Adjuvante do desbridamento para úlceras
derivado das plaquetas a formação de tecido de granulação e a diabéticas
(PDGF), becaplermina proliferação e diferenciação dos fibroblastos
nIb Tripsina Granulex Proteólise Úlcera de decúbito, úlcera varicosa,
desbridamento de escaras, deiscência de
ferida, queimadura solar
rIb Nesiritida Natrecor Peptídio natriurético tipo B recombinante Insuficiência cardíaca congestiva
descompensada aguda
Ic: Proporcionam uma nova função ou atividade
nIc Papaína Accuzyme, Panafil Protease do mamão, Carica papaya Desbridamento de tecido necrótico ou
liquefação da descamação em lesões agudas
e crônicas, como úlceras de decúbito, úlceras
varicosas e diabéticas, queimaduras, feridas
pós-operatórias, feridas de cisto pilonidal,
carbúnculos e outras feridas
nIc Colagenase Collagenase, Santyl Colagenase obtida da fermentação por Desbridamento de úlceras dérmicas crônicas e
Clostridium histolyticum; digere o colágeno na áreas com graves queimaduras
Modalidades Terapêuticas Baseadas em Proteínas

base necrótica de feridas

|

rIc Dornase alfa, Pulmozyme Degrada o DNA em secreções pulmonares Fibrose cística; diminui as infecções do trato
desoxirribonuclease purulentas respiratório em pacientes selecionados com
humana I CVF superior a 40% do previsto
871

(Continua)
QUADRO 53.1 Classificação Funcional das Modalidades Terapêuticas Baseadas em Proteínas (Continuação)
872

CATEGORIA
|

(r, RECOMBINANTE;
n, NÃO-RECOMBINANTE) PROTEÍNA NOME COMERCIAL FUNÇÃO EXEMPLOS DE USO CLÍNICO
nIc L-asparaginase ELSPAR Proporciona uma atividade de asparaginase Leucemia linfocítica aguda (LLA), que requer
exógena, removendo a asparagina disponível do asparagina exógena para proliferação
soro; purificada de E. coli
nIc PEG-asparaginase Oncaspar Proporciona atividade de asparaginase exógena, Leucemia linfocítica aguda (LLA), que requer
removendo a asparagina disponível do soro; asparagina exógena para proliferação
purificada de E. coli
rIc Lepirudina Refludan Hirudina recombinante, um inibidor da trombina Trombocitopenia induzida por heparina (TIH)
Capítulo Cinqüenta e Três

da glândula salivar da sanguessuga medicinal

Hirudo medicinalis
nIc Estreptoquinase Streptase Converte o plasminogênio em plasmina; Infarto do miocárdio transmural em evolução
produzida por estreptococos beta-hemolíticos do agudo, embolia pulmonar, trombose venosa
grupo C profunda, trombose ou embolia arterial,
oclusão de cânula arteriovenosa
rIc Etanercept Enbrel Proteína de fusão dimérica entre o receptor do Artrite reumatóide (AR) ativa moderada a
fator de necrose tumoral solúvel recombinante grave após fracasso de outros tratamentos, AR
(TNFr) e a porção Fc da IgG1 humana juvenil poliarticular ativa moderada a grave
Grupo II: Proteínas Terapêuticas com Especificidade de Ligação
IIa: Interferência em uma molécula ou organismo através de sua ligação, bloqueando, assim, a sua função ou direcionando-a para degradação
Câncer
rIIa Rituximab Rituxan Anticorpo monoclonal (mAb) quimérico Tratamento do linfoma não-Hodgkin de célula
(humano/murino) que se liga a CD20, uma B CD20-positiva de baixo grau ou folicular,
proteína transmembrana encontrada em mais de recidivante ou refratário
90% dos linfomas não-Hodgkin de células B
rIIa Alentuzumab Campath Anticorpo monoclonal humanizado dirigido Leucemia linfocítica crônica de células B
contra o antígeno CD52 nas células T e B (LLC-B) em pacientes que foram tratados com
agentes alquilantes e que não responderam ao
tratamento com fludarabina
rIIa Cetuximab Erbitux mAb que se liga ao receptor do fator de Câncer colorretal
crescimento da epiderme (EGFR)
rIIa Bevacizumab Avastin mAb que se liga ao receptor do fator de Câncer colorretal
crescimento da epiderme (EGFR)
Imunorregulação
rIIa Alefacept Amevive mAb que se liga à CD2 sobre a superfície dos Adultos com psoríase em placas crônica
linfócitos e inibe a interação com o antígeno moderada a grave, que são candidatos ao
3 associado à função dos leucócitos (LFA-3); tratamento sistêmico ou fototerapia
essa associação é importante para a ativação dos
linfócitos T na psoríase
rIIa Efalizumab Raptiva Anticorpo monoclonal humanizado dirigido Adultos com psoríase em placas crônica
contra CD11a moderada a grave, que são candidatos ao
tratamento sistêmico
rIIa Infliximab Remicade Anticorpo monoclonal que se liga ao TNF-␣ e Artrite reumatóide, doença de Crohn
o neutraliza, impedindo a indução de citocinas
pró-inflamatórias, alterações na permeabilidade
das células endoteliais, ativação dos eosinófilos
e neutrófilos, indução de reagentes da fase
aguda e elaboração de enzimas por sinoviócitos
e/ou condrócitos
rIIa Anacinra Kineret, Antril, Synergen Antagonista do receptor de interleucina-1 Artrite reumatóide ativa moderada a grave em
recombinante adultos que não responderam a um ou mais
fármacos anti-reumáticos modificadores da
doença
Transplante
rIIa Muromonab-CD3 Orthoclone/OKT3 Anticorpo monoclonal que se liga à CD3 e Rejeição aguda de aloenxerto renal ou rejeição
bloqueia a função das células T de aloenxerto cardíaco ou hepático resistente
aos esteróides
rIIa Daclizumab Zenapaz mAG IgG1 humanizado, que bloqueia a resposta Profilaxia contra a rejeição aguda de
imune celular na rejeição de enxerto através de aloenxerto em pacientes submetidos a
sua ligação à cadeia alfa de CD25 (receptor de transplantes renais
IL-2), inibindo, assim, a ativação dos linfócitos
mediada pela IL-2
rIIa Basiliximab Simulect IgG1 quimérica (humana/murina) que bloqueia Profilaxia contra a rejeição de enxerto em
a resposta imune celular na rejeição de enxertos pacientes submetidos a transplante renal
através de sua ligação à cadeia alfa da CD25 recebendo um esquema imunossupressor,
(receptor de IL-2), inibindo, assim, a ativação incluindo ciclosporina e corticosteróides
dos linfócitos mediada por IL-2
Distúrbios pulmonares
rIIa Omalizumab Xolair Anticorpo monoclonal IgG que inibe a ligação Adultos e adolescentes (no mínimo, 12 anos
da IgE ao receptor de IgE de alta afinidade de idade) com asma persistente moderada a
sobre os mastócitos e os basófilos, diminuindo grave, que apresentam teste cutâneo positivo
a ativação dessas células e a liberação de ou reatividade in vitro a um aero-alérgeno
mediadores inflamatórios perene, e cujos sintomas são inadequadamente
controlados com corticosteróides inalados
rIIa Palivizumab Synagis mAb IgG1 humanizado que se liga ao sítio Prevenção da infecção pelo vírus sincicial
antigênico A da proteína F do vírus sincicial respiratório em pacientes pediátricos de alto
respiratório risco
Doenças infecciosas
Modalidades Terapêuticas Baseadas em Proteínas

rIIa Enfuvirtida Fuzeon Peptídio de 36 aminoácidos que inibe a entrada Adultos e crianças (a partir de 6 anos de
do HIV nas células do hospedeiro, através de idade) com infecção avançada pelo HIV
|

sua ligação à proteína do envelope do HIV

gp120/gp41
873

(Continua)
QUADRO 53.1 Classificação Funcional das Modalidades Terapêuticas Baseadas em Proteínas (Continuação)
874

CATEGORIA
|

(r, RECOMBINANTE;
n, NÃO-RECOMBINANTE) PROTEÍNA NOME COMERCIAL FUNÇÃO EXEMPLOS DE USO CLÍNICO
Distúrbios
cardiovasculares
rIIa Abciximab ReoPro Fragmento Fab do mAb quimérico (humano/ Adjuvante da aspirina e da heparina na
murino) 7E3, que inibe a agregação plaquetária prevenção da isquemia cardíaca em pacientes
através de sua ligação ao receptor de integrina submetidos a intervenção coronariana
glicoproteína IIb/IIIa percutânea ou pacientes prestes a sofrer
intervenção coronariana percutânea com
Capítulo Cinqüenta e Três

angina instável que não responde ao

tratamento clínico
nIIa Soro imune ovino DigiFab Fragmento de imunoglobulina monovalente Toxicidade da digoxina
antidigoxina, com fragmento para a ligação de antígeno (Fab)
fragmento Fab obtido de carneiro imunizado com derivado de
digoxina
Distúrbios endócrinos
rIIa Pegvisomanto Somavert Hormônio do crescimento humano recombinado Acromegalia
conjugado com PEG; bloqueia o receptor de
hormônio do crescimento
IIb: Estimulação de uma via de sinalização
rIIb, rIIa Trastuzumab Herceptin Anticorpo monoclonal que se liga ao receptor Câncer de mama
de superfície celular Her2/Neu e que controla o
crescimento de células cancerosas
rIIb (rIIc) Tositumomab Bexxar Anticorpo monoclonal que se liga ao antígeno Linfoma não-Hodgkin folicular CD20-
de superfície CD20 e estimula a apoptose positivo, com e sem transformação, em
pacientes cuja doença é refratária ao rituximab
e que sofreu recidiva após quimioterapia
IIc: Liberação de outros compostos ou proteínas
rIIc Gentuzumab Mylotarg Anticorpo monoclonal capa IgG4 anti-CD33 Recidiva da leucemia mielóide aguda CD33-
ozogamicina humanizado, conjugado com calicheamicina, positiva em pacientes com mais de 60
um agente quimioterápico que consiste em uma anos de idade e que não são candidatos à
molécula pequena quimioterapia citotóxica
rIIc (rIIb) I-131 tositumomab Bexxar Anticorpo monoclonal acoplado ao iodo-131 Linfoma não-Hodgkin folicular CD20-
radioativo; liga-se ao antígeno de superfície positivo, com e sem transformação, em
CD20 e libera radiação citotóxica (utilizada após pacientes cuja doença é refratária ao rituximab
o tositumomab sem I-131) e que sofreu recidiva após quimioterapia
Grupo III: Vacinas com Proteínas
IIIa: Proteção contra um agente estranho deletério
rIIIa HBsAg Engerix, Recombivax HB Proteína não-infecciosa sobre a superfície do Vacinação contra a hepatite B
vírus da hepatite B
rIIIa OspA LYMErix Lipoproteína não-infecciosa sobre a superfície Vacinação contra a doença de Lyme
externa de Borrelia burgdorferi
IIIb: Tratamento de doença auto-imune
rIIIb Acetato de glatirâmer Copaxone Desconhecida; modifica a resposta imune; Esclerose múltipla em recidiva-remissão
(anteriormente pode não atuar pelos mecanismos clássicos das
copolímero-1, vacinas
consiste em acetato
com L-Glu, L-Ala,
L-Tyr, L-Lys)
rIIIb IgG Anti-Rh Rhophylac Neutraliza os antígenos Rh que, de outro modo, Prevenção anteparto e pós-parto de rotina
poderiam induzir a formação de anticorpos anti- de imunização Rh(D) em mulheres Rh(D)-
Rh em uma mulher Rh-negativa negativas; profilaxia Rh em caso de
complicações obstétricas ou procedimentos
invasivos durante a gravidez; supressão da
imunização Rh em indivíduos Rh(D)-negativos
que recebem transfusões com eritrócitos
Rh(D)-positivos
IIIc: Tratamento do câncer
Atualmente em fase de estudos clínicos
Grupo IV: Proteínas para Diagnóstico
rIV DPPD Derivado protéico purificado Proteína não-infecciosa de Mycobacterium Diagnóstico de exposição à tuberculose
(DPPD) recombinante tuberculosis
rIV Antígenos HIV Imunoensaio enzimático Detecta anticorpos humanos contra o HIV Diagnóstico de infecção pelo HIV
(EIA), western-blot,
OraQuick, Uni-Gold
rIV Antígenos da hepatite Ensaio immunoblot Detecta anticorpos humanos contra o vírus da Diagnóstico de exposição à hepatite C
C recombinante (RIBA) hepatite C
rIV, rIa Hormônio de Geref Fragmento recombinante do GHRH que Diagnóstico de secreção deficiente de
liberação do estimula a liberação do hormônio do hormônio do crescimento
hormônio do crescimento (GH) pelas células somatotrópicas
crescimento (GHRH) da hipófise
rIV Secretina ChiRhoStim, ChiRhoClin Estimulação das secreções pancreáticas e da Auxílio no diagnóstico de disfunção
gastrina pancreática exócrina ou gastrinoma; facilita
a identificação da ampola de Vater e papilas
acessórias durante a colangiopancreatografia
retrógrada endoscópica
rIV Hormônio Thyrogen Estimula as células epiteliais da tireóide ou o Adjuvante do diagnóstico para o teste da
tireoestimulante tecido do câncer da tireóide bem diferenciado a tireoglobulina sérica no acompanhamento de
Modalidades Terapêuticas Baseadas em Proteínas

(TSH), tireotropina captar iodo e produzir e secretar tireoglobulina, pacientes com câncer bem diferenciado da
triiodotironina e tiroxina tireóide
|

rIV, rIb Glucagon GlucaGen Hormônio pancreático que aumenta o nível de Auxílio diagnóstico para diminuir a motilidade
glicemia ao estimular o fígado a converter o gastrintestinal em exames radiográficos;
875

glicogênio em glicose reversão da hipoglicemia