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Neurônio

Análise

Mecanismos de circuito neural do comportamento social

Patrick Chen1 e Weizhe Hong1,2, *
1Department of Biological Chemistry and Department of Neurobiology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los
Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA 2Autor sênior *Correspondência: whong@ucla.edu https: //doi.org/10.1016/j.neuron.2018.02.026

Vivemos em um mundo que é amplamente construído socialmente e estamos constantemente envolvidos e

fundamentalmente influenciados por uma ampla gama de interações sociais complexas. Comportamentos sociais entre
coespecíficos, conflitantes ou cooperativos, são exibidos por todas as espécies animais que se reproduzem sexualmente
e são essenciais para a saúde, sobrevivência e reprodução dos animais. Por outro lado, o prejuízo na função social é uma
característica proeminente de vários transtornos neuropsiquiátricos, como transtornos do espectro do autismo e
esquizofrenia. Apesar da importância dos comportamentos sociais, muitas questões fundamentais permanecem sem
resposta. Como a informação sensorial social é processada e integrada no sistema nervoso? Como as diferentes decisões
comportamentais sociais são selecionadas e moduladas nos circuitos cerebrais? Aqui discutimos questões conceituais e
avanços recentes em nossa compreensão de regiões cerebrais e mecanismos de circuito neural subjacentes à regulação de comportam

Introdução
Em um sentido amplo, os comportamentos sociais podem ser definidos como
qualquer modalidade de comunicação e/ou interação entre dois específicos de
uma determinada espécie e são observados em espécies tão simples quanto micro-
organismos unicelulares a espécies tão complexas quanto os humanos (Crespi,
2001; Ebstein et al., 2010). Por que o comportamento social é importante? Assim
como outros tipos de comportamento, os comportamentos sociais, não importa o
cooperativo ou competitivo, foram selecionados e persistiram ao longo da história
evolutiva devido às suas contribuições para aumentar a sobrevivência e a aptidão
reprodutiva.
Comportamentos sociais exibidos em horário ou local inadequados ou de
intensidade inadequada podem ter efeitos prejudiciais tanto para os indivíduos
quanto para um grupo social como um todo. O acasalamento, ou reprodução
sexual, é um exemplo claro de um comportamento social absolutamente necessário
para a aptidão reprodutiva, pois é o substrato para a hereditariedade genética
através das gerações. A paternidade, incluindo o investimento uniparental ou
biparental de energia e recursos em cuidados pré-natais, como nidificação e
ninhada, e cuidados pós-natais, como enfermagem e defesa, trabalha para garantir
que a prole seja capaz de sobreviver até a maturidade reprodutiva. A agressão é
um exemplo de comportamento social competitivo onde o vencedor de um encontro
agressivo tem maior acesso a recursos, incluindo territórios ou oportunidades de
acasalamento, resultando em uma maior chance de sobrevivência e sucesso
reprodutivo. A vida em grupo social, denominada sociabilidade, também aumenta
a aptidão reprodutiva devido à associação do grupo, oferecendo maiores
capacidades de defesa contra ameaças, aquisição de recursos e oportunidades
de acasalamento (Silk, 2007). Finalmente, espécies eussociais, como formigas e
ratos-toupeira-pelados, têm um alto grau de organização social, exibindo criação
cooperativa comunal de descendentes ao longo de gerações com divisões claras
de castas não reprodutivas e reprodutivas (Wilson e Ho¨ lldobler, 2005).
As interações sociais envolvem detecção ativa e resposta a pistas de múltiplas
modalidades sensoriais e são instantaneamente moldadas por feedback dinâmico
e mútuo entre os participantes (Figura 1A). Dada a complexidade das interações
sociais, o cérebro processa informações sociais e torna o comportamento social?
decisões de forma especial? Uma possibilidade é que existam regiões cerebrais
"sociais" únicas ou circuitos comportamentais sociais dedicados à transformação
sensório-motora de informações socialmente codificadas. Em última análise, no
entanto, o cérebro é uma estrutura altamente interconectada e, portanto, os
circuitos sociais, se existirem, claramente fazem interface com outros circuitos não
sociais (como os envolvidos na alimentação e na homeostase). Existem estruturas
cerebrais “sociais” dedicadas ou circuitos comportamentais sociais? São
existem princípios distintos que regem o processamento de informações sociais?
Como o processamento social interage com o processamento do comportamento
não social?
Abordar as questões acima requer uma compreensão completa das regiões
do cérebro e dos circuitos neurais envolvidos no espectro de comportamentos
sociais. Nesta Revisão, discutimos questões conceituais subjacentes à regulação
do comportamento social. Os comportamentos sociais e os mecanismos
subjacentes do circuito cerebral têm sido uma área de pesquisa ativa há muito
tempo (Newman, 1999; Numan e Sheehan, 1997; Swanson, 2000). Resumiremos
principalmente a literatura recente que elucidou o papel de regiões cerebrais
definidas e circuitos neurais na regulação de comportamentos sociais, com foco
em sistemas modelo de roedores. Para comportamento social em outros
organismos, incluindo humanos, veja as revisões de Anderson (2016), Chang et
al. (2013), Sokolowski (2010), Stanley e Adolphs (2013) e Yamamoto e Koganezawa
(2013).
Qualidades únicas do comportamento social Quais
são as qualidades únicas do comportamento social que o diferenciam de outros
comportamentos não sociais? As interações sociais entre conespecíficos
geralmente envolvem (1) uma complexidade de alto nível de possíveis vias de
comunicação comportamental, (2) pistas sensoriais que são específicas ou únicas
para comportamentos sociais, (3) informações dinâmicas de um coespecífico que
também está tomando suas próprias decisões simultaneamente, e (4) modulação
por mudanças de estados internos resultantes de experiências sociais passadas.
A comunicação por meio de múltiplas modalidades sensoriais é uma
característica comum das interações sociais, e os possíveis tipos de comunicação
por meio de cada uma dessas modalidades (denominadas

16 Neuron 98, 4 de abril de 2018 ª 2018 Elsevier Inc.

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Análise

Animal #1 Estados
Figura 1. Transformação de Inputs Sensoriais
UMA
internos
em Decisões Comportamentais Sociais em
Contextos Sociais (A) Esquema que descreve a
interação social entre dois indivíduos. A
informação de entradas sensoriais agudas
detectadas do outro indivíduo (e do ambiente) é
transformada em uma saída comportamental. A
Entradas Saídas
Nós iremos

sens
sensoriais
y agudas comportamentais p
saída comportamental, por sua vez, fornecerá
pistas sensoriais para o outro indivíduo,
formando um ciclo de feedback recíproco
Meio Ambiente nt Meio Ambiente
E durante a interação social entre os dois
indivíduos.
B
Saídas Sensor (B) Exemplos de entradas sensoriais, estados internos
comportamentais ts de entradas sensoriais agudas e saídas comportamentais que estão envolvidas no
processamento sensorial para a transformação de
decisão comportamental.

Estados
Animal #2 internos

cérebros. Um animal macho pode tentar

Motivação/condução Excitação Emoção de recompensa
B Memória
Estados internos
sociais
Sinais feromonais
(integração
longogdo
ao
tempo)
Dicas olfativas
Pistas visuais
Processamento sensorial
Sinais auditivos
Sinais somatossensoriais
espaço de comunicação) são vastas. Usando o acasalamento em roedores
como exemplo, os estágios iniciais requerem reconhecimento visual de
uma investigação coespecífica e quimiossensorial da região anogenital. A
comunicação sensorial se expande para envolver a vocalização ultrassônica Essa incerteza, por sua vez, expande amplamente as possíveis decisões
(USV), seguida por entradas somatossensoriais na cópula. Cada sexo tem comportamentais sociais, ou espaço de decisão, em relação a uma decisão
um grande repertório de pistas que leva a uma gama diversificada de
respostas comportamentais a jusante. Uma vez que a complexidade das
interações comportamentais aumenta com a complexidade do espaço
potencial de comunicação entre dois indivíduos, os comportamentos
sociais estão entre os comportamentos mais complexos.
Além disso, essas vias de comunicação complexas geralmente
envolvem a integração de pistas sensoriais que são específicas ou
exclusivas de comportamentos sociais. Os feromônios específicos são
produzidos apenas por coespecíficos de sexos específicos; os machos
pós-púberes produzem o feromônio ESP1, que aumenta a receptividade
sexual feminina (Haga et al., 2010). Frequências específicas de USVs são
produzidas em contextos sociais (ou seja, acasalamento), mas não em
contextos não sociais (Kimchi et al., 2007; Portfors, 2007). Todas essas
formas específicas de comunicação são indispensáveis para os
comportamentos sociais correspondentes, o que contribui para a
complexidade geral das decisões comportamentais sociais.
Decisões comportamentais sociais também dependem de informações
dinâmicas de um coespecífico que também está tomando suas próprias
decisões simultaneamente (Figura 1A). Em outras palavras, as interações
sociais podem ser vistas como interações entre dois processos decisórios.
copular com uma fêmea, mas seu sucesso
depende da receptividade da fêmea, que pode
ou não cooperar ativamente com os esforços
do macho. As entradas sensoriais agudas de
um coespecífico são reconhecidas por outro
indivíduo e são transformadas em uma decisão
Investigação social comportamental; a decisão deste segundo
Acasalamento
indivíduo
pode, por sua vez, gerar novas pistas sensoriais
Tomando Agressão
uma decisão
para o indivíduo original, que consequentemente
Parentalidade
exibirá uma decisão comportamental baseada
Comportamento de dominância nessas pistas. Essa interação recíproca entre
duas decisões
indivíduos, que ocorre em uma escala temporal
rápida (tão curta quanto milissegundos),
essencialmente forma um ciclo de feedback
contínuo. A decisão comportamental de um indivíduo também é influenciada
por um alto nível de incerteza devido à incapacidade de prever com
segurança a resposta comportamental do outro indivíduo (Dayan, 2012).
comportamental não social. Esse ciclo de feedback ressalta a natureza
dinâmica, recíproca e complexa das interações sociais.
Por fim, para complicar as coisas, o mesmo indivíduo exposto às
mesmas pistas sensoriais em diferentes momentos muitas vezes não toma
as mesmas decisões comportamentais. Por exemplo, se um homem é
exposto a um intruso, ele pode inicialmente cheirar ou investigar de perto
e, posteriormente, decidir atacar o intruso ou, alternativamente,
simplesmente ignorá-lo. Diferenças na progressão comportamental e na
seleção de ação podem ser mostradas pelo mesmo animal, apesar do fato
de que exatamente as mesmas pistas sensoriais estejam presentes.
Assim, fatores internos ao indivíduo, aos quais nos referimos vaga e
amplamente como estados internos (discutidos mais adiante), podem
modular diretamente a transformação sensório-motora em decisões
comportamentais (Figuras 1A e 1B) (An derson, 2016). Um componente
crítico dos estados internos é a integração dinâmica da experiência
sensório-motora passada ao longo do tempo que modula quaisquer etapas
da transformação de entradas sensoriais para decisões comportamentais
(Figura 1). Essa integração pode ocorrer em prazos curtos e longos e
influencia reciprocamente

Neurônio 98, 4 de abril de 2018 17

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e é influenciado pelo processamento sensorial e pelas decisões comportamentais
(Figura 1B).
Para discutir os circuitos subjacentes às decisões comportamentais sociais,
Nas próximas três seções, discutimos três estágios gerais de tomada de decisão
social vagamente definidos: (1) reconhecimento e integração de pistas sensoriais
de um coespecífico, (2) processamento adicional de
informação sensorial para gerar uma decisão comportamental, e (3) influência de
mudanças de estado interno dependentes da experiência no
18 Neurônio 98, 4 de abril de 2018
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Análise
Figura 2. Compreensão atual dos circuitos
e Regiões do Cérebro em Homens e Mulheres
Implicado em Diferentes Comportamentos Sociais
(A) Visão geral dos principais circuitos comportamentais sociais e
regiões.
(B e C) Circuitos envolvidos em masculino (B) e feminino
(C) agressão.
(D e E) Circuitos envolvidos em masculino (D) e feminino
(E) acasalamento.
(F) Circuitos envolvidos na parentalidade em homens e
fêmeas.
MOB, bulbo olfativo principal; AOB, bulbo olfativo
acessório; COApl/pm, amígdala cortical posterolateral e
posteromedial; MeApd/pv, amígdala póstero-odoral e
posteroventral medial;
BNSTpr, núcleo principal do núcleo do leito
da estria terminal; PVN, núcleo hipotalâmico
paraventricular; AVPV, núcleo hipotalâmico periventral
anteroventral; MPOA, médio
área pré-óptica; VMHvl/dm, sub-regiões ventrolateral e
dorsomedial do núcleo hipotalâmico ventromedial; PMV,
pré-mamilar ventral
núcleo hipotalâmico; PAG, cinza periaquedutal.
Em (B)-(F), alguns dos nós e conexões
são hipotéticos. Nós e conexões coloridas
representam circuitos com evidência experimental direta
para o comportamento correspondente.
seleção de escolhas comportamentais. Observação
que esses três estágios vagamente definidos
não ocorrem sequencialmente e são em vez disso
altamente entrelaçados – eles podem se sobrepor com
entre si, podem ocorrer ao mesmo tempo
ou em sequências diferentes, podendo ser
processado em diferentes ou no mesmo cérebro
estruturas ou circuitos (Figura 2).
Percepção de pistas sociais
Como mencionado anteriormente, a diversidade
e especificidade social de pistas sensoriais
(como feromônios específicos, frequências de USVs
e padrões de higiene)
tornam os comportamentos sociais singularmente complexos.
As combinações exatas de sugestões de forma
a saída comportamental. Um exemplo clássico
é que um rato macho exposto a fêmea
pistas podem iniciar programas comportamentais
relacionadas ao acasalamento, enquanto a exposição ao macho
pistas podem levar a demonstrações de agressão
(Figura 3A).
Em roedores, um dos mais críticos
vias sensoriais a montante mediando
a escolha de quase todos os comportamentos sociais é
olfato. O sistema olfativo principal detecta odorantes
através do epitélio olfativo principal (MOE)
e é fundamental tanto em homens quanto em mulheres para estabelecer padrões
de comportamento social apropriados, uma vez que a ablação de MOE resulta em
comportamentos sexuais diminuídos em ambos os sexos (Keller et al., 2006a,
2006b). Camundongos machos knockout para CNGA2 (KO), onde um
a proteína de transdução de sinalização olfativa é removida, mostra uma perda
de comportamento específico do sexo, incluindo a perda de preferência por mulheres
pistas, números iguais de USVs para pistas masculinas e femininas,
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Neurônio
Análise
Figura 3. Exemplos de entradas sensoriais diferentes ou semelhantes que levam a
comportamentos diferentes (A) O mesmo indivíduo experimentando entradas sensoriais
diferentes pode levar a saídas comportamentais diferentes.
(B) Diferentes indivíduos experimentando as mesmas entradas sensoriais podem levar a
diferentes saídas comportamentais.
e diminuição da agressão a invasores do sexo masculino (Mandiyan et al., 2005;
Matsuo et al., 2015). Em contraste, camundongos KO fêmeas apresentam
comportamentos relacionados à paternidade diminuídos, como a recuperação de
filhotes, o que resulta em diminuição da sobrevivência dos filhotes (Matsuo et al., 2015).comportamental normal (Champagne e Curley, 2005; Contre ras e Agmo, 1993).
Os feromônios são sinais químicos liberados por um indivíduo que modulam o
comportamento ou a fisiologia de um coespecífico (Karlson e Luscher, 1959;
Liberles, 2014) e são detectados tanto pelo sistema olfativo principal através do
MOE quanto pelo sistema vomeronasal (ou pelo sistema olfativo acessório).
sistema) através do órgão nasal vômero (VNO). O VNO é anatomicamente
separado do MOE; os neurônios sensoriais no VNO versus MOE expressam
conjuntos quase completamente diferentes de receptores olfativos e respondem a
diferentes classes de ligantes (Stowers e Kuo, 2015). A ablação ou remoção
cirúrgica do VNO leva a déficits na agressão coespecífica e comportamento
copulatório em ambos os sexos (Clancy et al., 1984; Keller et al., 2006c). De
acordo com esses resultados, a remoção de uma proteína crítica para a transdução
sensorial de feromônios, TRPC2, torna os animais incapazes de discriminar entre
camundongos machos e fêmeas. Os machos TRPC2 KO não mostram sinais de
agressão em relação a outros machos e um grau igual de comportamento sexual
em relação a machos e fêmeas; As fêmeas TRPC2 KO mostram uma redução de
comportamentos específicos da fêmea, como agressão materna e comportamento
de lactação, e uma aparência de comportamentos sexuais masculinos (Kimchi et
al., 2007; Leypold et al., 2002; Stowers et al., 2002). Por fim, a detecção de
feromônios através do VNO em machos virgens é necessária para seu
comportamento infanticida normal e a supressão de comportamentos parentais
(Tachikawa et al., 2013; Wu et al., 2014). Assim, como o sistema olfativo principal,
o sistema vomer onasal é necessário para saídas comportamentais específicas do
sexo e outras decisões sociais.
As pistas auditivas também demonstraram estar envolvidas em vários
comportamentos sociais diferentes, incluindo acasalamento e paternidade.
Camundongos fêmeas têm uma preferência inata por USVs machos, e USVs
emitidos por machos levam a uma maior receptividade sexual em fêmeas (Asaba
et al., 2014; Pomerantz et al., 1983). As qualidades dos cantos de corte masculino
em camundongos estão correlacionadas com a escolha do parceiro (Asaba et al.,
2014); fêmeas adultas são conhecidas por vocalizar na presença de novos
coespecíficos e interagir vocalmente com machos durante o namoro e a
parentalidade (Hammerschmidt et al., 2012; Liu et al., 2013; Neunuebel et al.,
2015). O(s) papel(ões) exato(s) das vocalizações produzidas por adultos em
comportamentos sociais ainda precisam ser mais estudados. Os filhotes emitem
USVs em resposta à separação materna e outros estressores ambientais, como
mudanças de temperatura, e estes são diminuídos quando interagem com a mãe
(Hofer, 1996). De fato, os chamados dos filhotes ativam neurônios no córtex
auditivo das mães, mas não das fêmeas virgens, e a inativação do córtex auditivo
primário esquerdo leva a reduções na recuperação dos filhotes nas mães (Marlin
et al., 2015).
Pouco se sabe sobre a função dos circuitos visuais ou somatossensoriais em
comportamentos sociais de roedores. Existem relatos conflitantes sobre a
necessidade e o papel dos estímulos visuais em comportamentos sociais como
acasalamento e luta (Strasser e Dixon, 1986). No entanto, quando o hipotálamo
ventromedial (VMH) é ativado optogeneticamente (discutido mais adiante), a
agressão pode ser desencadeada em direção a uma luva inflada, mas não ocorre
quando não há objeto atacável (Lin et al., 2011). Além disso, uma agressão mais
forte é vista em direção a uma luva em movimento do que em uma luva imóvel,
sugerindo que a detecção de objetos visuais e seus movimentos é fundamental
para o comportamento agressivo. A estimulação somatossensorial é fundamental
tanto para a parentalidade quanto para o acasalamento, pois o feedback
somatossensorial do pênis é fundamental para o impulso peniano durante a cópula
e a estimulação tátil dos filhotes é importante para o desenvolvimento
Como mencionado anteriormente, os comportamentos sociais requerem a
integração de múltiplas pistas sensoriais. Um exemplo de região cerebral que
recebe estímulos sensoriais convergentes diretos é a amígdala medial (MeA);
ambas as principais vias olfativas e vomeronasal fazem sinapse em células
individuais no MeA posteroventral (MeApv), com essas células respondendo de
maneira diferente às duas entradas (Figura 2A)
(Keshavarzi et al., 2015). Como os sistemas nasais olfatório e vomero detectam
sinais quimiossensoriais, como a informação quimiossensorial é integrada a
outras modalidades sensoriais no cérebro? A presença visual de um objeto
atacável precisa ser integrada à sinalização olfativa e feromonal para que o
comportamento agressivo ocorra. As USVs emitidas pelos machos, juntamente
com pistas olfativas e feromonais, promovem a receptividade das fêmeas e a
progressão do comportamento de acasalamento macho-fêmea (Shepard e Liu,
2011). Esses exemplos sugerem que a integração de pistas sociais
quimiossensoriais e não quimiossensoriais é fundamental para o controle de
comportamentos sociais específicos. Os mecanismos neurais subjacentes para
este e outros exemplos de integração multissensorial em comportamentos sociais
não são claros. Uma possibilidade é que um pequeno número de circuitos cerebrais
definidos como o MeA sirva como hubs para receber
entradas sensoriais convergentes diretas de múltiplas modalidades.
Alternativamente, a integração sensorial pode ocorrer em regiões ou circuitos
amplamente distribuídos. Mais pesquisas devem distinguir entre essas
possibilidades.
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Transformação de Sinais Sensoriais em Comportamentais
Decisões
Nesta seção, discutimos como as pistas sensoriais são transformadas em
decisões comportamentais sociais e focamos em três comportamentos
relativamente bem caracterizados – agressão, acasalamento e paternidade.
Estudos recentes identificaram núcleos específicos na amígdala e no
hipotálamo que recebem entradas de regiões sensoriais e enviam saídas
para o mesencéfalo e sistemas motores (Figura 2A). Abaixo, discutimos
os principais componentes do circuito que medeiam decisões
comportamentais específicas.
Circuitos para Comportamento de Agressão
Agressão é um “comportamento manifesto que tem a intenção de infligir
dano físico a outro indivíduo” (Nelson e Trainor, 2007). Envolver-se em
comportamentos agressivos é arriscado para o organismo, pois deve
pesar os benefícios potenciais de vencer (geralmente acesso a
companheiros, proteção e recursos) contra os custos potenciais da luta
(ferimentos, morte e, em alguns casos, perda de poder social). status).
Em roedores, o comportamento agressivo geralmente progride de uma
fase apetitiva que envolve investigação minuciosa, para uma fase
consumatória que envolve comportamentos de ataque intensos como
morder e brigar (Figura 4A). A agressão geralmente ocorre entre dois
camundongos machos desconhecidos, ou uma fêmea lactante cuidando
de filhotes em direção a um intruso.
Uma série de estudos clássicos de estimulação elétrica identificou
uma ''área de ataque hipotalâmico'' ou ''HAA'' como uma região crítica que
pode provocar comportamento de ataque em ratos, gatos e outros animais
(Hess e Brugger, 1943; Kruk, 2014). Essa região inclui parte do VMH e
suas áreas cerebrais adjacentes. Estudos mais recentes usando
manipulações funcionais geneticamente definidas foram capazes de
20 Neurônio 98, 4 de abril de 2018
Neurônio
Análise
Figura 4. Exemplos de Mudanças
Dependentes de Experiência de Decisões
Comportamentais Sociais em Diferentes Escalas
de Tempo (A) Uma mudança dependente de
experiência no estado social interno durante uma
interação do mesmo sexo leva a uma mudança de
comportamento de investigação para agressão na escala de minutos.
(B) Um estado de agressão intensificado (ou seja,
maior probabilidade de agressão) após uma interação
agressiva na escala de minutos.
(C) Um estado de agressão intensificado após a
experiência sexual na escala de horas a dias.
(D) Uma mudança de um estado infanticida para
parental após a experiência sexual na escala de semanas.
identificar o VMH e o MeA como locais críticos
para eliciar a agressão (Figura 2B).
O MeA recebe entradas dos principais
sistemas olfativo e vomeronasal (Figura 2B).
Neurônios GABAérgicos (Vgat+ ), mas não
glutamatérgicos (Vglut2+ ), na porção
posterodorsal do MeA (MeApd) são altamente
ativados por interações sociais agressivas entre
homens (Hong et al., 2014). A ativação
optogenética dos neurônios MeApd GABAérgicos
resulta em agressão, enquanto o silenciamento
dessa população resulta no término do ataque
em andamento (Hong et al., 2014). Uma
subpopulação de neurônios MeApd GABAérgicos,
que expressam aromatase, é necessária para a
agressão, embora a ativação quimiogenética dessa população seja
incapaz de promover a agressão (Unger et al., 2015). MeApd regula a
agressão através de um de seus alvos de projeção a jusante, a porção
posterior do núcleo do leito da estria terminal (BNST); a estimulação das
projeções MeApd-BNST resulta em aumento da agressividade (Padilla et
al., 2016).
O VMH recebe entradas diretas e indiretas do MeA, bem como entradas
do BNSTpr e outras estruturas cerebrais envolvidas no comportamento
agressivo (Figura 2B). Neurônios na área ventrolateral do VMH (VMHvl)
são ativados durante a investigação e ataque de um intruso masculino, e
são mais fortemente ativados por estímulos sociais do que não sociais
(Lin et al., 2011). A ativação de neurônios Esr1+ / PR+ em machos VMHvl
leva a um comportamento de ataque contra machos, machos castrados,
fêmeas e até mesmo contra um espelho, enquanto o silenciamento desses
neurônios resulta em comportamentos agressivos diminuídos (Lee et al.,
2014; Lin et al. , 2011; Yang et al., 2013, 2017). O envolvimento de
neurônios Esr1+ / PR+ na agressão é provavelmente específico, pois a
estimulação de neurônios não Esr1 dentro do VMHvl não é suficiente para
conduzir
agressão (Lee et al., 2014).
Trabalhos recentes indicaram que o VMHvl medeia a agressão
também em mulheres (Figura 2C). A agressão feminina depende de uma
série de fatores, incluindo antecedentes de tensão, estado reprodutivo e
tipo específico (juvenil versus adulto) (Crawley et al., 1997; Hurst e
Barnard, 1995). Como nos machos, os neurônios Esr1+ nas fêmeas são
ativados durante a agressão (Hashikawa et al., 2017a). Embora um estudo
anterior sugerisse que essa população não era essencial para a agressão
feminina (Lee et al., 2014),
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Neurônio
Análise
o uso de um paradigma de indução de agressão feminina mais naturalista
demonstrou que a ativação dessa população é suficiente para conduzir
a agressão, e o silenciamento resulta em uma diminuição significativa da
agressão (Hashikawa et al., 2017a).
Além das regiões que promovem diretamente a agressão, várias outras
regiões do cérebro demonstraram modular o comportamento agressivo.
Por exemplo, a probabilidade de agressão entre homens é diminuída pela
estimulação de neurônios excitatórios do córtex pré-frontal medial (mPFC)
e o silenciamento desses neurônios resulta em aumento da intensidade
de comportamentos agressivos (Takahashi et al., 2014). A ativação de
entradas do septo lateral para o VMHvl durante os episódios de ataque
leva à atenuação do ataque e à diminuição da probabilidade de reinício
do ataque (Wong et al., 2016). Muitas regiões do cérebro que foram
implicadas na agressão por meio de estudos de lesão ou medidas de
atividade, como o BNST, septo lateral, área pré-óptica medial do
hipotálamo (MPOA), substância cinzenta periaquedutal (PAG) e área
hipotalâmica anterior (AHA), são conectado com o MeApd e VMHvl de
forma indireta ou direta (Hashikawa et al., 2016; Nelson e Trainor, 2007),
às vezes com conexões recíprocas. Acredita-se que o PAG seja um nó
crítico para conectar o VMHvl à saída motora na medula espinhal
(Hashikawa et al., 2017b); lesões de sub-regiões do PAG resultam em
aumento da agressão feminina (Lonstein e Stern, 1997). A natureza exata
e o papel dessas regiões e conexões cerebrais na regulação da agressão
ainda precisam ser esclarecidos.
Como MeApd e VMHvl controlam a agressão?
Em condições normais, os machos não atacam as fêmeas, mas a
ativação optogenética dos neurônios MeApd ou VMHvl faz com que os
machos ataquem não apenas machos, mas também fêmeas e até mesmo
um objeto inanimado (Hong et al., 2014; Lin et al., 2011). Isso sugere que
a ativação optogenética de MeApd ou VMHvl ignora a maioria, se não
todos, os requisitos das entradas olfativas e/ou fenomenais para o início
do comportamento. De fato, a remoção de TRPC2 ou CNG2 não afeta a
capacidade de ativação quimiogênica dos neurônios VMHvl de
desencadear o ataque (Yang et al., 2017). Assim, os neurônios MeApd ou
VMHvl codificam diretamente a representação das entradas olfativas e
fenomenais que são necessárias para a agressão normal ou codificam a
informação social que é suficiente para substituir a representação sensorial. e fêmeas durante seus encontros com animais do sexo oposto (Figura
Os neurônios em MeApd ou VMHvl codificam puramente uma
representação de sinais sensoriais específicos de agressão, eles codificam
puramente comandos motores específicos relacionados à agressão e/ou
contribuem diretamente para a seleção de comportamentos, como
codificar um estado agressivo? Tanto os registros eletrofisiológicos quanto
os experimentos de imagem de cálcio mostraram que os neurônios no
VMHvl são ativados não apenas por pistas sensoriais específicas do sexo,
mas também durante ações agressivas específicas (Lin et al., 2011; Re
medios et al., 2017). Além disso, a atividade VMHvl prevê vários
parâmetros de ação agressiva futura, incluindo a latência e duração do
próximo ataque (Falkner et al., 2014). Esses achados indicam que o
VMHvl codifica representações específicas sensoriais e motoras. Além
disso, os neurônios VMHvl são capazes de promover um comportamento
agressivo auto-reforçado (ou comportamento de busca de agressão), no
qual o animal aprende a cutucar o nariz para recuperar um animal
submisso ao ataque, sugerindo que o VMHvl promove um impulso para
atacar um coespecífico (Falkner et. al., 2016). Por fim, o registro
eletrofisiológico identificou uma população
ção de neurônios VMHvl que são ativados durante o nosepoke e a fase
de espera da tarefa, enquanto o MOB não está ativo durante o nosepoke
(Falkner et al., 2016). Juntas, essas observações argumentam contra a
possibilidade de o VMHvl codificar puramente comandos motores do
próprio comportamento agressivo, mas sugerem que o VHMvl está
envolvido em alguma forma de transformação de pistas sensoriais em
decisões comportamentais e pode codificar um estado geral agressivo.
Uma vez que o MeApd funciona a montante do VMHvl, se e como os
neurônios MeApd codificam informações diferentes dos neurônios VMHvl
permanece a ser discutido.
ser investigado.
Circuitos para o Comportamento de
Acasalamento Para espécies que se reproduzem sexualmente, o
acasalamento é um comportamento social fundamental que requer
atividade coordenada entre dois indivíduos do sexo oposto. Os padrões
comportamentais masculinos e femininos diferem nos estágios pré e
copulatórios. Em camundongos machos, o acasalamento envolve
abordagem e investigação da face e região anogenital da fêmea, emissão
de USVs, montagem, introdução e ejaculação (Hull e Dominguez, 2007).
Por outro lado, camundongos fêmeas apresentam comportamento de
solicitação, como estimulação, e sofrem alterações posturais, como
comportamento de lordose (Angoa-Pe´rez e Kuhn, 2015). Em uma
sequência comportamental de acasalamento, ambos os comportamentos
pré-copulatórios e copulatórios são temporalmente misturados com troca
constante entre os dois, de modo que a distinção de fase é dependente
do contexto e do tempo (Angoa-Pe´rez e Kuhn, 2015).
Sinais olfativos e feromonais são críticos para o comportamento
normal de acasalamento de ambos os sexos (Figuras 2D e 2E). A ativação
do VNO e suas projeções a jusante em machos adultos através de
feromônios produzidos por fêmeas juvenis sexualmente imaturas resulta
na inibição da montagem em direção a esses coespecíficos sexualmente
imaturos (Ferrero et al., 2013), fornecendo evidências de um mecanismo
para avaliar a receptividade sexual.
Muitos alvos a jusante dos sistemas olfativos principais e acessórios
foram implicados no acasalamento (Hashikawa et al., 2016). Embora o
VMHvl tenha sido tradicionalmente implicado no comportamento de
acasalamento feminino (Pfaff e Sakuma, 1979), trabalhos recentes
mostraram que os neurônios VMHvl são ativados em ambos os machos.
2D) (Hashikawa et al., 2017a; Lin et al., 2011). Além do ataque, a ativação
de neurônios Esr1+ é suficiente para conduzir o comportamento de
montagem em machos (e ocasionalmente em fêmeas) (Lee et al., 2014).
Embora não esteja claro se os neurônios VHMvl promovem outros
elementos do comportamento de acasalamento, a montagem é um
elemento comportamental chave do acasalamento. Além disso, a ablação
genética de neurônios VMHvl PR+ , ou knockdown mediado por RNAi de
Esr1 no VMHvl, causa uma redução parcial no comportamento de
acasalamento masculino (Yang et al., 2013).
Surpreendentemente, descobriu-se recentemente que o MeApv está
envolvido no comportamento de lordose, um comportamento feminino que
indica receptividade sexual (Figura 2E). Embora estudos anteriores
tenham implicado esta sub-região do MeA predominantemente em
comportamentos defensivos de predadores (Choi et al., 2005), este estudo
identificou uma via de MeApv para VMHdm para PAG dorsal que é crítica
para o comportamento de lordose mediada por feromônios (Ishii et al. ,
2017). O silenciamento de neurônios Vglut2+ no MeApv e Sf1+ ou
neurônios que respondem a ESP1 no VMHdm leva a diminuições na
lordose induzida por ESP1, enquanto a ativação de neurônios que respondem a ESP1 no VM
Neurônio 98, 4 de abril de 2018 21
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suficiente para aumentar a lordose. O silenciamento da via Sf1+ VMHdm para
Esr1+ dPAG também resulta em diminuição da lordose.
Outras regiões do cérebro implicadas no acasalamento incluem o MPOA e o
BNST. Lesionar ou silenciar o MPOA em machos resulta em déficits nos
comportamentos sexuais (Hull e Dominguez, 2007), enquanto a ablação de
neurônios MPOA Galanin-positivos (Gal+ ) resulta em diminuição da duração da
montagem e aumento da latência para montar (Wu et al., 2014) . Da mesma
forma, as células dentro do BNST nos machos são ativadas durante o
acasalamento, enquanto as lesões no BNST resultam em diminuição da
preferência por odores do sexo oposto (Veening e Coolen, 2014). As
manipulações específicas de projeção e específicas do tipo de célula dessas
regiões no contexto do acasalamento ainda precisam ser examinadas.
Acasalamento versus agressão Um
estudo de mapeamento de ativação neuronal em todo o cérebro mostrou que
pistas específicas de macho versus fêmea ativam regiões ou sub-regiões
cerebrais distintas e compartilhadas (Kim et al., 2015), levantando a questão de
se o acasalamento e a agressão são regulados pelo circuitos iguais ou diferentes.
Curiosamente, a estimulação de baixa intensidade dos neurônios VMHvl Esr1+
ou MeApd Vgat+ leva à montagem, enquanto a estimulação de alta intensidade
leva ao ataque, sugerindo a possibilidade de que a montagem e o ataque possam
ser controlados por diferentes subpopulações de neurônios com diferentes
limiares de ativação, ou por a quantidade de neurônios que estão sendo
recrutados.
Dentro do MeApd e VMHvl, a representação de pistas específicas masculinas
versus femininas parece ser parcialmente distinta, tanto no nível de neurônios
individuais quanto no nível de populações (Bergan et al., 2014; Hashikawa et al.,
2017a; Li et al., 2017; Lin et al., 2011; Remedios et al., 2017). Essa separação
das representações específicas do masculino e do feminino pode ser promovida
pelas interações sociais. Além disso, a gravação de unidade única no VHMvl
masculino e feminino mostrou que certos neurônios são sintonizados
seletivamente para agressão ou acasalamento (Hashikawa et al., 2017a; Lin et
al., 2011). Curiosamente, o VMHvl nas fêmeas pode ser dividido em duas sub-
regiões anatomicamente distintas que são diferencialmente ativadas no
acasalamento e na agressão e exibem diferentes padrões de expressão gênica
e projeção axonal (Hashikawa et al., 2017a). Essas linhas de evidência sugerem
que os circuitos para acasalamento e ataque são pelo menos parcialmente
distintos.
Circuitos para Parentalidade e Comportamento Infanticida O
comportamento parental é visto entre adultos e juvenis específicos para garantir
a sobrevivência da prole jovem e ocorre tanto em um filhote direcionado (ou
seja, aliciamento de filhotes) quanto não direcionado (ou seja, defesa contra
intrusos) maneiras. O investimento no cuidado parental é muitas vezes maior
pelas fêmeas do que pelos machos devido a diferenças nas estratégias
reprodutivas ideais para cada sexo (Figura 3B), embora isso seja altamente
dependente da espécie e do contexto (Clutton-Brock e Parker, 1992). Por outro
lado, o comportamento infanticida destina-se a matar a prole e geralmente é
cometido por machos virgens adultos e fêmeas virgens (embora não
exclusivamente)
(Dulac et al., 2014). Múltiplas explicações têm sido propostas para os benefícios
reprodutivos do comportamento infanticida, incluindo a eliminação de ninhadas
não saudáveis que têm uma chance diminuída de sobrevivência, garantindo a
paternidade da prole e a eliminação da prole de potenciais competidores (Hrdy,
1979).
O MPOA é uma grande estrutura hipotalâmica que tem sido fortemente
implicada na parentalidade (Figura 2F). Lesões dentro do MPOA resultam em
comportamento parental alterado (Lee et al., 1999).
22 Neurônio 98, 4 de abril de 2018
Neurônio
Análise
Os neurônios Gal+ no MPOA têm se mostrado críticos para
comportamentos parentais em homens e mulheres (Wu et al., 2014).
O mapeamento da atividade após o comportamento parental em ambos, pai e
fêmeas virgens, mostrou atividade aumentada em células Gal+ , e a ablação de
células Gal+ em fêmeas virgens, fêmeas lactantes e pais resulta em diminuição
do comportamento parental. A ativação optogenética de neurônios Gal+ em
machos virgens suprime a agressão direcionada ao filhote e aumenta o tempo
de limpeza, enquanto a ativação nos pais também leva a aumentos no tempo de
limpeza (Wu et al., 2014). O mapeamento de projeção dos neurônios MPOA
Gal+ revelou extensas projeções para a amígdala cortical (CoA), com atividade
falecida em CoA em fêmeas parentais em comparação com machos infanticidas
(Renier et al., 2016), revelando um alvo potencial da MPOA envolvida na
parentalidade.
Uma estrutura cerebral a montante do MPOA é o núcleo periventricular
anteroventral do hipotálamo (AVPV), que é altamente sexualmente dimórfico
para neurônios que expressam tirosina hidroxilase (Th) (Figura 2F) (Scott et al.,
2015). O número de neurônios AVPV Th+ em mulheres é maior que em homens
e é muito maior em mulheres pós-parto em relação a mulheres virgens. A
ablação de neurônios Th+ em fêmeas virgens e pós-parto reduz o comportamento
materno, enquanto a ativação de neurônios Th+ aumenta o comportamento
materno. A ativação de células AVPV Th+ também leva a
um aumento na liberação de ocitocina do núcleo hipotalâmico paraventricular
(PVH), apontando para a regulação de neuropeptídeos como um mecanismo
potencial de como esse circuito influencia os comportamentos maternos (Dulac
et al., 2014).
Conforme discutido anteriormente, as USVs emitidas pelos filhotes são
importantes para o comportamento parental normal, e a atividade da ocitocina
no córtex auditivo mostrou promover a recuperação dos filhotes nas fêmeas
(Marlin et al., 2015). Por fim, como os outros comportamentos sociais discutidos
aqui, o PAG também tem sido implicado no comportamento parental, uma vez
que é um alvo de projeção de centros parentais como o MPOA e silenciar ou
lesionar sub-regiões do PAG resulta em comportamentos parentais diminuídos
(Numan, 2012). ; Salzberg et al., 2002).
Mudanças Dependentes da Experiência de Estados Internos em
Decisões Comportamentais Sociais
Um determinado conjunto de pistas sensoriais pode resultar em uma resposta
comportamental diferente no mesmo indivíduo em diferentes momentos, devido
a mudanças dependentes da experiência do estado interno de um indivíduo
(Figura 4). De um modo geral, os estados internos são fatores internos a um
indivíduo que atuam além (e separadamente) das entradas sensoriais agudas
para influenciar a decisão comportamental (Figura 1A). Os estados internos
podem ser conceituados de diferentes maneiras (Anderson, 2016). Uma hipótese
é que um estado interno é representado ou equivalente a um estado de circuito
(ou representação neural) que (1) atua além de entradas sensoriais agudas, (2)
é moldado por experiências sensoriais passadas e sua integração ao longo do
tempo, ( 3) pode persistir por um longo período de tempo e (4) pode afetar
coletivamente um conjunto de múltiplas ações comportamentais diferentes que
estão associadas a um objetivo compartilhado. Mudanças de estados internos
podem ser pensadas como mudanças plásticas dependentes de aprendizado ou
experiência do estado do circuito ou representação neural que dão origem a
diferentes decisões comportamentais, mesmo quando as entradas sensoriais
agudas são as mesmas. Em um sentido amplo, muitas propriedades diferentes
podem ser consideradas estados internos, incluindo o clássico
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Neurônio
Análise
exemplos como motivação, excitação, emoção, estados fisiológicos como fome e
doença, e estendendo-se a conceitos como memória e recompensa (Anderson,
2016). Essas propriedades não são mutuamente exclusivas, mas devem ser
pensadas como componentes diferentes, todos contribuindo para uma saída
comportamental social.
Os estados internos estão envolvidos e influenciam a maioria, se não todas,
as decisões comportamentais. Alguns exemplos de mudanças dependentes do
tempo ou da experiência de seleção comportamental não social incluem a
exposição temporária ao odor do predador, resultando em maior propensão ao
congelamento ou saciedade, alterando o comportamento alimentar em resposta à
exposição aos estímulos alimentares. A integração de pistas sensoriais sociais
(como um estado social interno) é particularmente importante para as decisões
comportamentais sociais, devido à natureza dinâmica e complexa do espaço de
decisão sensorial e comportamental. Usando a agressão como exemplo, um
indivíduo autorizado a atacar um intruso inicial terá posteriormente um estado
agressivo aumentado (Figura 4B), o que leva a uma maior probabilidade e menor
latência de atacar um segundo intruso e influencia coletivamente múltiplas ações
comportamentais, incluindo perseguição , brigando e mordendo os outros animais
(Potegal et al., 1996). Outro exemplo é a parentalidade, onde a atividade de um
animal após a atividade sexual e a gravidez mudará de um estado infanticida para
um estado parental que consiste em recuperação, higiene, agachamento sobre
os filhotes e construção do ninho (Figura 4D) (Dulac et al., 2014).
Ambos os exemplos indicam que a experiência social inicial de fato muda a
seleção da ação subsequente em um contexto sensorial semelhante. Discutimos
a seguir como as mudanças de estado interno que resultam de experiências
sociais passadas podem levar a mudanças de decisões comportamentais sociais.
Mudanças Dependentes da Experiência na Seleção de Ações Em curtos
prazos, mudanças dependentes da experiência no estado interno são a base da
transição das fases apetitivas para as fases de consumo (Figura 4A). A fase
apetitiva inicial envolve o acúmulo de estímulos sensoriais. Em um certo limiar,
quando as pistas produziram um efeito suficiente no estado interno para afetar a
seleção da ação, as exposições de pistas sensoriais subsequentes resultam em
uma mudança de investigação para "ataque".
Esta mudança no estado interno é presumivelmente dependente de alguma
forma de plasticidade. Um exemplo em nível sensorial é a atividade na AOB em
resposta à sinalização de feromônios. A atividade das células AOB aumenta ao
longo do tempo após a investigação inicial de um coespecífico e é mantida por um
curto período de tempo após a remoção do coespecífico (Hashikawa et al., 2016;
Luo et al., 2003), sugerindo que a atividade no AOB muda com a duração da
investigação e não está estritamente correlacionado com a presença de pistas
sensoriais. Não está claro se a atividade AOB é uma representação direta do
estado interno ou é modulada pelas mudanças de estado interno codificadas em
outro lugar.
Evidências no VMHvl sugerem que a atividade na região pode servir como uma
representação de um estado interno agressivo.
O aumento da atividade no VMHvl é iniciado após a introdução de um intruso e
mantido por minutos, mesmo após a remoção do
o intruso (Falkner et al., 2014). Especificamente, aumentos na taxa média de pico
durante o sniffing são capazes de prever tanto a duração do ataque quanto a
latência do ataque, sugerindo que a atividade no VMHvl representa decisões
comportamentais distintas. Além disso, durante um paradigma que testa se as
tendências de busca de agressão são separadas da própria sequência de ataque
comportamental,
A ativação ou silenciamento do VMHvl é capaz de respectivamente aumentar ou
diminuir o componente de busca de agressão independentemente da agressão,
sugerindo que pelo menos um componente do estado interno agressivo pode ser
codificado dentro do VMHvl (Falkner et al., 2016).
Mudanças Dependentes da Experiência de Decisões Comportamentais
de Longo Prazo
Mudanças de estados internos resultantes de experiências sociais passadas
podem influenciar as decisões comportamentais tanto no curto prazo, como na
transição de comportamentos investigativos para agressivos em uma única
interação, quanto no longo prazo, como em um estado agressivo geral aumentado
por horas, dias , ou mais. Por exemplo, a exposição repetida a coespecíficos
submissos em um paradigma de treinamento de busca de agressão aumentará as
tendências de busca de agressão de um indivíduo ao longo dos dias (Figura 4B)
(Falkner et al., 2016).
Uma mudança na representação neural do sexo da mesma espécie ocorre
após as interações sociais, o que está correlacionado com mudanças nos
comportamentos. Ao longo de dias de exposição repetida tanto a machos quanto
a fêmeas, a fração de células sintonizadas a fêmeas e a machos no VMHvl
aumenta; o grau de separação entre os conjuntos neurais masculinos e femininos
está correlacionado
com o tempo gasto em comportamentos específicos do sexo, como o acasalamento
(Figura 4C) (Remedios et al., 2017). Surpreendentemente, essa mudança nas
representações do conjunto também aumenta após um curto episódio de
acasalamento de 30 minutos e está correlacionada com um aumento subsequente
na agressão dirigida pelo macho. Uma mudança semelhante na representação
neural também ocorre no MeA, com a separação de representações neurais para
diferentes sexos aumentando após a experiência sexual que é mantida mesmo
após 5 dias após o isolamento (Li et al., 2017). Portanto, a plasticidade dependente
da aprendizagem e da experiência está envolvida na experiência sexual repetida
e serve como um mecanismo subjacente às mudanças de representação neural
após a experiência social.
Outra consequência do acasalamento é que os machos passam de um estado
infanticida para um estado parental (Figura 4D) (vom Saal, 1985). As mesmas
dicas do filhote antes e durante um estado de parentalidade provocarão respostas
comportamentais completamente diferentes dos machos, e isso pode durar
semanas (Kohl et al., 2017). Como mencionado anteriormente, a ativação do
MPOA leva a uma mudança de infanticídio para parentalidade em machos virgens
(Wu et al., 2014). A ablação cirúrgica ou silenciamento genético do VNO em
machos virgens também é suficiente para suprimir o comportamento infanticida e
aumentar os comportamentos parentais (Tachikawa et al., 2013; Wu et al., 2014).
No entanto, ao contrário das fêmeas, onde os hormônios sexuais após o
acasalamento e durante a gravidez foram implicados na mudança para
comportamentos maternos, o efeito dos hormônios sexuais no comportamento
parental masculino permanece pouco claro (Kohl et al., 2017). Além disso, as
mudanças de longo prazo em circuitos neurais específicos ou representação
neural que podem explicar essa mudança no estado social interno também
permanecem pouco claras.
Posição Social como Estado Social Interno
Em escalas de tempo mais longas, certas formas de estados sociais internos
podem acabar sendo relativamente estáveis e resultar em mudanças duradouras
nas decisões comportamentais. Em muitas espécies que interagem socialmente,
alguma forma de estrutura ou hierarquia social intrasexual – isto é, uma
representação estável da posição social (que é uma expressão estável do estado
social interno) – pode ser observada (Rowell, 1974).
Neurônio 98, 4 de abril de 2018 23
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A posição social mais alta, ou dominância, nos homens está associada a
maior acesso a recursos e sucesso reprodutivo (embora
em primatas esta associação é complicada; Ellis, 1995), com indivíduos de diferentes
níveis experimentando diferentes tipos de estressores físicos e psicossociais
(Sapolsky, 2005). Formação de
A hierarquia social surge de repetidas interações sociais entre indivíduos e é
influenciada por pressões ambientais, como
aglomeração (Beery e Kaufer, 2015; Rowell, 1974), destacando
o componente de integração de tempo de estados internos. Um potencial
diferença qualitativa entre a posição social e outras
estados discutidos anteriormente é que as fileiras sociais tendem a ser
mais duradouro (ou seja, por semanas ou meses) e relativamente estável
para um determinado tamanho de grupo por um período de tempo mais longo do que interno
estados que influenciam a agressão, o acasalamento e a paternidade (Dewsbury,
1982).
Trabalhos recentes utilizando sistemas de modelos de roedores, que também mostram
status de classificação estável, implicaram fortemente o mPFC como uma chave
região por categoria social. Gravações de células inteiras de neurônios excitatórios
no mPFC dorsal revelaram que a força sináptica está positivamente correlacionada
com o status de classificação, e o mapeamento de atividade mostrou
maior ativação nesta região para indivíduos de classificação mais alta em relação a
indivíduos de classificação mais baixa após um teste de dominância (o
teste em tubo) (Wang et al., 2011). Gravação de unidade única adicional
confirmou que os neurônios dmPFC estão ativos durante comportamentos de
esforço durante o teste de dominância, como empurrar e resistência
ser empurrado (Zhou et al., 2017). Ativação optogenética aguda
de neurônios excitatórios durante o teste do tubo resulta em uma imediata
aumento no status de classificação e comportamentos de esforço, com estimulação
intensidade correlacionada positivamente com a quantidade de aumento de classificação,
enquanto a inibição quimiogênica de neurônios dmPFC resulta na
rebaixamento do status de classificação e certos comportamentos de esforço (Zhou
e outros, 2017). Curiosamente, o status de classificação elevado alcançado por
vencedores repetidos através da ativação optogenética persiste mesmo em
ensaios sem ativação optogenética e é transferível para
outro teste de dominância; esta persistência requer NMDA
potenciação de longo prazo mediada por receptor da região mediodorsal
projeção do tálamo para o dmPFC. Juntos, esses resultados
demonstrar que o dmPFC codifica e é funcionalmente
crítico para o status de classificação social e que a plasticidade sináptica dependente
da aprendizagem e da experiência é crítica para as mudanças nas relações sociais.
estados internos.
Mecanismos Neurais de Representação Interna do Estado
Uma série de conceitos fundamentais sobre a representação do circuito e os
mecanismos dos estados sociais internos são importantes.
levantar para discussão. Uma possibilidade é que diferentes
comportamentos (como agressão versus acasalamento versus parentalidade)
poderia ser regulado separadamente por estados internos distintos.
Alternativamente, eles podem ser regulados sinergicamente por um único,
estado social interno ''mestre''. Essa distinção apontaria para diferenças de potencial
nos mecanismos do circuito neural ou
representação de estados sociais internos no cérebro. Por exemplo,
estados de excitação e agressão podem ser altamente integrados e
portanto, podem se sobrepor e compartilhar semelhanças em sua representação,
enquanto os estados de parentalidade e dominância podem ser distintamente
representados uns dos outros e contribuem para as decisões comportamentais
separadamente.
Além disso, onde estão representados os estados sociais internos
um nível anatômico? Uma possibilidade é que um estado social interno
24 Neurônio 98, 4 de abril de 2018
Neurônio
Análise
é codificado discretamente dentro de uma única ou muito poucas regiões de hub,
que por sua vez modulam o processamento neural em outras regiões do cérebro.
Alternativamente, os estados internos podem ser codificados independentemente em
várias regiões do cérebro de forma distribuída. Ao longo desta linha de
pensamento, o VMHvl é um hub chave ou um dos muitos
centros cerebrais para codificar o estado de agressão? Examinando estes
possibilidades requer dissecar ainda mais a representação de
estados sociais internos em várias regiões do cérebro.
Por fim, como os estados sociais internos são representados, codificados,
e/ou modulado em nível de circuito ou fisiologia? No clássico
estados internos não sociais que envolvem a homeostase, como fome e sono,
neuromoduladores e hormônios têm sido implicados na regulação dos circuitos
subjacentes a esses estados (Waterson
e Horvath, 2015; Weber e Dan, 2016). Esses efetores são
capaz de alterar os circuitos neurais tanto através de ação direta na fisiologia
neuronal, como o aumento da excitabilidade, quanto
bem como mudanças na expressão gênica, que podem ter efeitos mais duradouros
na função do circuito (van den Pol, 2012). Mecanismos semelhantes envolvendo
neuromoduladores e neuropeptídeos também podem
regular os estados sociais internos. Trabalhos recentes sobre redes sociais
a representação do estado concentrou-se na excitabilidade e na atividade espontânea
de regiões-chave do cérebro na agressão (por exemplo, VMHvl).
Ocitocina, serotonina e outros neuromoduladores são conhecidos por
estar envolvido em comportamentos sociais e demonstrou influenciar
ence a atividade dos neurônios VMHvl e MeApd (Hashikawa
et al., 2017b; Li et al., 2017). Se esse efeito é diretamente relevante para os estados
de agressão e se esses neuromoduladores
agem através da mudança direta da fisiologia neuronal intrínseca
propriedades, ou através de outros mecanismos como alterações na
expressão gênica, não é clara. Da mesma forma, hormônios e neuropeptídeos como
oxitocina e estrogênio são elevados durante e
após a gravidez, e sua atividade nos circuitos parentais é suficiente para induzir um
estado materno nas fêmeas (Kohl et al., 2017).
A atividade da ocitocina no córtex auditivo altera a plasticidade do
atividade excitatória/inibitória em resposta a chamadas de filhotes (Marlin
et al., 2015), mas se há um efeito semelhante desses neuropeptídeos em outros
centros parentais, como o MPOA, ainda não se sabe.
abordado. Estudos futuros dos sistemas neuromoduladores e
seus impactos na plasticidade do circuito de modulação se expandirão muito
nossa compreensão dos mecanismos de circuito subjacentes.
Outros fatores que influenciam os estados internos
Diferentes condições de habitação social (moradia individual versus habitação em grupo)
levar a diferenças marcantes no estado agressivo inicial quando
testado na gaiola em casa (Wongwitdecha e Marsden, 1996)
bem como a capacidade de induzir quimiogeneticamente o comportamento de ataque
quando testado em um novo ambiente (Yang et al., 2017). Além das experiências
sensoriais durante a vida adulta, as experiências iniciais da vida, como estresse no
desenvolvimento inicial (por exemplo, estresse pré-natal,
separação materna, privação social precoce) têm uma profunda
impacto na seleção de decisões comportamentais sociais mais tarde na vida
(Sandi e Haller, 2015). Além disso, um determinado conjunto de
pistas também podem resultar em uma resposta comportamental diferente em
diferentes indivíduos da mesma espécie (Figura 3B). Isso poderia
ser devido a diferenças de estados internos entre os indivíduos
(como experiências sensoriais diferentes) e/ou outros fatores,
como origens genéticas e experiência independente
eventos de desenvolvimento. Certas linhagens de camundongos consanguíneos, como
NZB/BINJ e linhagens de camundongos como Swiss Webster
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Neurônio
Análise
são substancialmente mais agressivos do que C57BL/6J (Hashikawa et al., 2017a),
ressaltando a importância de fatores genéticos.
A puberdade é um exemplo de um evento dramático do desenvolvimento que
ocorre em grande parte independentemente da experiência social e tem um efeito
profundo nos estados sociais internos. Camundongos machos pré-púberes não
mostram agressão, mas durante e após a puberdade, os níveis de testosterona
aumentam em camundongos machos e esse aumento está subjacente à agressão
em machos pós-púberes (Sisk e Zehr, 2005; Vetter-O'Ha gen e Spear, 2012 ).
Como esses fatores moldam o estado interno em um nível de circuito neural
continua sendo uma área ativa de pesquisa (Rob inson et al., 2008; Sano et al.,
2016).
Preferência Social e Recompensa
Nos mamíferos, os indivíduos preferem interagir com um coespecífico a um objeto
não social (Moy et al., 2004). Isso sugere que a experiência de interagir com um
coespecífico é mais gratificante do que as escolhas alternativas. Esta preferência
ou reforço das interações sociais é, portanto, definida como “recompensa social” e
desempenha um papel crítico nas interações sociais (Insel, 2003).
A disfunção do sistema de recompensa social tem sido implicada em distúrbios
neuropsiquiátricos, como distúrbios do espectro do autismo (Young e Barrett,
2015). Além das interações sociais gerais, escolhas comportamentais sociais
específicas também podem ser recompensadoras.
Um exemplo é visto na agressão; os animais podem ser treinados para procurar
voluntariamente um coespecífico submisso para atacar, iniciando uma cutucada
para obter acesso, com os alunos aumentando o número de cutucadas para acesso
ao longo de sucessivos dias de treinamento (Falk ner et al., 2016). Além disso, ao
interagir com um animal intruso, animais agressivos desenvolvem uma preferência
condicionada ao local, enquanto animais não agressivos desenvolvem uma aversão
condicionada ao local, sugerindo que a valência positiva versus negativa está
associada a respostas de agressores versus não agressores a intrusos,
respectivamente. (Golden et al., 2016).
Como as dicas sociais geram recompensa social? Vários centros clássicos de
recompensa do cérebro anteriormente conhecidos por codificar recompensa geral,
como o NAc, a área tegmental ventral (VTA), o núcleo dorsal da rafe (DRN) e a
habênula lateral (LHb), foram implicados na modulação da recompensa social. (Do¨
len et al., 2013; Golden et al., 2016; Gunaydin et al., 2014; Hung et al., 2017; Li et
al., 2016). Por exemplo, os neurônios de oxitocina no núcleo paraventricular do
hipotálamo (PVN) são ativados durante a interação social; a liberação de ocitocina
modula os neurônios no VTA e NAc para gerar recompensa social (Do¨ len et al.,
2013; Gunaydin et al., 2014; Hung et al., 2017). Além disso, as projeções basais
do prosencéfalo para o LHb modulam a recompensa da agressão (Golden et al.,
2016).
Onde e como esses centros de recompensas recebem informações sociais
ção? Um estudo recente revelou que os neurônios MPOA que expressam
Neurotensina (Nts) geram recompensa social por meio de projeções para o VTA
( McHenry et al., 2017). A imagem de dois fótons in vivo demonstrou que os
neurônios MPOA Nts+ em fêmeas respondem preferencialmente a estímulos
masculinos atraentes sobre estímulos apetitivos não sociais e que a dinâmica da
resposta neuronal pode ser regulada por sinais de hormônios ovarianos. A ativação
dos neurônios MPOA Nts+ e dos circuitos MPOA para VTA gera o efeito
recompensador e promove a aproximação social. Como o MPOA está diretamente
envolvido em vários comportamentos sociais, pode ser uma das regiões do cérebro
social que fornece informações sociais aos centros de recompensa.
Muitas questões fundamentais sobre os circuitos subjacentes à recompensa
social ainda precisam ser abordadas. Onde o sinal de recompensa é codificado
pela primeira vez? Os estímulos de recompensa sociais versus não sociais são
codificados da mesma forma ou de maneiras diferentes? Uma possibilidade é que
regiões cerebrais "sociais", como MeApd, VMHvl, BNST, AVPV e PMV, codifiquem
diretamente os sinais de recompensa; alternativamente, esses circuitos sociais
podem fornecer puramente pistas sensoriais sociais a serem transmitidas aos
centros clássicos de recompensa. Em qualquer cenário, como o circuito de
recompensas interage com outros aspectos do estado social interno? Além disso,
diferentes comportamentos sociais correspondem a diferentes valores de
recompensa? Estudos futuros devem ser direcionados para responder a algumas
dessas questões.
Relação com Comportamentos Não Sociais Muitas
regiões cerebrais “sociais”, como MPOA, PMV e VMH, também estão envolvidas
em diversos conjuntos de funções não sociais importantes, como regulação da
temperatura corporal, sono, alimentação, equilíbrio energético e metabolismo.
(Morrison e Nakamura, 2011; Xu et al., 2011). Como os comportamentos sociais e
não sociais são regulados nas mesmas áreas do cérebro? Os comportamentos
sociais e não sociais são regulados pelas mesmas ou diferentes subpopulações
neuronais?
Estudos recentes dissecaram subpopulações neuronais específicas nessas regiões
sociais do cérebro na regulação de comportamentos não sociais.
O MPOA é uma estrutura altamente heterogênea anatômica e molecularmente.
No MPOA, os neurônios Gal+ estão envolvidos no comportamento materno e os
neurônios Nts+ estão envolvidos na recompensa social (McHenry et al., 2017; Wu
et al., 2014), enquanto os neurônios que expressam BDNF/PACAP controlam a
temperatura corporal (Tan et al., 2017; Wu et al., 2014). ., 2016) e um subconjunto
de neurônios GABAérgicos que projetam núcleo tuberomamilar promove o sono
(Chung et al., 2017).
Curiosamente, um subconjunto de neurônios Nts+ é ativado pelo óleo de amendoim,
que é um subconjunto distinto dos neurônios Nts+ que respondem a pistas sociais,
demonstrando que pistas sociais e não sociais são codificadas em subconjuntos
de neurônios não sobrepostos e que subpopulações definidas por marcadores
genéticos únicos podem ser refinado por meio de dissecção funcional, genética e/
ou de projeção.
No VMH, os neurônios Esr1+ não apenas regulam o comportamento social, mas
também modulam a atividade física, a ingestão alimentar, a termogênese e o
metabolismo (Choi et al., 2013; Correa et al., 2015). Por fim, no MeA, os neurônios
GABAérgicos promovem vários comportamentos sociais, incluindo agressão,
montagem e limpeza social, enquanto os neurônios glutamatérgicos promovem o
comportamento de autolimpeza (Hong et al., 2014). Um subconjunto de neurônios
GABAérgicos que expressa o Npy1r também foi associado ao comportamento
alimentar (Padilla et al., 2016). Esses exemplos ilustram a heterogeneidade da
função neuronal e o potencial crosstalk entre circuitos sociais e não sociais. Se e
como as diferentes populações funcionais se sobrepõem e influenciam umas às
outras em circuitos locais e a jusante ainda precisam ser estudados.
Direções futuras
Mapeamento Funcional de Circuitos Sociais Embora
estudos tenham identificado algumas regiões-chave do cérebro envolvidas em
comportamentos sociais, ainda existem muitas outras que não foram identificadas
ou estudadas. Além disso, alguns tipos de comportamentos sociais, como
brincadeiras sociais, higiene social e forrageamento social, não foram extensivamente
estudados em nível de circuito funcional. Com regiões cerebrais conhecidas críticas
para comportamentos sociais como o VMHvl,
Neurônio 98, 4 de abril de 2018 25
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MeApd e MPOA, os alvos upstream e downstream não foram totalmente
identificados (Figura 2). Compreender esses alvos ajudaria a mover nossa
compreensão para além das regiões do cérebro e para a conectividade do
circuito. Por exemplo, se o MeApd, VMHvl e MPOA controlam algumas
formas de agressão, como todos eles estão funcionalmente ligados? Como
as diferentes decisões sociais comportamentais são reguladas em circuitos
intimamente ligados? Identificar e comparar as funções dos diferentes
componentes do circuito será fundamental para nossa compreensão de
como cada componente contribui para a codificação da integração sensorial,
estados sociais internos e recompensa social. Finalmente, uma área
completamente pouco estudada em relação aos circuitos neurais subjacentes e representam um dos maiores desafios da neurociência comportamental
aos comportamentos sociais diz respeito ao papel dos tipos de células não
neuronais na formação ou regulação desses circuitos. Estudos anteriores
identificaram um papel funcional dos astrócitos em outros comportamentos
não sociais (Martin Fernandez et al., 2017; Suzuki et al., 2011), levantando
a possibilidade de que eles possam participar da regulação comportamental
social.
Compreendendo as Unidades Funcionais em Circuitos
Regiões do cérebro, projeções de uma região do cérebro, tipos de células
de uma região do cérebro e projeções específicas de um tipo de célula de
uma região do cérebro demonstraram ser funcionalmente relevantes para
um circuito comportamental social. Uma área aberta de investigação envolve
a compreensão da composição dos tipos de células e padrões de projeção
heterogêneos de células individuais dentro das regiões do cérebro. Avanços
recentes no sequenciamento de RNA de célula única e hibridização in situ
fluorescente multiplexada melhoraram significativamente nossa compreensão revisão, discutimos muitas descobertas interessantes que identificaram
das composições de tipos de células em muitas regiões do cérebro, como
sub-regiões do hipotálamo e da amígdala, bem como seus estados de
ativação em comportamentos (Romanov et al. , 2017; Wu et al., 2017; Zeng
e Sanes, 2017). Outras técnicas que permitem identificar padrões de
projeção de neurônios individuais ou projeções sinapse-específicas de
regiões cerebrais possuem grande potencial na compreensão da composição esperamos, estudos futuros a se concentrarem nas inúmeras questões não
de projeção das células que compõem um circuito (Call away e Luo, 2015;
Kebschull et al., 2016; Tervo et al. al., 2016; Zingg et al., 2017). Com o uso
cada vez maior de abordagens unicelulares para estudar o sistema nervoso,
surgiu uma questão fundamental sobre a definição de um tipo de célula.
Uma discussão recente propôs vários componentes-chave para a definição
de um subtipo neuronal, incluindo assinatura molecular, fisiologia, morfologia
e conectividade (Zeng e Sanes, 2017). Com esse contexto em mente, uma
questão fundamental e aberta diz respeito a qual é a unidade funcional
mínima para um circuito social (ou para qualquer circuito neuronal).
Imagens in vivo em animais que se comportam livremente permitem o
exame de padrões de atividade no nível da população durante
comportamentos sociais. Tradicionalmente, isso tem sido um desafio devido
à profundidade das estruturas cerebrais sociais e à necessidade de registrar
animais que se comportam livremente, mas os avanços recentes da
microendoscopia em miniatura permitem que as estruturas cerebrais
profundas sejam fotografadas em animais que se comportam livremente
(Grewe et al., 2017). Alguns estudos mencionados nesta revisão começaram
a usar essa abordagem para estudar a atividade de conjuntos neurais
durante comportamentos sociais e descobriram que pistas sensoriais e
decisões comportamentais são representadas não apenas no nível de
neurônios individuais, mas também no nível da população (Li et al., 2017;
Remedios et al., 2017). Continuar a estudar a codificação populacional de
informações socialmente relevantes e comportamentos em outras regiões
ou contextos do cérebro contribuirá muito para nossa compreensão da codificação de comportamentos
desde
26 Neurônio 98, 4 de abril de 2018
Neurônio
Análise
Nova Tecnologia para Análise Comportamental Avançada Estudar
dois ou mais indivíduos interagindo simultaneamente é um desafio, pois a
complexidade de seu espaço de decisão comportamental provavelmente
será substancialmente maior do que a de apenas um indivíduo.
Um obstáculo adicional reside na variabilidade na interpretação e pontuação
de dados comportamentais entre diferentes estudos ou grupos de pesquisa,
o que pode influenciar as conclusões ao examinar os circuitos neurais
subjacentes a esses comportamentos. Ferramentas sofisticadas capazes
de medição e caracterização comportamental sensível, objetiva, eficiente e
quantitativa são muito necessárias
em geral (Anderson e Perona, 2014). Avanços recentes incluem o uso de
rastreamento de vídeo automatizado, detecção de profundidade
tridimensional e aprendizado de máquina para registrar e analisar o
comportamento de dois ou mais indivíduos em interação (Hong et al., 2015;
Kabra et al., 2013; Weissbrod et al. , 2013; Wiltschko et al., 2015), embora
a complexidade e especificidade da fenotipagem comportamental continue
sendo uma área de estudo ativa. Além disso, sistemas de análise
comportamental que podem incorporar múltiplas modalidades de informação,
como USVs e composição feromonal ou olfativa, contribuirão ainda mais
para nossa compreensão da integração de pistas e comportamentos sociais.
Esforços futuros nessa área podem transformar significativamente o estudo
do comportamento social.
Observações finais Nesta
circuitos comportamentais sociais chave e mecanismos básicos subjacentes
a diferentes aspectos da regulação comportamental social, incluindo
percepção sensorial, tomada de decisão social, estados sociais internos e
recompensa social. Fornecer uma estrutura conceitual que incorpore as
contribuições de aspectos individuais dos circuitos sociais ajudará,
respondidas no campo. Por exemplo, como as diferentes modalidades
sensoriais são integradas? Como os loops de feedback moldam a
progressão dinâmica do comportamento social?
Como o estado interno é codificado e como ele influencia
decisões comportamentais? Os diferentes comportamentos sociais (como
agressão versus acasalamento) são codificados no mesmo ou em circuitos
diferentes? Como os hubs sociais e os hubs de recompensas são vinculados
entre si? Como os comportamentos sociais interagem com os
comportamentos não sociais? Como os componentes emocionais do
comportamento social são codificados? Além dos circuitos, quais são os
mecanismos celulares, moleculares e/ou sinápticos subjacentes?
Um objetivo importante de estudar circuitos comportamentais sociais em
camundongos como um sistema modelo é identificar princípios biológicos
fundamentais que podem ser estendidos a outras espécies e podem ser
aplicados à nossa compreensão das interações sociais humanas e dos
distúrbios relacionados. Os seres humanos são excepcionalmente
avançados em nosso grau de comunicação social uns com os outros e em
nossas interações com outras espécies, tornando nossos comportamentos
sociais notavelmente maleáveis (Blakemore, 2010; Ebstein et al., 2010). A
interrupção da função comportamental social normal foi observada em
muitos transtornos mentais e está sendo ativamente estudada em modelos
de camundongos que são de construção e validade de face (de la Torre-
Ubieta et al., 2016; Nestler e Hyman, 2010). O acúmulo de evidências em
modelos de camundongos sugere que a interrupção de comportamentos
sociais em transtornos mentais pode ocorrer em muitos níveis diferentes,
sociais.
a percepção sensorial e integração até a recompensa social e a
Machine Translated by Google
Neurônio
Análise
comunicação entre indivíduos (de la Torre-Ubieta et al., 2016; Young e Barrett, 2015).
Compreender os comportamentos sociais em animais (incluindo humanos) também
poderia nos ajudar a entender as interações “sociais” entre inteligência humana e artificial
ou inteligência geral artificial (Lemaignan et al., 2017) e entre os próprios sistemas de
inteligência artificial (Oh et al. , 2017). A pesquisa da inteligência artificial se beneficia
dos estudos do cérebro biológico, e o progresso tem sido notável (Hassabis et al., 2017).
Interações coletivas de sistemas de inteligência artificial descentralizados e auto-
organizados têm sido usadas em robótica de enxames (Brambilla et al., 2013). AlphaGo
Zero, um algoritmo que utiliza redes neurais artificiais, jogou contra si mesmo (que pode
ser considerado outro AlphaGo Zero) sem entradas humanas e alcançou níveis sobre-
humanos no jogo de Go (Silver et al., 2017), sugerindo que as interações entre as
máquinas podem evoluir com velocidade e complexidade astronômicas altas. Além
disso, a influência da inteligência artificial na comunicação de nossa espécie já está
mudando e continuará mudando a maneira como interagimos socialmente uns com os
outros. Podemos apenas começar a especular para onde irá o futuro nesta nova fronteira.
AGRADECIMENTOS
Os autores gostariam de agradecer a Hailan Hu, Rongfeng Hu, Ann Kennedy, Lyle Kingsbury,
Dayu Lin, Liqun Luo e Zheng Wu pelos comentários críticos sobre este manuscrito. Os autores
pedem desculpas aos colegas cujos trabalhos não puderam ser citados devido a restrições de
espaço e referências. Este trabalho foi apoiado em parte por uma bolsa de pesquisa da Fundação
Whitehall, uma bolsa NARSAD Young Investigator, uma Sloan Research Fellowship e um Searle
Scholars Award para WH e uma bolsa de treinamento de pós-doutorado financiada pelo NINDS
em Genética Neurocomportamental para PC (T32 NS048004) .
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