Controle do metabolismo por PPARs(peroxisome proliferator-activated receptor)

Qual mecanismo de ação de cada tipo?

Como funcionam?
Quais fatores regulam?
Qual das subclasses interfere em doenças metabolicas?
-Faz reações de oxidação ;
-Decompoe uma serie de moleculas;
como explorar esses receptores como alvo terapeutico em doenças metabolicas ?
Estudo de efeitos biologicos de compostos sinteticos
Depuração de composto sintetico acontece no peroxossomo

->pega receptor de glicocorticoide e liga com genes

dsp: dominio de ligação ao DNA

Fibrato quando liga ativa receptor de glicocorticóide

F

LBD PPAR GK DBD Não natural

Os ligantes que ativam PPAR(sente o fluxo de lipideos pela celula) tem natureza hidrofobica
PPARs-receptores nucleares->fica no citoplasma ligado a xaperona(ptn de choque termico)
Ligados por coativadores ou correspressores
Ativam a transcrição de inibem a trancrição de certas genes
certos genes

PPAR α-> ativado pelo fibrato

-varias respostas metabolicas correspondentes ao jejum
-aumenta beta oxidação->sem expressãp de PPAR não tem beta oxidação
-processamentos de lipidios no jejum depende de PPAR
-utilização de fibrato causa dislipidemia
-existem efeitos não desejados: aumenta a absorção de lipideo pelo coração

PPAR γ->glitazonas
-trata resistencia insulinica e deposição de gordura no deposição no tecido adiposo
-induz a diferenciação da cel em adipocito
-aumenta a quantidade de adipocito-> distribuição melhor o lipideo
-diminui processo inflamatorio indiretamente
-tecido adiposo subcutaneo menos malefico do que o visceral
-estimula redistribuição das estoques de lipideo
-controla atividade de macrofagos

PPARβ/δ
-lipolise e aumento do metabolismo basal
-aumenta quantidade de musculo e tecido adiposo marrom(estoca gordura com finalidade de queimar gorduras para
a produção de calor. Fibra glicolitica: trabalha em anaerobiose-> usa
-induz cancer de colon como efeito indesejado glicogênio
-resistente a engordar-> gasta gordura Fibra oxidativa não usa glicogênio -> faz beta
-metabolismo oxidativo no musculo oxidação
-musculo do camundongo trangenico->mais escuro->por conta da quantidade de mitocondria->por conta do ferro
-induz a oxidação
-ganha capacidade aerobica
-queima de gordura
A e B associam necessidade de crescimento com disponibilidade de substrato -> condiciona o processo de sintase
proteica

Fatores de crescimento hormonais anabolicas (insulina,GH, testosterona)

Pi3K/AKE
Via que inibe TSC e indiretamente ativa MTOR
A) INSULINA
↓ Fatores de crescimento-gene CSR e hormônios anabólicos
PI3K/AKT se esta inibido, Rheb sera ativado ativam MTOR, através do receptor que ativa Pi3K/ART,
Inibe │ que inibe TSC1, que é inibidor de Rheb.
TSC 1 ↓
Ativa MTOR
Inibe│
Rheb MTOR C1 -> só é ativado se estiver perto de Rheb
Lisossomo solto no citoplasma
Ragulator ->Rag
Transportador molecular- leva MTOR para perto do lisossomo
está preso na memb plasm do lisossomo

Na membrana tem um ativador “ragulator” que ativa “Rag”, que é um transportador que leva MTOR C1 para
perto da membrana.

O sinal que ativa ragulator é a presença de AA no lisossomo

MTOR controla síntese de ptns, síntese de lipídeos, crescimento celular

A e B-> aumentam síntese de massa celular

PROVA:

Qual a importância biológico-fisiológica que existe entre os canais que disparam a atuação de MTOR c1(sinalização
por fatores de crescimento, hormônios anabólicos e aminoácidos) e os processos celulares que MTOR C1 controla
(crescimento celular, proliferação e síntese protéica)?

B) Sintese protéica -> regulada por MTOR

MTORC1 Quando 4EBPI é fosforilada (pelo
MTOR), solta, deixando RIF4 livre
MTOR->SREBP1-1-> aumenta
PTN
síntese de lipídeos

RIBOSSOMO
Marcador da iniciação
da transcrição
P 56K

Fosforila montagem de ribossomo

Fosforila (MTOR) a unidade 56K(montagem) do ribossomo
PROVA:
Qual o fundamento por trás dos 2 processos(A e B)?
A razão biológica de os 2 processos estarem associados ?
MTOR responde a sinais anabólicos
 
ATP 5,0mM 4,5 mM cél estressada ADP+ADP→ATP+AMP
ADP 1,0mM 1,0mM Δ [ ]→ variação de conc.
Transforma o ADP em ATP
AMP 0,1mM 0,6mM

ATP ↓10%; ADP 0%; AMP ↑700%

Preciso saber que tenho para poder produzir.

A célula precisa de garantia para produzir ptns
Aa´s no lisossomo fazem com que reg seja ativado, ele ativa MTOR, se tem AA, pode fazer síntese de PTN

Para detectar o estado energético da célula, se monitora a variação de AMP porque é o que mais varia. Para detectar
por ATP teria que ser um sistema muito robusto.

AMPK-> quinase ativada por AMP

+sensor do estado energético da célula
+responde à variação da [ ] de AMP. Essas alterações significam que há alterações na disponibilidade de energia

MTOR -> 56 K 4EBP

AMPK
↓ forsforila e inibe ACC
ACC ↓
Cai níveis de malonil COA;
Cai síntese de AC graxo livre;
Diminiu a inibição sobre CAT, que pega lipídeo (AG2) e coloca para dentro da mitocôndria
onde sofre beta oxidação;
Associado ao aumento de CD36, que aumenta a transportação de AGL para dentro da cél;
Isso tudo para aumentar a produção de ATP.
AMPK
↑beta oxidação
Estimula um processo de síntese-> biogênese mitocondrial-> produção de mitocôndria
Vem associado a um processo de mitofagia
Os dois processos juntos levam a uma reciclagem das mitocôndrias – gera mitocôndrias novas
A eficiência da mitocôndria vai caindo ao longo do tempo – produz mais espécies reativas de O- vai produzir menos
ATPs
Aumento na eficiência energética
Prova:
AMPK-> como funciona?
Qual mecanismo de ação?
Como interfere em doenças metabólicas?
Como explorar esse receptor como alvo terapêutico em doenças metabólicas?
Metformina ativa AMPK

Tecido adiposo marrom(TAM) é considerado um tec adiposo por questão histológica (cél que estoca gordura)

TAM tem coloração escura por conta de mitocôndria-> gasto

energético para produzir calor

TA branco tem origem embrionária diferente do TAM

TA branco pode ganhar mitocôndrias para a prod de calor

Proc biológicos tem ΔG<0

Todo processo de reação química em um sist biológico tem liberação de calor

Corrente elétrica na célula carreia elétrons para fora gerando um gradiente elétrico onde se tem mais prótons do
lado de fora e mais anions do lado de dentro. A diferença de gradiente gera energia para prod de ATP. O que sobra
gera calor

No TAM tem maior presença de PTN UCP, que faz com que prótons voltem para dentro da mitocôndria. Isso faz com
que a cel tenha uma eficiência menor para a prod de ATP

Cel passa a usar mais uma molecula de glicose para prod de 32 ATPs- quando se tem aumento da absoção(maior
consumo) de substrato se tem mais produção de calor

TAbranco -> TaBege/TAM Tem absorção de lipídeos muito aumentada por fazer beta oxidação
Aumenta gasto energético basal

↑UCP , ↑biogenese mitocondrial, ↑oxidação de subst energeticas

1 glicose --------------------- 32 ATPs

1 glicose-----------------------16ATPs->descoplada
 2 glicoses------------------32ATPs
Figado, tecido adiposo e músculo
Tec adiposo como órgão endógeno
Leptina(hormônio)é produzido exclusivamente pelo tec adip – adipocina
1° a ser descoberta
-causa perda de peso ao controlar a ingestão de alimentos
-camundongos voltavam a comer normalmente

ObR-receptor de leptina
Leptina não tem relação com ingestão de alimentos a curto prazo
Ela estimula a saciedade
Não faz controle agudo como a insulina
Quanto mais TABranco tem mais leptina se produz

Adiponectinna-adipocina
A ausência predispõe o animal a desenvolver diabetes

-sensibiliza cel musculares a insulina

-a ausência não é suficiente para o camundongo desenvolver diabetes- mas se tiver uma alimentação de alta glicose
e gordura se desenvolve diabetes

-os que tem adiponectina também, porem menos

LEP
↓
↑MSH fome
↓ -> anorexígeno
↓ingesta

adipoRon- agonista do receptor de adiponectina, tem potencial terapêutico- melhora a resistência insulínica,
molecula muito instável

diHOME é produzida pelo TAM em resposta ao frio

diHOME é produzida em resposta ao exercício e age sobre cel musculares- aumenta a capacidade do músculo de
absorver e metabolizar substratos, como por exemplo, AC graxos
uma variedade de potencias adipocinas

Figado como órgão endócrino

Fetuina(ptn) é uma hepatocina que induz resistencia a insulina
Fgf21(ptn) é uma hepatocina que estimula a absorção de glicose, reverte a resistência insulínica em animais obesos
Músculo como órgão endocrino
Atividade física-aumenta a taxa metabólica 3x
Exercício fisico tem efeitos metabólicos benéficos
1°miocina-> IL-6 (não exclusiva do músculo), melhora a sensibilidade do músculo à insulina, aumenta a capacidade
do musculo de absorver glicose, potencializa o efeito da insulina, estimula sua produção com exercícios físicos

PGC1 α-miosina – irisina

-ptn produzida exclusivamente pelo músculo, melhora a resistência a insulina, induz a diferenciação do tec adiposo
beanco em bege
Tremer de frio é uma adaptação metabólica- gera calor
Irisina ajuda na absorção e manutenção de Ca++ pelo osso.
A irisina melhora a cognição de animais com Alzheimer

Acido β
Aumenta expressão de genes envolvidos no escurecimento do tecido adiposo branco, diminui a gordura corporal
(sem interferir na ingesta) e aumenta metabolismo basal, melhora resistência insulinica
Meteorin like
PROVA:
Organocinas: quais os processos que explicam a síntese/liberação?/ quais processos relevantes em metabolismo são
considerados por esse hormonios?

Perguntas:
Cite um marco metabólico característico de células tumorais:
Apresentar o HiF1α (Alpha) constitutivamente ativo e um alto metabolismo fermentativo

Como que o aumento do consumo de atp e consequente aumento de adp levam a ativação da ampk?
Através da adenilatoquinase, o adp é convertido em amp e atp, levando a ativação da ampk.

qual a importância biológica da associação que existe entre os sinais que disparam a atuação de mTORc1 (sinalização
por fatores de crescimento, hormônios anabólicos e aminoácidos) e os processos celulares que mTorc1 controla
(crescimento celular, proliferação e síntese proteica)?