Regulação do Metabolismo por AMPK e mTOR

AMPK = proteína quinase ativada por AMP, é um sensor da quantidade de energia disponível na célula, se
ligando diretamente com nucleotídeos de adenina
É um complexo heterotrimérico formado por uma subunidade catalítica alfa e duas subunidades
reguladoras: beta e gama. A subunidade alfa possui um resíduo de treonina (Thr) 172 cuja fosforilação é
importante para a atividade da enzima, a subunidade beta contém um domínio de ligação de carboidratos
que permite que a AMPK interaja com glicogênio e a subunidade gama contém 4 motivos CBS que
formam uma interface para interação com 3 moléculas de AMP, ADP ou ATP.
Em condições basais a ligação de ATP mantém a atividade da enzima baixa, a AMPK só está
completamente ativa após a fosforilação da Thr 172

AMPK está ativada quando a taxa de AMP/ATP está alta, como na hipóxia, isquemia, baixa disponibilidade
de nutrientes ou quando o consumo de ATP está muito acelerado, durante o exercício ou jejum

O complexo heterotrimérico formado por STRAD, MO25 e LKB1 constantemente fosforila a Thr 172, mas
em condições basais o fósforo é imediatamente removido pelas proteínas fosfatases. Em condições de
estresse energético as concentrações de AMP aumentam e se ligam à subunidade gama, provocando
uma mudança conformacional que torna AMPK um substrato ruim para desfosforilação, assim ela é
ativada
A CAMKK2 (ou beta) também pode fosforilar a Thr 172, conectando a sinalização de cálcio ao
metabolismo energético. A cálcio calmodulina (CAMKK2) funciona independentemente do complexo LKB1
e das quantidades de nucleotídeo e é importante em resposta à hormônios como os tireoidianos e ao
estresse celular e exercícios através da regulação de AMP/ATP e dos níveis de cálcio intracelulares

Existe também na subunidade alfa um resíduo de serina (Ser) 485/491, fosforilado por AKT, ERK1/2 e
PKD. Quando o resíduo de Ser é fosforilado a fosforilação do resíduo de Thr é diminuída, e
consequentemente, a AMPK tem sua atividade reduzida

Uma interação de glicogênio com a subunidade beta da AMPK diminui a fosforilação de Thr e,
consequentemente, a atividade da AMPK

AMPK inibe o anabolismo para minimizar o consumo de ATP e estimula o catabolismo para aumentar a
produção de ATP

inibe a acetilcoa carboxilase inibindo a

Regulação do Metabolismo por NAD e Restrição Calórica

Pelagra: causada por falta de nicotinamida e ácido nicotínico (vit b3) que tem influência na produção de
NAD, os sintomas são dermatite, diarréia e demência

em bioquímica o NAD é visto como uma coenzima mas ele também funciona como substrato para
variadas moléculas como SRITs, PARPs, ARTs, cADPRs e tem papel no metabolismo celular (energia,
anabolismo e estresse oxidativo), na remodelação de ácidos nucleicos (reparo de DNA, processamento de
RNA, expressão gênica) e em respostas inflamatórias (resposta imune, autoimunidade e inflamaging -
inflamação e envelhecimento)

NAD+ como regulador metabólico do envelhecimento: conforme camundongos envelhecem as taxas de

NAD+ diminuem e as de NADH aumentam
camundongos obesos tratados com dieta hiperlipídica apresentam redução dos níveis de NAD+ no fígado
e no tecido adiposo branco e camundongos com estímulo de exercício tem níveis de NAD+ aumentados
restrição calórica gera aumento de NAD no músculo, fígado e tecido adiposo branco
Regulação do Metabolismo por PPARS
PPAR = receptor ativado por proliferador de peroxissomos
são receptores nucleares, proteínas com a função de regular a expressão gênica. Existem 3 genes
codificantes: PPAR alfa, delta (envolvidos com catabolismo de lipídios) e gama (envolvido com anabolismo
de lipídios)
os ligantes se ligam diretamente ao receptor, passando diretamente pela membrana celular, sem
transportadores e sem sinalização

PPAR alfa:
é ativado pelos proliferadores de peroxissomo (organelas envolvidas com ácidos graxos de cadeia muito
longa e detoxificação de radicais livres)
expressado em tecido adiposo marrom, fígado e músculo
tem ação na regulação da beta oxidação, absorção e metabolismo colesterol, metabolismo de
lipoproteínas (VLDL, HDL, LPL), bloqueio de expressão de genes lipogênicos, potencializa o efeito de
insulina sobre SERBP (célula com maior capacidade de síntese lipídica), catabolismo de aminoácidos,
estresse oxidativo (aumenta a expressão da atividade enzimática em modelos de isquemia cardíaca em
ratos)

PPAR delta:
expressado em músculo e intestino

PPAR gama:
expresso em tecido adiposo branco e marrom