1. Descreva a regulação da HMG-CoA redutase.

A reação da HMG-CoA-redutase, enzima limitante da velocidade e principal ponto de

controle da biossíntese do colesterol, está sujeita a diversos tipos de controle metabólico.

a) Regulação da expressão gênica por esteróis. A expressão do gene da HMG-CoA-

redutase é controlada pelo fator de transcrição PLERE-2 (proteína ligadora do elemento de
resposta a esteróis-2), que se liga ao DNA no elemento cis de resposta a esteróis (ERE) no
gene da redutase. A PLERE, uma proteína integral da membrana do RE, associa-se a uma
segunda proteína do RE, PAC (proteína ativadora da clivagem do PLERE). Quando os níveis
celulares de esteróis são baixos, o complexo PAC-PLERE é transferido do RE para o aparelho
de Golgi. Neste, a PLERE é clivada sequencialmente por duas proteases, gerando um
fragmento solúvel que entra no núcleo, onde vai atuar como um fator de transcrição, ligando-
se ao ERE. O resultado é o aumento da síntese da HMG-CoA-redutase e, consequentemente,
da síntese do colesterol. No entanto, quando os níveis de esteróis são altos, eles se ligam a um
domínio sensível a esteróis da PAC e induzem sua ligação às proteínas Insigs (são proteínas
cujos genes são induzidos pela insulina) da membrana do RE. Nesse caso, o complexo PAC-
PLERE fica retido no RE, impedindo a ativação do PLERE, resultando em redução na síntese
do colesterol.

b) Aceleração da degradação enzimática depende de esterol. A própria HMG-CoA-

redutase é uma proteína integral da membrana do RE sensível a esteróis. Quando os níveis
celulares de esteróis são altos, a redutase se liga a proteínas Insigs. Essa ligação leva à
ubiquitinização e à degradação proteossomal da redutase.

c) Fosforilação/desfosforilação independente de esteróis. A atividade da HMG-CoA-

redutase é controlada por modificações covalentes produzidas pela ação da proteína-cinase
ativada por monofosfato de adenosina (AMP) ou AMPK e por uma fosfoproteína-fosfatase. A
forma fosforilada da enzima é inativa, enquanto a desfosforilada é ativa. (A AMPK é ativada
por AMP, de modo que a síntese de colesterol, da mesma forma que a dos ácidos graxos,
diminui quando existe menos disponibilidade de ATP).

d) Regulação hormonal. A quantidade (e, consequentemente, a atividade) da HMG-

CoA-redutase é controlada por hormônios. O aumento da concentração de insulina e tiroxina
(3,5,3’,5’-tetraidotironina, T4) favorece o aumento da expressão do gene da HMG-CoA-
redutase. O glucagon e os glicocorticoides exercem efeito oposto.
Figura 1. Regulação da HMG-CoA-redutase. ERE=elemento de resposta a esteróis; PLERE=
proteína ligadora ao elemento de resposta a esteróis; PAC-PLERE=proteína ativadora da clivagem
da PLERE.

e) Inibição por fármacos. As estatinas (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina,

pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina) são análogos estruturais do HMG-CoA e são (ou
são metabolizados a) inibidores competitivos e responsáveis da HMG-CoA-redutase. Esses
fármacos são usados para diminuir os níveis plasmáticos de colesterol em pacientes com
hipercolesterolemia.

2. Como atuam as estatinas (fármacos usados para controle dos níveis de

colesterol)?

As estatinas são fármacos que possuem estruturas (regiões) semelhantes à HMG-CoA, um dos
precursores do colesterol sintetizado pelo organismo. Elas atuam no organismo competindo
com o HMG-CoA pela mesma enzima, a HMG-CoA redutase, que catalisa a reação
definidora da síntese de colesterol:
 A alteração do fluxo da HMG-CoA rumo a síntese de colesterol, pode resultar em uma
queda drástica nos níveis dessa enzima, diminuindo assim, os níveis plasmáticos de colesterol
e lipoproteínas através da inibição da HMG-CoA redutase e da síntese de colesterol no fígado.
Além dessas propriedades inibidoras, as estatinas se relacionam também a um aumento dos
receptores de LDL na superfície dos hepatócitos, com consequente aumento da absorção e do
catabolismo do LDL.

REFERÊNCIAS:

HARVEY, Richard A.; FERRIER, Denise R. Bioquímica ilustrada. Artmed Editora, 2015.

http://www.jstage.jst.go.jp/article/pjab/86/5/484/_pdf

http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=3413

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0066-782X2006001900017&script=sci_arttext