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Parecer de Especialista sobre Patentes Terapêuticas

ISSN: 1354-3776 (Impresso) 1744-7674 (Online) Página inicial da revista: https://www.tandfonline.com/loi/ietp20

Prospecção tecnológica: mapeamento de patentes

envolvendo compostos para o tratamento de discinesias induzidas
por L-DOPA

Sheilla da Silva Barroso, Lorenna Emília Sena Lopes, Klebson Silva Santos &
Margarete Zanardo Gomes

Para citar este artigo: Sheilla da Silva Barroso, Lorenna Emília Sena Lopes, Klebson Silva Santos
& Margarete Zanardo Gomes (2019): Prospecção tecnológica: mapeamento de patentes envolvendo
compostos para o tratamento de discinesias induzidas por L-DOPA, Expert Opinion on Therapeutic
Patents, DOI: 10.1080/13543776.2019.1690453

Para acessar este artigo: https://doi.org/10.1080/13543776.2019.1690453

Versão do autor aceita publicada online: 06 de novembro de 2019.

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Editora: Taylor & Francis & Informa UK Limited, negociando como Taylor & Francis
Grupo

Revista: Opinião de Especialistas em Patentes Terapêuticas

DOI: 10.1080/13543776.2019.1690453

Prospecção tecnológica: mapeamento de patentes envolvendo compostos para o

tratamento de discinesias induzidas por L-DOPA

Sheilla da Silva Barroso1,2, Lorenna Emília Sena Lopes2,3, Klebson Silva

Santos2 e Margarete Zanardo Gomes1,2,3

1
Pós-Graduação da Rede Nordeste de Biotecnologia, Universidade Tiradentes,
Aracaju, Sergipe, Brazil
2
Instituto de Pesquisa e Tecnologia, Brasil
3
Programa de Pós-Graduação em Saúde e Meio Ambiente, Universidade Tiradentes,
Aracaju, Sergipe, Brazil

Manuscrito aceito
Autor correspondente:
Sheilla da Silva Barroso,

Laboratório de Morfologia e Patologia Experimental, Pesquisa e

Technology Institute, 300 Murilo Dantas Avenue, Aracaju, Sergipe, 49032-490,
Brasil
Tel.: +55 79 3218 2664

E-mail: sheillassb@hotmail.com

Classificação da Informação: Geral

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Abstrato

Introdução: A doença de Parkinson (DP), é um distúrbio debilitante caracterizado

pela redução de neurônios dopaminérgicos nigroestriatais no mesencéfalo,

especificamente na substância negra pars compacta, o que resulta para a

depleção de dopamina (DA) no corpo estriado. Terapias de reposição de dopamina com

a 3,4-diidroxi-L-fenilalanina (Levodopa ou L-DOPA) representam o

estratégia comum para tratar a DP. No entanto, a administração crônica de levodopa

resulta em movimento involuntário anormal (AIMs). Assim, o presente estudo

objetivou prospectar patentes de estratégias alternativas de tratamento para levodopa

discinesias induzidas.

Áreas abrangidas: Esta revisão abrange as patentes terapêuticas publicadas ao longo do

período 2001-2019 na OMPI, INPI e ESPACENET, que relatam tratamento

estratégias para discinesias induzidas por L-DOPA (LIDs).

Opinião de especialistas: Nos últimos anos, várias empresas farmacêuticas, bem como
universidades e pesquisadores testaram compostos eficazes para LIDs

Manuscrito aceito
tratamento, mostrando substâncias que atuam nas vias centrais como antagonistas e

agonistas do sistema serotoninérgico, o que pode resultar na chave para o aparecimento de

LIDs em modelos animais de DP. Trabalhos futuros visando elucidar a L-DOPA,

Flibanserin, Eltoprazina e Pridopidina mecanismos de ação nos receptores

do sistema serotoninérgico e receptores D2 da via indireta, permitirá

o desenvolvimento de terapias eficazes para LIDs.

Palavras-chave: patentes, discinesias, prospecção tecnológica, anormal

movimento involuntário

Classificação da Informação: Geral

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Destaques do artigo

• A terapia da doença de Parkinson (DP) é centrada para substituir a perda de

dopamina estriatal

• As discinesias induzidas por L-DOPA são complicações comuns e graves de

tratamento a longo prazo com L-dopa

• Os mecanismos de etiopatogenia subjacentes ao LID e involuntário

movimentos ainda são pouco claros, embora a estimulação pulsátil de pós

receptores sinápticos estriatais parecem ser importantes em sua gênese

• O efeito farmacológico desses compostos foi avaliado em pré

estudos clínicos e o mecanismo exato de ação e segurança devem ser

avaliado mais detalhadamente

• Há esperança de que novos medicamentos para a discinesia induzida por L-dopa sejam

apresentado e lançado no mercado nos próximos anos

Manuscrito aceito

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1. Introdução

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa, associada a uma

déficit motor, com perda de neurônios dopaminérgicos pigmentados e consequente

diminuição da dopamina nos terminais axônicos do corpo estriado [1]. O disponível

tratamentos para DP ainda são a terapia de reposição de DA, que só

melhora os sintomas e não interrompe o processo neurodegenerativo [2]. Dentro

fato, apesar de ter sido introduzido há quase 50 anos, o uso de l-3,4-

precursor de dihidroxifenilalanina (levodopa ou L-DOPA) foi considerado

mais comuns às estratégias para o tratamento sintomático da DP [3,4]. No entanto,

uso crônico de L-DOPA e ingestão resultando no desenvolvimento de discinética

movimentos e em receptores de dopamina D1 pulsados não fisiológicos pulsáteis

estimulação [5,6]. Estes são movimentos anormais e involuntários (AIMs)

desconforto afetando cerca de 40% - 90% dos pacientes em tratamento com

agravamento da condição ao longo do tratamento com L-DOPA [7].

Complicações motoras (desgaste, falha de dose, início de dose

agravamento, rebote no final da dose) são uma consequência do uso crônico de

Manuscrito aceito
formulações de L-DOPA, e sua ingestão diária, implica em um efeito não fisiológico

plasticidade estrutural nos dendritos e nos espinhos do estriado médio espinhoso

neurônios causando alterações da transmissão glutamatérgica e dopaminérgica

[8,9] (Figura 1). As manifestações clínicas da LID podem incluir

movimentos hipercinéticos coreicos, balísticos ou distônicos ou uma combinação destes

pode aparecer também [10].

A fenomenologia e o padrão de movimentos da LID podem ser classificados

de acordo com a concentração plasmática de L-DOPA em discinesia de “dose de pico”,

que está relacionado ao pico ou níveis mais altos de L-DOPA, ocorrendo 1 - 2 h após

dose. As discinesias de pico de dose são geralmente coreiformes, embora no estágio mais avançado

distonia podem se sobrepor [11]. A discinesia difásica ocorre alguns minutos após

tomando a levodopa, ou no final de uma dose, e está relacionado com o aumento e

diminuição das concentrações plasmáticas de L-DOPA. Este tipo de discinesias é

associado a comportamentos repetitivos sem propósito, relacionais com levodopa

usar. Embora a discinesia ON geralmente não seja dolorosa, em casos graves, alguns

pacientes podem ter uma combinação dos movimentos coreico, balismo e

distônica [12] e discinesia OFF, aparece no início da manhã ou à noite,

Classificação da Informação: Geral

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caracterizada predominantemente por movimentos distônicos, torna-se mais grave

quando os níveis plasmáticos de L-DOPA são baixos [2]. A chamada discinesia de baixa dose que

inclui o período OFF e a discinesia difásica responde a um aumento na

estimulação da dopamina e envolve uma abordagem que inclui a redução dos tempos OFF

e estendendo a ação da L-DOPA [12].

Apesar dos avanços tecnológicos, os mecanismos de etiopatogenia

subjacente do LID e movimentos involuntários ainda são pouco claros [13]. Dentro

modelos de ratos de DP, plasticidade mal-adaptativa resultando em hipersensibilidade

transmissão nos níveis pré e pós-sinápticos [5,14], alterações no

concentrações de glutamato. Entre os mecanismos sugeridos na

etiopatogenia das LIDs, estresse oxidativo relacionado à neuroinflamação [15,16].

Evidências da literatura indicam que a administração crônica de levodopa afeta o

transmissão sináptica no corpo estriado que promove alterações no disparo

capacidade dos neurônios para as vias de saída dos gânglios da base [17]. o

presente estudo teve como objetivo prospectar pedidos de patente para o tratamento de

discinesias induzidas por L-DOPA no período 2001-2019.

Manuscrito aceito
1.1 Tratamento existente para LID

Nas últimas décadas, o tratamento da LID ou sua prevenção é um desafio

para o tratamento da DP [2]. Até o momento, a maioria das novas terapias que

investigados para LID têm como alvo a discinesia de pico de dose. Estudos

conduzidos e validados em modelos animais ajudaram a fornecer informações

sobre o mecanismo de ação, bem como a farmacocinética (concentração vs.

tempo) e farmacodinâmica (efeito vs. tempo) de medicamentos para o tratamento de LID

[5,18]. Abordagens baseadas no uso de agonistas de DA reduzem o risco de

complicações e a melhora dos sintomas da DP. Os agonistas de DA mostram

um efeito reduzido em comparação com a L-DOPA. A vantagem dos agonistas DA é

as complicações tardias da levodopa, uma vez que a duração das doses de tratamento da DP de L

A DOPA precisa ser aumentada, melhorando a ativação pós-sináptica do

receptores e retardar a ocorrência de LID [12, 19].

Existem três estratégias projetadas para melhorar a indução de L-DOPA

discinesias: 1) redução da ingestão de doses de L-DOPA no início do tratamento,

2) usando agonistas de receptores de dopamina, e 3) revertendo discinesias por

estimulação de receptores de dopamina para melhorar a LID [11]. Várias drogas,

clozapina, levetiracetam, aripiprazol, dextrometorfano, sarizotan e

Classificação da Informação: Geral

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incluindo amantadina (AMAN), exibem efeito antidiscinético na

estágio da DP [12].

Níveis extracelulares aumentados de dopamina e glutamato estão implicados

em LIDs e antagonistas do receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA),

como a amantadina (AMAN), foram evidenciados efeitos antidiscinéticos [20-

22]. No entanto, o tratamento com AMAN pode resultar em efeitos adversos como

depressão, alucinações e confusão mental [23,24].

O Sarizotan (agonista parcial de 5-HT 1A) foi testado por sua

propriedades antidiscinéticas em macacos tratados com MPTP. Os dados sobre o

sarizotan e suas propriedades antidiscinéticas expressas na literatura indicam

que os receptores 5HT 1A não são suficientes para controlar um derivado de L-DOPA

liberação de dopamina e que a ativação simultânea de 5-HT 1A e 5-HT 1B

receptores resulta em um potente sinérgico e efeitos colaterais que são minimizadores de L

Medicação DOPA [25]. Apesar dos resultados promissores nos estudos pré-clínicos, um

grande ensaio clínico de fase III foi encerrado por falta de eficácia [26].

Manuscrito aceito
2. Métodos

Nesta revisão, as bases de dados especializadas, como o World Intellectual

Property Organization (WIPO), Escritório Europeu de Patentes (EPO - Espacenet -

Worldwide) and Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI) were used to

prospectar pedidos de patente para o tratamento de discinesias induzidas por L

DOPA. A estratégia utilizada para busca de patentes foi baseada nos critérios de inclusão:

patentes internacionais publicadas em inglês ou português contendo a palavra-chave

discinesias no título ou resumo; com ensaios clínicos ou pré-clínicos, e como

critérios de exclusão: patentes duplicadas/com patentes cruzadas em bases de dados; patentes

não relacionado ao tema; tratamento não farmacológico ou genético

teste/modificação.

A busca ocorreu em abril de 2019 e incluiu patentes depositadas ao longo de

período de janeiro de 2001 a abril de 2019. Os documentos pesquisados foram

dos analisados computados individualmente, considerando a Patente Internacional

Classificação (IPC), ano e país de depósito. As limitações a respeito de

confidencialidade foram respeitadas.

Através da busca realizada nas três bases de dados citadas, um total de

586 pacientes foram identificados na avaliação preliminar dos dados (Figura 2).

Classificação da Informação: Geral

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Após aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, 421 patentes duplicadas e

149 patentes estavam fora do foco da revisão (patentes relacionadas a

modificação e/ou não estavam em inglês nas patentes internacionais) foram

excluído. Assim, foram coletadas 16 patentes que possuem possibilidades terapêuticas em

tratamento farmacológico para discinesias induzidas por L-DOPA (L-DOPA). Por

construção gráfica, foi utilizado o software Microsoft Office Excel®, versão

2016.

3. Compostos terapêuticos para o tratamento de LIDs

Esta revisão descreveu 18 componentes para o tratamento de LIDs que são

especificado nas patentes revisadas (Material suplementar). Os compostos

eficácia aqui descrita foi testada em uma determinada janela de tempo a partir do

degeneração da via nigroestriatal e administração repetitiva de levodopa

combinado com benserazida em ratos hemiparkinsonianos por 21 dias, o que induz

a ocorrência de movimentos involuntários anormais (AIMs). Uma vez estabelecido,

a condição discinética permanece por um período prolongado, mesmo na ausência

Manuscrito aceito
de tratamento com levodopa, e as discinesias aparecem com intensidade constante a cada

vez que o animal é tratado agudamente com L-DOPA [27].

Em 2002, foram encontradas quatro patentes, nas quais diferentes compostos são

descrito para o tratamento de LIDs. A primeira patente selecionada AU2002310813

B2, avaliado a efeito do Flibanser [1-(2-{4-[3-

(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}etil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona]

antidepressivo, descrito como um composto promissor no tratamento de

TAMPAS. Os inventores testaram Flibanserin em um modelo de camundongos knockout RGS9,

induzida por reserpina (0,5 mg/kg) e L-DOPA (10 mg/kg) por via intraperitoneal (ip)

uma vez por dia, durante três dias consecutivos. Quantificação do anormal

movimentos involuntários (AIMs) foi realizado após a administração (ip) de L

DOPA, L-DOPA + Flibanserina (1 ou 10 mg/kg) ou L-DOPA + Buspirona (1 ou 10

mg/kg), três dias após a indução com reserpina. Os animais tratados com L

DOPA + Flibanserin 10 mg/kg mostrou uma redução de 64% nos escores discinéticos,

demonstrando que a Flibanserina apresentou vantagens sobre a L-DOPA + Buspirona em

o tratamento da LID, onde o mecanismo de ação é baseado em uma sinergia

interação com dois tipos diferentes de receptores serotoninérgicos (agonismo 5-HT1A

e antagonismo de 5HT-2) [28].

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Uma patente da empresa AstraZeneca Pharmaceuticals LP Global

Propriedade Intelectual na invenção WO 2002049652 A1, avaliou a

composto 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]

-tiazepina, conhecida como quetiapina, é um agente antipsicótico típico considerado

ser de boa eficácia e tolerabilidade no tratamento da esquizofrenia. Candidatos

após testes comportamentais observaram que a quetiapina pode ter um efeito positivo

efeito no tratamento de discinesias associadas à terapia dopaminérgica.

Os inventores testaram a quetiapina administrada por via subcutânea em

macacos cynomolgus em doses de (2 e 4 mg/Kg). Para as discinesias

induzindo, os macacos receberam 1-metil-4fenil-1,2,3,6-tetrahidropirudina

(MPTP) e tratados com uma dose de L-DOPA suficiente para produzir

discinesias moderadas ou suficientes para produzir discinesia máxima. Os resultados

demonstraram que a quetiapina administrada por via subcutânea na dose de 4

mg/kg reduziu moderadamente os LIDs (57%), onde uma diminuição máxima do

LIDs foi de 41%. A quetiapina na dose de 2 mg/Kg foi menos eficaz quando

em comparação com uma dose de 4 mg/Kg. Os inventores propõem que o mais adequado

Manuscrito aceito
formulações podem ser comprimidos e/ou cápsulas de fumarato de quetiapina [29].

No mesmo ano, as empresas MOR-Research Applications Ltd. e

A NST Neuro Survival Technologies Ltd. propôs o uso do composto 2-

amino-6-trifluorometoxibenzotiazol, chamado riluzol como método de tratamento

para LID. Os pacientes deste estudo preencheram diários de discinesias nos quais marcaram

a cada hora de vigília se os movimentos involuntários estavam presentes e seus

gravidade (leve/moderada e grave). Durante o ensaio clínico, os pacientes foram

tratados com riluzol na dose inicial de 25 mg duas vezes ao dia, e após

semana, a dosagem aumentou para 50 mg duas vezes ao dia. Os resultados mostraram 30%

redução nas vigílias diárias quando os movimentos discinéticos foram descritos como graves.

Neste estudo preliminar, mostrou que a administração de riluzol (50 mg) pode

atenuar LIDs em pacientes com DP sem agravar os sintomas parkinsonianos

e/ou suprimir a eficácia da L-DOPA. Além disso, neste estudo, o riluzol

o uso durante seis semanas não teve efeitos adversos [30].

A empresa Newron Pharmaceuticals SPA no documento

WO2004098585 A1, avaliou o efeito de inibidores de quinurenina-3-hidroxilase

para o tratamento de distúrbios motores associados ao tratamento crônico com L

DOPA. Os macacos cinomolgos (Macaca fascicularis) receberam MPTP para

Classificação da Informação: Geral

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síndrome parkinsoniana induzida e discinesias. Os macacos recebendo

tratamento crônico com L-DOPA (100 mg/kg) mais Benserazida (25 mg/kg; ip)

por 3 dias consecutivos. Os resultados mostraram inibidores de quinurenina-3-hidroxilase

A administração de RO-618048 sozinha em doses crescentes (10, 30, 100 mg/kg) fez

não tem qualquer efeito sobre a atividade locomotora em comparação com a administração antes
e após tratamento com RO-618048. A administração simultânea de L

DOPA (30 mg/kg) e RO-618048 (25 mg/kg) por três dias consecutivos,

reduziu significativamente a resposta discinética à levodopa, em cerca de 20%. Assim, o

resultados mostraram que a substância L-DOPA mais RO-618048 reduziu os LIDs

sem efeitos colaterais [31].

Em outro documento também em 2004, a Acadia Pharmaceuticals INC através

o documento WO 2004064738 A2, avaliou o efeito de [N-(1-

metilpiperidin-4-il) -N-(4-fluorofenilmetil) -N '-(4-(2-metilpropiloxi)

fenilmetil), o composto conhecido como carbamida, um agonista inverso do

Receptor 5HT2A , um composto eficaz para o tratamento de discinesias graves induzidas

pela L-DOPA. Os inventores, a fim de determinar o potencial anti-discinético

Manuscrito aceito
atividade, testou o composto carbamida em modelo animal (MPTP) para induzir

parkinsonismo em macacos, juntamente com a administração prolongada de L-DOPA para

induz discinesias graves. O composto carbamida, quando administrado sc

em primatas discinéticos foi encontrado para diminuir significativamente a L-DOPA induzida

discinesias na dose de 0,3 mg/kg quando comparada com a substância veículo

[32].

Em 2008, a Universidade de Ferrara propôs o uso do

agonista peptídico do receptor composto UFP-112 e RO 65-6570 como tratamento

método para LIDs. Os ratos foram lesionados com 6-OHDA em MFB e duas semanas

após a lesão, o grau de depleção de DA é avaliado por meio de testes comportamentais.

Quatro semanas após a lesão, os animais selecionados, ou seja, aqueles com lesão >95% de

o sistema DA, recebeu injeção subcutânea com L-DOPA (6 mg/kg) mais

benserazida (15 mg/kg), uma vez ao dia por 21 dias. Os resultados mostraram que a

agonista peptídico do receptor UFP-112 na dose de 0,01 pmol/L evidente e

efeito antidiscinético em cerca de 50%. No mesmo estudo, uma redução de 70% na

discinesias foi mostrado para o composto RO 65-6570 a uma dose de 0,01 mg/kg, o

efeito antidiscinético foi evidente em 20 min após a administração de L-DOPA,

com pico máximo após 60 min e após este tempo o efeito diminuiu gradualmente

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em 120 minutos. Durante o período de teste de 180 min do AIMs, os animais discinéticos mostraram

movimentos anormais que afetaram o eixo do corpo, membros, orolingual e

locomoção [33].

O documento de patente US 20080260825 A1 avaliou o efeito da nicotina

sobre as discinesias em um modelo de primata não humano. Macacos-esquilo (Saimiri

sciureus) receberam subcutaneamente 2,0 mg/kg de MPTP e foram classificados para

parkinsonismo 3-4 semanas após a administração de MPTP. Todos os macacos no tratamento

grupo recebeu uma solução contendo nicotina e Gatorade para beber por 3 semanas,

enquanto o grupo controle ingeriu apenas Gatorade. A dosagem de nicotina foi iniciada em

50 pg/mL por 1 semana, e a concentração, aumentada em 150 ptg a seguir

algumas semanas, até 650 ptg/mL. Macacos foram tratados com L-DOPA/carbidopa (5

mg/kg e 1,25 mg/kg, respectivamente), por 8 semanas. Durante o tratamento com levodopa,

os macacos receberam frutas pela manhã e ração 3,5 horas após

a dose de L-DOPA da tarde para otimizar a absorção gastrointestinal. Os resultados

mostraram que 80% dos animais desenvolveram parkinsonismo estável, e 0,5 mg/kg

tratamento com nicotina atenuou as discinesias na dose máxima

Manuscrito aceito
ao longo do dia durante 8 semanas [34].

Os mecanismos relacionados com a ativação de receptores nicotínicos e como

estes podem afetar a expressão de LIDs permanece obscuro [2]. Farmacológico

estudos com agonistas de receptores nicotínicos e ligantes antagonistas demonstraram

reduzir LIDs em modelos animais de DP. Além disso, a nicotina também demonstrou

proporcionando neuroproteção [35].

Em outro documento, a empresa Neurosearch A/S através do

invenção WO 2009156380 A1, os ratos foram lesionados com 6-OHDA em MFB e

tratados com L-DOPA e L-DOPA combinaram um receptor 5-HT1A e 5-HT1B

agonista Eltoprazina 0,1 mg/kg ou L-DOPA mais Eltoprazina 0,3 mg/kg,

respectivamente. Os resultados mostraram que a Eltoprazina diminuiu aproximadamente

50% dos movimentos discinéticos na dose de 0,1 mg/kg em comparação com o grupo

tratados apenas com L-DOPA, bem como atenuaram os LIDs em relação ao

dose de 0,3 mg/kg, lembrando que na última dose poucos movimentos orolinguais foram

observado [36].

Em 2010, o documento de número WO2010097092 A1, avaliado

antidiscinético efeito por composto (4aR, 10aR)-1-n-propil

1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-octa-hidro-benzo[g]quinolina-6,7-diol [aqui referido

Classificação da Informação: Geral

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como Composto 10] (0,1 e 50 mg/dia; administrado por via subcutânea). o

ratos com lesões unilaterais de 6-OHDA receberam L-DOPA/benserazida (6mg/kg e

15 mg/kg; administrados por via subcutânea, respectivamente) por 14 dias consecutivos

para induzir LIDs. Após este experimento, todos os ratos receberam

injeções do composto 10 e após 8 dias de tratamento em hemiparkinsoniano

ratos foi uma diminuição significativa nos LIDs, além de um aumento na

atividade locomotora dos animais [37].

Em outro documento (WO 2010147938 A2) também em 2010, avaliou a

efeito do composto (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ivinil)pirimidina [aqui referido

como PD1] em testes biológicos como um composto promissor para o tratamento de LIDs. o

ratos foram lesionados com 6-OHDA e 2 semanas após o início do tratamento medicamentoso,

os animais receberam injeções de L-DOPA (6-8 mg/kg) mais

benserazida (15 mg/kg; administrado por via subcutânea) diariamente para discinesias

induzindo. O tratamento com o composto PD1 foi infundido sistemicamente por via osmótica

minibombas em doses de (0,1 e 0,3 mg/kg) por 6 semanas. Os resultados mostraram

que a administração de PD1 em doses (0,1 e 0,3 mg/kg) uma redução significativa

Manuscrito aceito
de AIMs, total ou em qualquer subtipo (axial, oral e/ou membro). Os resultados apresentados

demonstram que o composto PD1 parece ser um composto promissor para

reduzindo AIMs induzidas por L-DOPA sem agravar o parkinsonismo em qualquer um dos

doses testadas ao longo do experimento [38].

Em 2011, a Merck Serono SA, através de um estudo randomizado de 36 pacientes,

descobriram que doses diárias superiores a 200 mg de Safinamida ou Safinamida

Os metanossulfonatos são eficazes no tratamento de discinesias (coreia e

distonia), particularmente em pacientes em estágios avançados de DP com tratamento por L

DOPA [39].

Em 2012, a Universidade de Medicina e Odontologia de Nova Jersey sob

WO2012149113 A1, teve como objetivo verificar a eficácia, segurança e dosagem de

Nalbufina no tratamento de LIDs. Macacos (Macaca FascicuJaris)

são usados nestes estudos, para os quais MPTP [0,5-0,8 mg/kg; administrado

intravenosa (iv)] até um estado parkinsoniano estável de moderado a grave

grau se desenvolve. A indução dos LIDs ocorreu por administração oral de

levodopa/carbidopa (25 mg/Kg e 100 mg/kg, respectivamente) duas vezes ao dia. o

O estudo foi dividido em A (Nalbufina 0,1 mg/kg mais L-DOPA 75 mg/kg ou

Nalbufina 0,2 mg/kg mais L-DOPA 75 mg/kg) e B (L-DOPA 75 mg/kg, L-

Classificação da Informação: Geral

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DOPA 75 mg/kg mais Nalbufina 0,25 mg/kg ou L-DOPA 75 mg/kg mais

Nalbufina 0,5 mg/kg). Os resultados demonstraram que no momento A foi encontrado um

ocorre diminuição da gravidade e duração das discinesias. No momento B, o

animais que receberam a maior dose de Nalbufina tiveram uma melhor redução da

LIDs em relação à dose mais baixa, sugerindo um efeito dose-resposta [40].

A invenção da empresa Melior Discovery, INC. patenteada WO

2014145126 A2 avaliou o efeito de Sydnocarb em doses (10 e 30 mg/kg,

ip) e L-DOPA/benserazida (12 ml/kg, ip). Os ratos foram lesionados com 6-OHDA.

Duas semanas depois foram tratados com L-DOPA a 12 mg/kg e Sydnocarb a (10-

30 mg/kg, ip) por 12 dias. O tratamento com esta dose de L-DOPA produziu uma

aumento do veículo em comparação com o AIMS . Os resultados com o composto Sydnocarb

durante 12 dias demonstram que o composto tinha um número 20 vezes menor

pontuações discinéticas quando o tratamento foi comparado ao veículo L-DOPA [41].

Em 2018, a Northwestern University associada ao WO 2018013951 A1

avaliou o receptor de adenosina A2aR (Tozadenant) atenua a indução

de LIDER. Os camundongos foram lesionados com 6-OHDA. Três semanas após a cirurgia, camundongos

Manuscrito aceito
submetidos a tratamento com levodopa na dose de (3 mg/kg) foi administrado diariamente por

15 dias para indução de discinesias. O tratamento com Tozadenant (30 mg/kg)

foi administrado 5-6 horas após as doses de L-DOPA. Os resultados mostraram que o controle sistêmico

administração de Tozadenant 5 horas após a dose de L-DOPA reduz a

mudanças comportamentais relacionadas aos LIDs [42].

Em 2019, WO2019050775 A1 avaliou o potencial efeito antidiscinético

de Pridopidina em um experimento agudo usando o modelo de primata não humano de

parkinsonismo induzido por 0,2 mg/kg de MPTP. A invenção foi realizada com

a indução de L-DOPA (25 mg/kg) isoladamente ou em combinação com doses de

pridopidina (7, 15, 20 e 30 mg/kg). Os inventores assumem que doses baixas (7

e 15 mg/kg), o efeito da pridopidina é mediado principalmente pelo sigma-1

receptor (SIR), enquanto nas doses mais altas (20 e 30 mg/kg), a pridopidina

se conecta ao SIR. A pridopidina na dose de 20 mg/kg reduziu significativamente a

efeito das discinesias durante o período de duas horas com um efeito moderado e no

terceira hora a dose de 30 mg/kg mostrou um efeito leve a moderado. Isso é

sugeriram que a atividade motora da pridopidina pode ser mediada principalmente por sua

alvos de afinidade moderada, incluindo atividade antagônica na dopamina D2

receptor [43].

Classificação da Informação: Geral

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4. Opinião de especialistas

Os LIDs representam um problema médico devido à dopamina limitada

substituição, consistindo em distúrbios motores involuntários, distonia, atetose e

coreia [9]. Os tratamentos para LIDs são baseados em receptores NMDA, onde uma

droga única, amantadina, tem sido padrão ouro com efeito antidiscinético,

no entanto, a longo prazo, apresenta efeitos colaterais significativos [24]. Estudos in vivo

modelos (roedores e primatas não humanos) têm sido amplamente utilizados nos testes

ampliar o entendimento da fisiopatologia relacionada à LID e, assim,

estudar novos alvos terapêuticos [44].

Os compostos foram positivos em modelos animais experimentais, mas falharam

em ensaios clínicos, exceto para as formulações de liberação retardada de amantadina. o

razões são bastante simples, ou seja, a expressão uniforme de discinesia em modelos

mas as causas complexas e interações entre drogas substitutas da dopamina

propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas em pacientes com DP [45].

Os compostos analisados não demonstraram efeitos colaterais em todos os estudos.

No entanto, mais pesquisas são necessárias para melhorar as opções de tratamento e a

Manuscrito aceito
ação do possível mecanismo envolvido na patogênese na LID.

Ao analisar os países depositários, notou-se que os Estados Unidos

(EUA) destaca-se com um total de nove patentes, estando a Austrália e a Alemanha empatadas

com dois cada país, seguido por Itália, Reino Unido e Canadá todos

com apenas uma patente cada. O Brasil não tinha depósito de patente registrado (Figura 3).

De acordo com a Figura 4, foram encontradas 16 patentes registradas de 2002 a

2019. Houve redução no número de patentes entre 2002 e

2004, resultando em uma interrupção entre os anos de 2005 a 2007. A partir de 2008

a taxa de depósitos foi positiva, com posterior linearidade, essas mudanças no

perfil de depósito de patentes pode ser devido à confidencialidade dos pedidos de tempo.

Ao avaliar o perfil dos depositantes de patentes relacionados ao tratamento de L

discinesias induzidas pela DOPA, pode-se observar que as empresas farmacêuticas

(62%) apresenta maior quantidade de patentes depositadas para o tratamento LID. UMA

pequena parcela foi divulgada por universidades (25%) e pessoas físicas (13%),

respectivamente (Figura 5).

Das patentes analisadas, 85,7% (n = 14) demonstraram que o

compostos testados para o tratamento de LIDs foram avaliados através de testes pré-clínicos

estudos, uma análise já esperada, uma vez que testes de eficácia e segurança no

Classificação da Informação: Geral

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uso de novos compostos. Os protocolos para indução de discinesias em modelos in vivo

com roedores e primatas não humanos fornecem uma ferramenta excepcional para estudar

discinesias, uma vez que quando administrada cronicamente, a L-DOPA desenvolve AIMs como

as discinesias observadas em pacientes com DP (LUNDBLAND et al. 2002).

Contribuições do autor

Os autores S da Silva Barroso e LE Sena Lopes contribuíram para

conceituação; fases de investigação e validação; S da Silva Barroso, K.

Silva Santos, e M Zanardo Gomes desenharam o estudo, supervisionaram o trabalho,

análise dos dados, redigiu o artigo e contribuiu para a leitura crítica do

manuscrito.

Financiamento

Este artigo não foi financiado.

Declaração de interesse

Manuscrito aceito
Os autores não têm afiliações relevantes ou envolvimento financeiro com qualquer

organização ou entidade com interesse financeiro ou conflito financeiro com o

assunto ou materiais discutidos no manuscrito. Isso inclui

emprego, consultorias, honorários, propriedade de ações ou opções, especialista

testemunhos, concessões ou patentes recebidas ou pendentes, ou royalties.

Divulgações de revisores

Os revisores deste manuscrito não possuem informações financeiras ou outras

relacionamentos a divulgar.

Classificação da Informação: Geral

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Referências

Os trabalhos de nota especial foram destacados como:

* de interesse

** de interesse considerável

[1] Kaur R, Mehan S, Singh S. Entendendo a arquitetura multifatorial de

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*
Revisão importante sobre o tratamento de discinesias induzidas por L-DOPA
em DP

[3] Padovan-Neto FE, Ferreira NR, De Oliveira-Tavares D et al. Anti

efeito discinético do inibidor neuronal de óxido nítrico sintase está ligado a

diminuição da expressão de FosB/deltaFosB. Cartas de Neurociência 2013;

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Manuscrito aceito
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Classificação da Informação: Geral

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* Resume e analisa o processo de envelhecimento como fatores-chave na

patogênese da DP
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características, incidência e fatores de risco. Jornal de Transmissão Neural
2018; 125:1109-17.
*
Publicação importante que descreve as características clínicas L-DOPA

discinesia induzida
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discinesia na doença de Parkinson. Distúrbios do Movimento. 2018, 1-11.

Manuscrito aceito
*
Revisão importante sobre modelos animais para induzida por L-DOPA

discinesias na DP
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Manuscrito aceito

Classificação da Informação: Geral

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F
figura 1

Manuscrito aceito
F
Figura 2

F
Figura 3

Classificação de informações ção: Gênero ai

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F
Figura 4

F
Figura 5

Manuscrito aceito

complementarmaterial:
Suplemento m Ch força hemica ruturas do compo sons encontrados
d no pa barracas

publi cado no ar e usado

e últimos 18 anos d no tratamentomento da TAMPA
Ds.

estrutura oculartura e localização

Verruga usado para coconstrução
cal destino você o do suprimentoelementar

figuraré:

Classificação de informaçõesação: Gênero ai

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(1) Flibaserina (Patente AU2002310813 B2); (2) Buspirona; (3) Quetiapina; (4)
Riluzol; (8) UFP-112; (9) RO65-6570; (10) Nicotina; (14) Safinamida https://
www.guidetopharmacology.org; (5) Cinurenina https://www.sigmaaldrich.com; (6)
RO61-8048 https://www.invivochem.com/ro-61-8048; (7) Carbamida; (16)
Sidnocarbe; (17) Tozadenant http://www.chemspider.com; (11) Eltoprazina (Patente
WO 2009156380 A1); (12) (4aR, 10aR)-1-n-propil-1,2,3,4,4a, 5,7,8,9,10,10a-octahidro
benzo[g]quinolina-6,7-diol ( Patente WO2010097092 A1); (13) PD1 (Patente WO
2010147938 A2); (15) Nalbufina (Patente WO2012149113 A1); (18) Site da Pridopina:
https://www.medchemexpress.com/Pridopidine.html

Manuscrito aceito

Classificação da Informação: Geral