clássico é a hiperinsulinemia, que leva à diminuição de
receptores para insulina, o que pode ocorrer por diversos
mecanismos distintos.
Por outro lado, pode ocorrer supra-regulação, no afã
de aumentar a responsividade das células-alvo, aumentando o
número de receptores após exposição prolongada a baixas
concentrações de determinado hormônio.
HORMÔNIOS TIREOIDEANOS
A tireoide, localizada na região mediana do pescoço,
inferior à laringe e ântero-lateral à traqueia em nível de C5 a
T1, é uma das maiores gls. endócrinas e secreta os hormônios
tireoideanos (HT): tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3),
hormônios amínicos derivados da tirosina que aumentam
intensamente o metabolismo basal. Com efeito, a ausência
completa da secreção tireoidiana, em geral, faz com que o
metabolismo basal caia para 40% a 50% do normal, enquanto
o excesso extremo de secreção pode aumentá-lo em 60% a
100%. A tireoide também secreta calcitonina, importante no
metabolismo do cálcio e do fosfato.
Trata-se de uma glândula endócrina atípica, pois além
de iniciar suas funções na vida intrauterina (por volta da 7ª
semana gestacional), é capaz de armazenar suas secreções em
quantidade apreciável, aproximadamente equivalente ao
quanto necessário para suprir o organismo por até três meses,
o que é extremamente relevante do ponto de vista clínico, uma
vez que a sintomatologia decorrente de alterações na glândula
somente se manifestará após a depleção dos estoques.
HISTOLOGIA
A tireoide é caracterizada pela presença de folículos
tireoideanos, que são a unidade estrutural e funcional da
tireoide, compostos de um epitélio simples envolvendo um
lúmen, preenchido por um colóide central. Cada folículo pode
armazenar o suprimento hormonal de várias semanas dentro
do colóide.
Entre os folículos tireoidianos, verifica-se uma extensa
rede capilar sanguínea e linfática, em um tecido conjuntivo
interfolicular frouxo, onde se localiza, também, a chamada
célula C ou célula parafolicular, produtora de calcitonina, que
regula o metabolismo do cálcio e do fosfato.
Os hormônios T4 e T3 são armazenados no colóide, que
é constituído por uma grande glicoproteína de secreção
chamada tireoglobulina. Em verdade, os HT se formam no
interior da molécula de tireoglobulina, esta que é formada nas
células foliculares a partir de aminoácidos de tirosina captados
da circulação. Quando os hormônios estão prestes a serem
liberados, a tireoglobulina, que representa o precursor dos
hormônios, é endocitada pelas células do revestimento
folicular e os hormônios são clivados por proteases
lisossômicas.
São necessárias duas moléculas de tireoglobulina e
iodo para que o hormônio tireoidiano seja formado.
Entretanto, algumas moléculas de tireoglobulina têm sítio de
ligação para apenas um iodo (MIT = monoiodotirosina),
enquanto outras apresentam dois sítios de ligação para iodo
(DIT = di-iodotirosina). Assim, a união da primeira com a
segunda forma a triiodotironina (MIT + DIT = T3). De outro
modo, se duas moléculas com sítio de ligação para dois iodos
se unirem, haverá a formação de tiroxina (DIT + DIT = T4).
BIOSSÍNTESE DOS HORMÔNIOS TIREOIDEANOS
1. Captação ativa de iodeto: como cediço, os HT contêm
iodo, acreditando-se ser o único uso conhecido deste
mineral no organismo humano. Contudo, advêm da
alimentação na forma de iodeto (I-), que ganha a
circulação sanguínea e é captado pelas células
foliculares via transporte ativo, por meio de uma
proteína cotransportadora chamada NIS (sodium-
iodide symporter), localizada na superfície basolateral
da célula folicular. Neste sentido, a NIS promove a
entrada de iodeto extracelular contra um gradiente
eletroquímico negativo, devido à maior concentração
de iodo no interior da célula folicular, valendo-se de
energia oriunda da bomba de sódio potássio. É
importante observar, ainda, que a bomba de iodeto é
estimulada sobretudo pelo TSH, e que o transporte de
iodeto em direção ao coloide é feito por um
transportador de ânions chamado pendrina (PDS).
2. Oxidação do iodeto: uma vez no interior da célula
folicular, o iodeto é oxidado pela enzima tireoide
peroxidase (TPO), localizada na membrana apical e
com a face catalítica voltada para o lúmen folicular.
Com efeito, a TPO, que também é estimulada pelo
TSH, retira um elétron do iodeto, formando iodo, que
é o único capaz de se ligar diretamente com a
tireoglobulina.
3. Iodação: a iodação ou organificação da tireoglobulina
ocorre no coloide e traduz a incorporação, por
iodação, de iodo oxidado aos resíduos de tirosina da
molécula de tireoglobulina. Com efeito, quando uma
molécula de iodo é incorporada à tirosina, forma-se
monoiodotirosina (MIT) e, diversamente, quando dois
iodos são incorporados, forma-se a di-iodotirosina
(DIT). Vale observar que a ligação do iodo oxidado à
tirosina é extremamente lenta, contudo, na tireoide,
ocorre em segundos ou minutos por ação da TPO.
11
 4. Acoplamento: ocorre no colóide, separadamente da
iodação, sendo também catalisada pela TPO. Ainda
ligadas à tireoglobulina, algumas tirosinas (MIT ou DIT)
se acoplam e geram tironinas iodadas. Com efeito,
MIT + DIT = T3 (ou, em 1% dos casos, T3 reversa, que
tem efeito biológico distinto), enquanto DIT + DIT = T4.
5. Proteólise da tireoglobulina: quando a síntese
hormonal está completa, o complexo tireoglobulina-
T3/T4 é recapturado pelas células foliculares em
vesículas endocíticas. Com efeito, em resposta ao
estímulo do TSH, formam-se pseudópodes na
membrana apical da célula folicular, que capturam
vesículas de coloide, cuja presença no citoplasma das
células foliculares atrai lisossomos com função
proteolítica, que digerem as moléculas de
tireoglobulina e, assim, forma-se um pool de
hormônios livres que, eventualmente, ganharão a
circulação por difusão.
Vale observar que cerca de 93% dos hormônios
secretados pela tireoide são formados por T4 (pró-hormônio) e
apenas 7% por T3 (hormônio ativo). Entretanto, após poucos
dias, cerca da metade da tiroxina é lentamente desiodada,
formando mais T3. Sendo assim, o hormônio finalmente
transportado e utilizado pelos tecidos consiste, em sua maior
parte, em T3.
TRANSPORTE DOS HT PARA OS TECIDOS
Apenas uma pequena fração de HT (0,02%) se
encontra na forma de hormônios livres, que são os únicos que
efetivamente atuam nas células-alvo. Isto pois, no plasma, os
HT se ligam com grande afinidade, porém reversivelmente, a
várias proteínas transportadoras. Com isso, prolonga-se a vida
do hormônio na circulação, garantindo o aporte necessário
quando a fração livre restar inteiramente consumida.
As proteínas transportadoras são sintetizadas no
fígado e as principais delas são: (i) TBG (thyroid binding protein);
(ii) TTR (transthyretin), conhecida anteriormente como pré-
albumina ligadora de tiroxina (TBPA); e (iii) albumina.
Neste particular, observa-se que T4 tem maior
afinidade, sendo liberado muito lentamente para as células
teciduais: metade da tiroxina sanguínea é liberada,
aproximadamente, a cada seis dias, enquanto metade do T3,
devido a sua menor afinidade com as proteínas
transportadoras, é liberado para as células em cerca de um dia.
Ao penetrar as células, ambos se ligam, novamente, a
proteínas intracelulares, sendo a ligação de T4 também mais
forte neste contexto.
MECANISMO DE AÇÃO DOS HT
Como cediço, os HT são hormônios derivados de
aminoácidos de tirosina, ou seja, não são nem propriamente
esteroidais nem proteicos. Dada sua constituição química,
afiguram-se aptos a penetrar a membrana das células-alvo,
onde se comportarão de maneira distinta.
Por anos pensou-se que o T4 era o hormônio ativo,
porém, hoje é certo que o T3 é 3 a 5 vezes biologicamente mais
ativo, sendo o verdadeiramente atuante nas células-alvo.
Ademais, sabe-se que as células-alvo produzem cerca de 85%
do T3 ativo por meio de enzimas presentes em quase todas as
células humanas, chamadas deiodinases, que removem um
iodo do T4. Com efeito, a ativação do hormônio no tecido-alvo
acrescenta um nível de controle, pois os tecidos-alvo
individualmente podem controlar sua exposição ao hormônio
ativo, regulando sua síntese enzimática tecidual.
Contudo, em que pese ambos possam penetrar a
membrana celular, certo é que os receptores dos HT
encontram-se no núcleo e são altamente específicos apenas
para T3, de cujo acoplamento resultam, sobretudo, uma série
de efeitos genômicos. Sendo assim, o mecanismo de ação de T3
e T4 são distintos:
o Após a entrada na célula-alvo, T3 se liga aos receptores
nucleares de HT (TR, thyroid hormone receptor), com
função de fator transcricional, intermediando a ação
nuclear do HT na regulação da expressão gênica. Ou
seja, os receptores ativados iniciam o processo de
transcrição e formam um grande número de RNAm
diferentes que, após minutos ou horas, são traduzidos
nos ribossomos citoplasmáticos e formam centenas de
novas proteínas intracelulares.
o Após a entrada na célula-alvo, T4 poderá ter dois
desfechos: (i) transformar-se em T3, perdendo um iodo,
pela ação da desiodase, para então gerar os mesmos
efeitos nucleares supra descritos, cabendo observar
que no fígado e no rim, por abundância de desiodase,
há produção de T3 para consumo interno e, ainda, para
liberação de excedentes de T3 na corrente sanguínea;
ou (ii) a presença de T4 no citosol, por si só, já é
12
 suficiente para estimular a atividade das mitocôndrias,
aumentando a produção de ATP.
EFEITOS DOS HT
• SOBRE O CRESCIMENTO
Os HT provocam efeitos gerais e específicos sobre o
crescimento, sobretudo em crianças. Com efeito, crianças que
apresentam hipotireoidismo podem apresentar crescimento
retardado, enquanto crianças com hipertireoidismo podem
apresentar crescimento esquelético excessivo. Assim, há uma
ação sinérgica entre o GH e as somatomedinas na formação
óssea.
Ademais, um importante efeito dos HT é a promoção
do crescimento e desenvolvimento do cérebro durante a vida
fetal e nos primeiros anos da vida pós-natal. Vale observar que
disfunções tireoidianas podem ser detectadas no teste do
pezinho.
• SOBRE O SNC
Em geral, o HT aumenta a velocidade da atividade
cerebral, estimula a produção de mielina, bem como a
liberação de neurotransmissores, além de participar na
formação de sinapses.
Por ser assim, indivíduos com hipertireoidismo podem
apresentar nervosismo e tendências psiconeuróticas, tais como
complexos de ansiedade, preocupação excessiva e paranoia.
Diversamente, o hipotireoidismo pode causar, no
desenvolvimento intra-uterino e infantil, retardamento mental
conhecido como cretinismo, bem como, na vida adulta, apatia,
lentidão dos movimentos, sonolência, comprometimento da
memória e capacidade mental reduzida.
• SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR
O HT apresenta acentuado efeito cronotrópico e
inotrópico no coração, produzindo efeitos similares aos
induzidos pelas catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e
dopamina), estimulando a função cardíaca. Ademais, promove
vasodilatação em face do aumento do metabolismo tecidual
que, por óbvio, aumenta o consumo de oxigênio.
• SOBRE O SISTEMA RESPIRATÓRIO
Um maior metabolismo aumenta a utilização de
oxigênio e a formação de CO2, sendo certo que estes efeitos
elevam a frequência e a profundidade da respiração. Ademais,
o HT estimula a produção de surfactante.
• SOBRE O SISTEMA DIGESTÓRIO
Além do apetite maior e da ingestão alimentar, o HT
aumenta a produção de secreções digestivas e a motilidade do
TGI. O hipertireoidismo, portanto, frequentemente resulta em
diarreia, enquanto a falta de HT pode causar constipação.
• SOBRE O METABOLISMO BASAL
Em linhas gerais, o metabolismo basal é a quantidade
de energia necessária para o metabolismo em um indivíduo em
repouso, sem estresse, mantido a temperaturas constantes
após 12 ou 14h sem alimentação. Com efeito, os HT aumentam
a atividade metabólica de quase todos os tecidos corporais, de
modo que o metabolismo basal aumenta de 60% a 100%.
Neste sentido, sabe-se que os HT aumentam o
transporte ativo de íons através das membranas celulares pela
bomba de sódio e potássio, aumenta o número e a quantidade
das mitocôndrias, aumenta o consumo de oxigênio e, também,
aumenta a produção de calor (efeito termogênico).
• SOBRE O METABOLISMO DE MACROMOLÉCULAS
EFEITOS METABÓLICOS
↑ Anabolismo proteico
Proteínas
↑ Catabolismo proteico
↑ Lipogênese no fígado e tecido adiposo
Lipídeos ↑ Lipólise nos mesmos tecidos
↑ Degradação do colesterol
↑ Absorção intestinal de glicose
↑ Gliconeogênese
Carboidratos
↑ Captação de glicose (sinergismo com insulina)
↑ Glicólise
Como se observa, é um hormônio que vai do
anabolismo ao catabolismo (ciclo de substrato): ao mesmo
tempo que, por exemplo, realiza lipogênese, também faz
lipólise, ou, ao mesmo tempo que faz gliconeogênese, realiza
glicólise.
Os HT estimulam em quase todos os aspectos o
metabolismo de carboidratos, incluindo a captação rápida de
glicose, gliconeogênese, absorção pelo TGI e, até mesmo, da
secreção de insulina.
No metabolismo lipídico, observa-se principalmente a
rápida mobilização a partir do tecido adiposo, o que reduz o
acúmulo de gordura e acelera a concentração de AGL no
plasma, os quais são mais acentuadamente oxidados pelas
células. Sobre as gorduras plasmáticas e hepáticas, observa-se
a redução das concentrações de colesterol, fosfolipídios e TAG,
em que pese o aumento de AGL.
Tanto a síntese quanto a degradação proteicas são
estimuladas pelo HT. O estímulo da síntese pode ser
responsável por parte do efeito termogênico do HT, sendo
certo, ainda, que o crescimento normal está diretamente
relacionado com a promoção dessa síntese proteica.
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CLÍNICA
Hipertireoidismo: aumenta o consumo de oxigênio e a
produção metabólica de calor. Devido ao calor interno gerado,
os pacientes têm pele quente e suada, podendo se queixar de
intolerância ao calor. Ademais, o excesso de hormônios da
tireoide aumenta o catabolismo das proteínas e pode causar
fraqueza muscular, bem como perda de peso. Sobre o sistema
nervoso, verifica-se reflexos hiperexcitáveis e transtornos
psicológicos. Há, ainda, influência nos receptores beta
adrenérgicos do coração, levando a batimentos rápidos e
aumento da força de contração. A causa mais comum de
hipertireoidismo é a doença de Graves, em sede da qual o
corpo produz anticorpos (imunoglobulinas estimuladoras da
tireoide) que mimetizam a ação do TSH, ligam-se aos
receptores de TRH na tireoide e causam hipertrofia da glândula
(bócio), bem como os sintomas clássicos do excesso de HT.
O hipertireoidismo pode ser decorrente de doenças
na própria tireoide (hipertireoidismo primário) ou de doenças
na hipófise, como tumores nas células produtoras de TSH
(hipertireoidismo secundário). Uma forma de determinar o tipo
de hipertireoidismo é através da dosagem de TSH: no caso da
doença primária, a produção de T3 e T4 passa a ser
independente da regulação do hormônio tireotrófico, e as taxas
elevadas de hormônios tireoidianos realizam feedback negativo
intenso na hipófise (altos níveis de T3 e T4 e baixos níveis de
TSH). Já no caso da doença secundária, o tumor na hipófise faz
com que as células produtoras de TSH fiquem irresponsivas ao
feedback negativo dos hormônios tireoidianos,
hiperestimulando a tireoide de forma contínua (altos níveis de
TSH).
Hipotireoidismo: diminui o consumo de oxigênio e a
taxa metabólica, de modo que os pacientes se tornam mais
intolerantes ao frio pela baixa produção de calor interno. Com
a baixa produção de proteínas, as unhas se tornam
quebradiças, ocorre perda de cabelo e a pele se torna fina e
seca, podendo ocorrer mixedemas (bolsas abaixo dos olhos). A
alteração cardiovascular primária e a bradicardia.
Assim como no hipertireoidismo, o hipotireoidismo
pode ser decorrente de doenças na própria tireoide
(hipotireoidismo primário) ou de doenças na hipófise
(hipotireoidismo secundário). Uma forma de determinar o tipo
de hipotireoidismo é através da dosagem de TSH: no caso da
doença primária, a produção de T3 e T4 fica comprometida por
problemas na tireoide, independentemente dos níveis de TSH.
Por isso, a baixa quantidade de hormônios tireoidianos
circulantes estimula a hipófise de forma contínua, o que
acarreta altas taxas de TSH no organismo. Já no caso da doença
secundária, há deficiência na produção de TSH em quantidades
normais mesmo com baixo feedback negativo (baixos níveis de
TSH), o que faz com que a tireoide não seja estimulada o
suficiente para produzir e secretar os níveis fisiológicos de
hormônios tireoidianos.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DOS HT
O controle da secreção dos HT segue o padrão
hipotalâmico-hipofisário-glândula endócrina periférica. O
hormônio liberador de tireotrofinas (TRH) do hipotálamo
controla a secreção do hormônio adenohipofisário, a
tireotrofina, também conhecida como hormônio estimulador
da tireoide (TSH). O TSH, por sua vez, atua na glândula tireoide
para promover a síntese de HT, que geralmente atuam como
sinal de retroalimentação negativa para evitar a hipersecreção.
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