ROTEIRO DE TUTORIA

Problema 4 - Semana 6 ( ABERT: 17/04 e FECH: 20/04)

Título: nem toda meningite é bacteriana

ABERTURA
2° Problemas
- Por que ela apresentava rigidez na nuca?
- Quais os tipos de meningite e como elas se originam?
- Quais os mecanismos de infecção do patógeno?
- Quais outras complicações a doença pode causar?
- Qual a relação da criptococose com a meningoencefalite em pessoas
imunossuprimidas?
- Qual fungo é o causador dessa infecção?
- Nessa doença há fase crônica e aguda?
- A coleta do LCR vai identificar o tipo de meningite?
- Qual a relação de infecção fúngica por pessoas que fazem uso de imunossupressores?
- Como a meningite afeta o SNC?
- Pombos transmitem meningoencefalite?
- Qual a diferença entre meningite fúngica e bacteriana?
- Quais fatores a deixaram mais suscetível à infecção?
- Qual a importância da LCR?
- Qual o tempo de diagnóstico da doença?
- Quais sequelas a meningoencefalite pode desencadear?
- A infecção causa o mesmo sintoma ou sequelas quando infecta uma criança?
- Quais são as formas de transmissão dessa patologia?
- Há um período assintomático?
- Pode afetar outros sistemas?
- A meningoencefalite é uma complicação clínica da criptococose?
- Quais células são infectadas pela criptococose?
- Por que a imunossupressão favorece o quadro?
- Qual o impacto da infecção por fungos no SI?
- Como o processo infeccioso chega na meninge?
- Qual mecanismo envolve o processo de infecção?
- Existe possíveis variantes do fungo?
- O rebaixamento do nível de consciência é um dos sintomas duradouro ou esporádico?
- A habitação impacta na transmissão de criptococose?
- O que é meningoencefalite?
- Ainda pode haver sequelas?

3° HIPÓTESES
- O fungo tem origem o pombo
- o fungo possui três variantes
- A infecção não é causado apenas pelo pombo (ar, solo contaminado, fezes)
- Os pombos são vetores da doença
- Cada agente infeccioso pode causar os 5 sorotipos
- Os pombos precisam ser infectados para transmitir a doença
- Só é transmitido quando as vias aéreas do pombo estão infectados
- Não são todos os pombos que são agentes
- Os esporos são responsáveis por contaminar o pombo
- O consumo de carne de pombo pode contaminar a pessoa
- o pombo e um vetor não sendo o único
- o agente se relaciona com as fezes do pombo
- o aedes aegypti pode transmitir o agente infeccioso
- a infecção pode ocorrer de forma viral, bacteriana e fúngica
- o pombo se infecta assim como os humanos, através da inalação/ingestão dos esporos
- o esporo infecta o SNC ultrapassando as barreiras do organismo infectado
inicialmente o LCR
- O esporo encontra condições favoráveis nas vias respiratórias e infecta os pulmões
- agudo, subagudo e crônico
- é uma patologia oportunista
- Existe fase aguda/crônica devido a infecção não ser imediata
- existe fase aguda crônica podendo estar relacionado aos sintomas (leves e moderados)
- a infecção chega primeiro aos sistema respiratório para chegar SN
- o relaxamento de nível de consciência ocorre devido à vasoconstrição dos capilares
- as meningoencefalite afeta as células musculares
- a infecção afeta os nervos periféricos e músculos desestabiliza a contração muscular
- A infecção no sistema respiratório é silenciosa até invadir o SN. Após isso, aparece os
sintomas característicos
- a infecção por cryptococcus e multissistêmico
- sintomas: cansaço e dor na coluna
- tosse e saliva forma de transmissão
- a inflamação das meninges gera cefaleia, a febre é uma forma de proteger o
organismo e a rigidez se dá pela inflamação das meninges na medula
- a gravidade depende da imunidade
- o fungo tem preferência pelo encéfalo
- o patógeno tem tropismo pelas células medulares
- há um aumento da pressão intracraniana
- sequela: atrofia muscular
- diferenças de sintomas entre as meningites
- a meningite viral é menos fatal que a bacteriana
- o uso excessivo de antibióticos faz com que a meningite bacteriana se torne mais
grave
- existe diferenças nas infecções devido a fisiopatologia
- a meningoencefalite é a doença mais comum em imunodeficientes
- a transmissão não se dá de pessoa p pessoa
- nervos cranianos afetados
- as diferenças das meningites se dá pelos mecanismos fisiopatológicos
4° OBJETIVOS
- Entender os mecanismos fisiopatológicos da infecção mediada pelo fungo
cryptococcus compreendendo sua transmissão e agente etiológico.
- Compreender a relação entre a terapia de imunossupressores e suscetibilidade à
infecção por cryptococcus na meningoencefalite.

5° ESTUDO

CRIPTOCOCOSE
- Existe duas formas patogênicas Cryptococcus neoformans e C. gattii;
- O C. neoformans está distribuído na natureza, isolados facilmente em fezes secas de
pombos, assim como em troncos de árvores e no solo;
- C. gatti menos comum;
- Ambas causam criptococose;
- Inalação de células dessecadas de leveduras ou pequenos basidiósporos;
- Leveduras neurotrópicas;
- Pulmões - SNC - Meningoencefalite;
- Capacidade de infectar outros órgãos;
- C. neoformans afetam pessoas imunocompetentes, mas com mais frequência e
pacientes com hiv/aids, doenças hematogênicas e outras imunossupressoras;
- Mais de 90% das infecções são causadas por C. neoformans;
- A micose abrange duas entidades distintas do ponto de vista clínico e epidemiológico:
- Criptococose oportunista, cosmopolita, associada a condições de imunodepressão
celular causada predominantemente por Cryptococcus neoformans;
- Criptococose primária de hospedeiro aparentemente imunocompetente, endêmica em
áreas tropicais e subtropicais, causada predominantemente por Cryptococcus gattii;

MORFOLOGIA E IDENTIFICAÇÃO
- As espécies de C. neoformans produzem colônias mucóides esbranquiçadas
- Células esféricas em brotamento são circundadas por uma cápsula espessa que não
sofre coloração;
- Todas as espécies são encapsuladas e apresentam urease ( enzima responsável pela
degradação da uréia em amônia e bicarbonato, o que diminui o pH do local em que
está presente e favorece a sua proliferação.) urease são necessários para a passagem
através da barreira hematoencefálica;
- As duas se diferem pela capacidade de crescer a 37°C e a produção de lacase (lacase
são essenciais para a saída de cryptococcus do pulmão e disseminação para o SNC)
- Reprodução sexuada, sendo bem sucedida leva à produção de micélios e
basidiósporos;
- Durante a infecção, o polissacarídeo capsular é solubilizado em líquido cerebrospinal;
- Estes incluem a cápsula de polissacarídeo (importante na invasão e supressão da
resposta imune do hospedeiro), melanina (protege os cryptococcus contra o estresse
oxidativo), as invasinas, fosfolipase B (Plb1) e urease, e antioxidantes, superóxido
dismutase (SODp1) e trealose; (3)
 - Dentre os principais fatores de virulência do Cryptococcus neoformans destacam-se a
termotolerância, os componentes da parede celular e da cápsula, a capacidade de
adesão, os receptores de hormônios e a produção de enzimas; (4)
- Temperatura: Os fungos ambientais normalmente não toleram altas temperaturas,
incluindo a do nosso corpo. E, de fato, a maioria dos fungos patogênicos são aqueles
capazes de se replicar a 37ºC. Isso indica que essa adaptação é provavelmente um dos
principais fatores para se tornar um patógeno em um hospedeiro imunossuprimido;
- PH: O pH é outro fator que pode mudar, não só no hospedeiro, mas também no
ambiente, e por esta razão, a capacidade de se adaptar a diferentes pHs também é
necessária para sobreviver durante a infecção Uma das principais proteínas
necessárias para a adaptação ao pH neutro é a Rim101, que codifica um fator de
transcrição que responde ao pH alcalino;
-
PATOGÊNESE
- Inalação de células leveduriformes
- Infecção pulmonar primária pode ser assintomática ou imitar infecção respiratória;
- Em pacientes imunocomprometidos, as leveduras podem multiplicar-se e propagar-se
para outras partes do corpo, preferencialmente no SNC, provocando
meningoencefalite criptocócica;
- A cápsula polissacarídica de C. neoformans é o principal fator virulento do fungo,
sendo copiosamente liberada durante a infecção e causando defeitos
imunossupressores no hospedeiro; (2)
- Tanto a parede celular como a cápsula sintetizada pelos fungos, são estruturas que
protegem os microrganismos dos ataques do hospedeiro. A produção de melanina que
se deposita na parede do fungo é proveniente de substratos contendo dopamina e da
ação de enzimas catalisadoras como a fenoloxidase. O cérebro é rico em substratos
para a fenoloxidase tais como a dopamina e poderia ser responsável pela propensão
destes organismos em infectar o sistema nervoso. (4)
- Existem evidências em estudos experimentais que o linfócito T possui eficácia
reduzida no tecido cerebral, em comparação ao que se observa em outros órgãos como
o pulmão e há um atraso no desenvolvimento da resposta inflamatória no tecido
cerebral em comparação com outros órgãos.
- Ao passar do tempo o C. neoformans desenvolveu diversos mecanismos que
permitem a sua disseminação e sobrevivência no pulmão. Curiosamente, alguns deles
são usados para infectar organismos e hospedeiros ambientais (plantas, aves
transportadoras e etc). Acredita-se que a exposição contínuas desse fungo à mudanças
climáticas, temperatura, desidratação fizeram com que algumas cepas fossem
selecionadas com maior aptidão para infectar mamíferos e vários tipos de organismos,
Essas múltiplas interações com esses diferentes hospedeiros selecionaram
características que podem ser usadas para se adaptar e causar doenças em humanos.
(5)
- o C. neoformans é único porque desenvolveu muitos tipos diferentes para se adaptar
ao hospedeiro, evitar a resposta imune e produzir verdadeiros fatores de virulência;
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
- A evolução da meningite criptococose pode flutuar durante longos períodos.
- 58% das pessoas com aids desenvolveram a doença;
- A infecção não é transmitida de pessoa pra pessoa;
- Existem evidências iniciais, através de estudo sorológico de anticorpos, de que a
infecção pode ocorrer desde a infância. Após o evento pulmonar inicial a infecção
evolui como quadro regressivo e formação de eventuais focos extrapulmonares, de
estrutura tecidual granulomatosa nos hospedeiros normais, que raramente calcificam.
Focos residuais, de infecções latentes, podem reativar anos após;

MENINGITE CRIPTOCÓCICA (MC)

- A imunossupressão desencadeia a replicação e disseminação sistêmica via sangue ou
linfa do C. neoformans.
- Atravessa a barreira hematoencefálica por múltiplos mecanismos como a transcitose
(as moléculas são transportadas através da endocitose, mediada por algum receptor
molecular. A vesícula membranosa migra através das fibras do microtúbulo que
compõem o citoesqueleto e, no lado oposto do epitélio, o conteúdo da vesícula é
liberado pela exocitose), trânsito paracelular ou como carga de "cavalo de Tróia"
dentro de macrófagos alveolares;

- Unidade neurovascular que consiste em cél. endoteliais, astrócitos, neurônios e

pericitos (manutenção da integridade do vaso, angiogênese e na remodelagem
vascular)
- Proteínas de junção apertada controlada por astrócitos impedem que patógenos
cruzem a barreira.
- Os C. neoformans interrompem as proteínas e as cél. fúngicas podem atravessar o bbb
pelos mecanismos citados acima;
- O C. neoformans causa tb a astrogliose reativa (caracteriza-se por uma série de
mudanças fisiológicas de cunho inflamatório que astrócitos)

- As células criptocócicas vivem nos macrófagos: As células criptocócicas inibem a

acidificação completa do fagolisossoma o que resulta é uma menor atividade
antimicrobiana neste compartimento. Esta inibição é parcialmente mediada pela
atividade da urease, que degrada a ureia em CO2 e amônia, que neutraliza o pH ácido
do fagolisossomo . Em paralelo, os fagolisossomos tornam-se permeáveis, o que
também pode afetar a funcionalidade do fagolisossoma
- Coloniza no parênquima cerebral - lesões (criptococomas) células de leveduras
cercadas por polissacarídeo desencadeando a MC;

Outras características do C. neoformans:

- Cápsula protetora de polissacarídeos;
- Produção de melanina um pigmento que protege o fungo de estresses ambientais;

Invasão da Barreira hematoencefálica (bbb):

 - Unidade neurovascular que consiste em cél. endoteliais, astrócitos, neurônios e
pericitos (manutenção da integridade do vaso, angiogênese e na remodelagem
vascular)
- Proteínas de junção apertada controlada por astrócitos impedem que patógenos
cruzem a barreira.
- Os C. neoformans interrompem as proteínas e as cél. fúngicas podem atravessar o bbb
pelos mecanismos citados acima;
- O C. neoformans causa tb a astrogliose reativa (caracteriza-se por uma série de
mudanças fisiológicas de cunho inflamatório que astrócitos)
- Na primeira rota, as células de Cryptococcus forçam as junções das células endoteliais
em um processo conhecido como paracitose, usando proteases como Mpr1 para
promover a migração transendotelial. A urease produz amônia, que é tóxica para as
células de mamíferos, é possível que esta tenha atuação local na parede do vaso
endotelial, facilitando a entrada de fungos. Já o segundo mecanismo, ocorre por
transcitose onde o ácido hialurônico presente na superfície da célula criptocócica se
liga ao CD44 no endotélio lumial, e consequentemente, a levedura e a célula do
hospedeiro ficam ligadas. Essa ligação induz uma remodelação na actina dependente
de proteína quinase C das células do hospedeiro e com isso, a célula de Cryptococcus
é englobada (MAY et al. 2016). E por fim, o terceiro mecanismo que é a hipótese do
cavalo de tróia, em que o patógeno está associado a uma célula de defesa e com isso,
consegue atravessar a barreira de proteção (DENHAM; BROWN, 2018). Neste
mecanismo o patógeno é conduzido a tecidos distantes dentro da célula de defesa sem
ser exposto ao sistema imune (GARCÍA-RODAS; ZARAGOZA, 2012). No entanto,
durante uma infecção é possível que estes três mecanismos possam ocorrer
simultaneamente, mesmo possuindo elementos diferentes (MAY et al. 2016).

Astrócitos e relação com MC:

- Funções: suporte de neurônios, papéis homeostáticos, processamento de informações
complexas, regulador de desen. e função das sinapses, aumento da atividade sináptica,
comunicação entre neurônios pré e pós sinápticos.
- Interrupção das funções astrocitárias saudáveis é a principal causa de disfunção
neurológica e doença;
- A proliferação astrocítica e a ativação microglial em associação com danos aos
neurônios e redução na capacidade de reparar as células afetadas do SNC são
características da encefalite fúngica;
- A MC em pacientes com AIDS resultou em uma redução na ativação de astrócitos e
micróglia;
- Os cryptococcus causam obstrução do fluxo de saída bloqueando a passagem do LCR
através das vilosidades aracnóides e, da mesma forma, o acúmulo de polissacarídeos
capsulares leva a alterações na drenagem do LCR, o que aumenta a PIC (pressão
intracraniana), resultando em edema.

RELAÇÃO COM O HIV

 - Em autópsias de pacientes com MC, a análise de lesões neuropatológicas revelou que,
na maioria dos casos relacionados ao HIV, a MC tinha um componente encefálico,
tornando o criptococoma grosseira ou microscopicamente visível dentro do
parênquima cerebral com presença de muitos fungos extracelulares e danos neuronais.
No entanto, em casos não relacionados ao HIV, a MC foi frequentemente limitada ao
espaço subaracnóideo e grandes espaços perivasculares ou de Virchow-Robin com
menos leveduras e distribuição limitada. Os astrócitos reativos estão confinados a
criptococomas e regiões subpial em MC.

DOENTES IMUNOCOMPROMETIDOS
- Estes incluem indivíduos com malignidade a receber quimioterapia, perturbações
imunodeficiências primárias ou adquiridas, perturbações reumáticas e aqueles que
recebem imunossupressão significativa por outras razões (incluindo corticosteroides,
biológicos, como inibidores do fator de necrose tumoral (TNF)-α e outros agentes
imunomoduladores, como inibidores da tirosina quinase, nomeadamente ibrutinib).
- Em pacientes com artrite reumatoide (AR), tanto a disfunção imune relacionada à
doença quanto a iatrogênica afetam o risco de criptococose, especialmente o uso de
corticosteróides e inibidores de TNFα. Os corticosteróides (Os corticóides -
hormônio sintético, semelhante ao hormônio natural cortisol, produzido pela nossa
glândula Supra-Renal- ajudam a retardar ou interromper os processos que
tornam as moléculas envolvidas na sua resposta inflamatória. Estes esteróides
também reduzem a atividade do seu sistema imunológico, afetando a função das
células do sangue chamadas glóbulos brancos. Na redução da inflamação e
resposta imune, os corticóides ajudam a prevenir danos aos tecidos do seu
corpo.) são um fator de risco bem conhecido para infecção grave em pacientes
com artrite reumatoide [40]. Como a produção de TNFα é essencial na resposta
imune contra a infecção criptocócica [41], é compreensível que o esgotamento do
TNFα (forte ação sistêmica, induzindo a hipoglicemia, a fim de diminuir a replicação
do microrganismo invasor, ) com biológicos possa facilitar o desenvolvimento da
criptococose.

- Outro fator que pode estar associado ao surgimento de novos casos de meningite
criptocócica é a utilização ostensiva e contínua de antibióticos que interrompem
a microbiota orgânica (Microbiota é a flora intestinal. No nosso trato intestinal há
milhares de bactérias. Há bactérias do bem e do mal. Essas bactérias reguladas no
organismo contribuem no metabolismo, na digestão e absorção de vitaminas e
fortalecem o sistema imunológico dos indivíduos, levando a uma imunossupressão
(CASADEVALL, 2018; FISHER et al., 2018).
-
- HIPÓTESE: o uso excessivo de antibióticos faz com que a meningite bacteriana se
torne mais grave

- Este estudo transversal e ecológico tem como objetivo traçar o perfil

 - epidemiológico e espacial da meningite criptocócica no estado do Pará entre 2014 a
2018.
- Os dados dos pacientes foram obtidos em prontuários em um hospital de referência
em
- infectologia no estado do Pará e analisados com técnicas estatísticas e espaciais em
- saúde. O perfil dos indivíduos foi do gênero masculino (64,3%), adultos entre 19 e 59
anos
- (87%), ensino fundamental (55,7%), autônomos (26,1%), atividades agrícolas
(13,9%),
- sendo os principais sintomas a síndrome meníngea (45,2%) e cefaleia (81,7%)
-

REFERÊNCIA:
1- MICROBIOLOGIA MÉDICA de Jawetz, Melnick e Adelberg - 26° Edição, 2014.
(LIVRO)
2- Interações Cryptococcus neoformans-astrócitos: efeito sobre a ruptura da barreira
hematoencefálica, invasão cerebral e progressão da meningite. Revisões críticas em
microbiologia. Martinez, L. R. (2021)
3- Beardsley, J., Sorrell, T. C., & Chen, S. C.-A. (2019). Infecções criptocócicas do
sistema nervoso central em pacientes não infectados pelo HIV. Journal of Fungi
(Basileia, Suíça), 5(3), 71. https://doi.org/10.3390/jof5030071
4- Consenso em criptococose, 2008 - Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical, Adriana Satie Kon et al.
5- Saragoça, O. (2019). Princípios básicos da virulência do Cryptococcus. Virulência,
10(1), 490–501.
6- Barata, R. S., Vieira, C. M., Oliveira, R. A. C. de, Guedes, J. A., & Gonçalves, N. V.
(2020). A MENINGITE CRIPTOCÓCICA: ANALISE ESPACIAL, EPIDEMIOLOGIA
E FATORES DE RISCO NO ESTADO DO PARÁ, AMAZÔNIA ORIENTAL
BRASILEIRA. Hygeia - Revista Brasileira de Geografia Médica e Da Saúde, 16, 74–83.