11/05/2023

Curso de Medicina
Profa. Dra. Graziela G. Romagnoli
2023.01

7º Termo Medicina
7º Caso – Semana Padrão

Identificação: OD, 49 anos, branca, natural e procedente de Bariri, casada,

católica, completou o ensino fundamental. Mora em chácara. Segurada pelo
sistema único de saúde. Vêm acompanhada da filha, ADN, 24 anos, técnica de
enfermagem.

Antecedentes familiares: pai falecido por melanoma aos 60 anos, mãe falecida
de câncer de cólon aos 40 anos, um irmão mais velho apresentou câncer de cólon
aos 50 anos e ainda faz acompanhamento. A irmã mais jovem tem depressão
severa, faz tratamento há mais de 40 anos com psiquiatra porque na adolescência
foi vítima de abuso sexual e ficou muito traumatizada.
Teve um tio paterno que precisou fazer um transplante renal teve uma
insuficiência renal após uso de anti-inflamatórios por tempo prolongado, recebeu o
rim de um primo com boa evolução.

1
 11/05/2023

TÓPICOS ABORDADOS

1. Introdução;
2. Moléculas de Histocompatibilidade;
3. Seleção do doador;
4. Reações de rejeição;
5. Supressão da resposta imune.

Introdução: Base genética da rejeição

1° relatos: 2° guerra mundial → pilotos com queimaduras graves de quedas dos aviões.
Estudos com camundongos isogênicos - todos os animais possuem genes idênticos
Transplante de pele entre animais de linhagens diferentes
rejeição ou aceitação depende da bagagem genética de cada linhagem

ACEITAÇÃO

Pele de camundongos isogênicos transplantada para animais da mesma linhagem (enxerto singênico)

REJEIÇÃO

Pele de camundongos isogênicos transplantada para animais de linhagem diferentes (enxerto inteiramente alogênico)

2
 11/05/2023

Introdução: Base genética da rejeição

Linhagens parentais
X
A B

Híbridos F1
(uma alelo de ACEITO
cada pai)
AxB AxB

REJEITADO
A B
Híbridos F1 (A x B) são tolerantes para os parentais A ou B
Tecidos dos F1 (A x B) possuem antígenos que são reconhecidos como estranhos
pelas linhagens parentais

Introdução: Base genética da rejeição

A B
Rejeição primária

(10-14 dias)

Transferência de linfócitos Ly 6 meses Retransplante

de animal primado

Rejeição secundária

Camundongo virgem (3-7 dias)

A rejeição de um enxerto se deve a uma resposta imune específica

e envolve memória imunológica.

3
 11/05/2023

Introdução:

Classificação pela identidade genética entre doador e receptor

Quem doa: doador
Quem recebe: recebedor ou hospedeiro

Autoenxerto = Autólogo

Isoenxerto = Singênico (idênticos geneticamente)

Aloenxerto = Alogênico= Homólogo

(mais comum)

Xenoenxerto = Heterólogo (espécies diferentes)

Moléculas reconhecidas como estranhas = aloantígenos

Acs que reconhecem essas moléculas = alorreativos

Transplantes alogênicos clínicos:

• Doador vivo relacionado (parente)
• Doador vivo não-relacionado (não-parente)

• Doador cadáver

• Transplantes ortotópicos – mesma localização

anatômica
• Transplantes heterotópicos – localização
anatômica diferente

Transplante renal heterotópico

4
 11/05/2023

BARREIRA IMUNOLÓGICA NOSTRANSPLANTES ALOGÊNICOS

 Rejeição de enxerto é uma RI adquirida;

 É específica para moléculas do MHC
(principalmente);
 Exibe memória imunológica;
 É mediada por linfócitos e Acs.

Nomenclatura:
MHC = HLA* (humano)

*Antígeno Leucocitário Humano

Aqui o HLA do doador funciona

como o antígeno no receptor

COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE

1. Genes de MHC classe I (HLA-A,B e C)

2. Genes do MHC de classe II (HLA- DQ, DP e DR)

5
 11/05/2023

Base molecular do MHC – variabilidade na apresentação de Ag

Conjunto de alelos MHC

presente em cada
cromossomo; cada
indivíduo tem dois
haplótipos (um paterno e
um materno)

Expressão é codominante:

Pai Mãe Heterozigoto

HLA-A/ HLA-B/ HLA-C HLA-A/ HLA-B/ HLA-C 6 moléculas diferentes de MHC-I
Pai Mãe Heterozigoto
HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR Pode ser superior a 8 # MHC-II
,β ,β ,β1, β3 ,β ,β ,β1, β3

3-4 moléculas 3-4 moléculas Além disso HLA-DR cadeia  do

diferentes de MHC-II diferentes de MHC-II pai e cadeia β da mãe

Relembrando
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE

A função das moléculas do MHC classe I e II é

apresentar epítopos para as células T

MHC-I – T CD8+
MHC-II – T CD4+

6
 11/05/2023

POLIMORFISMO NO HLA
Polimorfismo: Vários alelos do mesmo gene (podem diferir em
até 20aa);
ex: estimativa - HLA-B vá de 1500 a 2500 alelos;

Moléculas do MHC variam entre

indivíduos da mesma espécie

Identificação das moléculas

do MHC humano:
TIPAGEM HLA

RESTRIÇÃO MHC & ALORREATIVIDADE

Co-reconhecimento de Reconhecimento de TCR

peptídeo/MHC (próprio) MHC (alogênico)
“RESTRIÇÃO ao MHC” “ALORREATIVIDADE” ~conjunto
Reação Cruzada

TCR

~ + ao MHC

7
 11/05/2023

Visão Geral: ALORRECONHECIMENTO – Direta e Indireta

CTL alorreativo

Processado

Lesão mediada por

mecanismos efetores
dos anticorpos

Ly Th produz citocinas
→ resposta inflamatória
Peptídeo
oriundo da MФ receptor apresentando
DC do doador no tecido enxertado

SELEÇÃO DE DOADORES

 Avaliação clínica do doador;

 Ausência de doenças crônicas;

 Tipagem ABO;

 Tipagem HLA;

 Cross-match (“prova cruzada”).

8
 11/05/2023

Grupos sanguíneos do sistema ABO

Ag ABO são carboidratos ligados à
proteínas e lipídeos de superfície e que
podem sofrer adição de diferentes
açúcares nas porções terminais

Ags T-independentes → IgM

1) Diferença entre grupos sanguíneos A e B:

2) Aglutininas (Ag) X Isohemaglutininas (Ac)
3)Sensibilização através de contato com
bactérias intestinais (reação cruzada).

Anticorpos anti-ABO geram rejeição hiperaguda

(em 24 horas pós-transplante)

IgM anti-A /B

Células endoteliais do transplante

9
 11/05/2023

TIPAGENS HLA

- Amplificação por PCR

- Luminex (molecular + citometria de fluxo)

Células do paciente (linfócitos)

Primers específicos para mol HLA

Uso: transplantes
renais e CTHs

EFEITO DA
COMPATIBILIDADE HLA
NA SOBREVIDA DOS
TRANSPLANTES RENAIS

2 anos

Critérios para seleção:

Compatibilidade total
Diferenças classe 1
Diferenças classe 2
Diferenças classe 1 e 2

10
 11/05/2023

Influência da compatibilidade do complexo principal de

histocompatibilidade na sobrevida do enxerto.

Reatividade de Anticorpo

Citometria de fluxo

Avalia a presença de anticorpos

reativos pré-formados no doador contra
moléculas de HLA alogênicas
prevalentes na população.

Origem anticorpos anti-HLA:

1. Politransfundidos;
2. Multíparas;
3. Transplante prévio.

11
 11/05/2023

IMPORTÂNCIA DO CROSS-MATCH
(prova cruzada)
Objetivo: Detecção de presença de Ac anti-doador após identificação do doador
Origem anticorpos anti-HLA:
Soro do receptor = Ac Células do doador = Ag
1. Politransfundidos;
2. Multíparas; + Complemento
3. Transplante prévio.
+ corante vital
= Lise

Presença de anticorpos Reação positiva indica

rejeição hiperaguda similar presença de Ac anti-doador
a incompatibilidade ABO

Formas clínicas de rejeição de

transplantes e base imunológica das
rejeições

12
 11/05/2023

REAÇÕES DE REJEIÇÃO
Classificação: tempo de rejeição e características histopatológicas
Rejeição→ RI varia com o tipo de rejeição: humoral na hiperaguda e humoral e celular nas outras

HIPERAGUDA
- em min a horas, mediada por anticorpos, complemento e
coagulação e não responde supressores;

Tipos de - em 5 dias a alguns meses, mediada por células e

Rejeição: anticorpos (com terapia pode chegar a anos);
AGUDA
- forma + comum de rejeição;
- controlada com imunossupressores.

- em meses ou anos após pequenos episódios de

rejeição aguda;
CRÔNICA*
- mediada por células e anticorpos;
- não responde aos supressores.

REJEIÇÃO HIPERAGUDA

Acs anti-ABO (IgM)

Acs anti-HLA (IgG)

transfusões sanguíneas
enxertos prévios
multíparas

Trombose e necrose isquêmica

Obs: Falha dos Xenoenxertos

13
 11/05/2023

REJEIÇÃO AGUDA

Reconhecimento
de MHC

Rejeição Celular Parênquima

Aguda

Th1 → IFN → Macrófagos

→ TNF → Endotélio Vasos

Th17 → Neutrófilos

Infiltrado
inflamatório

14
 11/05/2023

Rejeição Celular Aguda

Infiltrado
inflamatório

Rejeição Aguda mediada por Acs (formados após transplante!)

Recruta e
ativa PMN

células
inflamatórias no Marcação de
tecido conjuntivo C4 clivado

15
 11/05/2023

REJEIÇÃO CRÔNICA
• Rejeição insidiosa (ex. renal: 60% em 10 anos); •Espessamento da parede interna dos vasos
• Pode vir de episódios de rejeição aguda; (arteriosclerose)→ IFN →céls musculares lisas;
• RI contra Ags de histocompatibilidade • Oclusão da luz vascular → isquemia;
menores; • Fibrose intersticial (citocinas induzem
•Agressão discreta e progressiva dos vasos proliferação de fibroblastos).
seguida de reparo; • Refratária à maioria das terapias.

Insuficiência Renal!

IMUNOSSUPRESSÃO UTILIZADA NOS

TRANSPLANTES CLÍNICOS

1. Transplantes alogênicos sempre

necessitam de imunossupressão;

2. Inespecificidade da supressão;

3. Risco elevado de infecção;

4. Outras complicações: diversas

células em processo de multiplicação
são afetadas (células epiteliais,
células da medula óssea);

5. Supressão quimioterápica e Acs.

16
 11/05/2023

SUPRESSÃO QUIMIOTERÁPICA
Azatioprina
(análogo de purina)
Inibidor potente de mitoses
(bloqueia síntese de ác. nucleicos)

1° em USO
Efeitos colaterais

Hoje: Micofenolato de mofetila (MMF)

Mais específico para linfócitos

CICLOSPORINA A
 Inibe síntese de IL-2;
 Efeito preferencial sobre a proliferação de Th e geração de CTLs.

Polipeptídeo cíclico
isolado de fungo

17
 11/05/2023

CORTICOSTERÓIDES
RI celular
 Prednisona, metilprednisona, dexametasona;

 Diminui migração de T para espaço

extravascular por inibir também prostaglandinas;

 Diminui proliferação;

 Inibe síntese de citocinas;

 Vários efeitos colaterais.

ex: Suscetibilidade a infecções
USO:
1. Associação com os inibidores de mitose
2. Nos episódios de rejeição para evitar inflamação

ANTICORPOS IMUNOSSUPRESSORES
Proliferação
de Ly T
Ativação Ac humanizado CD3
de Ly T

Morte de Ly
(T e tb de B) Ativação de
Ly B

18
 11/05/2023

Obrigada!

Bibliografia (Biblioteca virtual):

19