UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS

ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL

Disciplina: SEMINÁRIOS APLICADOS

BVDV, BoHV E VLB: CONSIDERAÇÕES BÁSICAS SOBRE OS

MECANISMOS DE EVASÃO DO SISTEMA IMUNE

Hidelbrando Ricardo Domeneguete Amaral

Orientador (a): Prof. Dr.ª Wilia Marta Elsner Diederichsen de Brito

GOIÂNIA
2012
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HIDELBRANDO RICARDO DOMENEGUETE AMARAL

BVDV, BoHV E VLB: CONSIDERAÇÕES BÁSICAS SOBRE OS

MECANISMOS DE EVASÃO DO SISTEMA IMUNE

Seminário apresentado junto à Disciplina

Seminários Aplicados do Programa de
Pós-Graduação em Ciência Animal da
Escola de Veterinária e Zootecnia da
Universidade Federal de Goiás.
Nível: Mestrado.

Área de Concentração:
Sanidade Animal, Higiene e Tecnologia de
Alimentos (SANHTA)

Linha de Pesquisa:
Etiopatogenia, epidemiologia, diagnóstico e
controle das doenças infecciosas dos animais

Orientador (a):
Prof. Dr.ª Wilia Marta Elsner Diederichsen de Brito – IPTSP/UFG

Comitê de Orientação:
Prof. Dr.ª Maria Clorinda Soares Fioravanti – EV/UFG
Prof. Dr Alexandre Ramos – CENARGEN/EMBRAPA

GOIÂNIA
2012
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SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO .................................................................................................... 4
2 REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................... 5
2.1 Vírus ................................................................................................................. 5
2.2 Imunidade aos vírus ......................................................................................... 6
2.2.1 Imunidade inata aos vírus ............................................................................. 7
2.2.2 Imunidade adquirida aos vírus .................................................................... 10
2.3 Evasão imunológica dos vírus ........................................................................ 11
2.3.1 Infecções latentes no sistema nervoso central ............................................ 12
2.3.2 Indução de tolerância .................................................................................. 16
2.3.3 Integração do material genético viral no genoma do hospedeiro ................ 19
2.3.4 Variações antigênicas ................................................................................. 21
2.3.5 Interferência com as funções do sistema imunológico ................................ 23
3 CONSIDERAÇÕES FINAIS .............................................................................. 27
REFERÊNCIAS .................................................................................................... 28
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1 INTRODUÇÃO

A habilidade dos vírus em infectar seus hospedeiros e permancecer na

natureza somente é possível devido ao sucesso dos mesmos em produzir
infecções, resistir, escapar dos mecanismos antivirais do hospedeiro, produzir
vírions viáveis e se disseminar para outros hospedeiros susceptíveis (RIDPATH &
FLORES, 2007).
O sucesso da infecção viral depende da habilidade do vírus de
estabelecer equilíbrio homeostático com o hospedeiro (BROCK, 2003). Ao
contrário das bactérias, que podem persistir na forma de esporos por muitos anos
no meio ambiente, a maioria das partículas víricas permanece infecciosa fora de
seus hospedeiros somente por algumas horas ou dias (BAE & SCHWAB, 2008). A
interação hospedeiro-patógeno-ambiente requer que os vírus sejam atenuados
para que possa ser promovido um equilíbrio entre a infecção/doença e a
replicação viral (BROCK, 2003).
Milhares de anos de coexistência entre vírus e organismos animais
permitiu o desenvolvimento de táticas capazes de subverter às defesas do
hospedeiro, causando infecções persistentes e garantindo a sua manutenção e
perpetuação na natureza (FLINT et al., 2004; PETERHANS & SCHWEIZER,
2010). Dentre os mecanismos utilizados pelos vírus para perpetuação, destacam-
se infecções latentes no sistema nervoso central, indução de tolerância,
integração do material genético viral no genoma do hospedeiro, variações
antigênicas e interferência com funções do sistema imunológico que cursam
genericamente com imunossupressão.
Neste seminário será abordado de que forma os vírus subvertem e
evadem a resposta imunológica gerada pelo organismo hospedeiro. Para tanto
serão apresentados os mecanismos da resposta imune inata e adquirida frente à
presença dos vírus e, além disto, a evasão viral será abordada com destaque
para os mecanismos mais frequentemente usados pelo vírus diarreia viral bovina
(BVDV), herpesvírus bovino (BoHV) e demais herpesvírus e Vírus da Leucose
Bovina (VLB) e demais retrovírus.
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2 REVISÃO DE LITERATURA

2.1 Vírus

Os vírus são os menores e mais simples micro-organismos existentes,

não possuem estruturas necessárias para a produção de energia e síntese
proteica, necessitando das funções e do metabolismo celular do hospedeiro para
se multiplicar, por isto são parasitas intracelulares obrigatórios. O material
genético (DNA ou RNA) codifica informações para multiplicação, empacotamento
do genoma e subversão de funções celulares em benefício da multiplicação
(HIRSH & ZEE, 1999; QUIN et al., 2007).
Ao contrário das bactérias, que podem persistir na forma de esporos
por muitos anos no meio ambiente, a maioria das partículas víricas permanece
infecciosa fora de seus hospedeiros somente por algumas horas ou dias (BAE &
SCHWAB, 2008).
Existem dois grupos de vírus: vírus envelopado e vírus não
envelopado. Os vírus mais simples são compostos pelo genoma recoberto por
uma camada simples de proteína, o capsídeo. Vírus mais complexos possuem
genomas longos associados com várias proteínas, recobertos por capsídeos
complexos e revestidos externamente por uma membrana lipoproteica de origem
celular, o envelope. A função do capsídeo e do envelope é proteger o genoma de
danos físicos, químicos ou enzimáticos durante a transmissão entre células e
entre hospedeiros (MURRAY et al., 2009).
Nos vírus sem envelope, a superfície externa do capsídeo é
responsável pelas interações iniciais dos vírions com a célula hospedeira no
processo de penetração do vírus. Nesses vírus, as proteínas localizadas na
superfície do capsídeo também interagem com componentes do sistema
imunológico e são alvos importantes para anticorpos (FLINT et al., 2004;
SCHAECHTER et al., 2009).
Nos vírus com envelope, o mesmo é adquirido pela inserção/protusão
do nucleocapsídeo através de membranas celulares, mecanismo denominado
brotamento. Os lipídios que constituem o envelope são derivados das membranas
da célula hospedeira, e as proteínas são codificadas pelo genoma viral. Os
envelopes virais praticamente não contêm proteínas celulares. As proteínas
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celulares da membrana são excluídas da região do brotamento por interações

entre as proteínas virais que se inserem na camada lipídica. A maioria das
proteínas do envelope contém oligossacarídeos associados, constituindo-se em
glicoproteínas. As glicoproteínas do envelope também desempenham um
importante papel na interação do vírus com o sistema imunológico e se
constituem em alvos para anticorpos (FLINT et al., 2004; SCHAECHTER et al.,
2009).
A progressão de uma infecção viral e a resposta imune contra o
mesmo pode ser esquematizada pelos seguintes estágios. Partículas virais
infectam as células do hospedeiro. O material genético é inserido na célula do
hospedeiro e o vírus usa a maquinaria celular para iniciar a produção de proteínas
virais. Peptídeos destas proteínas são clivados e eventualmente apresentados no
complexo maior de histocompatibilidade classe I (MHC-I) do hospedeiro. Os
linfócitos reconhecem esses peptídeos e sofrem expansão clonal emitindo sinais
de apoptose nas células infectadas. O vírus pode propagar somente se conseguir
completar a montagem dos vírions e infectar outras células antes que a própria
célula sofra apoptose (VIDER-SHALIT et al., 2007).

2.2 Imunidade aos vírus

A imunidade contra infecções virais depende da atuação da resposta

imune inata e adquirida. Estas duas respostas atuam juntas no combate a
qualquer agente identificado como estranho ao hospedeiro. Os componentes da
imunidade inata são ativados após a infecção e se encarregam de limitar e
restringir a replicação viral até que os mecanismos da resposta imune adquirida
sejam ativados. Na resposta inata contra vírus, atuam principalmente o interferon
do tipo I (IFN-I), o sistema complemento (SC), células natural killer (NK) e células
dendríticas (DC). A resposta imune adquirida é mediada principalmente por
linfócitos T (TCD4 e TCD8) e por anticorpos (mediante linfócitos B) (RIDPATH E
FLORES, 2007).
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2.2.1 Imunidade inata aos vírus

Antes mesmo da estimulação desta resposta existem mecanismos

naturais de proteção contra a penetração de patógenos, como a pele, os pelos, o
muco, enzimas, peptídeos antivirais e antibacterianos (ABBAS et al., 2008).
Grande parte dos vírus infecta seus hospedeiros pelas mucosas, principalmente
pelas vias aéreas e trato gastrintestinal e urogenital. A primeira barreira contra a
infecção é a queratina da pele, uma vez rompida essa barreira, as células de
Langerhans presentes na derme podem capturar o agente invasor, dando início à
resposta imune. Na mucosa gástrica e vaginal o ambiente ácido existente atua
como barreira química contra a penetração dos vírus. Outro mecanismo de defesa
contra os vírus são as defensinas, proteínas expressas por células epiteliais e
neutrófilos. As defensinas formam poros em membranas ricas em fosfolipídios
aniônicos como as dos vírus causando a destruição dos mesmos (LORENZI &
COELHO-CASTELO, 2011).
Uma vez que o vírus consiga superar estas barreiras e penetrar no
organismo do hospedeiro, dá-se início a estimulação da resposta imune inata
(ABBAS et al., 2008), normalmente essa ação é mediada por interação com
receptores específicos expressos pelo tipo celular ao qual o vírus é específico
(LORENZI & COELHO-CASTELO, 2011).
O sistema imune inato detecta elementos que são comuns a uma ou
várias classes de agentes infecciosos, conhecidos como padrões moleculares
associados a patógenos (PAMPs). Os PAMPs são reconhecidos por receptores
de reconhecimento padrão (PRR) presentes nas células dos organismos animais
ou secretados por estas. Uma classe importante de PRR são os receptores Toll-
like (TLR) localizados na superfície celular ou em endossomos. Uma segunda
classe de PRR, de localização intracelular, são as proteínas quinase (PKR), RIG-
I-like receptors (RLRs) e MDA-5 (outra RLSs), todas aptas a detectar RNA de fita
dupla (dsRNA), um PAMP produzido durante a replicação viral (WEBER et al.,
2006). Assim, os PRRs estão localizados estrategicamente em locais aptos a
detecção precoce dos PAMPs (SAITO & GALE, 2007). Esses receptores estão
presentes principalmente em macrófagos, neutrófilos e DCs (CRUVINEL et al.,
2010).
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São conhecidos atualmente, 11 diferentes TLRs, alguns localizados na

membrana celular, outros no interior das células (CRUVINEL et al., 2010). São 7
os tipos de TLR envolvidos na resposta contra vírus (FINBERG et al., 2007).
Esses TLRs têm como principal alvo de reconhecimento os ácidos nucléicos.
Devido à grande variação do tipo de ácido nucléico que os vírus podem conter, o
sistema imune desenvolveu variações de TLRs específicas para cada tipo de
DNA ou RNA presente nos mesmos (LORENZI & COESLHO-CASTELO, 2011).
Contudo os PRRs importantes são TLR-3, -7/-8 e -9. Todos estes TLRs
conseguem detectar ácidos nucleicos de patógenos localizados no meio
intracelular. O TLR-9 é ativado por DNA CpG não-metilado, enquanto que TLR-3
e -7/-8 são receptores para respectivamente RNA fita dupla (ds) e fita simples
(ss). Os ds e ssRNA são os principais PAMPs sinalizadores da presença de RNA
viral para o hospedeiro (PETERHANS & SCHEWIEZER, 2010; SATHISH &
YUAN, 2011).
Interferon é a mais importante citocina envolvida na defesa antiviral
(CHASE, et al., 2004).Os IFN-I são citocinas essenciais do sistema imune inato.
Há sete classes de IFN, IFN-α, -β, -ε, -ω, -δ, -ĸ e –τ, no entanto, nem todas as
classes ocorrem em todas as espécies (PESTKA et al., 2004). Qualquer célula é
capaz de produzir IFN-I em resposta à infecção por vírus. Diversas vias
bioquímicas desencadeiam a produção de IFN-I. Estas incluem o reconhecimento
de RNA e DNA virais pelos TLRs e ativação de cinases citoplasmáticas pelo RNA
viral. Sensores citoplasmáticos de vírus proporcionam vias TLR-independentes de
produção de IFN. Esses sensores incluem RNA helicases, como RIG-1 e MDA-5,
que reconhecem RNA produzidos nas células infectadas por vírus (WEBER et al.,
2006). As vias iniciadas por TLRs e sensores citoplasmáticos convergem para a
ativação de proteínas cinases, as quais, por sua vez, ativam fatores de
transcrição que estimulam a transcrição de genes dos IFNs. Os IFN-I atuam
inibindo a replicação viral em ambas as células, infectada e não infectada, por
indução de um estado antiviral. Tal efeito antiviral é caracterizado por degradação
de RNAs mensageiros (mRNA) e inibição da tradução. Uma das moléculas-chave
induzidas pelos IFNs é a PKR, uma proteína quinase que tem que se ligar ao
dsRNA para que seja ativada, e portanto é funcional somente em células
infectadas por vírus. PKR ativa fecha a síntese de proteína, causando a morte das
células infectadas (ABBAS & LICHTMAN, 2008).
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O SC é constituído por uma família de mais de 20 glicoproteínas

plasmáticas, sintetizadas principalmente no fígado, mas também por macrófagos
e fibroblastos. Há três vias de ativação do SC: clássica, alternativa e via das
lectinas ligadoras de manose (MBL). Na via clássica é ativada por complexos
imunes (ligação Antígeno-Anticorpo /Ag-Ac). A via alternativa é ativada pela
deposição espontânea do componente C3b do complemento na superfície do
micro-organismo. E por fim a via da lecitina é ativada quando há ligação com
proteínas que se ligam a manose. A ativação por qualquer via resulta em uma
cascata bioquímica com formação de moléculas pró-inflamatórias e do complexo
de ataque a membrana MAC. O componente C3 é considerado o mais importante
componente do sistema complemento. Uma vez clivado o produto C3b se
deposita em superfícies que não possuem ácido siálico, como o envelope dos
vírus, levando a formação do MAC e destruição do vírus (CRUVINEL et al., 2010).
As DCs são especializadas na captura e apresentação de antígenos
para os linfócitos tanto via MHC-I (LTCD8 e NK) quanto via MHC-II (LTCD4), são
consideradas uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa (BRACKENBURY
et al., 2004). DCs imaturas são eficientes na captura de antígenos, já as maduras
são eficientes na apresentação. Os antígenos capturados são processados dentro
da célula e apresentados em sua superfície, inseridos em moléculas do MHC. Em
geral, antígenos proteicos são apresentados por moléculas MHCs clássicas (de
classes I e II) que estimulam linfócitos αβ. Antígenos lipídicos são apresentados
por moléculas MHCs não clássicas como CD1 e estimulam principalmente LTγδ e
células NK (CRUVINEL et al., 2010).
Há duas vias de diferenciação das DCs a partir de um progenitor
comum (via mielóide gera DCs mielóides (mDCs), via plasmocitóide que gera as
DCs plasmocitóides (pDCs), que predominam no sangue periférico e são as
principais produtoras de IFN-I durante infecções virais. As pDCs têm receptores
citoplasmáticos capazes de responder a RNA (TLRs 7 e 8) e DNA (TLR9),
enquanto as mDCs expressam preferencialmente receptores de superfície para
PAMPs, como peptidoglicanos (TLR2) e lipopolissacarídeos (TLR4) (CRUVINEL
et al., 2010).
As DCs interagem com as NK nos local da infecção, nos linfonodos e
órgãos linfoides secundários. Há uma mútua estimulação entre DC e NK. NK
estimula DC imatura e para isto depende da presença de fator de necrose tumoral
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alfa (TNF-α). Já as DCs ativadas estimulam NK por meio de mediadores solúveis

e contato direto (RIDPATH & FLORES, 2007).
As células NK destroem células infectadas por vários vírus. A partir da
produção de IFN-I e citocinas inflamatórias ocorre a sua ativação. Essas células
têm grande importância na resposta imune inata contra vírus, pois são capazes
de eliminar células infectadas por esse patógeno. A interação com a célula
parasitada somada ao sinal proveniente das citocinas inflamatórias induz a célula
NK a liberar seu conteúdo citolítico de perforinas e granzimas que levarão à morte
da célula infectada. . As NK também reconhecem células infectadas nas quais o
vírus bloqueou a expressão de MHC-I, por que a ausência de classe I libera as
células NK de um estado normal de inibição (não há ligação com os receptores
KIR). Dessa forma pode-se perceber que a resposta imune inata tem diferentes
maneiras de reconhecer e combater a infecção viral, porém os vírus quase
sempre parte dos vírus presentes no hospedeiro conseguem sobrepujar esta linha
de defesa do sistema imune, e para se defender o organismo desenvolveu uma
segunda linha de defesa, que é mais potente e específica que a primeira, a
resposta imune adquirida/adaptativa (ABBAS et al., 2008; LORENZI & COELHO-
CASTELO, 2011).

2.2.2 Imunidade adquirida aos vírus

Grande parte dos vírus conseguem transpor a resposta imune inata

devido principalmente a sua alta taxa de replicação, por isso, concomitante à
resposta inata, ocorre à ativação da resposta adquirida. Normalmente DC e
macrófagos realizam esse papel de ligação entre as duas respostas. Devido à
natureza de infecção intracelular dos vírus, os antígenos dos mesmos são
apresentados via MHC-I levando a ativação de linfócitos T CD8. A ativação desse
tipo de linfócito pode seguir diferentes caminhos dependendo do ambiente da
infecção. Esse ambiente é formado por todos os fatores imunológicos presentes
no sítio da infecção como citocinas, quimiocínas, hormônios, glicose e oxigenação
local. Os padrões de resposta imune adaptativa mais conhecidos são Th1, Th2,
Th17, Th0. A maioria das infecções virais induz a produção de IFN pelas células
NK, esse fato leva a uma preferência para ativação do padrão Th1 (LORENZI &
COELHO-CASTELO, 2011).
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O mecanismo de defesa mais ativo contra a infecção viral é o mediado

por linfócitos T CD8. Estas células reconhecem, via TCR, antígenos
intracitoplasmáticos apresentados por moléculas MHC-I. Após adesão às células
alvo apresentando um antígeno associado ao MHC-I e coestímulo adequado, os
LT CD8 proliferam e, em um novo encontro, podem eliminar por citotoxicidade
qualquer célula que apresente esse antígeno especifico, independente da
presença de moléculas coestimulatórias. Os LT CD8 induzem a via de morte
celular programada (apoptose) na célula alvo pela ação de perforinas e granzimas
e também podem levar à apoptose pela expressão do receptor Fas L (CD95) que
interage com a molécula Fas nas células alvo (MESQUITA et al., 2010). A
atividade de eliminação de células infectadas pelos LTCD8 é altamente
dependete de um ambiente repleto de IFN (LANFORT et al., 2004).
Anticorpos produzidos por linfócitos B são um importante mecanismo
da imunidade adaptativa contra vírus. Essa produção depende da captura e
reconhecimento das proteínas virais com consequente produção anticorpos
específicos para cada epítopo viral. Anticorpos antivirais atuam principalmente
como moléculas neutralizantes, impedindo a ligação do vírus ao seu receptor na
célula hospedeira. Estes anticorpos se ligam a antígenos do capsídeo (vírus não
envelopado) ou ao envelope viral (vírus envelopado). Anticorpos do tipo IgA,
presentes na mucosa respiratória e intestinal são importantes para a
neutralização de vírus que infectam o hospedeiro por tais vias. IgG e IgM
presentes no plasma agem nos episódios de reinfecção e viremia secundária.
Além da neutralização os anticorpos podem ter a ação de aglutinação e
opsonização das partículas virais facilitando a fagocitose desses vírus. Por fim os
anticorpos também podem ativar a via clássica do complemento levando a lise
das cápsulas virais. Contudo, os anticorpos somente agem na fase extracelular do
ciclo viral, uma vez que os mesmos circulam apenas no sangue e na linfa (ABBAS
et al., 2008).

2.3 Evasão imunológica dos vírus

A habilidade dos vírus em infectar seus hospedeiros e permancecer na

natureza somente é possível devido ao sucesso dos mesmos em produzir
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infecções, resistir, escapar dos mecanismos antivirais do hospedeiro, produzir

vírions viáveis e se disseminar para outros hospedeiros susceptíveis. Esses
objetivos foram alcançados por meio do desenvolvimento das estratégias de infect
and run (infectar e correr) ou infect and persist (infectar e persistir) (RIDPATH &
FLORES, 2007; PETERHANS et al., 2010).
Na estratégia ‘infectar e correr’ o vírus tem um curto período de tempo
no qual o hospedeiro é susceptível a multiplicação viral. Após a multiplicação, o
hospedeiro desenvolve anticorpos ou morre da doença. Na estratégia ‘infectar e
persistir’, o vírus estabelece persistencia por toda a vida do indivíduo que pode
transmitir o vírus a outros hospedeiros (PETERHANS, et al., 2010).
Milhares de anos de coexistência, além da rapidez com que os vírus se
multiplicam e evoluem, permitiram o desenvolvimento de estratégias que lhes
permitem subverter às defesas do hospedeiro, causando infecções persistentes e
garantindo a sua manutenção e perpetuação na natureza (FLINT et al., 2004;
PETERHANS et al., 2010). Dentre os mecanismos utilizados pelos vírus para
perpetuação, destacam-se os seguintes: infecções latentes no sistema nervoso
central, indução de tolerância, integração do material genético viral no genoma do
hospedeiro, variações antigênicas e interferência com funções do sistema
imunológico.

2.3.1 Infecções latentes no sistema nervoso central

Um primeiro mecanismo de evasão viral da resposta do hospedeiro é o

estabelecimento de infecções latentes, mecanismo este que é eficientemente
utilizado pelos vírus da família Herpesviridae. A fase de latência, que ocorre após
à infecção aguda, caracteriza-se pela presença do genoma viral inativo em
neurônios, sem síntese proteica ou produção de progênie viral (JONES, 2003).
Diferentemente da infecção aguda, onde a replicação viral é seguida de
lise celular e ocorre principalmente em tecidos periféricos (geralmente no epitélio
das mucosas), a infecção latente geralmente não determina a lise da célula
infectada e ocorre em células de vida longa, baixa taxa de replicação e altamente
diferenciadas, como os neurônios e células linfoides (CLAUS et al., 2002).
Durante a latência o genoma viral é associado a histonas e também
mantido como um epissoma circular dentro do núcleo, a replicação viral é
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acoplada com a replicação celular do hospedeiro, permitindo a manutenção da

infecção. A característica principal da latência viral é a expressão de apenas um
número mínimo de genes virais latentes (genes relacionado a latência -LGR),
juntamente com a ausência de produção de vírions infecciosos. Assim, a latência
viral tem sido eficazmente adotada pelos herpesvírus para escapar às respostas
antivirais do hospedeiro, minimizando a exposição ao radar de vigilância
imunitária. Isto é exemplificado no caso do herpesvírus associado ao sarcoma de
Kaposi's, na expressão de apenas 5 de mais de 80 ORFs do genoma viral, e
estes incluem LANA (ORF73), v-ciclina (ORF72), v-FLIP (ORF71), kaposin (K12),
e vIRF-3 (LANA-2, ORF10.5) (SATHISH & YUAN, 2011). No entanto, a expressão
prolongada e consistente dos genes virais latentes, mesmo que em pequenas
quantidades, pode alertar o sistema imune do hospedeiro para iniciar uma
resposta imunitária aos epítopos expressos (VIDER-SHALIT et al., 2007).
Os alfaherpevirus podem estabelecer latência em células ganglionares
quando infectam um animal (CLAUS et al., 2002). Contudo, sob determinadas
circunstâncias, geralmente associadas a estímulos imunodepressivos como
estresse, transporte, parto ou tratamento com glicocorticóide pode haver
reativação e retomada da replicação viral nas células infectadas (JONES, 2003).
SILVA et al. (1998) e WORKMAN et al. (2009) demonstraram a capacidade de
latência/reativação do herpesvírus bovino tipo 5 (BoHV-5) em ovinos, e do
herpesvírus bovino tipo 1 (BoHV-1) em bezerros, respectivamente. Primeiramente
inocularam o vírus nos animais e posteriormente, após tratamento com
dexametasona, detectaram o vírus em secreções nasais no primeiro trabalho e
marcadores relacionados a reativação no segundo.
O sítio de latência depende do local da primo-infeccão, geralmente
ocorre nos neurônios sensoriais (gânglios trigêmio ou raiz dorsal sacral), sendo
que 40 a 60% destes tipo neuronal podem estar latentemente infectados (JONES,
2003). Após a adsorção e penetração ocorre o transporte do vírus através dos
microtubulos dos axônios até o corpo do neurônio, onde o genoma viral sofre
duas alterações. Primeiramente se estabelece como um epissoma circular. Em
segundo lugar une-se com histonas do hospedeiro e persistem como mini-
cromossomas dentro do núcleo da célula (METTENLEITER et al, 2006).
WINKLER et al. (2000) e LOVATO et al., no mesmo ano, verificaram
presença de alfaherpesvírus em outros locais como centros germinativos das
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tonsilas faríngeas, linfócitos TCD4 e em células mononucleares do sangue

periférico, respectivamente.
Para determinar as bases moleculares da latência dos herpesvírus
alguns estudos demonstraram que, em contraste aos cerca de 70-80 genes
expressos durante o processo de lise, no estágio de latência apenas uma
pequena região do genoma (genes relacionados a latência – LGR), é transcrito.
Três transcritos foram detectados durante o período de latência: um de 8,5 kpb
(em pouca quantidade) e outros dois, de 2 kpb e 1,5 kbp (em maior quantidade),
no núcleo das células latentemente infectadas (COFIN et al., 1995; HOSSAIN et
al., 1995).
DEVIREDDY & JONES (1998) sugeriram a separação da infecção
latente em três etapas:
I) Estabelecimento: inclui a entrada do genoma viral em um neurônio
sensorial e infecção aguda. Os transcritos dos LGR (LRGT) sofrem
processamento alternativo, sendo traduzido os fragmentos de 2 ou 1,5 kpb
processados a partir do fragmento de 8,5 kpb.
II) Manutenção: é uma fase que dura toda a vida do hospedeiro. O
produto de LRGT (LTRP) reprime a expressão viral dos genes α, complexando-se
com fatores de transcrição celulares (ciclina A, ciclina E, cdk2, cdc2). Nos
neurônios infectados, os LTRP neutralizam os efeitos deletérios da ciclina A,
substância necessária para a progressão do ciclo celular e em estágios iniciais de
apoptose, assegurando a sobrevivência do neurônio e o estabelecimento da
latência.
III) Reativação: nesta fase, associado ao o fato de ter sido detectada
a expressão de RNA de ciclina A durante a reativação, pode indicar que os LTRP
não conseguem evitar que as células avancem no ciclo celular ou entrem em
apoptose (fase S), ou ainda, a reativação pode ser um ato de prevenção a uma
eminente apoptose celular. Ao fim do processo de reativação, os vírions
produzidos migram pelos axônios de volta aos locais da infecção original , onde
houve a replicação primária, de onde são excretados, podendo infectar outros
hospedeiros.
O desenvolvimento da resposta imune inata iniciado pela célula
hospedeira contra os herpesvírus após a infecção primária exerce uma pressão
seletiva sobre a capacidade do herpesvírus em estabelecer latência viral. A via de
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sinalização desencadeado após a infecção primária via TLR induz várias

citocinas, incluindo o IFN-I e o fator de transcrição celular NF-ĸB. Aumento dos
níveis de NF-ĸB são conhecidos por suprimir a atividade de replicação do
herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi's e reativação viral lítica. Redução
da replicação confere proteção à célula hospedeira, a qual é protegida contra os
efeitos citopáticos associados a saída do vírus da mesma. Estabelecimento de
latência é também benéfico para o vírus, ajudando não apenas no escape às
respostas imunitárias mas também porque permite a manutenção do DNA viral no
interior das células. Desta forma, tanto a célula hospedeira quanto o herpesvírus
exploraram suas respectivas vantagens (SATHISH & YUAN, 2011).
A manutenção da latência é definida como o período em que as
partículas virais infecciosas não são detectadas por procedimentos padrões de
isolamento viral (BARBOSA, 2004). SHEN & JONES (2008), verificaram que o
BoHV-1 expressa um gene relacionado a latência e este possui uma região de
abertura de leitura (ORF-2) que codifica uma proteína de ligação, tal proteína
impede que as células infectadas entrem em apoptose. Os mesmos autores
verificaram que mutantes que não expressavam tal proteína eram incapazes de
estabelecer uma infecção latente. ORF2 também regula a transcrição viral através
da interação com factores de transcrição celular (Notch 1 e Notch 3), permitindo o
estabelecimento e a manutenção (WORKMAN et al., 2011).
Num trabalho realizado por PENG et al. (2009) verificou-se que o
herpes simplex vírus tipo 2 (HSV-2) foi capaz de inibir a produção de IFN-I após
reativação. LUBINSKI et al. (1998) verificaram que a glicopreteína gC foi capaz de
interferir com as funções do componente C3 do complemento, impedindo assim o
desencadeamento da cascata que culmina com a formação do complexo de
ataque a membrana (MAC). Demonstrando assim que os herpesvírus podem
valer-se de outros mecanismos além da latência para evadirem as defesas do
hospedeiro e protegerem as células que os albergam (PENG et al., 2009).
Foi demonstrado por INMAN et al. (2002) que a reativação expontânea
da latência exige a associação de genes relacionados a latência (LGR) com
transcritos relacionados a latência (LAT) uma vez que mutantes que não
possuíam o gene LAT não eram capazes de reativar após tratamento
imunodepressor com dexametasona. Além disto, LOVATO et al. (2000)
comprovaram que os genes de LGR e LAT possuem função anti-apoptótica.
 16

JABER et al. (2010) verificaram que uma região denominada XP do

LGR é responsável por suprimir a proteína bICP0, proteína esta que indica
reativação viral, por estar abundantemente expressa em células com infecção
produtiva.
O estabelecimento e reativação de infecções latentes, portanto,
constitui a principal estratégia dos herpesvírus para escapar do sistema
imunológico e permanecer no hospedeiro e na população. As principais infecções
latentes decorrentes de herpesviroses de interesse veterinário são causadas pelo
herpesvírus bovino tipo 1 e 5 (BoHV-1 e 5), herpesvírus suíno (doença de
Aujeszky), herpesvírus felino tipo 1 e herpesvírus equinos tipo 1 e 4 (RIDPATH &
FLORES, 2007).

2.3.2 Indução de tolerância

Normalmente o sistema imunológico só reage contra antígenos

estranhos. Contudo, o sistema imunológico pode tornar-se tolerante a estes
antígenos, contra os quais deveria produzir uma resposta (CHASE et al., 2004).
Como exemplo deste tipo de evasão viral tem-se a infeccão persitente de fetos
bovinos com cepas não-citopáticas (ncp) do vírus da diarréia viral bovina (BVDV)
(BROCK, 2003; GROOMS, 2004). A habilidade de atravessar a placenta de vacas
prenhas susceptíveis e causar uma variedade de infecções fetais é a mais
importante evidencia do sucesso do BVDV na evasão do sistema imune do
hospedeiro (CHASE et. al., 2004).
A infecção causada pelo BVDV é única, pois o vírus evita o sistema
imune do hospedeiro, infectando todo o organimo antes do desenvolvimento da
imunocompetência. Dessa forma, o vírus não danifica as células do seu
hospedeiro e o sistema imune reconhecerá o vírus como parte do próprio
organismo do animal, gerando animais persistentemente infectados (PI)
(PETERHANS & SCHWEIZER, 2010). Os bezerros PI apresentaram viremia
contínua em níveis médios a altos ao longo do tempo, excretado o vírus
continuamente em secreções, sendo uma fonte rápida e contínua de infecção
para os animais contato (ARENHART et al., 2009).
A infeccão persitente de fetos bovinos ocorre quando cepas não-
citopáticas (ncp) do vírus da diarréia viral bovina (BVDV) infectam vacas entre os
 17

40 e 120 dias de gestação (BROCK, 2003; GROOMS, 2004). Nessa fase da

gestação, o sistema imunológico do feto é imaturo e as proteínas virais são
reconhecidas erroneamente como próprias (self), tornando o animal
imunologicamente tolerante especificamente aquela cepa ncp de BVDV que o
infectou in útero (RIDPATH, 2003). A instalação da tolerância imune se deve ao
fato do vírus infectar o timo e a medula durante os 90 aos 120 dias gestacionais,
período em que ocorre o desenvolvimento do sistema imune fetal, e a presença
de BVDV ncp circulante nessa fase faz com que os antígenos virais sejam
reconhecidos como próprios, havendo seleção negativa de linfócitos B e T
específicos ao BVDV infectante durante a ontogênese (BROCK, 2003; GROOMS,
2006).
Adicionalmente à apresentação antigênica durante a ontogênese, as
cepas ncp do BVDV não causam danos aos tecidos do feto. Tal situação é
determinada por um cofator da autoprotease viral NS2 (proteína não estrutural
dois) denominado chaperona celular Jiv (LACKNER et al., 2005). É necessário
que se estabeleça uma infecção não-lítica com o BVDV para que não prejudique
o desenvolvimento fetal, assim, a infecção transplacentária com um BVDV
citopático (cp) não pode produzir uma infecção persistente, pois leva o feto a
morte (LIEBLER-TENORIO, 2005).
Outro ponto crucial no processo de tolerância é a capacidade que as
cepas ncp de BVDV têm de suprimir, parcial ou totalmente, a produção de IFN em
resposta à infecção, permitindo que as proteínas virais sejam reconhecidas como
antígenos próprios, o que resulta na rejeição e destruição de linfócitos B e T anti-
BVDV, durante a formação do sistema imune adaptativo do feto (SMIRNOVA et
al., 2008). Portanto, os animais persistentemente infectados não apresentam
quaisquer anticorpos, neutralizantes ou não, contra o vírus persistente
(PETERHANS et al., 2003).
A imunotolerância é específica ao vírus infectante, ou seja, animais PI
são capazes de produzir anticorpos contra outros patógenos ou mesmo contra
cepas heterólogas ao BVDV virêmico (MCCLURKIN et al., 1984; LIEBLER-
TENORIO, 1991). SCHWEIZER et al. (2006) demonstraram que, apesar da
infecção pelo BVDV ncp não induzir a expressão de IFN-I, células
persistentemente infectadas permanecem capazes de montar uma resposta
antiviral pelo IFN contra outros tipos virais. O estudo indicou a existencia da
 18

discriminação proprio-não-próprio, não apenas na resposta imune adaptativa, mas

também na inata.
Os animais imunotolerantes a um determinado isolado do vírus são
capazes de resolver infecções agudas por outro isolado antigenicamente
heterólogo. Alguns animais PI podem produzir anticorpos anti-BVDV do mesmo
genótipo que o vírus persistente, o que resulta numa imunotolerância específica
para determinados epítopos. Sendo assim, a infecção por um isolado viral
heterólogo pode desencadear resposta imune devido ao reconhecimento de
diferenças entre este e o vírus persistente infectante. A diferença de um único
aminoácido entre os isolados poderá ser suficiente para que o sistema imune
reconheça e desencadeie uma resposta à infecção (BREWOO et al., 2007).
As pesquisas sobre a interferência na indução de IFN pelos pestivírus
(gênero no qual o BVDV se encontra) estão centradas em dois genes que são
únicos neste gênero e que o caracteriza dentro da família Flaviviridae, a N-
terminal autoprotease Npro e a glicoproteína estrutural Erns ( MEYERS et al., 2007).
O Npro estimula a degradação proteossômica do fator de transcrição IFN-3
(interferon regulatory factor 3), impedindo a atividade de transcrição do gene de
IFN-β (CHEN et al., 2007). A glicoproteína Erns apresenta atividade RNAse com
tropismo por ssRNA, e uma parte dessa enzima é secretada pelas células para o
meio extracelular, além de que, em células bovinas ela também consegue
bloquear a síntese extracelular de IFN (MEYERS et al., 2007, MATZENER et al.,
2009).
A Erns secretada no meio extracelular age degradando RNA viral
extracelular impedindo o seu reconhecimento por receptores Toll-like, mesmo em
células não infectadas. Desta forma, a Erns é um fator chave na discriminação
próprio-não-próprio, pois contribui para a persistência pestiviral sem, contudo,
impossibilitar a resposta imune a outros agentes virais. In vitro, pestivírus que
expressam uma Erns-RNAse inativa ou que sofrem uma mutação por deleção no
gene da Npro são atenuados e, quando esses dois eventos ocorrem mutuamente,
esses pestivírus são incapazes de causarem infecções fetais (MATZENER et al.,
2009; PETERHANS & SCHWEIZER, 2010).
Bezerros imunotolerantes tem sido induzidos experimentalmente pela
inoculacão de isolados ncp de BVDV em fetos in utero entre 42 e 125 dias de
gestacão (MCCLURKIN et al., 1984; BROWLIE, 1990; STOKSTAD & LOKEN,
 19

2002). Foi verificado por ARENHART et al. (2008) o nascimento de bezerros

imunotolerantes nascidos de vacas inoculadas experimentalmente com um pool
de isolados brasileiros do BVDV entre os dias 30 e 90 de gestação.
Infecção em fetos imunocompetentes pode resultar na produção de
anticorpos pelo feto e eliminacão do virus (GROOMS, 2004; LIEBLER-TENORIO,
2005). ARENHART et al. (2008) avaliaram a proteção fetal contra BVDV em
vacas prenhes previamente imunizadas com vacina experimental atenuada e
verificaram o nascimento três bezerros clinicamente saudáveis e livres do vírus,
foi relatado que a infecção fetal não poderia ser descartada, pois foi verificado
presença de anticorpos no soro destes animais antes da ingestão de colostro. Em
outro estudo, ARENHART et al. (2010) induziram o nascimento de bezerros PI por
inoculação com pool de isolados do BVDV em vacas prenhas e houve nascimento
tanto de bezerros soronegativos quanto soropositivos para BVDV verificados pela
técnica sorológica de vírus neutralização (VN).
Contornar o sistema imune adaptativo por meio do estabelecimento de
tolerância é uma estratégia incomum, contudo, permite que o vírus seja
extremamente bem-sucedido, sem que tenha de empregar as estratégias de
evasão habitualmente observadas em outras infecções virais persistentes de
animais imunocompetentes. Como antigenic drift, variação dos antígenos de
superfície e latência viral (MATZENER et al., 2009).

2.3.3 Integração do material genético viral no genoma do hospedeiro

O mecanismo de persistência dos vírus da família Retroviridae resulta

da capacidade de integracão de cópias do material genético viral nos
cromossomos da célula hospedeira a partir de um complexo de pré-integração
(PIC). A integrase (IN) induzida pelo vírus após a síntese de DNA proviral,
resultante da atividade da enzima transcriptase reversa (RT) no citoplasma da
célula, promove a integração do provirus ao genoma do hospedeiro (MASUDA et
al., 1998; LEWINSKI & BUSHMAN, 2005). Tal estratégia permite que o vírus
escape da resposta imunológica do hospedeiro (PIERARD et al., 2010).
Os PICs sintetizados são formados por fatores virais e do hospedeiro,
sendo que os fatores do hospedeiro são essenciais para que a integração tenha
sucesso (CERESETO & GIARCCA, 2005). Alguns sítios de integração de
 20

retrovírus estão localizados numa região particular, por exemplo, o vírus da

leucemia do rato promove a integracão perto dos locais de início da transcrição já
o HIV-1 é preferencialmente integrado em unidades de transcrição (WU &
BURGESS, 2004). FASHINGER et al. (2008) verificaram que o vírus do tumor
mamário de ratas tende a se integrar ao genoma hospedeiro de forma aleatória.
Já DOI et al. (2005) observaram que sitio preferencial de integração do vírus da
leucemia humana de células T tipo 1 difere dependendo do estágio da doença.
PIERARD et al (2010) e CALOMME et al. (2004) demonstraram
evidências de uma possível correlação entre a metilação de DNA no primeiro e a
acetilação do DNA no segundo como um mecanismo utilizado pelo VLB que
contribui para a baixa expressão de genes virais e consequente persistencia viral.
Além disto, ARAINGA et al. (2012), observaram que o gene Tax (responsável por
ativar a replicação do VLB e pelo potencial oncogenico do vírus juntamente com
R3 e G4) somente se expressa na fase linfoproliferativa da doença e influi sobre
diversas funções celulares como transcrição, tradução, crescimento celular,
resposta ao estresse e principalmente regula negativamente a produção de
citocinas relacionadas a resposta imune inata, em especial o IFN.
MURAMAKI et al. (2011) verificaram que o VLB integra-se de forma
aleatória no genoma do hospedeiro, contudo ele integra-se preferencialmente em
introns e não em regiões específicas, como ocorre com outros retrovírus. Com
isto há uma baixa expressão de genes virais nas células infectadas contribuindo
para escapar a vigilancia do sistema imunológico do hospedeiro. GILLET et al.,
(2007) aponta que a linfocitose persistente, que ocorre em alguns animais
infectados por VLB, decorre do acúmulo dos linfócitos infectados que não
expressam epítopos virais e, assim, não são eliminados pelo sistema imunitário
do hospedeiro. Os mesmos autores relatam que, em animais manifestando
linfocitose persistente, cerca de um em cada 10.000 linfócitos B expressam
mRNA que codificam proteínas virais. Além disto todas as vezes que as células B
entrarem em divisão celular gerarão células contendo o material genético viral, e
supõe-se que seu potencial infectivo esteja ligado a multiplicacão destas células
uma vez que as mesmas não são eliminadas pelo sistema imune e tem a
apoptose suprimida pelos produtos da transcrição viral (FULTON et al., 2006).
Acredita-se que a modulacão da apoptose, associada ou não a um
aumento na taxa da proliferacão celular, possa ser um componente fundamental
 21

na persistencia viral e na progressão para a linfocitose induzida pelos retrovírus

(DEBACQ et al, 2002). Existem evidências de que a expressão do VLB por um
linfócito infectado aumenta a sobrevivência desta célula por estacionar o ciclo
celular em G0/G1. Esta ação atrasa a apoptose fisiológica que, na ausência de
estímulos externos, ocorre na fase G2. O VLB pode ainda promover a proliferação
de linfócitos B não infectados devido à ação de proteínas virais em linfócitosT
CD4. Esta ação aumenta os níveis de interleucina 2 (IL2) que é a interleucina
responsável pela proliferação de linfócitos B. Esta estratégia viral garante o
sucesso da infecção por aumentar a produção de partículas virais, prolongando a
vida da célula infectada. Paralelamente, a proliferação de linfócitos B não
infectados aumenta a população de células alvo. O conjunto destes efeitos leva o
animal a apresentar o quadro de linfocitose presistente (STONE et al., 2000).
A proteína p24 do VLB é a proteína com o maior peso molecular dentre
as proteínas do capsídeo. Já a glicoproteína gp51 do envelope é o alvo
preferencial para o qual a produção de anticorpos é direcionada, sendo também o
principal antígeno viral utilizado no desenvolvimento de técnicas de diagnóstico
como a imunodifusão (BRAGA et al., 1998; JUNIOR et al., 2001). Contudo, a RT
não possui um mecanismo de correção de erros cometidos durante a transcrição
de RNA para DNA, a cada nova geração de vírus podem ocorrer mutações nas
glicoproteínas do envelope que asseguram que alguns vírions produzidos possam
escapar da resposta imune para infectar novas células (GRUBMAN & BAXT,
2004; POMIER et al., 2008). Vale ressaltar que o vírus fica restrito aos linfócitos
B, desta forma a enfermidade só é transmitida quando há transferencia de
linfócitos infectados de um animal doente para um susceptível (JUNIOR et al.,
2001).

2.3.4 Variações antigênicas

Além de induzir tolerância, o BVDV, assim como muitos vírus RNA,

geram mutações que precipitam alterações na seqüência de aminoácidos de
determinantes antigênicos em proteínas de superfície dos vírions permitindo o
escape da neutralização por anticorpos (BROCK, 2003).
Há grande variabilidade antigênica nos isolados de campo de BVDV,
devido à presença de regiões hipervariáveis na glicoproteína E2 (gp53). Com
 22

base nas características genéticas e antigênicas, os isolados podem ser divididos

em dois grupos: BVDV-1 (E2 com um epítopo dominante) e BVDV-2 (E2 com três
epítopos dominantes) (RIDPATH, 2003; BRACKENBURY et al., 2004). Além do
genótipo, as cepas de BVDV podem ser agregadas em subgenótipos. Quinze
subgenótipos dentro do BVDV-1 (BVDV-1a a BVDV-1o) e dois do BVDV-2
(BVDV-2a e BVDV-2b) têm sido descritos por todo o mundo (FLORES et al, 2002;
LIU et al., 2010; RIDPATH, 2010).
A reatividade sorológica cruzada entre BVDV-1 e BVDV-2 é geralmente
baixa, e isto apresenta implicações importantes para o diagnóstico, controle,
desenvolvimento e eficácia de vacinas, assim como auxiliam o vírus na evasão da
resposta imune do hospedeiro prejudicando estratégias de imunização (PILZ et
al., 2007).
Essa variabilidade é devido a erros cometidos pela enzima RNA
polimerase durante a replicação viral, evento comum entre os vírus RNA
(GRUBMAN & BAXT, 2004). Pode ocorrer inclusão de aminoácidos diferentes que
geram alteração na estrutura do vírion, tais alterações levam ao não-
reconhecimento pelos anticorpos produzidos contra os epitopos originais. Assim
os vírions com alterações antigênicas podem escapar da resposta imune gerada
anteriormente. Esses novos epítopos induzirão a geração de anticorpos com uma
nova especificidade (RIDPAHT & FLORES, 2007; BREWOO, 2007).
XU et al. (2010) afirmam que no início de epidemia de gripe a imuniade
preexistente a hemaglutinina (HA) do virus emergente é baixa garantindo uma
grande conjunto de hospedeiros susceptíveis a infecção e rápida disseminação na
população. Após esta nova HA estar fixada e circulando na população ela passa
por mudancas graduais na estrutura antigênica, num processo denominado
antigenic drift, de modo a evitar o reconhecimento pelo sistema imunológico.
Desta forma o antigenic drif está associado a perda da imunidade e consequente
casos de gripe sazonal que ocorrem todos os anos.
O influenza vírus pandemico de 2009 possuia propriedades antigênicas
distintas do vírus H1 sazonal. Houve a introdução de uma nova HA na população
humana a partir de H1 que circula entre suínos. Tal alteração antigênica resultou
num vírus antigenicamente muito diferentes dos parentais. Esse mecanismo é
denominado antigenic shift e tem sido implicado no surgimento de vírus
responsáveis por pandemias (XU et al., 2010). Neste mesmo estudo ainda ficou
 23

comprovado que o H1N1, responsável por 16000 mortes desde seu surgimento
em 2009 até fevereiro de 2010, apresenta similaridade com o vírus responsável
pela gripe espanhola de 1918, esclarecendo assim a dúvida do porque os idosos
(pessoas nascidas no início do século 20) apresentaram maior resistência a
pandemia de 2009. Uam vez que para crianças e individuos jovens o agente se
comportou como um vírus completamente novo, levando a diversas mortes. Já na
população acima de 65 anos o vírus encontrou imunidade preexistente, se
comportando como um vírus sazonal.

2.3.5 Interferência com as funções do sistema imunológico

Além dos mecanismos acima citados os vírus podem interferir com as

funções do sistema imunológico de outras maneiras, principalmente influenciado
na ação de determinadas células e moléculas imunobiológicas. Tal interferência
freqüentemente leva a deficiências na resposta imunológica, causando
imunossupressão (RIDPATH & FLORES, 2007). Praticamente cada vírus utiliza
uma estratégia diferente e específica para evadir o sistema imune e discorrer
sobre elas neste trabalho é inviável. Portanto, baseado em outras estatégias
utilizadas pelos vírus podemos ainda apontar, como mecanismos gerais:
A) destruição ou alteração das funções dos linfócitos T. WINKLER et al.
(1999) verificaram que a função dos linfócitos TCD4 era prejudicada durante a
infecção aguda de bezerros com BoHV-1 uma vez que o vírus foi capaz de induzir
apoptose neste grupo celular. STREECK et al. (2008) observaram que pacientes
HIV positivos tinham suas populações de linfócitos TCD4 destruídas tornando-se
susceptíveis a infecções oportunistas como a tubercolose. BVDV pode afeta as
funções do sistema imune inato por infectar neutrófilos, monócitos, macrófagos e
células dendrtiticas. Quando infectam monócitos os mesmo produzem fatores
solúveis que induzem apoptose em monócitos não infectados, macrófagos não
infectados, células epiteliais e linfócitos (CHASE et al., 2004). O mesmo autor ao
analisar o efeito do BVDV na resposta imune mediada por células verificou que as
subpopulacões de linfócitos TCD8 e TCD4 sofrem grande reducão no timo e no
fígado. OHASHI et al. (2010) comprovaram que a proteína BARF1 secretada pelo
vírus Epsen Barr inibe a imunidade inata por bloquear o CSF-1 e bloqueia a co-
estimulacao via CD80 de linfócitos, prejudicando a ativacão destas células.
 24

B) Interferência com a apresentação de antígenos (via MHC-I) gerando

falhas na resposta mediada por linfócitos TCD8 (WANG et al, 2005;
LEMMERMANN et al., 2009; HOLTAPPLES et al., 2009; GARZA-RODEA et al.,
2011). VIDER-SHALIT et al. (2007) avaliaram os mecanismos de evasão
utilizados pelos herpesvírus para escapar ao controle do sistema imunológico. Foi
verificado que todos os cinco diferentes membros da familia herpesvirus
considerados no estudo eram capazes de induzir um número reduzido de
epítopos apresentados via MHC-I nas células infectadas. Isto, associado a outros
mecanismos de evasão, diminui drasticamente a capacidade do sistema imune
em reconhecer o peptídeos virais como uma ameaça ao hospedeiro. BARTEE et
al. (2004) verificou que as proteínas MARCH IV e IX dos poxvírus tem a
capacidade de induzir uma rápida endocitose do MHC-I. Já VERWEIJ et al.
(2011) observaram que todos os membros do gênero Varicellovirus, por meio da
proteína UL49.5, impedem que mudanças conformacionais necessárias ao
transporte de peptídeos sejam realizadas. A UL49.5 do BoHV-1 e BoHV-5
degradam o TAP e a UL49.5 dos herpesvírus equino 1 e 4 agem impedindo a
ligação de ATP ao TAP.
Como a apresentação antigênica fica prejudicada, as células infectadas
não são alvo dos LT CD8. Assim as células NK podem ser uma alternativa a esse
modo de evasão viral uma vez que células que apresentam expressão reduzida
de MCH-I são alvo desta população de leucócitos (ABBAS et al., 2008; MAGRI et
al., 2011).
C) Produção de proteínas que inibem a função das citocinas. O HSV-1
codifica diversos moduladores do sistema imune incluindo a glicoproteína gC, que
bloqueia a ação do componente C3 do complemento, a glicopreteína gE que se
liga a porção Fc de IgG e o ICP47, que influi na apresentação de peptídeos via
MHC-I (LUBINSKI et al., 1998). BUTLER et al. (2011) verificaram que o
herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi é capaz de inibir o recrutamento
neutrofílico nos locais onde estabelece infecção, por induzir um aumento na
expressão de interleucina 6 que resulta na expressão de SOCS3 (suppressor of
citokine signaling 3) com subsequente inibição do perfil de citocinas necessários
para o recrutamento de neutrófilos. Infecção de macrófagos por BVDV leva a
decréscimo na produção de fator de necrose tumoral α (TNF-α) em resposta ao
LPS bacteriano, facilitando infecções bacterianas. O TNF-α tem um importante
 25

papel na ativação da resposta imune por modular a produção e atividade de

inúmeras citocinas. A regulação negativa de TNF-α leva a produção de IL-10 e
TGF-β, ativando um perfil de resposta Th2 que é ineficaz contra agentes
intracelulares. Além disto, há menor produção de anion superóxido, óxido nítrico,
IL-1 e citocinas induzidas por quimiotaxia por macrófagos e estimulação da
síntese de prostaglandina E2 contribuindo para a imunossupressão (CHASE, et
al., 2004).
D) Interferência nas funções das DC. Podendo haver inibição ou
indução da maturação ou destruição das DCs, alterando o padrão de secreção de
citocinas e de expressão de receptores nas DCs, prejudicando sua relações com
as demais células do sistema imunológico em especial os linfócitos T (FLINT et
al., 2004). MAGRI et al. (2011) observaram que as células NK são capazes de
reagir a células mDC`s infectas pelo HCMV, promovendo assim a continuidade do
processo de desenvolvimento da resposta imune adaptativa. Já CHASE et al.
(2004) apontam que DC infectadas por BVDV tem expressão reduzida de
receptores para Fc e C3, tais receptores são necessários para a atividade de
fagocítica, prejudicando a apresentacão antigenica.
E) produção de proteínas que protegem a célula infectada da ação do
IFN-I. O herpes simplex vírus tipo 2 (HSV-2), por meio da proteína quinase Us3,
é capaz de inibir a produção de IFN-I (LIANG & ROISMAN, 2008; PENG et al.,
2009). Já SATHISH & YUAN (2011) numa revisão sobre o modo como o
herpesvirus associado ao sarcoma de Kaposi evadem o sistema imune
verificaram que a ORF45 do vírus é a responsável pela supressão da produção
de IFN, impedindo assim toda a cascata de eventos que culmina com o
estabelcimento do estado antiviral. O BVDV também tem capacidade de inibir a
produção de IFN tanto na célula infectada quando nas células adjacentes por
meio das proteína Npro e Erns . A Npro estimula a degradação proteossômica do
fator de transcrição IFN-3 (interferon regulatory factor 3), impedindo a atividade de
transcrição do gene de IFN-β (CHEN et al., 2007). A glicoproteína Erns consegue
bloquear a síntese extracelular de IFN (MEYERS et al., 2007; MATZENER et al.,
2009). Em um trabalho desenvolvido por JANCOVICH & JACOBS (2011) foi
observado que em salamandras infectadas por ranavírus a produção de IFN foi
bloqueada por um homólogo do fator de iniciação de tradução eucariótico pelo
 26

vírus. Tal fator é responsável pela degradação da proteína quinase ativada por
dsRNA que induz a síntese de IFN em células infectadas por vírus.
Diante de todos estes eficientes mecanismos aos quais diferentes vírus
podem recorrer para evadirem a resposta imune do hospedeiro fica evidente a
importância do melhor entendimento de tais mecanismos na tentativa de
combater estes agentes.
 27

3 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os vírus tem grande importância como causa de mortes por doença

infecciosas tanto na população humana como animal. Muitos estudos já foram e
estão sendo conduzidos para identificar viroses que afetam plantas, animais e o
homem. Porem a evolução destes agentes juntamente com a evolução das
espécies por eles parasitadas permitiu que os mesmos se adaptassem e
contornassem as formas de resistência impostas pelo organismo hospedeiro.
Diante do exposto fica evidente que o sistema imune tem uma grande
capacidade de impedir a proliferação viral. Na resposta imune inata a principal
arma imune é a degradação das células infectadas e o reconhecimento dos vírus
pelos receptores das células imunes. Já na resposta imune adaptativa ocorre a
produção de anticorpos neutralizantes e a produção de células específicas
capazes de impedir a disseminação da infecção. Porém os vírus têm grande
capacidade adaptativa, seu mecanismo de infecção tem a capacidade de se
moldar a resposta imune de forma a sobrepujar a mesma, levando a uma doença
persistente/crônica.
Foi bem demonstrado que o BoHV persiste no hospedeiro por
estabelecer latência em células nervosas. O BVDV evade o sistema inume
através de infecção fetal induzindo imunotolerancia. Já o VLB subverte o as
defesas do hospedeiro ao integrar-se ao material genético do mesmo e ainda
impedir que os plasmócitos infectados entrem em apoptose. Porém, mesmo que
estas sejam as principais formas de evasão utilizadas por tais vírus os mesmo
podem valer-se de mecanismos adicionais para burlarem a imunidade do
hospedeiro.
Dessa forma nota-se a necessidade do aprofundamento das pesquisas
sobre a interação vírus-sistema imune, pois o mesmo permitirá o melhor
entendimento de como o organismo enfrenta uma ameaça ao equilíbrio
homeostático ao passo que permitirá um melhor planejamento nas questões com
relação a tratamento, prevenção e principalmente o controle das infecções virais.
O entendimento da interação vírus-sistema imune poderá permitir, num futuro não
muito distante, que sejam desenvolvidas drogas que impeçam os vírus de evadir
o sistema imune e persistir no hospedeiro.
 28

REFERÊNCIAS

1. ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.. Cellular and Molecular Immunology. 6 ed.

Londres. Editora Elsevier, 2008, p. 351-370.

2. ARAINGA, M.; TAKEDA, E.; AIDA, Y. Identification of bovine leukemia vírus

tax function associated with host cell transcription, signaling, stress response
and immune response pathway by microarray-based gene expression
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