Unidade Curricular de Microbiologia Geral

Curso de Ciências Biológicas - Integral (3º Termo)

Aula Teórica VII

Classes de Antimicrobianos e Mecanismos de

Resistência Bacteriana

Profa. Dra. Renata Castiglioni Pascon

Prof. Dr. Rodrigo Cayô da Silva
Setor de Biologia Molecular, Microbiologia e Imunologia
Departamento de Ciências Biológicas - DCB
Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas - ICAQF

Diadema
Maio - 2022
 Ementa da Aula
Parte I - Classes e Mecanismos de
Ação dos Antimicrobianos:
• Inibidores da Síntese de Parede
Celular
• Inibidores da Síntese Proteica
• Inibidores da Duplicação do DNA
• Inibidores da Síntese de Purinas e
do Ácido Fólico

Parte II - Mecanismos de

Fonte: https://chunking-up.com/alcancar-objetivos-12-estrategias-essencias/
Resistência aos Antimicrobianos:
• Alteração de Sítio Alvo
• Impermeabilidade de Membrana
Externa
• Hiperexpressão de Sistemas de
Efluxo
• Inibição Enzimática
 Parte I:
Classes e Mecanismos de Ação
dos Antimicrobianos

Fonte: https://www.50emais.com.br/39457/
 Introdução aos Antimicrobianos
Descoberta da Penicilina
(Primeiro Antibiótico)
1940 - Testes Clínicos
Zona de lise das colônias
de Staphylococcus aureus

Colônia de
Penicillium chrysogenum
Fonte: https://pt.wikipedia.org/wiki/Howard_Florey

(notatum)
Fonte: https://pt.wikipedia.org/wiki/Ernst_Chain

ATENÇÃO
Antibiótico: substância produzida
por um micro-organismo que, em
Ernst Chain pequenas quantidades, pode inibir
Howard Florey
(1906 -1967) outros micro-organismos.
(1898 - 1968)
Sulfas (1927): foram as primeiras
moléculas com atividade
antimicrobiana (sintéticas)
Fonte: http://media.iwm.org.uk/ciim5/32/192/large_000000.jpg

Fonte: https://www.pinterest.co.uk/pin/1125968643943269/

Colônias normais de
Fonte:
https://pt.wikipedia.
Staphylococcus aureus
org/wiki/Pr%C3%A
9mio_Nobel

Prêmio Nobel de
Medicina
(1945) Alexander Fleming
(1881-1955) 1928 - Descoberta da Penicilina
 Microbioma Ambiental como Fonte de

Fonte: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1952/waksman/biographical/
Antimicrobianos
Fonte:
https://botit.botany.wisc.edu/toms_fu Fonte:
ngi/nov2003.html https://pt.wikipedia.
org/wiki/Pr%C3%A
Penicilina 9mio_Nobel

(1929) Prêmio Nobel de

Fonte: Fonte:
https://jcarrbiomed.com/br https://www.semanticscholar.org/paper/Histo
evibacillus-brevis/ ry-of-Antibiotics-Research.-
Mohr/f00821f556e36d67e9f5f03897a692dc8
Medicina
Fonte:
Gramicidina 03d7cfa/figure/8
https://www.indiamart.com/p
(1952)
Estreptomicina roddetail/bacillus-subtilis-
3472880512.html
Selman A. Waksman
(1939) Bacitracina
(1944) Fonte:
https://www.jstor.org/stable/41998534?s
eq=1#metadata_info_tab_contents
Fonte: http://lv- (1888 - 1973)
(1945) microbcollect.lviv.ua/en/str
ain_card/id/216/ Fonte:
Polimixina https://phil.cdc.gov/phil_images/2
0030717/9/PHIL_4167_lores.jpg
Cloranfenicol
(1947) Cefalosporina
Penicillium (1948)
chrysogenum (1948)

Brevibacillus
brevis
Bacillus subtilis
Streptomyces anulatus
subsp. griseus
Paenibacillus
polymyxa Streptomyces
venezuelae Cephalosporium
acremonium

Fonte:
https://www.pinterest.at/pin/540361655
269381180/?amp_client_id=CLIENT_I
D(_)&mweb_unauth_id={{default.sessi
on}}&from_amp_pin_page=true
Fonte: http://living-soils.com/benefits-organic-gardening/grass-and-soil-2/
Fonte: http://www.hpfiedler-
group.de/image.php?image=image_0229.jpg&strai
Fonte: n=T%C3%BC%206252%20Streptomyces%20aure Fonte:
Fonte: Fonte: Fonte:
https://bacdive.dsmz.de/strain/13444 ofaciens&habitat=soil;%20Sao%20Jos%C3%A9% http://actino.jp/DigitalAtlas1/subwin.cgi Fonte:
https://bacdive.dsmz.de/strain/15657 https://alchetron.com/Streptomyces- http://www.actino.jp/DigitalAtlas1/su
20do%20Rio%20Preto,%20SP,%20Bazil ?section=F&fig=4D https://bacdive.dsmz.de/strain/7972
nodosus bwin.cgi?section=3&fig=7C

Neomicina Eritromicina Tetraciclina Estreptogramina Anfotericina B Vancomicina Canamicina Gentamicina

(1949) (1952) (1953) (1953) (1955) (1955) (1957) (1963)

Streptomyces Saccharopolyspora Streptomyces Streptomyces Streptomyces Amycolatopsis Streptomyces Micromonospora

fradiae erythraea aureofaciens pristinaespiralis nodosus orientalis kanamyceticus purpurea

Fonte: Mohr KI. Curr Top Microbiol Immunol. 398:237-272, 2016.

 Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
1 β-lactâmico
Glicopeptídeos 2
Bacitracina Aminoglicosídeos
Tetraciclinas
Inibição da Síntese da Parede Celular Inibição da Síntese Proteica
Glicilciclinas
Macrolídeos
Estreptograminas
Lincosamidas
Cloranfenicol

4
Fonte: Tortora et al. Microbiologia. 12º ed. Artmed: Porto Alegre, 2017.

Polimixinas
Daptomicina Inibição da Síntese de
Danos a Membrana Metabólitos Essenciais
5
Plasmática Sulfonamidas
Trimetoprima

3
Inibição da Replicação e Transcrição Quinolonas
de Ácidos Nucleicos Rifampicina
 Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
1 β-lactâmico
Glicopeptídeos 2
Bacitracina Aminoglicosídeos
Tetraciclinas
Inibição da Síntese da Parede Celular Inibição da Síntese Proteica
Glicilciclinas
Macrolídeos
ATENÇÃO Estreptograminas
Lincosamidas
❖ Antimicrobiano Bactericida: Mata o micro- Cloranfenicol
organismo diretamente
❖ Antimicrobiano Bacteriostático: Impede o
crescimento do micro-organismo
❖ Precisa afetar estruturas microbianas diferentes das
estruturas e funções de mamíferos

4
Polimixinas
Fonte: Tortora et al. Microbiologia. 12º ed. Artmed: Porto Alegre, 2017.

Daptomicina Inibição da Síntese de

Danos a Membrana Metabólitos Essenciais
5
Plasmática Sulfonamidas
Trimetoprima

3
Inibição da Replicação e Transcrição Quinolonas
de Ácidos Nucleicos Rifampicina
 Inibidores da Síntese de Parede
Celular
CLASSE DE ANTIMICROBIANO MECANISMO DE AÇÃO
Inibe a ligação cruzada entre as cadeias de
Β-LACTÂMICOS peptideoglicana (ligação com as PBPs - Proteínas
Ligadoras de Penicilinas)
Interfere na adição de novas subunidades
GLICOPEPTÍDEOS (monômeros de mureína - NAM + NAG) da parede
(VANCOMICINA E TEICOPLANINA) celular
Impede a adição de subunidades da parede celular
BACITRACINA pela inibição da reciclagem do transportador de
Fonte: Mandel et al. Principles and Practices Of Infectious Diseases. 7 ed. Churchil Livingstone: Filadelfia, 2010.

(SUBGRUPOS A, B, C) lipídeos de membrana

Inibe a síntese do ácido micólico, um componente
ISONIAZIDA da parede celular encontrado apenas em
Fonte: Tortora et al. Microbiologia. 12º ed. Artmed: Porto Alegre, 2017.

(ANTIMICOBACTERIANOS) micobactérias
Impede a incorporação de ácido micólico à parede
ETAMBUTOL celular através da inibição da arabinosil-
(ANTIMICOBACTERIANOS) transferase (síntese de arabinogalactana e
lipoarabinomanana)
 Classe dos β-lactâmicos
CLASSE GRUPO DIVISÕES REPRESENTANTES Anel β-lactâmico

Penicilinas Naturais Penicilina G (Benzilpenicilina) 1

Penicilina V
Meticilina
Nafcilina
Oxacilina
Penicilinas Resistentes às Penicilinases Cloxacilina
Dicloxacilina
1 Penicilinas Flucloxacilina
Ampicilina
Aminopenicilinas Amoxacilina
Carbenicilina
Carboxipenicilinas Ticarcilina 2
Azlocillina
Ureidopenicilinas Mezlocilina
Piperacilina
Ácido Clavulânico
Inibidores de β-lactamases - Sulbactam
Tazobactam
Cefazolina
β-lactâmicos

1º Geração Cefalexina
Cefadroxil
Cefaclor
2º Geração Cefprozil 3
Cefuroxima
Cefamicina Cefoxitina
Cefdinir
Fonte: Mandel et al. Principles and Practices Of Infectious Diseases. 7 ed. Churchil Livingstone: Filadelfia, 2010.

Cefditoren
2 Cefalosporinas Cefixime
Cefpodoxima
3º Geração Cefotaxima
Ceftriaxona
Cefoperazona
Ceftibuten
Cefamicina Cefotetan 4
Cefepime
4º Geração Cefpirome
Ceftobiprol
5º Geração Ceftarolina
3 Monobactâmicos - Aztreonam
Ertapenem
Imipenem
4 Carbapenêmicos - Meropenem
Doripenem
 Funções das Proteínas Ligadoras de
Penicilinas (PBP)

Endopeptidação
Transglicosilação

DD-Carboxipeptidação

Transpeptidação
Fonte: Cabeen & Jacobs-Wagner. Nat Rev Microbiol. 3(8):601-610, 2005.
 Quinolonas
(Inibidores da Síntese dos Ácidos Nucleicos)

Ácido Nalidíxico Perfloxacino

(1962) (1991)

Lomefloxacino
(1992)

Norfloxacino Ciprofloxacino Ofloxacino

(1986) (1987 ) (1990)

Gatifloxacino
(1999)

Levofloxacino Sparfloxacino Moxifloxacino

(1996) (1985) (1999)
 Replicação do Cromossomo Bacteriano
Composição
Topoisomerases Genes Função
(subunidades)
DNA-girase GyrA e GyrB gyrA e gyrB Espiralização e relaxamento do DNA
Separação do DNA cromossômico
Topoisomerase IV ParC e ParE parC e parE
(cél. mãe ® cél. filha)

DNA PRIMASE

DNA LIGASE Primer de RNA

DNADNA Polimerase
POLIMERASE

TOPOISOMERASE
DNA POLIMERASE

HELICASE
Cadeia Simples
(Proteínas de Ligação)

Fonte: https://br.pinterest.com/pin/481533385130351223/
 Replicação do Cromossomo Bacteriano
Composição
Topoisomerases Genes Função
(subunidades)
DNA-girase GyrA e GyrB gyrA e gyrB Espiralização e relaxamento do DNA
Separação do DNA cromossômico
Topoisomerase IV ParC e ParE parC e parE
(cél. mãe ® cél. filha)

DNA PRIMASE

DNA LIGASE Primer de RNA

DNADNA Polimerase
POLIMERASE

TOPOISOMERASE
DNA POLIMERASE

HELICASE
Cadeia Simples
(Proteínas de Ligação)

Fonte: https://br.pinterest.com/pin/481533385130351223/
 Aminoglicosídeos
(Inibidores de Síntese Proteica)

Família/Ano Representantes Ano de descrição

Fonte: http://www.sbw.ac.th/kingdom/gram_pos.php
Estreptomicina (1944) - 1944
Neomicina 1949
Neomicina (1949)
Paromomicina 1959
Amicacina 1957 Streptomyces spp.

Arbecacina 1990
Canamicina (1957)
Tobramicina 1967
Dibecacina 1971
Espectinomicina (1961) 1961

Fonte: http://www.actino.jp/DigitalAtlas1/subwin.cgi?section=4&fig=2
Sisomicina 1970
Gentamicina (1963) Netilmicina 1975
Isepamicina 1978
Fonte: Wachino & Arakawa. Drug Res Updat. 2012 Jun;15(3):133-48.
Mandel et al. Principles and Practices Of Infectious Diseases. 7 ed. Churchil Livingstone: Filadelfia, 2010.

Micromonospora spp.
 Aminoglicosídeos
(Inibidores de Síntese Proteica)

Família/Ano Representantes Ano de descrição

Fonte: http://www.sbw.ac.th/kingdom/gram_pos.php
Estreptomicina (1944) - 1944
Neomicina 1949
Neomicina (1949)
Paromomicina 1959
Amicacina 1957 Streptomyces spp.

Arbecacina 1990
Canamicina (1957)
Tobramicina 1967
Dibecacina 1971
Espectinomicina (1961) 1961

Fonte: http://www.actino.jp/DigitalAtlas1/subwin.cgi?section=4&fig=2
Sisomicina 1970
Gentamicina (1963) Netilmicina 1975
Isepamicina 1978
Fonte: Wachino & Arakawa. Drug Res Updat. 2012 Jun;15(3):133-48.
Mandel et al. Principles and Practices Of Infectious Diseases. 7 ed. Churchil Livingstone: Filadelfia, 2010.

Micromonospora spp.
Fonte: Wachino & Arakawa. Drug Res Updat. 2012 Jun;15(3):133-48.

DOS
(2-deoxiestrapatamina)
Classificação dos Aminoglicosídeos
Mecanismo de Ação dos Aminoglicosídeos
Aumento da permeabilidade
Deslocamento Passagem do antimicrobiano
e formação de poros
de Mg2+ e Ca2+ para o interior da célula
transitórios

Fonte: Vakulenko & Mobashery. Clin Microb Ver. 2003 Jul;16(3):430-50.

Mecanismo de Ação dos Aminoglicosídeos
Aumento da permeabilidade
Deslocamento Passagem do antimicrobiano
e formação de poros
de Mg2+ e Ca2+ para o interior da célula
transitórios

Fonte: Vakulenko & Mobashery. Clin Microb Ver. 2003 Jul;16(3):430-50.

 Demais Inibidores de Síntese Proteica
Fonte: Tortora et al. Microbiologia. 12º ed. Artmed: Porto Alegre, 2017.

Cloranfenicol
Liga-se à porção 50S e inibe a
formação da ligação peptídica
Fonte: Tortora et al. Microbiologia. 12º ed. Artmed: Porto Alegre, 2017.

Estreptomicina Tetraciclinas
Tetraciclina Interfere no acoplamento do tRNA
Modifica a conformação da porção Minociclina aos complexo mRNA-ribossomo
30S, resultando na leitura incorreta Doxiciclina
do código do mRNA Omadaciclina
Eravaciclina
Tigeciclina
 Espectinomicina
Tetraciclinas
Tigeciclina
Edeína
Blasticidina S
Kasugamicina
Cloranfenicol
Pactamicina
Clindamicina
Termorubina
Linezolida
Inibidores de Síntese Proteica

Pleuromutilina
Puromicina
mRNA
X Estreptogramina A
Entrada do Esparsomicina
aa-tRNA
Aminoácido
Formação da
Avilamicina ligação
tRNA
Ácido Evernimicina peptídica
Iniciação Fusídico Tiostreptona
Elongação da
Cadeia Nascente
30S 50S Ciclo de Elongação

Eritromicina
Estreptogramina Translocação
Telitromicina

Reciclagem

Fonte: Wilson DN. Nat Rev Microbiol. 2014 Jan;12(1):35-48.

Terminação
X
Ácido Fusídico
Capreomicina
Espectinomicina
Higromicina B
Blasticidina S Neomicina
Cadeia polipeptídica nascente Cloranfenicol Paromicina
Puromicina Tiostreptona
Esparsomicina Viomicina
Fonte: https://www.sobiologia.com.br/conteudos/Morfofisiologia_vegetal/morfovegetal17.php
 Parte II:
Mecanismos de Resistência
Bacteriana aos
Antimicrobianos
Fonte: https://www.bbc.com/news/health-21702647
 Fonte: https://amr-review.org/sites/default/files/160525_Final%20paper_with%20cover.pdf
Multirresistentes a Cada Ano até 2050
Mortes Atribuídas a Bactérias

Fonte: https://amr-review.org/sites/default/files/160525_Final%20paper_with%20cover.pdf
Multirresistentes a Cada Ano até 2050
Mortes Atribuídas a Bactérias

Fonte: https://amr-review.org/sites/default/files/160525_Final%20paper_with%20cover.pdf
Multirresistentes a Cada Ano até 2050
Mortes Atribuídas a Bactérias

Fonte: https://amr-review.org/sites/default/files/160525_Final%20paper_with%20cover.pdf
Fonte: https://www.cdc.gov/globalhealth/infographics/antibiotic-resistance/antibiotic_resistance_global_threat.htm

Fonte: https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/3-2013-508.pdf

Fonte: https://blogs.cdc.gov/global/2015/11/16/antimicrobial-resistance-a-global-imperative/
Fonte: https://www.cdc.gov/foodsafety/from-farm-to-table.html

Benjamin J. Park, MD
Chefe do Programa Internacional
de Controle de Infecção do CDC
Fonte: https://www.ricercamoderna.it/servizi/
 Impacto Clínico da Resistência aos
Antimicrobianos

+
Bactéria
Resistente

Terapia
Antimicrobiana +
Impacto Clínico da Resistência aos
Antimicrobianos
Resistência Bacteriana

Terapia empírica inadequada

Mortalidade

Tempo de Internação

Custo
Fonte:
Fonte: Roberts et al.. Crit Care Med. 36(8): 2433-2440, 2008.
Duckworth G. Int J Infect Dis. 6(Suppl1): S1-S7, 2002.
Slama TG. Critical Care. 12(Suppl4): S4, 2008.
 Efeito da Pressão Seletiva dos
Antimicrobianos
Antimicrobian
Bactéria Resistente o

Bactéria
Sensível

Bactéria Sensível

Fonte: Mulvey & Simor. CMAJ.180(4):408-15, 2009.

 Efeito da Pressão Seletiva dos
Antimicrobianos
Antimicrobiano
Bactéria Resistente

Bactéria
Sensível

Bactéria Sensível

Fonte: Mulvey & Simor. CMAJ.180(4):408-15, 2009.

 Efeito da Pressão Seletiva dos
Antimicrobianos
Antimicrobiano
Bactéria Resistente

Bactéria
Sensível

Bactéria Sensível

Fonte: Mulvey & Simor. CMAJ.180(4):408-15, 2009.

 Efeito da Pressão Seletiva dos
Antimicrobianos
Antimicrobiano
Bactéria Resistente

Bactéria
Sensível

Bactéria Sensível

Fonte: Mulvey & Simor. CMAJ.180(4):408-15, 2009.

Estrutura da Parede Celular Bacteriana

Bactéria gram-positiva Bactéria gram-negativa

 Mecanismos de Resistência aos
Antimicrobianos

1 2
3
Fonte: Peleg & Hooper. N Engl J Med. 362(19):1804-13, 2010.

Impermeabilidade de Inativação do Hiperexpressão de Alteração de

1 Membrana Externa
2
antimicrobiano
3
Sistemas de Efluxo
4
Sítio Alvo
 Impermeabilidade de Membrana Externa
Alteração na Expressão de Porinas
Bactéria Sensível

Bactéria Resistente

Fonte: Pagès et al. 2008. Nat Rev Microbiol. 6(3):893-903.

 Sistemas de Efluxo
MATE MFS SMR RND ABC
(multidrug and (major facilitator (small multidrug (resistance- (ATP binding
toxic compound superfamily) resistance) nodulation- cassette)
extrusion) division)

Essa classificação é baseada em três critérios:

• a fonte de energia utilizada pelo sistema;
• a relação filogenética com outros sistemas de efluxo;
• a especificidade de substratos. Fonte:
Lister et al. Clin Microbiol Rev, 22(4):582-610, 2009.
Krulwich et al. Nat Rev Microbiol, 3(7): 566-572, 2005.
Piddock L. Clin Microbiol Rev, 19(2): 382-402, 2006.
 Família RND
(Resistance Nodulation Division)

Membrana Externa

Proteína de Proteína de Proteína de membrana

Peptideoglicana
membrana interna Fusão externa

Espaço
Periplásmico

Membrana Interna

Fonte: Lister et al. Clin Microbiol Rev, 22(4):582-610, 2009.

 Família RND em Pseudomonas aeruginosa

Repressores/
indutores

MexAB-
OprM
MexCD-
OprJ
MexEF-
OprN
MexXY

Mex = multiple efflux

Fonte: Lister et al. Clin Microbiol Rev, 22(4):582-610, 2009.

Alteração de Sítio Alvo

Bactéria Sensível Bactéria Resistente

Fonte: Bush & Jacoby. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Mar;54(3):969-76.
Classificação das -lactamases
Fonte: Bush & Jacoby. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Mar;54(3):969-76.
Classificação das -lactamases
 Estrutura da Parede Celular em Bactérias
gram-negativas
Bacilo Gram-negativo

Porina

Membrana
Externa

Membrana
Espaço
Externa
Periplasmático

Camada de
Mureína

Membrana
Citoplasmática

Proteínas ligadoras de penicilina

Figura Modificada de Tängdén & Giske. J Intern Med. 2015 May;277(5):501-12.
 Bactéria gram-negativa Não produtora de
β-lactamase
Bacilo Gram-negativo

Porina

Membrana
Externa

Membrana
Espaço
Externa
Periplasmático

Camada de
Mureína

Membrana
Citoplasmática

Proteínas ligadoras de penicilina

Figura Modificada de Tängdén & Giske. J Intern Med. 2015 May;277(5):501-12.
 Bactéria gram-negativa Não produtora de
β-lactamase
Bacilo Gram-negativo

Porina

Membrana
Externa

Membrana
Espaço
Externa
Periplasmático

Camada de
Mureína

Membrana
Citoplasmática

Proteínas ligadoras de penicilina

Figura Modificada de Tängdén & Giske. J Intern Med. 2015 May;277(5):501-12.
 Bactéria gram-negativa Não produtora de
β-lactamase
Bacilo Gram-negativo

Porina

Membrana
Externa

Membrana
Espaço
Externa
Periplasmático

Camada de
Mureína

X X
Membrana
Citoplasmática

Proteínas ligadoras de penicilina

Figura Modificada de Tängdén & Giske. J Intern Med. 2015 May;277(5):501-12.
 Bactéria gram-negativa Produtora
produtora de β-lactamase
Bacilo Gram-negativo

Porina

Membrana
Externa

Membrana
Espaço
Externa
Periplasmático

Camada de
Mureína

Membrana
Citoplasmática

Proteínas ligadoras de penicilina

Figura Modificada de Tängdén & Giske. J Intern Med. 2015 May;277(5):501-12.
 Bactéria gram-negativa Produtora
produtora de β-lactamase
Bacilo Gram-negativo

Porina

Membrana
Externa
X
X X X
Membrana
Espaço
X X Externa
Periplasmático
X
Camada de
Mureína

Membrana
Citoplasmática

Proteínas ligadoras de penicilina

Figura Modificada de Tängdén & Giske. J Intern Med. 2015 May;277(5):501-12.
 Integron de Classe 1

Gene cassette

5’CS attI 3’CS

1

intl1 Gene 1 Gene 2 Gene 3 qacE1 sul1

attC attC attC

I IR
R Promotor
(P1, P2)
attI1

CARACTERÍSTICAS IMPORTANTES
Diferentes classes: estrutura da integrase
Classe 1: maior número de genes de resistência

Fonte: Fluit et al. Clin Microbiol Infect. 10(4): 272-88, 2004

 Classificação das Carbapenemases

KPC IMP
GES VIM
BKC SPM
SME NDM
NMC
Fonte: Bush & Jacoby. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Mar;54(3):969-76.

IMI OXA-23
OXA-24/40 ACT-1
OXA-48 CMY-2
OXA-51 CMY-10
OXA-58 ADC-68
OXA-143
 Classificação das Carbapenemases

KPC IMP
GES VIM
BKC SPM
SME NDM
NMC
Fonte: Bush & Jacoby. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Mar;54(3):969-76.

IMI OXA-23
OXA-24/40 ACT-1
OXA-48 CMY-2
OXA-51 CMY-10
OXA-58 ADC-68
OXA-143
Primeiros Relatos das Diferentes Variantes de KPC no Mundo

North Carolina Israel

China
KPC-12 (2010)
Portugal KPC-9 (2009) Klebsiella pneumoniae
Italy
KPC-21 (2014) Escherichia coli KPC-15 (2012\)
KPC-19 (2014)
Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae

United States
KPC-2 (2001)
Klebsiella pneumoniae Puerto Rico
KPC-3 (2001) KPC-4 (2008)
Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae Taiwan
KPC-7 (2008) KPC-5 (2008) KPC-16 (2013)
Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae
KPC-11 (2010) KPC-6 (2008) KPC-17 (2013)
Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa
KPC-14 (2012) KPC-8 (2008) KPC-22 (2014)
Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae
KPC-18 (2015) KPC-10 (2009)
Escherichia coli Acinetobacter baumannii

Thailand
KPC-13 (2010)
Enterobacter cloacae
Chile
KPC-24 (2015)
Klebsiella pneumoniae

Sequências Depositadas:
KPC-20
KPC-23
ftp://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/pathogen/betalactamases/Allele.tab
Smith Moland et al. J Antimicrob Chemother. 2003 Mar;51(3):711-4.
Woodford et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Dec;48(12):4793-9.
Wolter et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Feb;53(2):557-62.
Hidalgo-Grass et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Nov;56(11):6057-9.
Perez et al. J Antimicrob Chemother. 2010 Aug;65(8):1807-18.
Robledo et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Mar;54(3):1354-7.
Hawser et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Aug;55(8):3917-21.
 Distribuição das Metalo-β-Lactamases (MβLs)
Dutch imipenemase
DIM-1 2007/2010
P. stutzeri
(1 variant)

IMP-1
Imipenemase
GIM-1 1991/1994
P. aeruginosa
German Imipenemase (51 variants)
2002/2004 KHM-1
P. aeruginosa
FIM-1 Kyorin Hospital MBL
(2 variants)
Florence Imipenemase 1997/2008
2007/2013 C. freundii
P. aeruginosa (1 variant)
(1 variant) VIM-1 SIM-1 SBM-1
Verona Imipenemase Seoul Imipenemase Serratia MβL
1997/1999 2003-4/2005 2010/2011
P. aeruginosa NDM-1 A. baumannii S. marcescens
(22 variants) (1 variant) (1 variant)
New Delhi MβL
2008/2009
SPM-1 TMB-1 K. pneumoniae
(16 variants)
São Paulo MβL Tripoli MβL
2001/2002 ?/2012
P. aeruginosa A. xylosoxidans
( 1 variant) (2 variants)
AIM-1
Adelaide Imipenemase
2002/2012
P. aeruginosa
(1 variant)

El Salabi et al. AAC. 56(5):2241-5, 2012.

Toleman MA et al. JAC. 50(5):673-9, 2002.
Lauretti L et al. AAC. 43(7):1584-90, 1999.
Yong D et al AAC. 53(12):5046-54, 2009.
Lee K et al. AAC. 49(11):4485-91, 2005.
Pollini S et al. AAC. 57(1):410-6, 2013.
Sekiguchi J et al. AAC. 52(11):4194-7, 2008.
Arakawa Y et al. AAC. 39(7):1612-5, 1995.
Leiros HK et al. AAC. 56(8):4341-53, 2012.
Castanheira M et al. AAC. 48(12):4654-61, 2004.
Poirel L et al. AAC. 54(6):2420-4, 2010.
Desafios na Detecção
Laboratorial de
Carbapenemases

❖ Diversidade de Enzimas
❖ Diferentes perfis hidrolíticos
frente aos carbapenems
❖ Atividade diferencial dos
inibidores
❖ Localização em elementos
genéticos móveis
❖ Hospedeiro
Desafios na Detecção
Laboratorial de
Carbapenemases
Desafios na Detecção ????
Laboratorial de •

Carbapenemases

❖ Diversidade de Enzimas
❖ Diferentes perfis hidrolíticos
frente aos carbapenems
❖ Atividade diferencial dos
inibidores
❖ Localização em elementos
genéticos móveis
❖ Hospedeiro
Testes Fenotípicos para a Detecção de β-lactamases

IMP MER

IMP

IMP MER
+ +
EDTA EDTA

2-MPA

CAZ CAZ

IMP
+
EDTA
IMP EDTA
Resistência Bacteriana: Magnitude do Problema
UTI
HOSPITAL

Fatores de Risco
•1 Ventilação mecânica

COMUNIDADE •2 Tempo de hospitalização prolongado (UTI)

•3 Grau de exposição a pacientes
infectados/colonizados
•4 Grande número de intervenções médicas
•5 Gravidade do paciente
•6 Uso de antimicrobianos de amplo espectro
Fonte: Umscheid et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 32(2):101-14, 2011.
Fatores Socioeconômicos, Antropológicos e Ambientais
Clin Microbiol Infect. 2012 Oct;18(10):934-40.

Lancet Planet Health. 2018 Sep;2(9):e398-e405.

“Warm seasons and daily temperature impact on the etiology of GNB-BSI, even
in models adjusted for usual risk factors. One possible explanation for our
findings is that seasonality of healthcare-associated pathogens is intrinsic to
microorganisms, and not associated with comorbidities, procedures or use of
antimicrobials.”
“Improving sanitation, increasing access to clean water, and
ensuring good governance, as well as increasing public health-care
expenditure and better regulating the private health sector are all
necessary to reduce global antimicrobial resistance”
 A importância dos bacilos
Gram-negativos no cenário da
multirresistência
 E. faecium

S. pneumoniae
Bacilos Gram-
negativos

N. gonorrhoeae

Salmonella spp.

H. pylori H. influenzae

Shigella spp. Campylobacter

S. aureus

S. marcescens

P. aeruginosa

K. pneumoniae

A. baumannii E. coli
 2º

4º

5º

8º

9º

10º

11º

Boletim Segurança do Paciente e Qualidade em Serviços de Saúde nº 16: Avaliação dos indicadores nacionais das Infecções Relacionadas à Assistência à Saúde (IRAS) e Resistência
microbiana do ano de 2016 (file:///C:/Users/Rodrigo%20Cay%C3%B4/Downloads/BOLETIM_IRAS_2016_16%20(2).pdf)
Boletim Segurança do Paciente e Qualidade em Serviços de Saúde nº 16: Avaliação dos indicadores nacionais das Infecções Relacionadas à Assistência à Saúde (IRAS) e Resistência
microbiana do ano de 2016 (file:///C:/Users/Rodrigo%20Cay%C3%B4/Downloads/BOLETIM_IRAS_2016_16%20(2).pdf)
Boletim Segurança do Paciente e Qualidade em Serviços de Saúde nº 16: Avaliação dos indicadores nacionais das Infecções Relacionadas à Assistência à Saúde (IRAS) e Resistência
microbiana do ano de 2016 (file:///C:/Users/Rodrigo%20Cay%C3%B4/Downloads/BOLETIM_IRAS_2016_16%20(2).pdf)
Bacilos gram-Negativos Multirresistentes
(MDR)
Qual o papel do Solo
na Seleção e
Disseminação de Genes
de Resistência aos
Antimicrobianos?
Dinâmica Temporal dos Antimicrobianos

Introdução do Antimicrobiano na Prática Clínica

Macrolídeos

Aminoglicosídeo Quinolonas Oxazolidinonas

Penicilina Lipopeptídeos
Cloranfenicol Glicopeptídeos

Trimetoprim
Tetraciclina

1940s 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s

Cloranfenicol Lipopeptídeos
Penicilina
Quinolonas Glicopeptídeos
Oxazolidinonas
Tetraciclina Trimetoprim
Macrolídeos

Aminoglicosídeo

Surgimento da Resistência 80 anos

Högberg et al. Trends Pharmacol Sci. 31:509-515, 2010.

Resistência Bacteriana: Um Fenômeno Antigo e Natural

NCTC-1

Shigella flexneri sorotipo 2a

Baker et al. Lancet. 384:1691-1697,2014.

Mather et al. Lancet. 384:1720, 2014.
Resistência Bacteriana: Um Fenômeno Antigo e Natural

NCTC-1

Shigella flexneri sorotipo 2a

1915

Baker et al. Lancet. 384:1691-1697,2014.

Mather et al. Lancet. 384:1720, 2014.
 Resistência Bacteriana: Um Fenômeno Antigo e Natural

Genes de resistência aos G+ e G- Fenótipo MDR

Genes de β-lactamases e
β-lactâmicos, (14 ATB/Mecanismo sistemas de efluxo
Gene vanA
aminoglicosídeos e Enzimático de R à
30.000 anos(3) tetraciclinas Daptomicina) 950 a 1.200
5.000 anos(1) 4 milhões anos(4) anos(2)

Ártico Plasmídeos e Transposons

Congelamento Sazonal

Permafrost: Congelamento > 2 anos consecutivos

Ártico e Antártico (1-3 milhões de anos)
Surette & Wright. Annu Rev Microbiol. 71:309-329, 2017.
(1) Perron et al. PLoS One. 10(3):e0069533, 2015.
Camada não congelada (2) Warinner et al. Nat Genet. 46:336-344, 2014.
(3) D’Costa et al. Nature. 477:457-61, 2011.
(4) Bhullar et al. PLoS One. 7:e34953, 2012.
Ecossistema do Solo

Nesme & Simonet . Environ Microbiol. 17:913-930, 2015.

 Biodiversidade do Solo

➢ 1 g de solo contém: O+A

• 100 milhões a 3 bilhões de bactérias
B
• 100 mil a 1 milhão actinomicetes
• 100 mil a 1 milhão de fungos
• 1.000 a 1 milhão de microalgas C
• 1.000 a 100 mil protozoários
• 10 a 100 nematódeos
R
• 1.000 a 100 mil outros invertebrados
• 10.000 a 50.000 espécies

O - Horizonte (matéria orgânica)

A - Horizonte Mineral Escuro
B - Horizonte de Cores Claras
C - Horizonte constituído por material não
consolidado
R - Rocha consolidada
Produção de Compostos com Capacidade Antimicrobiana
Genoma Streptomyces spp.

~20->30 compostos
bioativos/espécie

Surette & Wright. Annu Rev Microbiol. 71:309-329, 2017.

Perry et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 6(6). pii: a025197, 2016.
Katz & Baltz. J Ind Microbiol Biotechnol. 43:155-176, 2016.
Bentley et al. Nature. 417:141-147, 2002.
Entendendo o Resistoma: Evolução da
Resistência aos Antimicrobianos

Perry et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 6(6). pii: a025197, 2016.
Surette & Wright. Annu Rev Microbiol. 71:309-329, 2017.
Microbioma Humano

“Significa a comunidade ecológica de micro-

organismos comensais, simbiontes e patogênicos
que, literalmente, compartilham o nosso espaço
corpóreo e que foram ignorados como
determinantes da saúde e doença.”
Grice & Segre. Annu Rev Genomics Hum Genet.13:151-70, 2012.
Classe de Antimicrobiano Degradação (%) Tempo (dias)

β-lactâmicos(1) 0-50 30
Fluoroquinolonas(1,2) 0-30 56-80
Aminoglicosídeos(1) 0 30
Polipeptídeos(1) 12-90 2-173
Tetraciclinas(1,3) 0-50 10-180
Sulfonamidas(1) 0-50 22-64
Macrolídeos(1) 0-50 5-30

Cantas et al. Front Microbiol. 4:96, 2013.

(1) Thiele-Bruhn S. J Plant Nutr Soil Sci. 166:145–167, 2003.
(2) Hektoen et al. Aquaculture. 133:175-184, 1995.
(3) Björklund et al. Aquaculture. 97:85–96, 1991.
Impacto do Uso de Antimicrobianos no Solo

Holanda

Knapp et al. Environ Sci Technol. 44:580-587, 2010.

Chen et al. Environ Sci Technol. 47:12753-60, 2013.
 Coanas: orifício que liga
as narinas à laringe

Cloaca: cavidade onde se

abrem o canal intestinal, o
aparelho urinário e o
aparelho genital

Irerê
(Dendrocygna viduata)
 1993

19 anos

2012

Cisne-de-pescoço-negro
(Cygnus melanocoryphus)

Dinâmica Temporal da Resistência

Bacteriana aos Antimicrobianos
 2000

11 anos
•
•

2011-2013

2016

Dinâmica Temporal da Resistência

Bacteriana aos Antimicrobianos
Potenciais Rotas de Transmissão de Bactérias
Resistentes aos Antimicrobianos
Cantas et al. Front Microbiol. 4:96, 2013.
Dinâmica da Resistência no Ambiente
Doméstico

Davis et al. Lancet Infect Dis. 12:703-16, 2012.

Dinâmica da Resistência no Ambiente
Doméstico

Davis et al. Lancet Infect Dis. 12:703-16, 2012.

Dinâmica da Resistência no Ambiente
Doméstico

Davis et al. Lancet Infect Dis. 12:703-16, 2012.

Oliva et al. J Hosp Infect. 74:93-5, 2010.
Principais Objetivos para Minimizar a Disseminação
de Resistência no Ambiente
Avaliação de Risco

Controle da disseminação da Controle da transmissão

Controle da emergência da
resistência de cepas MDR em
resistência no ambiente
(politica e gestão efetivas) humanos

Estabelecimento de
um banco de dados
Definir resistência em cepas Entendimento da
ambientais relação entre o
resistoma ambiental e
Padronização dos testes em
cepas ambientais clínico

Berendonk et al. Nat Rev Microbiol. 13:310-317, 2015.

 “Without the discovery and description of
microorganisms as agent of many infectious
diseases, the successful story of antibiotics could
not have been written.”

Mohr KI. Curr Top Microbiol Immunol. 398:237-272, 2016.

Referências Bibliográficas
Bibliografia Recomendada

Bibliografia Complementar