ICH E6 (R2) Normas de Boas Práticas Clínicas

Conteúdo
1. Conteúdo
2. Objetivos do Curso
3. O que são Boas Práticas Clínicas?
1. O que são Boas Práticas Clínicas?
4. Quem está envolvido no BPC?
5. Reconhecimento do BPC
6. Ser qualificado para GCP
7. Responsabilidades do Investigador para PCB
1. Obtenção do consentimento informado dos participantes do estudo
1. Obtenção do consentimento informado dos participantes do estudo
2. Obtenção do consentimento informado dos participantes do estudo
2. Procedimentos de randomização e desmascaramento
3. Atendimento médico dos participantes
4. Comunicações e Aprovações IEC/IRB
5. Gestão dos medicamentos experimentais
6. Cumprimento do protocolo do estudo
7. Qualificações e acordos dos investigadores
1. Qualificações e acordos dos investigadores
8. Gerenciamento de registros e relatórios
1. Gerenciamento de registros e relatórios
9. Relatórios de segurança:
1. Relatórios de segurança:
10. Garantir recursos adequados
11. Gerir a cessação antecipada ou a suspensão de um processo
12. Relatórios de Progresso e Relatórios Finais
8. Aplicação prática do PCB
9. Pontos chave a serem lembrados
10. Referências & Recursos
11. Avaliação

Objetivos do Curso
Ao final deste curso, você terá aprendido:
• O que são Boas Práticas Clínicas (BPC)
• Os princípios básicos do BPC
• O que significa ser qualificado como um "PCB" e por que é importante realizar um estudo de acordo com
os padrões GCP
• As responsabilidades do pesquisador
• Como adotar o PCB na condução de pesquisas clínicas

O que são Boas Práticas Clínicas?

O Manual de Boas Práticas em Pesquisa Clínica 2002 da Organização Mundial da Saúde (OMS) estipula que a
pesquisa clínica é necessária para estabelecer a segurança e a eficácia de produtos e práticas médicas e de
saúde específicos. Os ensaios clínicos randomizados
e controlados (desenhados para responder a importantes questões científicas e de saúde) têm contribuído
muito para o que hoje sabemos sobre a segurança e eficácia de produtos e tratamentos específicos. No
entanto, o Manual enfatiza que "tais pesquisas só podem ser confiadas se forem conduzidas de acordo com os
princípios e normas coletivamente referidos como 'Boas Práticas Clínicas' (WHO, 2002).

O GCP é definido na Diretriz de Boas Práticas Clínicas de 2016 da Conferência Internacional de Harmonização
(ICH) como "um padrão para projeto, conduta, desempenho, monitoramento, auditoria, registro, análise e
comunicação de ensaios clínicos que garantam que os dados e resultados comunicados são credíveis e
precisos e que os direitos, integridade e confidencialidade dos participantes do ensaio são protegidos."

O que são Boas Práticas Clínicas?

Os princípios do GCP têm a ver com a segurança, os direitos e o bem-estar dos participantes e com a validade
e qualidade dos dados da pesquisa. Os treze princípios das diretrizes do ICH GCP de 1996 são os seguintes:
• Princípio 1: O estudo deve ser conduzido em conformidade com a Declaração de Helsínquia e em
conformidade com as normas GCP e todos os requisitos regulamentares aplicáveis.
• Princípio 2: Quaisquer riscos ou inconvenientes previsíveis para o sujeito devem ser avaliados em
relação aos benefícios esperados.
• Princípio 3: Os direitos, a segurança e o bem-estar dos participantes devem prevalecer sobre os
interesses da ciência e da sociedade.
• Princípio 4: As informações não clínicas e clínicas disponíveis sobre o medicamento experimental
utilizado devem ser suficientes para apoiar o estudo.
• Princípios 5 + 6: A pesquisa deve ser cientificamente justificada e descrita em um protocolo claro e
detalhado que tenha recebido aprovação do Comitê de Ética Independente (CEI)/Comitê de Revisão
Institucional (CEP), a cumprir.
• Princípio 7: Os cuidados médicos devem ser prestados por um médico qualificado.
• Princípio 8: As pessoas envolvidas na realização do estudo devem ser qualificadas pelas suas
qualificações, formação e experiência para o desempenho das suas funções.
• Princípio 9: Consentimento informado, dado livremente, deve ser obtido para cada participante.
• Princípios 10 + 11: As informações devem ser registradas, tratadas e arquivadas de forma a permitir sua
correta comunicação, interpretação e verificação e que garanta a confidencialidade dos registros dos
participantes. Isso se aplica a todos os registros, independentemente do tipo de mídia usada.
• Princípio 12: Os medicamentos experimentais devem ser utilizados de acordo com o protocolo
aprovado.
• Princípio 13: Devem ser implementados sistemas que garantam a qualidade de todos os aspectos do
ensaio, com especial ênfase na garantia da proteção do sujeito e da fiabilidade dos resultados dos
ensaios.

Quem está envolvido no BPC?

Todos os envolvidos na pesquisa clínica devem ter conhecimento dos padrões GCP, mas há três papéis
principais que precisam ser definidos para entender por que a conformidade com os padrões GCP é tão
relevante para a pesquisa clínica. Estes três papéis principais são o Promotor, o Investigador e o Sub-
Investigador:

O Promotor – Indivíduo, empresa, instituição ou organização que assume o

 •-*
Responsabilidade por iniciar, administrar e/ou financiar um ensaio clínico. 1.53, ICH BPC 2016)
O Investigador - Pessoa responsável pela condução do ensaio clínico em um local de ensaio. Se um ensaio
for conduzido por uma equipe de pessoas no local do ensaio, o investigador é o líder da equipe responsável e
pode ser referido como o investigador principal. 1.34, ICH BPC 2016)
Subinvestigador - Qualquer membro da equipe do ensaio clínico nomeado e supervisionado pelo
investigador no local do ensaio para realizar procedimentos críticos relacionados ao ensaio e/ou tomar
decisões importantes relacionadas ao estudo (por exemplo, associados, residentes, bolsistas de pesquisa).
1.56, ICH BPC 2016)

Reconhecimento do BPC
Em algumas regiões, como Europa e EUA. Nos EUA, os requisitos da orientação do ICH 2016 GCP são
incorporados à sua legislação. No entanto, embora este requisito se limite a estudos específicos, tais como
ensaios intervencionistas com medicamentos experimentais, o promotor do ensaio e muitos outros
É importante que pesquisadores em países de baixa e média renda demonstrem claramente que estão
organizações (por exemplo, agências de financiamento, editoras) solicitam que os estudos sejam conduzidos
de acordo com os princípios do GCP para garantir um "padrão semelhante".
adotando pragmaticamente os princípios do GCP e, portanto, estão trabalhando de acordo com esse mesmo
padrão. Isso garante que seus estudos garantam que seus participantes foram protegidos e que os resultados
são tão confiáveis quanto os resultados de pesquisas realizadas em qualquer outro estudo compatível com
GCP, em qualquer lugar do mundo.

Ser qualificado para GCP

O pesquisador deve estar ciente e cumprir o GCP como ele se aplica ao seu estudo particular e deve estar
familiarizado com todos os requisitos regulamentares e éticos, tanto nacional quanto localmente.
Todas as pessoas envolvidas na execução de qualquer aspecto de um estudo de pesquisa clínica devem ser
adequadamente qualificadas para poderem desempenhar suas funções de acordo com os requisitos do GCP.
De acordo com o BPC, ser "qualificado" significa que cada indivíduo que participa da execução de uma parte
da pesquisa deve ser capaz de fazer seu trabalho por meio de:
• titulação
• formação
• experiência
É importante notar que, embora existam muitos cursos de treinamento em GCP oferecidos por diferentes
organizações, não há uma verdadeira "qualificação" em GCP. Este curso explicará quais são as
responsabilidades de um investigador em relação ao GCP. Estar ciente dessas responsabilidades é o que
comumente define alguém como "treinado" em GCP. Os pesquisadores e o pessoal de estudo já devem estar
devidamente treinados em sua área de atuação e, em seguida, receber treinamento específico sobre o
protocolo de atividades relacionadas ao estudo.

Responsabilidades do Investigador para PCB

A diretriz do PCB recomenda que os seguintes aspectos de um estudo sejam
Responsabilidade do investigador:
1. Obtenção do consentimento informado dos participantes do estudo
2. Procedimentos de randomização e desmascaramento, quando necessário
3. Atendimento médico dos participantes do estudo
4. Comunicação com IEC e IRB
5. Manuseio e gerenciamento de produtos experimentais no local
6. Cumprimento do protocolo do estudo
 7. Pessoal qualificado e convênios
8. Gerenciamento de registros e relatórios
9. Relatórios de Segurança
10. Garantir recursos adequados
11. Gerir o encerramento antecipado ou a suspensão de um estudo
12. Relatórios de Progresso e Relatórios Finais

Obtenção do consentimento informado dos participantes do estudo

O pesquisador deve sempre cumprir os requisitos éticos e regulamentares internacionais e locais para o
processo de consentimento informado.

Consentimento informado - Processo pelo qual um sujeito confirma voluntariamente seu desejo de participar
de um determinado estudo, após ter sido informado de todos os aspectos do estudo que são relevantes para a
decisão do sujeito de participar. O termo de consentimento livre e esclarecido é formalizado por meio de um
termo de consentimento livre e esclarecido escrito, assinado e datado. (1.28, ICH BPC 2016)

Uma condição fundamental é que, antes do início do estudo, o pesquisador obtenha aprovação por escrito do
IEC/CEP.
Durante o processo de consentimento, o participante (ou seu representante legal aceitável) deve ser
plenamente informado de todos os aspectos pertinentes do estudo, incluindo a aprovação do IEC/CEP. Toda a
comunicação oral e escrita e informação que lhes será fornecida deve ser em linguagem não técnica e
compreensível. As informações orais ou escritas do estudo não implicam, em hipótese alguma, renúncia aos
direitos do participante nem isentam de responsabilidade por negligência aqueles que participam da pesquisa.
Se o indivíduo não sabe ler, uma testemunha imparcial deve estar presente. As diretrizes de 2002 do Conselho
das Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) enfatizam que, se a pessoa que recebe o
consentimento não fala ou lê a língua do participante, ela não pode consentir com essa pessoa sem uma
testemunha que compreenda a língua do participante.
A testemunha assina o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) para confirmar que observou
que o participante recebeu a explicação da ficha de informações, compreendeu as informações, teve suas
perguntas respondidas e consentiu livremente. O participante fornece sua marca ou impressão digital e o
destinatário do consentimento escreve seu nome.
O participante deve ter assinado ou assinalado o termo de consentimento livre e esclarecido antes de poder
participar do estudo. Uma cópia assinada ou marcada do termo de consentimento deve ser entregue ao
participante; Uma cópia de um formulário em branco não é aceitável para documentar o consentimento. Todo o
processo de Consentimento Livre e Esclarecido, incluindo toda a documentação relacionada à comunicação de
novas informações, deve ser documentado em prontuário médico ou documentos de origem.

Obtenção do consentimento informado dos participantes do estudo

O guia GCP do ICH de 1996 especifica o que deve ser incluído nas informações fornecidas a um potencial
participante. Isso inclui:
• informações sobre todas as partes aplicáveis do estudo, tais como o objetivo, a duração, o número de
pessoas a incluir, os procedimentos necessários (incluindo a aleatorização, se aplicável), o facto de se
tratar de uma investigação, e não de um tratamento médico individualizado, e contatos-chave;
• confirmação de que o participante pode solicitar informações adicionais à equipe de pesquisa a qualquer
momento e que, caso mude de ideia sobre sua participação, poderá deixar o estudo sem ser obrigado a
explicar o motivo;
• Uma explicação dos benefícios e riscos associados à participação, dos custos associados e dos
compromissos que podem ser fornecidos;
• detalhes sobre o que se espera deles, a duração de sua participação, quais medidas serão tomadas se
sofrerem uma lesão relacionada ao estudo e se há opções alternativas ou tratamentos para eles;
• informações sobre quem está autorizado a visualizar seus dados pessoais e como essas informações
 serão tratadas;
• Uma explicação de que se um tratamento melhor for desenvolvido ou se o estudo for determinado como
inseguro, o estudo poderia ser interrompido e sua participação seria encerrada.
Para obter os requisitos completos do ICH GCP (seção 4.8.10), clique aqui
O receptor do consentimento deve dar ao indivíduo tempo e oportunidade suficientes para perguntar sobre os
detalhes do estudo e decidir se deseja ou não participar. Todas as perguntas sobre o estudo devem ser
respondidas para a satisfação da pessoa. Um potencial participante nunca deve ser indevidamente forçado ou
influenciado a consentir em participar.
O pesquisador deve obter a aprovação do patrocinador (se houver) em qualquer sugestão de revisão, antes de
submetê-la à aprovação do IEC/IRB. Se novas informações importantes estiverem disponíveis que possam ser
relevantes para os participantes, revise qualquer material escrito que eles possam receber para refletir essas
informações. Para estas modificações é necessária a aprovação da norma IEC/IRB. Os participantes devem
ser informados, por escrito e em tempo hábil, de novas informações e elas devem ser documentadas.

Obtenção do consentimento informado dos participantes do estudo

Sujeitos vulneráveis – pessoas cuja vontade de participar voluntariamente num ensaio clínico pode ser
indevidamente influenciada pela expectativa, justificada ou não, de benefícios associados à participação, ou de
uma resposta retaliatória por parte de membros seniores de uma hierarquia se se recusarem a participar.
Exemplos incluem membros de um grupo com estrutura hierárquica, como estudantes de medicina, farmácia,
odontologia e enfermagem, funcionários subordinados de hospitais e laboratórios, funcionários da indústria
farmacêutica, membros das forças armadas e pessoas que permanecem detidas. Outros sujeitos vulneráveis
incluem pacientes com doenças incuráveis, pessoas em asilos, pessoas desempregadas ou empobrecidas,
pacientes em situações de emergência, grupos étnicos minoritários, moradores de rua, nômades, refugiados,
menores e pessoas incapazes de dar consentimento 1.61, ICH 201 BPC).

Quando os estudos incluem indivíduos que não podem dar consentimento por conta própria (por exemplo,
menores ou pessoas com deficiência mental), a pessoa deve ser informada de uma forma que possa entender
e, se puder, deve dar consentimento e assinar ou marcar um termo de consentimento. O termo de
consentimento informado será então assinado e datado pelo seu representante legal.
Em situações emergenciais, quando não for possível o consentimento prévio do participante, deverá ser
solicitado o consentimento de seu representante legal. Quando o consentimento prévio do participante não for
possível e seu representante não estiver disponível, os procedimentos de recrutamento devem ser descritos no
protocolo ou em outros documentos aprovados pelo IEC/CEP e geralmente envolvem o uso de uma
testemunha imparcial. O sujeito ou seu representante legal deve ser informado o mais rápido possível e dar
seu consentimento para continuar e outros consentimentos que sejam apropriados. Este é frequentemente o
caso de estudos que pretendem incluir vítimas de trauma.
Maior atenção deve ser dada ao obter consentimento informado de uma pessoa ou população vulnerável. De
acordo com o CIOMS (Guideline 13, International Ethical Guidelines for Biomedical Research involving Human
Subjects, CIOMS 2002), no contexto da ética em pesquisa, pessoas vulneráveis são aquelas que são
relativamente ou totalmente incapazes de proteger seus próprios interesses. Mais formalmente, eles podem
não ter poder, inteligência, educação, recursos, força ou outros atributos suficientes necessários para proteger
seus próprios interesses. A definição completa de ICH PCB de um sujeito vulnerável está disponível clicando
aqui: (1.61, ICH 2016 PCB)
É necessária uma justificativa especial para convidar pessoas vulneráveis a participar de pesquisas. Se forem
selecionados, seus direitos e bem-estar devem ser rigorosamente protegidos e sua participação só se justifica
se a pesquisa responder às suas necessidades e prioridades ou às de sua comunidade.

Procedimentos de randomização e desmascaramento

O investigador deve seguir os procedimentos de randomização e cegamento descritos no protocolo do estudo.
A alocação aleatória da intervenção é introduzida em estudos controlados com o objetivo de reduzir a
probabilidade de viés de seleção, de modo que os participantes de um grupo não sejam de forma alguma
diferentes daqueles de outro grupo. Existem vários métodos para randomização, e geralmente o estatístico
decidirá o método apropriado para a questão de pesquisa e desenho do estudo. O investigador deve seguir
estritamente o esquema de randomização para garantir a alocação imparcial dos participantes em grupos
comparáveis.
O mascaramento (também chamado de cegamento) é introduzido na pesquisa controlada para evitar vieses
observacionais conscientes ou subconscientes nas partes envolvidas que invalidam os resultados. O
mascaramento pode ser simples, de modo que apenas os participantes desconheçam o que estão recebendo,
ou o dobro, para que nem os participantes nem os pesquisadores conheçam o tratamento em cada grupo.
Outra forma de mascaramento é manter cegos apenas observadores que avaliam determinados critérios, como
pessoal de laboratório ou pessoal clínico que avalia parâmetros de eficácia ou segurança.
Há momentos em que pode ser necessário desmascarar a intervenção que um participante recebeu. Lu e
Davis (2010) afirmam que "há muito poucas razões convincentes para quebrar o cegamento do estudo, mas
estas incluem situações em que o curso de tratamento de um participante depende do conhecimento de qual
droga do estudo foi administrada".

requer o desmascaramento e o investigador deve estar familiarizado com esse protocolo e seguir esses
procedimentos. Se o desmascaramento for necessário, a orientação do PCB orienta o investigador a aderir ao
seguinte:

O protocolo deve conter o procedimento a ser seguido quando

• O desmascaramento é realizado apenas de acordo com o protocolo.
• O promotor deve ser imediatamente notificado e, se for caso disso, pode ter de ser contactado antes de o
procedimento de desmascaramento poder ser realizado. No entanto, é importante que uma abordagem
pragmática seja levada em conta; Por exemplo, pode ser impraticável fazê-lo em situações de
emergência, caso em que o patrocinador deve ser notificado o mais rápido possível após o
desmascaramento ocorrer.
• Há documentação completa do processo de desmascaramento, que deve incluir a justificativa para a
ação.

Atendimento médico dos participantes

O princípio 7 da diretriz ICH GCP recomenda o envolvimento de um médico qualificado na
condução de um estudo. O médico deve ser um investigador ou subinvestigador e será
responsável pelos cuidados médicos prestados aos participantes e por todas as decisões
médicas relacionadas com o estudo.
É essencial lembrar que os direitos, a segurança e o bem-estar dos participantes da pesquisa
sempre prevalecerão sobre os interesses da ciência e da sociedade. Portanto, os participantes

Supervisionados e qualquer evento adverso suspeito (AA) devem ser atendidos pelo médico do estudo.

do estudo devem ser

Evento Adverso - Qualquer evento médico desfavorável em um paciente ou sujeito de pesquisa clínica que
tenha recebido um produto farmacêutico e que não tenha necessariamente uma relação causal com este
tratamento. Portanto, um evento adverso (EA) pode ser qualquer sinal desfavorável e inesperado (incluindo um
achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um medicamento
(experimental), esteja ou não relacionado ao medicamento (experimental). (1.2, ICH 2016 PCB)

Os padrões de PCB recomendam que esse médico deve garantir que o cuidado apropriado seja fornecido em
caso de AA ou valores laboratoriais anormais clinicamente significativos. Você deve informar o participante se
ele precisar de atendimento médico para uma doença que ocorra entre ou durante as intervenções do estudo.
Também é aconselhável informar ao médico particular (se houver) sua participação no estudo, caso o
participante concorde.
Quaisquer AAs clinicamente significativos, doenças ou valores laboratoriais anormais, ações tomadas e
tratamentos fornecidos devem ser documentados. Também deve ser registrado se a pessoa desistir, e o
motivo de sua desistência deve ser incluído, se o participante estiver disposto a fornecer um.

Comunicações e Aprovações IEC/IRB

Como explica Hackshaw (2009), "todos os ensaios propostos devem ser revisados e aprovados por uma IEC
que examine o protocolo do estudo e qualquer documentação destinada ao sujeito do estudo, como a folha de
informações do paciente, o formulário de consentimento e os questionários".
Os requisitos para a composição e o funcionamento de um Comitê de Ética Independente (CEI) e de um
Comitê de Revisão Institucional (CEP) estão estabelecidos nas diretrizes do ICH e da OMS sobre PCBs.

IEC - Um órgão independente (um comitê de revisão ou um comitê, institucional, regional, nacional ou
supranacional), composto por profissionais médicos e membros não médicos, cuja responsabilidade é garantir
a proteção dos direitos, segurança e bem-estar dos sujeitos humanos envolvidos em um ensaio e fornecer uma
garantia pública de tal proteção, Entre outras coisas, revisar e aprovar/fornecer um parecer favorável sobre o
protocolo do estudo, a adequação dos investigadores, as instalações e os métodos e materiais a serem usados
para obter e documentar o consentimento informado dos sujeitos do estudo. (1.27, ICH BPC 2016)
IRB - Órgão independente composto por membros médicos, científicos e não científicos, cuja
responsabilidade é garantir a proteção dos direitos, segurança e bem-estar dos sujeitos humanos envolvidos
em um ensaio, inclusive por meio de revisão contínua, aprovação e revisão do protocolo e alterações dos
ensaios, bem como os métodos e materiais a serem utilizados para obter e documentar o consentimento
informado dos sujeitos do estudo. (ICH GCP 1.31, 2016)

A aprovação do IEC/CEP deve ser buscada para todos os procedimentos que envolvam os participantes. Isso
inclui a aprovação de procedimentos de recrutamento (incluindo anúncios), quaisquer documentos a serem
fornecidos a potenciais participantes antes ou durante o procedimento de consentimento informado e qualquer
coisa dada aos participantes uma vez que eles estejam envolvidos no estudo. Esta aprovação cobre qualquer
compensação planejada por tempo, inconveniente, etc., e qualquer outro material escrito ou informação
fornecida aos participantes. Outros documentos submetidos para revisão incluem o protocolo do estudo e o
manual do pesquisador.
O estudo não pode começar até que a aprovação do IEC/IRB tenha sido alcançada. Uma vez concedida a
aprovação, devem ser conservadas provas desse facto, indicando claramente quais os documentos que foram
apresentados para aprovação. Deve-se tomar cuidado para que a aprovação mencione claramente e cubra
todos os pontos necessários.
Durante o estudo, o pesquisador deve garantir que todas as atualizações dos artigos aprovados sejam
submetidas ao IEC/CEP para revisão. Alguns IECs/IRBs exigem uma renovação anual da aprovação e um
relatório resumido no final do ensaio. O pesquisador deve apresentar um relatório anual sobre o andamento do
estudo ao IEC/CEP.

Gestão dos medicamentos experimentais

Um medicamento experimental é uma forma farmacêutica de um ingrediente ativo ou placebo usado em um
estudo clínico e que inclui variações de um produto já aprovado. A diretriz do ICH PCB afirma que o
investigador é a pessoa responsável pela contagem do medicamento experimental no centro que está sendo
usado no estudo. No entanto, o pesquisador pode

atribuir as funções a um farmacêutico qualificado.

Ao investigador compete:
• manter registros de medicamentos experimentais, incluindo informações
Nas quantidades entregues, dispensadas e devolvidas/destruídas;
• Assegurar a manutenção e a documentação de condições de armazenagem adequadas, incluindo a
indicação das datas, quantidades, números de lote e datas de validade;
• Assegurar que os medicamentos experimentais só sejam utilizados conforme especificado no protocolo
aprovado;
• manter uma lista de números de códigos de aleatorização atribuídos aos participantes;
• explicar aos participantes o uso correto dos medicamentos experimentais; e
• determinar a conformidade de todos os medicamentos experimentais recebidos.

Cumprimento do protocolo do estudo

Normalmente, o protocolo terá sido assinado tanto pelo pesquisador quanto pelo patrocinador para confirmar
sua concordância. É fundamental que o pesquisador não se desvie dos processos e procedimentos
estabelecidos no protocolo ou faça qualquer alteração no protocolo sem antes ter a aprovação do IEC/CEP e
do patrocinador.
Chin e Lee (2008) apontam que "idealmente, um protocolo deve ser tão bem elaborado e prever todas as
contingências tão bem que não haja necessidade de alteração de protocolo ou isenções no decorrer do
estudo". Nesse caso, a interpretação do estudo é máxima. No entanto, isso raramente acontece."
O estudo deve ser conduzido de acordo com o protocolo aprovado, as normas GCP e os requisitos
regulamentares aplicáveis. O acordo para seguir o protocolo deve ser documentado em contrato, ou
documento similar, e assinado pelo pesquisador/instituição e pelo patrocinador. Se, durante o estudo, for
constatada a necessidade de alterações, deve-se solicitar novamente a aprovação do IEC/CEP que aprovou a
primeira versão. Com algumas excepções, por exemplo, quando são necessárias medidas de segurança
urgentes, é necessário obter a aprovação antes da implementação da alteração.
É importante compreender a diferença entre uma alteração substancial e não substancial do protocolo. As
alterações substanciais são as que podem afectar:
• a segurança ou integridade física ou mental dos participantes
• O valor científico do estudo
• condução ou gestão do estudo
• a qualidade ou segurança de qualquer medicamento utilizado em ensaios clínicos
Emendas não substanciais são aquelas que não têm impacto sobre esses fatores e geralmente são mudanças
administrativas, por exemplo, quando um membro ingressa ou se aposenta do Comitê Gestor. O IEC/IRB só
precisa ser notificado, por escrito, desse tipo de alteração.
De acordo com a orientação do ICH PCP de 2016, é aceitável afastar-se do protocolo quando o objetivo do
desvio é eliminar um risco imediato para os participantes. Se tal desvio for necessário, o patrocinador, o
IEC/IRB e, se necessário, a autoridade reguladora devem ser informados o mais rápido possível após a
ocorrência do evento.
Todos os desvios do protocolo, sob o controle ou não do investigador, e as razões para tal, devem ser
documentados detalhadamente.

Qualificações e acordos dos investigadores

Como dito acima, o investigador deve ser " qualificado por qualificações, treinamento e
experiência para assumir a responsabilidade pela condução adequada do ensaio, deve
atender a todas as qualificações especificadas pelos requisitos regulamentares aplicáveis e
deve fornecer provas de tais qualificações por meio de um currículo atualizado e/ou outra
documentação relevante solicitada pelo patrocinador, o IEC/IRB e/ou autoridades
reguladoras" (ICH BPC, 1996).
Além disso, o investigador deve estar totalmente familiarizado com o protocolo e o medicamento experimental,
conforme descrito no Manual do Investigador, informações sobre o produto e quaisquer outras publicações
sobre o produto.
No caso de produtos comercializados, o pesquisador deve estar familiarizado com as informações do produto,
como o Resumo das Características do Medicamento e para que ele é normalmente utilizado, eventuais
contraindicações, etc.

Qualificações e acordos dos investigadores

O investigador pode delegar funções em pessoal de estudo devidamente qualificado; Por exemplo, um
farmacêutico qualificado pode ser responsável pelo armazenamento diário e entrega do medicamento
experimental, embora a responsabilidade geral por essa função seja dos pesquisadores. Qualquer
responsabilidade delegada deve ser claramente registada no registo de delegação do estudo.
O investigador deve permitir que o estudo seja monitorado, auditado e inspecionado para permitir a
supervisão do patrocinador e das autoridades reguladoras.

Monitoramento - Ato de monitorar o progresso de um ensaio clínico e garantir que ele seja conduzido,
registrado e relatado de acordo com o protocolo, Procedimentos Operacionais Padrão (POPs), Boas Práticas
Clínicas (BPC) e requisito(s) regulatório(s) aplicável(is). (ICH PBOC, 38 de 1,2016)
Auditoria- Uma revisão sistemática e independente das atividades e documentos relacionados ao estudo para
determinar se as atividades relacionadas ao estudo avaliado foram realizadas e se os dados foram registrados
com precisão, analisados e relatados de acordo com o protocolo, os procedimentos operacionais padrão
(POPs) do patrocinador, as Boas Práticas Clínicas (BPC), e requisitos regulatórios aplicáveis. (ICH BPC, 1.6,
2016)
Inspeção- O ato de uma ou mais autoridade(s) reguladora(s) para realizar uma revisão oficial de documentos,
instalações, registros e quaisquer outros recursos que a(s) autoridade(s) considere(m) estar relacionados ao
ensaio clínico e que possam estar localizados no local do ensaio, no patrocinador e/ou na organização de
pesquisa contratada (CRO, ou em outros estabelecimentos que a(s) autoridade(s) reguladora(s) considere(m)
adequada(s). (ICH BPC, 29 de 1.2016)

Gerenciamento de registros e relatórios

É responsabilidade do investigador garantir que todos os registros sejam mantidos com precisão e que todos
os relatórios sejam concluídos e enviados a tempo.

Dados de Origem - Todas as informações contidas nos registros originais e cópias autenticadas dos registros
originais de achados clínicos, observações ou outras atividades em um ensaio clínico necessárias para a
reconstrução e avaliação do estudo. Os dados de origem estão contidos nos documentos de origem (registros
originais ou cópias autenticadas). (1.51, ICH BPC 2016)
Documentos de origem - Documentos, dados e registros originais (por exemplo, prontuários, prontuários
clínicos e administrativos, relatórios laboratoriais, memorandos, diários de assunto ou questionários de
avaliação, registros
 de dispensação de medicamentos, dados registrados por instrumentos automatizados, cópias autenticadas ou
transcrições após verificação de que são cópias exatas, microficha, negativos fotográficos, microfilme ou meio
magnético, raios-x, arquivos de assuntos e registros mantidos na farmácia, laboratórios e departamentos
médico-técnicos envolvidos no ensaio clínico). (1.52, ICH 2016 BPC)

O investigador deve conservar dados de origem suficientes; Estes devem ser precisos e resumir todas as
observações relevantes sobre cada um dos sujeitos do estudo. Os dados de origem devem ser atribuíveis,
legíveis, atualizados, originais, precisos e completos. As alterações aos dados de origem devem ser
rastreáveis e explicáveis, se necessário, e a clareza dos dados originais deve ser mantida.
Todas as informações necessárias para cada sujeito de teste, conforme especificado no protocolo, são
registradas em um Caderno de
(DRC); Geralmente é um documento impresso, óptico ou eletrônico. Coleta de Dados.

Gerenciamento de registros e relatórios

Os dados no CRD devem ser:
• comunicada de forma precisa, completa, legível e tempestiva;
• consistente com os documentos de origem;
• claramente marcado no local onde foram feitas as correções, com data, inicial e explicação, sem ocultar a
anotação original; e
• estar disponível para consulta quando exigido pelos órgãos apropriados (por exemplo, auditor,
patrocinador, IEC/IRB, etc.)
Além disso, o investigador deve guardar todos os documentos essenciais e guardá-los pelo tempo estipulado
pelo patrocinador após o término do ensaio. Os aspectos financeiros do estudo devem ser documentados
conforme acordado entre o patrocinador e o investigador.

Documentos essenciais - Documentos que permitem avaliar individual e coletivamente a realização de um

estudo e a qualidade dos dados produzidos (1.23, PCB do ICH 2016)

A seção 8.1 da diretriz PCP do ICH fornece orientações sobre documentos essenciais para a condução de
ensaios clínicos; Para ler o guidance completo clique aqui.
O monitor clínico, o auditor, o IEC/IRB e a autoridade reguladora devem ter acesso direto a todos os
documentos relacionados ao estudo. O pesquisador deve apresentar relatórios resumidos ao IEC/CEP sobre o
andamento do estudo pelo menos uma vez por ano. Relatórios escritos de alterações significativas no estudo
ou aumento do risco para os participantes devem ser prontamente comunicados ao patrocinador, ao IEC/IRB e
aos órgãos competentes. Ao final do ensaio, o investigador deve fornecer ao patrocinador todos os relatórios
necessários antes de fornecer um relatório resumido final do estudo e seus resultados ao IEC/IRB, aos órgãos
reguladores e à comunidade da qual os participantes foram recrutados.

Relatórios de segurança:

Evento adverso - Qualquer incidência médica adversa em um paciente ou sujeito de pesquisa clínica que
tenha recebido um produto farmacêutico e que não tenha necessariamente uma relação causal com este
tratamento. Portanto, um evento adverso (EA) pode ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo
um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um medicamento
(experimental), relacionado ou não ao medicamento (experimental).
1.2, ICH 201 PCB).

Todos os Eventos Adversos (EAs) e resultados laboratoriais anormais devem ser documentados e relatados ao
patrocinador e a todos os grupos relevantes, conforme estabelecido pelos regulamentos e protocolos
aplicáveis. Isso inclui Reações Adversas a Medicamentos (RAMs), RAM Inesperadas e Eventos Adversos
Graves (EAAs). Uma RAM é quando há uma possibilidade razoável de que um AA tenha uma relação
causal com a droga em teste (1.1, ICH 2016 PCB). Uma RAM inesperada é quando uma reação adversa não
é consistente com as características do medicamento ou suas informações aplicáveis (1,60, ICH 2016 PCB).
Eventos Adversos Graves (EAAs) ou Reações Adversas Graves a Medicamentos (RAMs Graves) -
Qualquer incidência médica adversa que, em qualquer dose:
Ou resulta em morte;
Ou é fatal;
Ou requer hospitalização ou prolongamento de internação existente;
Ou resulta em incapacidade/incapacidade contínua ou significativa; ou
Ou é um defeito congênito/defeito congênito (1.50, ICH 2016 BPC)

Relatórios de segurança:
O pesquisador deve:

• comunicar AAs/anomalias laboratoriais críticas para as avaliações de segurança, conforme estabelecido

no protocolo
• comunicar todos os AAGs imediatamente ao patrocinador
• enviar prontamente relatórios detalhados por escrito de acompanhamento da AAG
• fornecer informações adicionais sobre os óbitos notificados
Os relatórios de segurança individuais não devem identificar a pessoa, mas devem levar os números de código
do sujeito para identificação.
O investigador deve assegurar que o pessoal competente da instalação está ciente dos requisitos de registo e
comunicação de segurança.
O projeto de diretriz da OMS para Sistemas de Aprendizagem e Notificação de Eventos Adversos (2005)
aconselha que os eventos adversos não graves sejam registrados em cadernos de coleta de dados,
juntamente com outros dados.
Em geral, os GAA são coletados em um formulário especialmente projetado para este fim. Geralmente, os
SAAs devem ser comunicados ao patrocinador dentro de 24 horas. Se um Comitê de Monitoramento de Dados
(DMC)/Comitê de Supervisão e Segurança de Dados (CVDS) for estabelecido, o pesquisador deve informá-los,
geralmente dentro de uma semana (Hackshaw, 2009). No entanto, isso dependerá do estudo e será indicado
pelo comitê em conformidade.
AIGs com risco de vida ou com risco de vida que sejam inesperados e possivelmente relacionados à
intervenção do estudo devem ser notificados ao IEC/IRB geralmente dentro de sete dias corridos, e outros
AGAs dentro de 15 dias corridos. O protocolo define, para fins de estudo, quais GAA não precisam ser
notificadas imediatamente e o que constitui RAM inesperada.

Garantir recursos adequados

Para realizar um estudo robusto e válido, o pesquisador deve ser capaz de demonstrar que há:
• um potencial razoável para recrutar o número necessário de indivíduos para o estudo. Como aponta Jekel
(2007), o recrutamento de um número adequado de participantes é fundamental para que o estudo
responda à pergunta que foi colocada.
• a quantidade adequada de tempo planejado para conduzir e concluir o estudo de forma eficaz
• Um número suficiente de pessoal devidamente qualificado e instalações adequadas durante a duração do
estudo, a fim de permitir a sua conclusão com êxito e segurança. Toto e McPhaul (2011) afirmam que "o
pesquisador deve investir na formação de uma equipe de pesquisa composta por indivíduos (por
exemplo, coordenador do estudo, co-pesquisadores, bioestatísticos, técnicos de pesquisa e laboratório e
apoio administrativo) que tenham o nível de especialização necessário para navegar pelos vários
desafios colocados pelo estudo".
• formação adequada sobre o protocolo do estudo, sobre quaisquer medicamentos experimentais e sobre
as suas funções, a fim de permitir ao pessoal desempenhar as suas tarefas de forma segura e eficaz
• supervisão adequada de qualquer indivíduo ou grupo a quem o investigador atribua funções relacionadas
com o ensaio no local do ensaio.
• garantir que qualquer pessoa ou parte contratada para desempenhar funções relacionadas com os
 ensaios esteja devidamente qualificada para o fazer. Devem existir sistemas que garantam a integridade
das tarefas executadas em relação ao ensaio e de quaisquer dados gerados.

Gerir a cessação antecipada ou a suspensão de um processo

Mihajlovic-Madzarevic (2010) destaca que "a conclusão ou suspensão de um estudo tem muitas
implicações, especialmente para a segurança do paciente".
Uma vez tomada a decisão de encerrar ou suspender um estudo, todos os organismos
envolvidos devem ser notificados o mais rapidamente possível, indicando os motivos da
suspensão ou da cessação.
Após a decisão de encerrar ou interromper o estudo, o investigador deve:
• informar todos os participantes pronta e apropriadamente, por exemplo, por telefone, carta, etc.
• avaliar os requisitos de tratamento e estabelecer um cronograma de acompanhamento para todos os
participantes
• Se necessário, organize uma visita individual para os participantes
• informar a instituição, o patrocinador, o IEC/IRB e outros órgãos relevantes envolvidos e fornecer um
relatório detalhado por escrito, conforme apropriado

Relatórios de Progresso e Relatórios Finais

O pesquisador deve apresentar relatórios resumidos ao IEC/CEP sobre o andamento do estudo pelo menos
uma vez por ano. Quaisquer alterações que possam afetar significativamente os procedimentos do estudo ou
aumentar o risco para os participantes devem ser resumidas em um relatório por escrito e submetidas ao
patrocinador e ao IEC/IRB.
O investigador deve fornecer ao IEC/IRB e às autoridades reguladoras um resumo final dos resultados do
ensaio após a conclusão do ensaio. O investigador deve também fornecer ao promotor todos os relatórios
necessários no final do ensaio.

Aplicação prática do PCB

Os pesquisadores devem aplicar o GCP pragmaticamente para que ele atenda às necessidades da
comunidade e do estudo. Isso torna a condução operacional e administrativa do estudo ética e realista.
É importante lembrar que os requisitos do GCP estabelecidos pelo ICH 2016 são "diretrizes" e nem
sempre são obrigatórios se os requisitos não forem implementados em leis nacionais, como nos EUA e na UE.
Por exemplo, o "monitoramento in situ" não é obrigatório, a seção 5.18.3 da diretriz PCP do ICH afirma que "o
monitoramento central, juntamente com procedimentos como treinamento e reuniões de investigadores e
orientação escrita extensiva, pode garantir a execução adequada do teste de acordo com os PCBs".

Pontos chave a serem lembrados

• O GCP é definido como um padrão internacional de ética e qualidade para o projeto, conduta,
desempenho, monitoramento, auditoria, registro, análise e relatório de ensaios clínicos que garante que
os dados e resultados relatados sejam confiáveis e precisos, e que os direitos, a segurança e o bem-
estar dos participantes do estudo sejam protegidos.
• Os direitos, a segurança e o bem-estar dos participantes do estudo têm sempre precedência sobre tudo o
resto.
• Os estudos devem ser cientificamente justificados e norteados por um protocolo e devem respeitar os
princípios éticos em todos os seus aspectos.
• As pessoas envolvidas na realização de estudos devem ser qualificadas por qualificações, formação e
experiência para o desempenho das suas funções.
• O GCP é um requisito legal na Europa e nos EUA. EUA para tipos específicos de estudos; No entanto, os
princípios devem ser adotados por todos os tipos de ensaios clínicos para garantir que todas as
pesquisas sejam conduzidas de acordo com padrões semelhantes.
• O pesquisador deve sempre cumprir os requisitos éticos e as expectativas nacionais e locais para o
processo de consentimento informado.
• O consentimento informado deve ser dado livremente pelo participante, sem influência indevida, após
receber todas as informações sobre o estudo relacionadas à sua participação.
 • Existem pouquíssimas razões adequadas para o desmascaramento, e uma delas é quando o manejo
médico do participante depende de saber qual intervenção ele recebeu.
• Em qualquer estudo de intervenção, todas as decisões médicas relacionadas ao estudo devem ser
tomadas por um médico qualificado.
• As aprovações do IEC/IRB devem ser obtidas após a revisão de toda a documentação e materiais
relevantes destinados a serem entregues aos participantes do estudo.
• A aprovação do IEC/IRB é necessária para alterações no protocolo que possam ter impacto na
segurança dos participantes ou na execução do estudo. Mudanças administrativas não necessitam de
aprovação, mas o IEC/CEP deve ser informado sobre elas.
• Todos os GAAs devem ser notificados ao patrocinador conforme definido no protocolo e ao IEC/IRB de
acordo com suas exigências.
• O investigador deve poder justificar que o estudo é válido e sólido, demonstrando que o número
necessário de pessoas pode ser recrutado, que foi concedido tempo suficiente, que está disponível
pessoal devidamente qualificado e instalações adequadas e que foi fornecida formação adequada para
permitir ao pessoal desempenhar as suas tarefas de forma segura e eficaz.
--
• Se um estudo for suspenso ou encerrado, o investigador deve notificar todos os organismos relevantes e
todos os participantes o mais rapidamente possível.
• O GCP deve ser aplicado de forma pragmática, levando em consideração as necessidades e exigências
da comunidade na qual a pesquisa é conduzida.

Referências & Recursos

Referências
1. Chin R e Lee BY. Princípios e Prática da Medicina de Ensaios Clínicos 2008. Elsevier Londres.
2. Declaração de Helsínquia 2008
3. Guia ICH PCB 1996
4. Jekel JF. Epidemiologia, Bioestatística e Medicina Preventiva 2007, Saunders, Filadélfia.
5. Liu M e Davis K. Duke Clinical Research Institute Handbook of Clinical Trials: Lessons from a Horse
Named Jim (2ª Ed.) 2010. Wiley-Blackwell, Chichester
6. Mihajlovic-Madzarevic V. Preparação de Auditorias de Ensaios Clínicos: Guia de Inspeções de Boas
Práticas Clínicas (BPC) 2010. Wiley, Nova Jérsei.
7. Toto RD e MJ McPhaul. Pesquisa Clínica: Da Proposta à Implementação 2011, Lippincott Williams &
Wilkins, Filadélfia.
8. Projeto de Diretrizes da OMS de 2005 para Notificação de Eventos Adversos e Sistemas de
Aprendizagem
9. 2002 Manual da OMS para PCB: Guia de implementação
Recursos

1. Declaração de Helsínquia 2013

2. Guia ICH GCP 2016
3. Lista de links da Web para recursos do BPC

Avaliação
Resumo
1. Qual dos seguintes NÃO é um princípio do BPC? (Por favor, selecione todos os que se aplicam)
° • Os riscos e inconvenientes previsíveis devem ser ponderados em relação aos benefícios
potenciais.
-
° I As informações devem ser registradas, manuseadas e armazenadas de forma a permitir a
comunicação, interpretação e verificação precisas e garantir a confidencialidade dos registros dos
participantes.
° 7 A publicação dos resultados não é necessária se os resultados do estudo não foram os esperados.
° • O protocolo do estudo deve incluir critérios de inclusão e exclusão, detalhes de seguimento e
política de publicação.
 ° • As informações clínicas e não clínicas disponíveis sobre o medicamento experimental utilizado
devem ser suficientes para apoiar o estudo.
-
° I O estudo deve ser conduzido de acordo com o Código de Nuremberg de 1947

2. A diretriz do ICH GCP é uma exigência legal e os estudos que não a seguirem serão suspensos.
o r Verdadeiro
O c Falso
3. É importante que pesquisadores de países de baixa e média renda adotem padrões de boas práticas
clínicas, pois isso reconhecerá seus estudos como sendo do mesmo nível de outros estudos compatíveis
com GCP em qualquer lugar do mundo.
o Verdadeiro G
ou r Falso

4. Qual das seguintes afirmações NÃO é verdadeira sobre o processo de consentimento informado?:
(Selecione todas as que se aplicam)
° I- A aprovação do IEC/CEP deverá ser obtida para todos os materiais e documentos relacionados
aos participantes.
° 7º Devem ser fornecidas informações sobre quaisquer tratamentos ou opções alternativas aos
participantes após o seu consentimento.
° • O consentimento deve ser dado livremente, sem coação ou influência indevida.
° • Um participante pode retirar-se do estudo a qualquer momento sem apresentar um motivo.
° 17 Caso o participante esteja impossibilitado de ler ou escrever, o termo de consentimento livre e
esclarecido poderá ser marcado/assinado a qualquer momento de sua participação, desde que o
participante tenha concordado em participar do estudo.
5. Desde que todo o processo esteja documentado, um participante pode ser desmascarado a pedido de
um pesquisador do centro que deseje incluí-lo em outro estudo.
° r Verdadeiro
ou Falso
6. Os participantes de um estudo com um medicamento experimental só devem entrar em contato com o
médico do estudo se não estiverem bem e seu próprio médico não estiver disponível.
° C Verdadeiro
°G Falso

7. Não é necessária a aprovação IEC/IRB para qual dos seguintes:

° C Plano de Gestão do Estudo
o Protocolo do estudo P
° C Planos de remuneração
8. A temperatura da droga experimental não foi registrada por 3 dias; De acordo com o protocolo, isso
deveria ter sido monitorado diariamente; Quem eu responsabilizaria?
° r Técnico de laboratório
° r Promotor
O G Pesquisador
o r Enfermeiro
9. O protocolo passa a ter a seguinte redacção:
° r Guia do BPC
° r Procedimentos Operacionais Padrão
° r Plano de análise estatística
o r Plano de Gestão do Estudo
° r Nenhuma das opções acima
ou Todos os itens acima
10. AAs e GAAs, conforme definido no protocolo:
O c Só registado em caso de ferimentos graves ou morte
O c Registo cuidadoso e sistemático
Eles fazem parte da rotina de todos os estudos e devem ser ignorados
11. A suspensão ou o término do estudo pelo investigador deve ser notificado a qual dos seguintes grupos:
° r Promotor
° r Comitê de Vigilância e Segurança de Dados (CVDS)
° r IEC/IRB
° r Colaboradores
o c Todos os itens acima
12. O pesquisador envolvido na execução de um estudo deve ser qualificado por: (Por favor, selecione todos
os que se aplicam)
° 17 Treinamento
° • Educação
° • Organização Mundial da Saúde
° 17 Experiência
° • Uma instituição acadêmica
13. Quais das seguintes são as responsabilidades de um pesquisador no GCP? (Por favor, selecione todos os
que se aplicam)
° 7 Assegurar que todo o pessoal de estudo seja suficientemente qualificado
° I- Comunicação com os familiares dos participantes
° 7 Cumprimento do protocolo do estudo
°1 " Remuneração aos Participantes do Estudo
° 7 Comunicação de Eventos Adversos Graves
14. O que significa IEC?
o C Comitê de Ética em Pesquisa
° C Comitê Internacional de Ética
° C Comitê de Ética Institucional
° C Comitê de Ética Independente
15. Quais dos seguintes princípios são fundamentais do GCP? (Por favor, selecione todos os que se aplicam)
° 7 Os direitos, a segurança e o bem-estar dos participantes prevalecem sempre sobre os interesses
da ciência e da sociedade.
° 7 As pessoas envolvidas na realização de estudos devem ser qualificadas através de treinamento
para o desempenho de suas tarefas.
°7 O protocolo de pesquisa deve receber aprovação do IEC/CEP e deve ser seguido
° • Os medicamentos experimentais devem ser utilizados de acordo com os procedimentos
operacionais normalizados.
16. Ao conduzir um ensaio clínico de acordo com o GCP, qual é a consideração mais importante acima de
tudo?
o G Protecção dos participantes
o r Adesão ao protocolo
o r Exactidão dos dados
o r Controles de qualidade
17. De acordo com o BPC, o investigador deve garantir qual dos seguintes: (Selecione todos os que se
aplicam)
° 7 Recrutamento de um número suficiente de participantes
° 7 Foi concedido tempo suficiente para realizar e concluir o estudo de forma eficaz.
° 7 Instalações adequadas para a duração do estudo
° 7 Todo o pessoal recebe formação adequada sobre o protocolo do estudo, o medicamento
 experimental e as suas obrigações.
18. Os estudos clínicos devem ser conduzidos utilizando os princípios do GCP porque:
° r A aplicação dos princípios significa que o pesquisador não precisa seguir o protocolo do estudo.
O G significa que o estudo será conduzido de acordo com um padrão que garanta a credibilidade e
precisão dos dados e resultados relatados.
o r Demonstrar que os princípios do GCP estão sendo seguidos significa que o estudo não precisa ser
auditado.

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