COMPLICAÇÕES DA

HIPERGLICEMIA
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MARIA DE FATIMA DIAS COSTA

Professora Titular de Bioquímica Médica
Departamento de Bioquímica e Biofísica
Laboratório de Neuroquímica e Biologia Celular
Instituto de Ciências da Saúde UFBA
 • EPIDEMIOLOGIA DO DIABETES

9,3 % (+ 460 milhões ) da população

mundial entre 20 e 80 anos apresenta-
se com diabetes (https://bvsms.saude.gov.br/)

• Somente 140 milhões diagnosticados

• ESTIMATIVA para 2025:300 milhões

(OMS, FENAD, ANAD).
No Brasil esses números chegam a mais
de 13 milhões ( 7,7 % da população).

Cerca de 2 milhões de diabéticos

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insulinodependentes (tipo I)

... e mais de 8,5 milhões de não insulino-

dependentes (tipo II).
 COMPLICAÇÕES DO DIABETES

• Retinopatia: cegueira

• Nefropatia: Insuficiência renal

crônica

• Vasculopatia periférica
Diabetes é a principal causa de cegueira
na população entre 20 e 74 anos.

98% dos pacientes que tiveram

diabetes diagnosticado antes dos 30
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anos

78% daqueles com mais 30,

desenvolveram sinais graves de
retinopatia depois de mais de 10 anos
da doença (controlada ou não)
(Rodrigues, 1999).
REGULAÇÃO DA GLICEMIA

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GLICEMIA

ALIMENTOS

GLICEMIA NORMAL: até 100mg/dl = 4,0 – 5,5 mM

A HIPERGLICEMIA PERSISTENTE ACARRETA
GLICOSILAÇAO NÃO ENZIMÁTICA

A REAÇAO DE ADIÇAO DE CARBOIDRATOS A MOLECULAS

RECEPTORAS ENVOLVE
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Glicosilação ENZIMATICA que une GLICANOS a
LIPIDIOS ou PROTEINAS

Glicosilaçao ESPONTANEA, de proteínas, geram

complicações quando a glicemia se mantem elevada e
persistente.
IMPACTO DA HIPERGLICEMIA
• lesões endoteliais da
microcirculação e dos grandes
vasos

reações não enzimáticas de glicosilação de proteínas

do leito vascular, plasma e elementos figurados do
sangue

retinopatia, nefropatia, neuropatia diabéticas

 Bases Moleculares das
complicações do diabetes

Produtos finais de glicosilação avançada

(PFGA)

Advanced Glycation End-product

(AGE)
Como são formados os PFGA?

• formados por substâncias portadoras

do grupo carbonila (=C=O)
(independente dos carboidratos e da passagem
pelos complexos de Amadori)

• Hexoses, pentoses, alguns metabólitos

da via glicolítica e do metabolismo dos
polióis podem formar os PFGA;
 Formação dos PFGA
• Persistencia de hiperglicemia (acima de 5,5 mM)
causará glicosilação de proteínas pertencentes à
estruturas de longa duração como o colágeno,
cristalino, mielina e as desoxi-ribonucleoproteínas
formando os complexos de Maillard

Estes sofrem modificações para ceto-aminas

secundárias, conhecidas como arranjos moleculares
de Amadori, que os torna estáveis.
GLICOSILAÇÃO = compostos de Maillard:
aldiminas ou cetiminas
 FRUTOSE

• absorção intestinal menos facilitada que a da

glicose
• Porém, este carboidrato escapa da ação da
insulina
• Por ser um açúcar cetônico, ela forma
compostos de Maillard e complexos de Amadori
mais estáveis e mais fáceis de se
transformarem em PFGA, que a própria glicose

acelera a formação dos PFGA, até mesmo em

animais não diabéticos.
(Levi B, Werman J. Long-term fructose consumption accelerates glycation and several age-related
variables in male rats. J. Nutr. 1998, 128: 1442-1449).
FRUTOSE consumida por períodos longos, acelera a formação dos
PFGA, até mesmo em animais não diabéticos (LEVI & WERMAN,1998)
Sua absorção intestinal é menos facilitada que a da glicose mas, seu
metabolismo escapa da ação da insulina (TRUSWELL et al., 1998),
• A formação endógena de AGEs envolve mecanismos do
“estresse carbonílico”, em que a oxidação de lipídios ou
de açúcares gera compostos dicarbonílicos
intermediários altamente reativos.

• Durante algumas das reações que levam à formação

de AGEs são geradas espécies reativas do oxigênio
(EROs), levando ao estresse oxidativo e com
consequente danos estruturais e funcionais às
macromoléculas.
• Concentração elevada de AGE
ATEROSCLEROSE
ESRESSE OXIDATIVO
INFLAMAÇÃO

COMPLICAÇÕES TARDIAS DO DM
retinopatia
nefropatia
neuropatia
aterosclerose
DADOS EXPERIMENTAIS: PAPEL DOS PFGA
(AGE) NAS COMPLICAÇÕES DO DIABETES
A injeção intramuscular de produtos finais de glicosilação avançada, em animais
hígidos, produz modificações morfológicas e fisiológicas semelhantes àquelas encontradas
no diabetes (BROWNLEE, 1994)

PFGA foram reconhecidos como agentes promotores das lesões celulares que
contribuem para o desenvolvimento das complicações secundárias da doença.
• QUAIS SÃO OS PRINCIPAIS PFGA ??
• N--carboximetil-lisina (AHMED et al., 1986)
• Pentosidina (SELL & MONNIER, 1989)
• Pirralinas (HAYASE et al., 1989)
• Imidazolona (KONISHI et al., 1994).

Além dos compostos citados, importantes efeitos foram

descritos como o intercruzamento das proteínas do
colágeno (IENAGA et al., 1996) e peptídios plasmáticos ditos
específicos da ação dos PFGA (MIYATA et al., 1998).
BIOQUÍMICA DOS PFGA
N-ε- Carboximetil-lisina

Lisina
N--carboximetil-lisina pode também ser formada por um
mecanismo alternativo que consiste na adição do glioxal (aldeído
oxálico), resultante da oxidação da glicose, com resíduos lisil das
proteínas.
 Formação da PENTOSIDINA
Formada por glicose, frutose, pentoses ou ácido ascórbico, que
reagem com os aminoácidos lisina e arginina (GRANDHEE & MONNIER, 1991)
 Formação da PENTOSIDINA

A biossíntese da pentosidina envolve oxidação

meio hiperglicêmico e, ao mesmo tempo, rico em oxigênio
juntamente com proteínas livres no plasma ou em células
sangüíneas e endoteliais que facilitam sua biossíntese.
 FORMAÇÃO DE PFGA
Ácido ascórbico (Vitamina C):
forma oxidada = 2 grupos carbonílicos
forma reduzida = diminui a glicosilação não
enzimática das albuminas do soro, do colágeno e
da hemoglobina, tanto in vitro quanto in vivo

Lindsay RM, Jamieson NSD, Walker SA, Mcguigan CC, Smith W, Baird JD. Tissue ascorbic acid and
polyol pathway metabolism in experimental diabetes. Diabetologia, 1998, 41: 516-523).
 ETIOLOGIA DAS COMPLICAÇÕES

transformação do colágeno gera compostos menos solúveis, menos

flexíveis e resistentes à ação de enzimas
ligações cruzadas nas fibras de diversos tipos de colágeno e
membranas basais (colágeno tipo IV) ajudam a explicar o decréscimo da
elasticidade dos capilares da retina, dos glomérulos renais e das
paredes dos vasos, tão característicos do envelhecimento e do diabetes
Schnider SL, Kohn RR. Effect of age and diabetes mellitus on the stability of collagen from human skin, tracheal
cartilage and dura mater. Exp. Gerontol. 1982, 17: 185-194
Ienaga K, Kakita H, Hochi T, Nakamura K, Nakazawa Y, Fukunaga Y, Aoki S, Hasegawa G, Tsutsumi Y, Kitagawa Y, Nakano K.
Crossline-like structure accumulates as a fluorescent advanced glycation end products in renal tissue of rats with diabetic
nephropathy. Proc. Jap. Acad. 1996, 72: 79-84.
PFGA modulam com intensidade e
freqüência variáveis funções celulares,
segundo três mecanismos interligados:
(a) alteração da transdução de sinais por
modificação de receptores membranáceos;

(b) ligação a receptores específicos e indução

da formação de diversos segundos
mensageiros;

(c) glicosilação de proteínas intracelulares, a

exemplo do DNA
(STEHOUWER & SCHAPER, 2016).
 COMPLICAÇÕES
• Alterações do Tecido Conjuntivo
• Permeabilidade de Membranas
• Nucleoproteinas
• Humor Vítreo (glicose sorbitol +
hidratação)
• Alteração Membrana do Nervo
(Inositol – Sorbitol)
• Transducção de Sinais
 Alterações na transdução de
sinais recebidos pela diferentes
células
produção de prostaglandinas
óxido nítrico
radicais livres
 PRINCIPAIS COMPLICAÇÕES
COLÁGENO
• formação de pontes de ligações cruzadas entre as
moléculas do colágeno, dentro da própria fibra.

(grupos químicos mais envolvidos: -amínicos das Lys dos feixes lineares da
estrutura secundária/ helicoidal, preferencialmente àqueles das
extremidades globulares/estrutura terciária).

decréscimo da elasticidade (capilares da retina, dos glomérulos

renais e das paredes dos vasos...)
Ienaga K, Kakita H, Hochi T, Nakamura K, Nakazawa Y, Fukunaga Y, Aoki S, Hasegawa G, Tsutsumi Y, Kitagawa Y, Nakano K. Crossline-like structure
accumulates as a fluorescent advanced glycation end products in renal tissue of rats with diabetic nephropathy. Proc. Jap. Acad. 1996, 72: 79-84.
 FORMAÇÃO DE ESPÉCIES
REATIVAS DE OXIGÊNIO
• A glicosilação das proteínas do colágenos
ativa enzimas relacionadas com a produção
E.R.O.

Oxidação de membranas (ácidos graxos

polinsaturados) peróxidos,
hidroperóxidos, molóxidos e malonaldeído.
 PFGA + RECEPTORES MEMBRANÁCEOS

síntese de IL-1 / TNF de necrose tumoral e do IGF

(macrófagos)

* aumentam a permeabilidade vascular e induzem

ao estado de pró-coagulação

* induzem a síntese do fator endotelial de

crescimento vascular (VEGF) que nos diabéticos é
responsável pela neovascularização da íris e da retina
(retinopatia diabética)

(Lu M, Kuroki M, Amano S, Tolentino M, Keough K, Kin I, Bucala R. Advanced glycation end products increase retinal
vascular endothelial growth factor expression. J. Clin. Invest. 1998, 6: 1219-1224)
AVALIAÇÃO CLÍNICA DA
GLICOSILAÇÃO
• glicosilaçao da
hemoglobina

• mensuração da
frutosamina
(glicosilação da
albumina)
Laes-haes.com.br/noticias/hemoglobina-glicosilada-ebram-metodo-enzimatico/.
REFERENCIAS
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Reis et al.,