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Análise

Desnutrição e tuberculose: a lacuna entre a investigação básica e os ensaios

clínicos

Norma A Téllez-Navarrete1, Lucero A Ramón-Luing1, Marcela Muñoz-Torrico2, Iván Armando Osuna-

Padilla3, Leslie Chávez-Galán1

1Laboratório de Inmunologia Integrativa, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratórias “Ismael Cosío Villegas”, Cidade do

México, México
2Clínica de Tuberculose, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratórias “Ismael Cosío Villegas”, Cidade do México,
México
3Clínica de Nutrição, Centro de Investigação em Doenças Infecciosas, Instituto Nacional de Enfermedades

Respiratórias “Ismael Cosío Villegas”, Cidade do México, México

Abstrato
Mycobacterium tuberculose(M.tb) é o agente causador da tuberculose (TB), uma doença infecciosa que causa inúmeras mortes em todo o mundo. A
desnutrição, o tabagismo, o abuso de álcool, a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e a diabetes são alguns dos factores de risco mais
importantes associados ao desenvolvimento da TB. Atualmente, é necessário realizar estudos sobre fatores de risco para estabelecer novas estratégias
eficazes e combater esta doença. A desnutrição foi estabelecida como um factor de risco há vários anos; embora existam evidências experimentais in vitro
que revelem a importância dos micronutrientes na ativação da resposta imune contra M.tb, as evidências de ensaios clínicos são controversas. Atualmente,
a avaliação nutricional é recomendada em todos os pacientes com TB no momento do diagnóstico. No entanto, não há evidências suficientes para indicar a
suplementação de micronutrientes como terapia adjuvante ou profilática para prevenir a depleção de micronutrientes. É necessário fortalecer a interação
entre pesquisa básica e clínica para realizar estudos que ajudem a estabelecer terapias adjuvantes para melhorar os resultados em pacientes com TB.
Nesta revisão, discutimos as evidências experimentais, fornecidas pela pesquisa básica, sobre micronutrientes no campo da TB. Porém, quando esses
estudos são aplicados a ensaios clínicos, os dados são inconsistentes, indicando que ainda faltam mecanismos para propor alternativas ao tratamento dos
pacientes com TB.

Palavras-chave:Desnutrição; tuberculose; latente; dieta; micronutrientes.

J Infect Dev Ctries2021; 15(3):310-319.doi:10.3855/jidc.12821

(Recebido em 15 de abril de 2020 – Aceito em 27 de julho de 2020)

Copyright © 2021 Téllez-Navarretee outros. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob a Licença Creative Commons Attribution, que permite uso, distribuição e
reprodução irrestrita em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.

Introdução rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol por dois meses,

A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa causada
principalmente pelo baciloMycobacterium tuberculose (M.tb);
embora uma baixa frequência de casos de TB seja causada por
Mycobacterium bovis, geralmente através de contato próximo
com animais infectados [1]. A Organização Mundial da Saúde
(OMS) estimou que em 2018 havia 10 milhões de pacientes com
TB e 1,2 milhões de mortes por TB. Alguns fatores de risco
associados ao desenvolvimento da TB são a coinfecção pelo vírus
da imunodeficiência humana (HIV), a desnutrição, o tabagismo, o
diabetes mellitus (DM) e o alcoolismo. Estima-se que 2,3 milhões
de casos de TB foram atribuídos à desnutrição, valor superior
aos atribuídos ao VIH (0,81 milhões) e DM (0,36 milhões);
portanto, os esforços nacionais devem ser priorizados para
identificar os pacientes com TB e reduzir a incidência da TB [2]. O
tratamento da TB depende da suscetibilidade das cepas de M.tb
aos medicamentos. Os medicamentos anti-TB de primeira linha
em casos suscetíveis são
seguidos de isoniazida e rifampicina por quatro meses, entretanto,
quando a cepa M.tb é resistente à rifampicina e isoniazida (MDR-TB),
medicamentos de segunda linha são necessários e administrados
para 18 a 20 meses, e esses medicamentos apresentam mais
toxicidade em comparação com a tuberculose suscetível a
medicamentos [3]. A forma predominante é a TB susceptível (10
milhões em todo o mundo), mas infelizmente, tomando como
referência os dados da OMS, em 2018 estimou-se que cerca de meio
milhão de pessoas em todo o mundo desenvolveram TB resistente à
rifampicina e resistente tanto à rifampicina como à isoniazida, daí a
TB resistente forma está em constante crescimento [2].
Curiosamente, a desnutrição em pacientes com TB-MR está
associada a uma taxa de mortalidade mais elevada [4]. Considerando
o número de casos de TB e a incidência da doença, é urgente
encontrar novas estratégias e terapias para encurtar e optimizar o
tratamento da TB (especialmente na MDR),
Téllez-Navarretee outros. –Desnutrição e tuberculose J Infect Dev Ctries2021; 15(3):310-319.

e não menos importante é reduzir o risco de reativação na mostrando que a prevalência da desnutrição está
TB latente. Após a chegada do M.tb ao pulmão, o hospedeiro aumentando lentamente [13]. Tomando dados do relatório
ativa uma resposta imunológica para evitar a doença, mas é anterior, mostramos na Tabela 1 o número de pessoas
insuficiente para eliminar o bacilo. Principalmente, as subnutridas no mundo durante 2017 e 2018. Esta informação
pessoas mantêm um estado de infecção latente (TB latente) fornece uma visão geral do grave problema da desnutrição
durante a vida. Os dados da OMS indicam que 1,7 mil em todo o mundo. No México, os relatórios epidemiológicos
milhões de pessoas em todo o mundo têm TB latente e 5– são alarmantes porque 54% dos mexicanos vivem na
15% delas sofrerão reativação da TB [5]. Os principais fatores pobreza e 9,4 milhões na pobreza extrema;
associados à reativação da TB são infecção pelo HIV, terapia conseqüentemente, são mais suscetíveis à desnutrição. Em
com fator de necrose tumoral (TNF), terapia com silicose, DM 2017, o Fundo das Nações Unidas para a Infância informou
e desnutrição [6-9]. Macro e micronutrientes são essenciais que 51% das crianças no México vivem na pobreza e 2 em
para melhorar a resposta imunológica contra vários cada dez crianças com menos de 5 anos estão desnutridas
patógenos, incluindo M.tb. Contudo, o mecanismo molecular [14,15]. O principal objetivo desta revisão é discutir as
pelo qual o estado nutricional desencadeia a resposta imune evidências experimentais geradas a partir de ambosem vitro
não foi totalmente elucidado. A desnutrição é um estado de ena Vivo modelos, onde é demonstrada a relevância dos
nutrição caracterizado pela deficiência de nutrientes. A micronutrientes na resposta imune antimicobacteriana e
apresentação clínica da desnutrição é diversa e diferentes como ela contrasta com as evidências de ensaios clínicos.
critérios de diagnóstico são relatados na literatura [10-12]. Este conhecimento é essencial para alcançar a erradicação
Nesta revisão, a desnutrição refere-se a uma condição que da TB, principalmente nos países em desenvolvimento, onde
inclui emaciação (baixa relação peso/altura), índice de massa existe uma percentagem significativa de pessoas que estão
corporal (IMC, kg/m2) < 18,5 em adultos e deficiências de em risco de desenvolver TB devido à desnutrição.
micronutrientes. Em 2019, o relatório sobre o Estado da
Segurança Alimentar e Nutricional no Mundo mostrou uma
estimativa de 821,6 milhões de pessoas com fome (uma em Resposta imunológica: da infecção primária à tuberculose latente
cada nove pessoas no mundo), distribuídas principalmente M.tb entra no hospedeiro através do trato respiratório. Uma vez
em 513,9 milhões na Ásia, 256,1 milhões em África e 42,5 no alvéolo, o bacilo é fagocitado pelo macrófago alveolar.
milhões. na América Latina e no Caribe, portanto, o novo Este processo é mediado por receptores, como a dectina
relatório, em comparação com o relatório anterior, é 1 ou 2, a lectina do tipo C indutível por macrófagos
(Mincle), a não-integrina de captura de ICAM-3 específica
de células dendríticas (DC-SIGN) e o receptor de manose
Tabela 1.Pessoas subnutridas no mundo durante 2017 e [16-18] . Uma vez no citoplasma, M.tb pode ativar
2018.
mecanismos de evasão da resposta imune; um dos mais
Mundo 2017 2018
úteis é a inibição da fusão do fagossomo com os
África 248,6 256,1
lisossomos para promover sua sobrevivência intracelular
Norte da África 16,5 17,0
África Subsaariana 232,1 239,1 mesmo sob condições hostis [19]. Os monócitos
África Oriental 129,8 133,1 circulantes foram estabelecidos como o principal
África Central 43,2 44,6 precursor do macrófago alveolar. Foi descoberto
África do Sul 5.4 5.3 anteriormente que monócitos de pacientes com TB
África Ocidental 53,7 56,1 apresentam danos mitocondriais e são mais suscetíveis à
Ásia 512.4 513,9 morte celular, sugerindo que essas células podem dar
Ásia Central 4,0 4.1 origem a macrófagos não funcionais [20,21].
Ásia Oriental 138,1 137,0
No parênquima pulmonar, M.tb induz o recrutamento de
Sudeste Asiático 61.1 60,6
células imunes no local da infecção para formar uma estrutura
Sul da Ásia 276,4 278,5
Ásia Ocidental 32,7 33,7 celular altamente organizada chamada granuloma, onde cada
Ásia Ocidental e Norte da África 49,2 50,6 subpopulação celular possui funções específicas. Por exemplo,
América Latina e Caribe Caribe 41,7 42,5 células dendríticas e macrófagos transportam os bacilos para os
7.7 7,8 gânglios linfáticos para ativar a resposta imune adaptativa [22].
América latina 34,0 34,7 Os monócitos migram dos vasos sanguíneos para o pulmão
América Central 10.7 11,0 principalmente por sinalização dependente de CCL2; eles são
América do Sul 23.2 23,7
diferenciados em macrófagos e células especializadas, como
Oceânia 2,5 2.6
células epitelióides e células gigantes multinucleadas (Figura 1A)
O número indica milhões de pessoas famintas no mundo durante os anos
de 2017 e 2018, e os dados são distribuídos por região e sub-região. [23]. Entretanto, o bacilo pode liberar

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Téllez-Navarretee outros. –Desnutrição e tuberculose J Infect Dev Ctries2021; 15(3):310-319.

fatores de virulência no granuloma para limitar a diferenciação
celular. Por exemplo, nosso grupo demonstrou que o
lipoarabinomanano (LAM), um glicolipídeo inserido na parede
celular micobacteriana, induz a diferenciação de monócitos em
macrófagos imaturos que são incapazes de restringir o
crescimento micobacteriano [24]. Uma vez fagocitado e
degradado o bacilo, os peptídeos são apresentados através de
moléculas especializadas para ativar os linfócitos T,
posteriormente, as células T secretam citocinas e quimiocinas
que são necessárias para ativar e recrutar outras populações
celulares (Figura 1B). O granuloma possui um centro caseoso
rico em lipídeos e eicosanóides (p. ex., leucotrieno B4), peptídeos
antimicrobianos (p. ex., catelicidinas), espécies reativas de
oxigênio e quantidades residuais de bacilos. Além disso,
enquanto no centro do granuloma predominam as proteínas
pró-inflamatórias, na periferia, as proteínas anti-inflamatórias
são
predominam, sugerindo que mecanismos imunológicos
coexistem para regular a estrutura do granuloma [25]. Ao
redor do centro do granuloma, existem camadas de
células mieloides e linfócitos T e B, que são recrutados
principalmente pelo machado de quimiocina CXCL9-
CXCL11 / CXCR3 e CXCL13 / CXCR5 (Figura 1C) (26). As
células T CD4+ produzem TNF e IFNγ, que são citocinas
que promovem e mantêm a formação de granuloma,
enquanto os linfócitos B e as células T reguladoras (Treg)
produzem IL-10 e TGF-β para induzir a regulação negativa
da resposta imune [27,28 ]. Curiosamente, foi relatado
que cada granuloma, mesmo do mesmo hospedeiro, se
comporta de forma independente, com variabilidades na
proteção e controle de micobactérias [29]. A
complexidade na dinâmica da formação do granuloma
ainda mantém diversas questões em aberto, e esclarecê-
las proporcionaria valor inestimável

Figura 1.Resposta imune e formação de granuloma durante infecção por M.tb.

Após a entrada do bacilo no parênquima pulmonar: (A) Tem contato com células do sistema imune inato localizadas no local da infecção, que liberam diversas quimiocinas,
como a CCL2. Os monócitos pró-inflamatórios da corrente sanguínea expressam o CCR2 e realizam um processo de extravasamento em resposta ao CCL2. Os monócitos
diferenciam-se em macrófagos e, posteriormente, alguns deles darão origem a outras células especializadas, como macrófagos espumosos ou células gigantes multinucleadas.
(B) Os macrófagos degradam o bacilo e apresentam antígenos micobacterianos às células T CD4+, que se diferenciam principalmente de um perfil pró-inflamatório Th1. As
células T CD4+ produzem principalmente IFNγ, TNF e IL1β e ajudam a recrutar mais populações celulares. (C) Finalmente, forma-se uma estrutura celular altamente organizada
conhecida como granuloma, que possui um centro de origem rico em espécies reativas de oxigênio, lipídios, eicosanóides e uma quantidade residual de bacilos. Este é cercado
por macrófagos não infectados (que limitam o crescimento de micobactérias e contribuem para a secreção de citocinas) e macrófagos espumosos (que acumulam lipídios e
perdem sua capacidade fagocítica). Finalmente, existem várias camadas de células linfóides (subpopulações de linfócitos T, B e NK) que liberam quimiocinas e citocinas pró-
inflamatórias, como o TNF, principal citocina que mantém a estrutura do granuloma. Há também a presença de células reguladoras produtoras de IL-10 e TGFβ. A figura foi
feita usando o software BioRender.

312
Téllez-Navarretee outros. –Desnutrição e tuberculose
informações para o desenvolvimento de terapias que
visem manter a estrutura do granuloma e evitar a
reativação da TB.
Resposta imunitária: da TB latente à TB activa
A integridade do granuloma pode ser prejudicada em
resposta ao aumento da carga bacilar no centro caseoso ou
a imunodeficiências no hospedeiro, que promovem a
disseminação da TB e, conseqüentemente, de uma TB ativa
[30]. M.tb induz a morte dos macrófagos infectados
principalmente por necrose, favorecendo a liberação do
bacilo no parênquima pulmonar [31]. A reativação da TB está
relacionada a fatores de imunossupressão no hospedeiro,
como infecção pelo HIV, desnutrição e uso de terapia anti-
TNF (Figura 2 AC). O TNF é um dos reguladores centrais da
resposta imune nas infecções micobacterianas, não apenas
do ponto de vista de sua função pró-inflamatória clássica,
mas também, a forma transmembrana do TNF é
indispensável na ativação de células supressoras e no
controle de processos inflamatórios exacerbados [32-34]. Os
lipídios também foram descritos como um dos principais
atores na reativação da TB porque o M.tb utiliza o colesterol
do hospedeiro e os corpos lipídicos do macrófago espumoso
para manter a infecção crônica [35]. Estudos epidemiológicos
indicam que a desnutrição é um dos fatores de risco mais
importantes para a reativação da TB. No entanto, as
alterações específicas no
Figura 2.Fatores associados à reativação deM. tuberculoseinfecção.
(A) Na infecção primária por M.tb, uma resposta imune eficiente é ativada, um granuloma é formado para controle da infecção e, consequentemente, é gerado um estado
latente de TB. (B) A presença de fatores, como terapia anti-TNF, infecção pelo HIV e desnutrição, afeta a resposta imunológica que limita o crescimento bacteriano. (C) A
alteração da resposta imune perturba o granuloma e favorece a disseminação do bacilo M.tb. A figura foi feita usando o software BioRender.
J Infect Dev Ctries2021; 15(3):310-319.
granuloma induzido pela desnutrição não foram
completamente esclarecidos. Rahman et al. mostraram que
lesões granulomatosas de pacientes com TB pulmonar
crônica com deficiência de vitamina D apresentavam níveis
reduzidos de peptídeos antimicrobianos, como as
catelicidinas (LL-37), em comparação com lesões distais do
parênquima pulmonar, sugerindo que a deficiência de
vitamina compromete uma resposta imune celular adequada
especificamente em lesões granulomatosas [36].
Desnutrição e tuberculose
Os micronutrientes são elementos essenciais da dieta,
necessários para vários processos fisiológicos, como
produção de energia, respostas imunológicas e outras
funções. Os micronutrientes mais estudados no contexto da
TB são a vitamina A, a vitamina D e o zinco. Nesta revisão,
discutimos as evidências experimentais que levaram a
ensaios clínicos sobre esses micronutrientes. Os pacientes
com TB frequentemente apresentam perda de peso ou estão
desnutridos devido à ingestão insuficiente de proteínas,
catabolismo muscular induzido pela inflamação durante a
infecção e sintomas gastrointestinais induzidos por proteínas
de fase aguda, como níveis elevados de TNF [37]. As
concentrações ideais de micronutrientes são críticas porque
as baixas concentrações de vitamina A e D em pacientes
HIV+ foram associadas a um risco aumentado (2,6–4,3 vezes)
de desenvolver TB [38].
313
Téllez-Navarretee outros. –Desnutrição e tuberculose
Vitamina A
A vitamina A é obtida da dieta na forma detrans-retinol
(ATR), ésteres de retinol ou β-caroteno. O retinol circula no
sangue, formando um complexo com a proteína de ligação
ao retinol e a transtirretina. O ATR é esterificado e
armazenado no fígado, e o retinol e o β-caroteno são
oxidados a todos-trans-retinal nos tecidos pela ação das
álcool desidrogenases. Então, o retinal é oxidado a
totalmente trans-ácido retinóico (AR) pelas desidrogenases
retinais, que é o metabólito ativo da vitamina A [39]. A
vitamina A promove funções imunológicas, aumenta a
secreção de IL-2 e, consequentemente, a proliferação de
células T e, dependendo das condições do microambiente,
pode aumentar ou suprimir a proliferação de linfócitos B
[40]. Além disso, foi demonstrado que estímulos
inflamatórios, como o TNF, estimulam a AR a aumentar a
maturação das células dendríticas e a capacidade de
apresentação de antígenos [41]. No contexto da TB, as
evidências deem vitroestudos mostraram que a AR é
necessária para monócitos ou macrófagos infectados para
mediar mecanismos antimicrobianos através de uma via
dependente de NPC2 e, sob essa condição, o colesterol
celular diminui e melhora a atividade antimicrobiana [42].
Anteriormente, um modelo animal mostrou que a
hipercolesterolemia aumenta a suscetibilidade à infecção por
M.tb devido à indução de uma resposta proliferativa fraca e à
ativação retardada de respostas adaptativas [43]. Uma maior
capacidade de produzir óxido nítrico para evitar a
sobrevivência intracelular de M.tb foi demonstrada em um
em vitroestudo utilizando macrófagos humanos (linhagem
celular U937) estimulados com AR antes da infecção por M.tb
[44]. Em umna Vivomodelo, foi sugerido o uso da AR como
agente terapêutico; Ratos infectados com M.t que receberam
AR apresentaram menor gravidade da histopatologia da TB e
diminuíram o número de unidades formadoras de colônias, e
seus macrófagos alveolares secretaram altos níveis de TNF e
IL-1β [45].
Vitamina D
A vitamina D é obtida como vitamina D2
(ergocalciferol) ou D3(colecalciferol). D2é consumido
na dieta, mas menos de 0,1% é metabolizado,
enquanto D3é produzida por fotólise e ativada no
fígado via 25-hidroxilase em 25-hidroxivitamina D e,
como via secundária, a 25-hidroxivitamina D é
lisada no rim via 1-hidroxilase na forma ativa 1α25-
di-hidroxivitamina D3(1,25(OH)2D)-calcitriol. Assim, a
vitamina D liga-se ao receptor de vitamina D (VDR) e
regula a expressão de genes relacionados à
ativação de respostas imunes [46].
Há evidências crescentes sobre o papel da vitamina D
na TB. Estudos foram realizados em animais
J Infect Dev Ctries2021; 15(3):310-319.
modelos eem vitro. Um modelo murino de TB mostrou que a
interação VDR/vitamina D induz a síntese de catelicidina
(LL-37) e aumenta a taxa de mortalidade [47]. Também foi
sugerido que D3o tratamento promove a diferenciação de
monócitos para macrófagos e aumenta a fagocitose
mediada pelo receptor de manose [48]. Outros estudos
sugerem que o tratamento com D3aumenta a autofagia de
forma dependente do LL-37 e promove processos
linfoproliferativos (49). In vitro, ao adicionar vitamina D a
culturas de células de indivíduos com deficiência sérica, os
níveis de expressão de peptídeos antimicrobianos foram
aumentados e a fusão de fagossoma/lisossomo em
macrófagos infectados foi melhorada [50]. Estudos
experimentais sugeriram que a vitamina D também tem
implicações na regulação da imunidade adaptativa; a
estimulação de células com vitamina D e antígenos
micobacterianos promove a diferenciação em células Treg e
diminui os níveis de quimiocinas, sugerindo que regula
processos inflamatórios exacerbados [51]. Também pode
regular o processo inflamatório regulando o gene Cdx2AA
nas células T e inibir a diferenciação das células Th17 através
do NFκB [52,53].
Zinco
O zinco desempenha um papel vital na estrutura e função
das proteínas; aproximadamente 10% das proteínas se ligam ao
zinco, incluindo citocinas, fatores de transcrição e enzimas. Em
modelos animais, foi demonstrado que a deficiência de zinco
causa atrofia do timo e linfopenia com risco aumentado de
infecções [54]. Numerosos estudos sugerem que o zinco é
essencial para a homeostase e o funcionamento do sistema
imunológico; sua deficiência diminui a atividade fagocítica dos
macrófagos, bem como sua capacidade de reciclar nutrientes e
se defender contra patógenos intracelulares [55]. Não é
surpreendente que a deficiência de zinco esteja associada a
respostas imunes prejudicadas contra a infecção por M.tb. Foi
relatado que o acúmulo de zinco nos fagossomas é necessário
para encurtar a vida útil dos patógenos fagocíticos (56). As
proteínas transportadoras de zinco (Zrt) são responsáveis pela
biodistribuição do zinco. Existem vários grupos dessas proteínas,
e as proteínas semelhantes a Zrt/Irt (ZIPs) são um deles. Durante
infecções in vitro com M.tb, observou-se que os padrões de
expressão de vários ZIPs mudavam; por exemplo, os níveis de
expressão de ZIP10 e ZIP8 diminuem e aumentam,
respectivamente, indicando que M.tb altera a homeostase do
zinco [57]. Pacientes com TB ativa e TB-MDR apresentam níveis
baixos de zinco no momento do diagnóstico, mas o nível de
zinco aumenta após o tratamento anti-TB [58,59]. Esta alteração
na homeostase do zinco é parcialmente explicada como uma
estratégia do hospedeiro contra o patógeno; No entanto, o
314
Téllez-Navarretee outros. –Desnutrição e tuberculose
O mecanismo pelo qual o zinco funciona no controle do M.tb não
foi totalmente elucidado.
Estudos clínicos utilizando suplementos de micronutrientes na TB
A investigação básica mostrou a importância dos
micronutrientes no sistema imunitário e o seu papel nas
infecções, e foram realizados numerosos ensaios clínicos
para avaliar o efeito da suplementação de
micronutrientes em indivíduos em risco e naqueles com
TB activa. Surpreendentemente, embora os dados
obtidosem vitroou modelos animais mostram a
relevância dos micronutrientes na resposta imune
antimicobacteriana, não há evidências confiáveis de
estudos clínicos para recomendar estratégias de
suplementação como terapia adjuvante para TB e é
necessária mais pesquisa clínica para elucidar os
mecanismos moleculares que permanecem obscuros.
Vitamina A e Zinco como terapia adjuvante na tuberculose
Num estudo em pacientes com TB, um suplemento diário de
multivitaminas (A, B, C, E e selênio) diminui o risco de recaída
precoce (45%) e em pacientes HIV+TB, o aumento da contagem
de células T CD4+ melhora a neuropatia periférica [60]. Num
outro estudo em pacientes com TB, a suplementação de
vitamina A e zinco promoveu a conversão do escarro apenas nas
primeiras quatro semanas, sem diferenças dentro de dois meses
[61]. Os suplementos de zinco durante o tratamento anti-TB em
crianças não mostraram melhorias no resultado radiológico ou
no ganho de peso [62]. Em pacientes com TB do México, a
suplementação de vitamina A e zinco em 3 meses aumentou as
concentrações de TNF e IFNγ e diminuiu os níveis de IL-10 [63].
Vitamina D como terapia adjuvante na tuberculose
Embora tenham sido publicados estudos há mais de
uma década que associam a deficiência de vitamina D a um
risco aumentado (até cinco vezes mais) de desenvolver TB
em indivíduos com TB latente, alguns estudos atuais não
apoiaram tal conclusão. Nenhum benefício clínico foi
demonstrado em revisões sistemáticas em pacientes com TB
ativa ou pacientes infectados pelo HIV [64,65].
Um estudo que analisou o efeito da suplementação
de vitamina D em pacientes com TB e pacientes HIV + TB
não mostrou diferença na mortalidade [66]. No entanto,
em outros estudos envolvendo pacientes com TB que
receberam 2,5 mg de vitamina D, o tempo médio de
conversão da cultura foi menor no grupo que recebeu
vitamina D do que no grupo que não recebeu [67]. Além
disso, no SUCCINCT (Estudo Colecalciferol Suplementar
na recuperação da tuberculose), os pacientes com TB
receberam 600.000 UI de vitamina D por via
intramuscular às 0 e 4 semanas após o tratamento, e
J Infect Dev Ctries2021; 15(3):310-319.
constatou-se que em indivíduos com deficiência basal
deste micronutriente e que receberam o suplemento, as
melhorias clínicas e radiológicas foram significativamente
aceleradas. Um aumento nos níveis de IFNγ pós-estímulo
também foi observadoem vitrocom ESAT-6 e CFP-10 [68].
Em outro estudo em pacientes com polimorfismo TaqI tt
do receptor de vitamina D do genótipo, que receberam
altas doses de vitamina D durante a fase intensiva do
tratamento, a conversão da cultura foi acelerada e a
contagem de linfócitos e monócitos aumentou em oito
semanas [69] . Alguns ensaios clínicos analisaram o efeito
da suplementação em diferentes dosagens e horários de
administração.
Novos estudos foram desenhados e recentemente um
relatório avaliou a eficácia suplementar da vitamina D3para
reduzir a incidência e mortalidade de TB pulmonar em
pacientes coinfectados com HIV, este estudo foi denominado
Trial of Vitamins-4 (ToV4), os pacientes foram recrutados
entre 2014 e 2017, mas seus resultados sugeriram que não
houve diferença entre vitamina D3e grupos placebo. [70]. Um
estudo clínico de fase II está sendo realizado na África do Sul
e tem como objetivo estabelecer uma redução do tempo de
tratamento anti-TB usando múltiplas terapias adjuvantes
contra TB dirigidas ao hospedeiro, e uma delas é uma
intervenção experimental com vitamina D3[71]. Existe um
estudo recente chamado ResolveD-TB, que determinará se a
vitamina D3tem o potencial de prevenir a tuberculose
recorrente. Um suplemento dietético com vitamina D3foi
administrado a pacientes que terminaram o tratamento anti-
TB e tinham inflamação crônica no pulmão, que foi
detectável por tomografia por emissão de pósitrons (PET)
[72]. Poucos estudos avaliaram a vitamina D como profilaxia
para o desenvolvimento da TB, e alguns estudos sugerem
que em grupos de risco, os níveis de vitamina D devem ser
quantificados, e as doenças subjacentes que causam a sua
deficiência, como a doença de Crohn, devem ser
consideradas [73] . Na África do Sul, foi demonstrado que o
número de casos de deficiência de vitamina D em pacientes
com VIH aumenta no Inverno. No entanto, quando os
pacientes receberam doses de 50.000 UI de colecalciferol
durante seis semanas, observou-se que a contagem de
leucócitos aumentou [74]. Estas linhas de evidência e a
estreita relação observada entre a deficiência de
micronutrientes, a infecção pelo HIV e o desenvolvimento da
TB devem ser consideradas mais pesquisas sobre o uso da
vitamina D como terapia adjuvante para profilaxia em
grupos de risco.
Perspectivas
Existem extensas evidências sobre o papel da desnutrição
na infecção por M.tb e naem vitroensaios sobre o envolvimento
de micronutrientes para fortalecer o sistema imunológico
315
Téllez-Navarretee outros. –Desnutrição e tuberculose
sistema. No entanto, faltam evidências fortes sobre o uso de
suplementos nutricionais em ensaios clínicos. Estudos
experimentaisem vitroou os modelos animais não
esclareceram suficientemente as vias de ativação celular
envolvidas na resposta aos micronutrientes. Ainda é
necessária a busca por novos conhecimentos que reforcem a
relevância do uso de micronutrientes em ensaios clínicos, a
fim de desenvolver intervenções clínicas que ajudem os
pacientes com TB a melhorar sua qualidade de vida. Mesmo
dentro da pesquisa básica, poucos modelos permitem o
estudo da relação entre deficiência de micronutrientes e
infecção por M.tb, mostrando a necessidade de
desenvolvimento de modelos mais precisos para encontrar
terapias adjuvantes que agilizem a eliminação do patógeno.
A investigação recente centra-se no estudo dos
micronutrientes na perspetiva da manutenção de uma
microbiota intestinal saudável, não só para avaliar a
absorção adequada de micronutrientes, mas também para
propor que a microbiota intestinal é essencial para manter a
homeostase do sistema imunitário. O estado de desnutrição
também afecta a resposta aos medicamentos anti-TB e está
associado a um risco aumentado de recaídas da doença. Nos
países em desenvolvimento, o estado nutricional é relevante
porque números significativos de casos de TB são atribuíveis
à subnutrição, liderando os países: Índia, Paquistão, China,
Filipinas e Indonésia. Já na região das Américas, os primeiros
países com casos de TB associados à desnutrição são: Haiti,
Peru, Brasil, Bolívia e Venezuela [2]. Na população latino-
americana, poucos ensaios clínicos avaliam o impacto da
desnutrição na tuberculose. Por enquanto, a OMS
recomenda uma avaliação do estado nutricional inicial em
todos os pacientes com TB e uma avaliação do ganho de
peso pós-tratamento, portanto os pacientes com TB devem
ter uma dieta adequada com macro e micronutrientes, e se
esta dieta não for garantida, suplementos podem ser
fornecidos para eles. Surpreendentemente, as doses dos
suplementos juntamente com o tempo de tratamento ainda
não foram padronizadas, reforçando a necessidade urgente
de elucidar as quantidades ideais de cada micronutriente e
quando iniciar a suplementação. Hoje em dia, o tratamento
da TB deve ser uma abordagem abrangente, não apenas
buscando a cura bacteriológica, mas também focando no
manejo nutricional, psicológico e avaliação de sequelas
pulmonares [75]. Portanto, sugerimos que os Programas
Nacionais de TB vão além de apenas fornecer um tratamento
farmacêutico; estes programas devem avaliar as deficiências
nutricionais para fornecer uma suplementação nutricional
adequada aos pacientes com TB, a fim de melhorar a
qualidade de vida e os resultados do tratamento.
J Infect Dev Ctries2021; 15(3):310-319.
Contribuições dos autores
NATN e LCG conceberam a ideia original. NATN e LARM
escreveram o manuscrito, NATN fez as figuras, MMT e IAOP
forneceram uma leitura crítica do manuscrito, LCG desenhou
e supervisionou o manuscrito.
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autor correspondente
Leslie Chávez-Galán, PhD
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratórias “Ismael Cosio
Villegas”
Calzada de Tlalpan 4502 Col. Seção XVI
Cidade do México. México. CP. 14080
Tel: +52(55)14745027 Ext. 5270 E-
mail: lchavez_galan@iner.gob.mx
Conflito de interesses:Nenhum conflito de interesses é declarado.
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