HISTAMINA E AGENTES ANTI-HISTAMNICOS HISTAMINA

N3 4
2 1 5

Histamina = 5-imidazoletilamina

N H

CH2CH2NH2 Tautmero N1-H

Obtida por sntese em 1907 por WINDAUS e VOGT

Molcula neutra predomina o tautmero N1-H

FUNO BIOLGICA descoberta em 1910, depois de isolada por BARGER e DALE do esporo de centeio
DALE e LAIDLAW em 1910 e 1911

H N3 4
2 1 5 2 1

CH2CH2NH3

Tautmero N3-H
pH = 7 (ction monovalente) predomina o tautmero N3-H

comprovaram sua importncia em diversos processos fisiolgicos, evidenciando sua CAPACIDADE DE ESTIMULAR a CONTRAO de DIVERSOS MSCULOS LISOS e produzir intensa VASODILATAO em animais

 Em 1927, BEST, DALE, DUDLEY e THORPE isolaram a histamina de tecidos: heptico e pulmonar frescos, evidenciando sua ocorrncia natural
Na mesma poca, LEWIS e cols. demonstraram que UMA CERTA SUBSTNCIA H era LIBERADA DE CLULAS DA PELE por estmulos nocivos que incluam a REAO ANTGENO ANTICORPO

O prprio DALE em 1929 defendeu a hiptese de que a SUBSTNCIA H SERIA A HISTAMINA Demonstrou que uma REAO ANAFILTICA LOCAL (Tipo I) resultava da REAO ANTGENO ANTICORPO NO TECIDO SENSIBILIZADO e

que a HISTAMINA poderia estar envolvida nesta reao.

REAES DO TIPO I (OU DE HIPERSENSIBILIDADE): IMEDIATA OU TARDIA, podem ser desencadeadas por uma combinao de eventos:

Plen de gramneas Produtos de caros mortos Certas substncias alimentares Alguns frmacos Agentes fsicos: calor ou frio

Desencadeiam a produo de anticorpos do tipo IgE

Contato subseqente com o mesmo material PROVOCA LIBERAO DE HISTAMINA e enzimas vasoativas

Que se fixam aos mastcitos nos vasos e aos eosinfilos no pulmo

Produzindo efeitos localizados (FEBRE DO FENO; ASMA BRNQUICA; URTICRIA) ou generalizados: CHOQUE ANAFILTICO

 As evidncias de que a histamina ATUAVA EM PELO MENOS DOIS RECEPTORES surgiram quando VRIOS AGONISTAS DA HISTAMINA FALHARAM EM REPRODUZIR TODAS AS SUAS AES

Com a introduo por BOVET et al na dcada de 1930 dos PRIMEIROS ANTI-HISTAMNICOS (H1), ficou claro que havia pelo menos DOIS TIPOS DE RECEPTORES (H1 e H2) para a histamina,

pois DETERMINADAS AES DA HISTAMINA (produo de suco gstrico por ex.) NO ERAM ANTAGONIZADAS POR ESTES ANTI-HISTAMNICOS H1.

Em 1983 ARRANG et al forneceram evidncias sobre a existncia de um TERCEIRO RECEPTOR (H3) para a histamina

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS DA HISTAMINA

Causa VASODILATAO DAS VNULAS PS-CAPILARES podendo torn-las permeveis a fludos e protenas plasmticas que extravasando, acarreta EDEMA (receptores H1)

Estimula a CONTRAO DA MUSCULATURA LISA DE DIVERSOS RGOS tais como intestino, brnquios, tero e vasos (receptores H1)

Estimula a SECREO DO SUCO GSTRICO PELO ESTMAGO (lcera) (receptores H2)

ACELERA OS BATIMENTOS CARDACOS (receptores H2)

DILATA OS VASOS SANGUNEOS CEREBRAIS (dor de cabea)

Est implicada nos FENMENOS ALRGICOS E NO CHOQUE ANAFILTICO (receptores H1)

ANTAGONISTAS DA HISTAMINA
Os efeitos da histamina liberada podem ser minimizados de diversas maneiras:

1.

ANTAGONISTAS FISIOLGICOS (Uso de adrenalina no choque anafiltico)

2. ANTAGONISTAS DA HISTAMINA NOS RECEPTORES H1; H2 e H3

RECEPTORES HISTAMNICOS
RECEPTORES
H1

DISTRIBUIO
Msculo liso Endotlio Crebro Mucosa gstrica Msculo cardaco Mastcitos Crebro Pr-sinpticos: Crebro Plexo mioentrico

ANTAGONISTAS
Anti-histamnicos clssicos

H2

Cimetidina, Ranitidina

H3

Tioperamida Iodofenpropit (usados como ferramentas de pesquisa)

INTERAO DA HISTAMINA E AGONISTAS NOS RECEPTORES H1 E H2

CH2 NHRR' CH2 N Cadeia flexvel

REA para agonistas no SAR para agonistas no receptor H1 receptor H1

HN CH2 N

CH2 NHRR'

Cadeia flexvel REA para agonistas no SAR para agonistas no receptor H2

receptor H2

TOPOGRAFIA DOS RECEPTORES

Receptor H1

Receptor H2

Interaes de ligao da histamina nos receptores H1 e H2

ANTAGONISTAS DA HISTAMINA NOS RECEPTORES H1

Introduzidos por BOVET e colaboradores na dcada de 1930 So conhecidos tambm como ANTIHISTAMNICOS H1 (clssicos, antialrgicos ou de primeira gerao) So responsveis por ANTAGONIZAR AS AES VASCULARES DA HISTAMINA

Os RECEPTORES H1 da histamina esto principalmente ENVOLVIDOS COM PROCESSOS ALRGICOS E INFLAMATRIOS (Rang, 2001, pg. 173-176).

RELAO ESTRUTURA QUMICA E ATIVIDADE BIOLGICA (SAR OU REA) NO RECEPTOR H1

R X CH2 CH2 NH R'

R" R"'

Nitrognio terminal deve apresentar-se CARREGADO POSITIVAMENTE com pelo menos UM PRTON LIGADO. Sais de amnio quaternrio so menos ativos; DERIVADOS DIMETLICOS (R; R) possuem ATIVIDADE MAIS INTENSA;

CADEIA ALQULICA entre o ction e o anel heteroaromtico DEVE SER FLEXVEL;

CADEIA ALQULICA entre X e N, para atividade tima, DEVE POSSUIR 2 TOMOS DE CARBONO;

RELAO ESTRUTURA QUMICA E ATIVIDADE BIOLGICA (SAR OU REA) NO RECEPTOR H1

R X CH2 CH2 NH R'

R" R"'

O ANEL HETEROAROMTICO (R; R) NO PRECISA SER IMIDAZLICO; ATIVIDADE TIMA obtida quando R e R SO AROMTICOS; A introduo de GRUPOS COM EFEITO INDUTIVO -I na posio para da fenila R, ACENTUA A POTNCIA;

AES FARMACOLGICAS DOS ANTI-HISTAMNICOS H1

Esto ligadas ao BLOQUEIO DE DETERMINADAS AES DA HISTAMINA no receptor H1

DIMINUEM A CONTRAO INDUZIDA pela histamina na musculatura lisa de brnquios, intestino e tero; INIBEM O BRONCOESPASMO induzido pela histamina na cobaia in vivo, porm, no ser humano so de POUCO VALOR no BRONCOESPASMO ALRGICO;

REDUZEM O AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR causado pela histamina, portanto so teis nos processos alrgicos e inflamatrios.

Algumas aes desses frmacos NO ESTO RELACIONADAS AO BLOQUEIO DOS RECEPTORES H1 Podem ser devidas a efeitos antagonistas em OUTROS RECEPTORES como os da SEROTONINA, 1-ADRENRGICOS, MUSCARNICOS, tanto na periferia quanto no SNC Estes efeitos conhecidos como efeitos colaterais podem ser CLINICAMENTE TEIS.
Outros so ANTIEMTICOS e usados na preveno da CINETOSE Ou outras causas de nuseas, por ex. aquelas associadas com vertigens (distrbios do labirinto) (aes antagonistas dos receptores muscarnicos): CICLIZINA, DIMENIDRINATO E CINARIZINA

Alguns so SEDATIVOS FORTES como a PROMETAZINA.

 A CIPROEPTADINA e a BUCLIZINA so ANTAGONISTAS DA SEROTONINA, assim so potentes estimulantes do apetite, alm de atuarem como antagonistas dos receptores H1
A CLORFENIRAMINA potente antagonista dos receptores H1 com leve ao sedativa sobre o SNC

Antagonismo seletivo sobre os receptores H1 e sem ao sedativa sobre o SNC (no atravessam a barreira hematoenceflica):
MEQUITAZINA, ASTEMIZOL (proibido pela ANVISA), TERFENADINA (proibido pela ANVISA), FEXOFENADINA: Metablito ativo da Terfenadina, LORATADINA e CETIRIZINA: Metablito ativo da Hidroxizina. (anti-histamnicos H1 de 2. Gerao)

EFEITOS INDESEJVEIS
Estes efeitos dependem at certo ponto da finalidade para a qual o frmaco est sendo utilizado. Efeitos sobre o SNC so indesejveis quando se quer efeitos estritamente perifricos Quando se QUER AES SEDATIVAS; so INDESEJVEIS ALGUNS EFEITOS SOBRE O SNC como tonturas, tinido, fadiga, fraqueza, depresso, incoordenao, delrio, etc. Quando se QUER AES ANTIEMTICAS: Algumas AES ANTIMUSCARNICAS perifricas so sempre indesejveis como o ressecamento da boca, constipao e reteno urinria
Obs. (ver detalhes em Penildon, 4. Ed. 1994, pg. 551-554).

CLASSIFICAO
Os anti-histamnicos H1 apresentam SEMELHANA ESTRUTURAL COM A HISTAMINA.

R X CH2 CH2 NH R'

R" R"'

Na estrutura ao lado dependendo do (X) eles podem ser classificados em:

ETANOLAMINAS (X = oxignio) ETILENODIAMINAS (X = nitrognio) ALQUILAMINAS (X = carbono) PIPERAZINAS (X = ncleo piperaznico) FENOTIAZINAS (X = ncleo fenotiaznico)

DERIVADOS DA ETANOLAMINA

CH3 R O CH2CH2
R=

N CH3
N

R=
DIFENIDRAMINA (Benadryl) ou DIMENIDRINATO (Dramin)
(sal 8-cloroteofilnico da difenidramina)

Cl

CARBINOXAMINA

Alm de ANTIALRGICA: Sedao intensa, que pode ser aproveitada terapeuticamente Atividade antiemtica (anticinetose) e antiparkinsoniana

(Clistin, Novo Naldecon)

Sedao leve a moderada

Usada como antialrgica e descongestionante nasal em associaes com analgsicos e estimulantes adrenrgicos.

DERIVADOS DA ETILENODIAMINA
N CH3 N CH2CH2 N R
R=
CH3O

CH3
R=
CH2

CH2

TRIPELENAMINA (Alergitrat)

MEPIRAMINA ou PIRILAMINA (Neo-Antergan, Fluviral)

Sedao moderada Em associaes, como antialrgicos

DERIVADOS DAS ALQUILAMINAS

R R=H FENIRAMINA R = Cl CLORFENIRAMINA (DEXCLORFENIRAMINA)

N N

CH3 CH3

R = Br BROMOFENIRAMINA (DEXBROMOFENIRAMINA)

Maleato de dexclorfeniramina
Polaramine, Histamin

Sedao leve Isolados ou em associaes, como antialrgicos

DERIVADOS DA PIPERAZINA

N R'

CICLIZINA (Marzine) R=H R= CH3

R

HIDROXIZINA (Antagon) R = Cl R= CH2CH2OCH2CH2OH

Provocam Sedao de leve a moderada

CICLIZINA usada principalmente como antinauseante nos enjos de viagem (cinetose) (atividade antimuscarnica)

HIDROXIZINA eficiente no controle da urticria crnica e do prurido.

A CARBOXILAO do lcool primrio da cadeia lateral forma a CETIRIZINA principal metablito da hidroxizina biologicamente ativo, com menor incidncia de efeitos sobre o SNC.

N R'

BUCLIZINA (Histalon, Postafen)

CINARIZINA (Stugeron)

R = Cl R =
CH2

CH3 C CH3 CH3

R=H R =
CH2CH CH

Provocam Sedao de leve a moderada

BUCLIZINA eficiente como anti-histamnica em processos alrgicos e como estimulantes do apetite (efeito antagonista da serotonina)
CINARIZINA especialmente utilizada como vasodilatador cerebral na insuficincia vascular perifrica e cerebral, causada pela arteriosclerose. Usada tambm em distrbios do equilbrio (Labirintopatias)

DERIVADOS FENOTIAZNICOS
S N CH2CHN(CH3)2 CH3
PROMETAZINA (Fenergan)

Sedao intensa
Usada em distrbios alrgicos, como antiemtico e como adjuvante anestesia geral (efeito antimuscarnico)

DIVERSOS
CH2 N N
ASTEMIZOL (Hismanal) (2. Gerao) Decreto da ANVISA de 2001 Proibe sua venda no Brasil

NH

N CH2CH2

OCH3

Sem efeitos sobre o SNC, portanto no provoca sonolncia

Eficaz em manifestaes alrgicas diversas como rinites, espirros, rinorria, conjutivite, urticria, prurido e angioedema

Conforme FDA pode causar morte por arritmias cardacas: 1. Quando tomado em doses acima da recomendada 2. Ou simultneamente com outros frmacos como a eritromicina, cetoconazol, itraconazol, quinolonas, etc. O Laboratrio Farmacutico Janssen teve seus produtos a base de astemizol retirados do mercado

Cl N

N COOC2H5

LORATADINA (Loralerg) (2. Gerao)

CIPROEPTADINA (Alergil, Periatin)

Sem efeitos sobre o SNC

Anti-histamnico tricclico com rpido incio de ao e ao prolongada. indicada no tratamento sintomtico de manifestaes alrgicas diversas: rinite, espirros, rinorria, urticria, prurido, angioedema e como adjuvante em reaes anafilticas

Sedao moderada
Eficaz especialmente na urticria do frio (alergia cutnea ao frio) e dermatite alrgica Apresenta atividade antiserotoninrgica

Muito usada como estimulante do apetite.

ANTAGONISTAS DA HISTAMINA NO RECEPTOR H2

A histamina AGE EM TRS RECEPTORES (H1; H2 e H3). O receptor H2 importante no PROCESSO DE SECREO DO CIDO GSTRICO Quando um programa de estudo para a OBTENO DA CIMETIDINA comeou em 1964, o tratamento da LCERA PPTICA era insatisfatrio.

LCERAS GSTRICAS: Eroses localizadas nas membranas mucosas do estmago ou do duodeno, agravadas principalmente pelo cido gstrico produzido. O CIDO GSTRICO (HCl) liberado no estmago PELAS CLULAS PARIETAIS que so inervadas com nervos do SNA.

Esfago

Acetilcolina Gastrina Histamina Clulas Parietais Clulas Parietais

Estmago HCl Antro Duodeno

Olfato Viso Gatilho para o ESTMULO e LIBERAO de ACETILCOLINA, GASTRINA e/ou HISTAMINA

Alimento

A LIBERAO DO CIDO GSTRICO poderia ser bloqueada por antagonistas da acetilcolina, gastrina e da histamina. Os ANTICOLINRGICOS SO POUCO ESPECFICOS podendo atuar em outras partes do corpo causando srios efeitos colaterais.
Os estudos com ANTAGONISTAS DA GASTRINA NO FORAM PROMISSORES e os anti-histamnicos clssicos falharam no tratamento das lceras.

Estes resultados LEVARAM A UM PROGRAMA PARA A SNTESE DE COMPOSTOS ANTI-HISTAMNICOS que fossem EFICAZES NO BLOQUEIO DA LIBERAO DO SUCO GSTRICO.

1. A histamina ao se AJUSTAR (ENCAIXAR) em seu receptor H2 induz uma MUDANA NA FORMA (molde) que promove a ativao do receptor (encaixe induzido) 2. Um antagonista deveria apresentar um GRUPAMENTO EXTRA que permitisse a LIGAO ADICIONAL EM OUTRO STIO, e impedisse a mudana na forma do receptor, necessria para a ativao.

HN N

CH2CH2

NH3

HN N

Histamina

CH2CH2 NH3

Receptor inativo

Ajuste indutor: receptor ativado

HN N

CH2CH2

NH3 grupo extra

HN N

CH2CH2

NH3

Receptor inativo

Ajuste sem induo: receptor inativo

Possveis interaes da histamina e de um antagonista com o receptor H2

 Inicialmente as pesquisas se concentraram no estudo deste stio de ligao hidrofbico adicional no receptor e depois o foco das pesquisas foi para o grupo -NH3+.
Entendeu-se que diferentes grupos polares poderiam ligar-se no mesmo stio receptor que o grupo NH3+ sem desencadear a atividade.

E foi deste estudo que o primeiro bloqueador foi encontrado: N guanilhistamina

HN NH2 N CH2CH2NH C NH2

Grupo amino foi substitudo pelo guanidnico

HN N CH2CH2NH C

NH2 NH2

HN N CH2CH2NH C

NH2 NH2

HN N CH2CH2NH C

NH2 NH2

N-GUANILHISTAMINA

A N-guanilhistamina na realidade um ANTAGONISTA MUITO FRACO, sendo considerada nos ltimos estudos como AGONISTA PARCIAL
Ela ativa o receptor H2, mas no na mesma extenso que a histamina.
POR ESTAR LIGADA AO RECEPTOR ELA PREVINE A HISTAMINA DE LIGAR-SE, assim impede a completa ativao do receptor (menor quantidade de cido gstrico liberada).

A questo era QUAL(IS) PARTE(S) DA N-GUANILHISTAMINA era realmente necessria para o efeito antagonista ?
Vrias ESTRUTURAS GUANIDNICAS FORAM SINTETIZADAS SEM O ANEL IMIDAZLICO, porm nenhuma apresentava a to esperada atividade antagonista, demonstrando que ambos: ANEL IMIDAZLICO E O GRUPO GUANIDNICO pareciam ser indispensveis.

A CARGA NO GRUPO GUANIDNICO PODE ESPALHAR-SE NUM ARRANJO PLANAR NOS TRS NITROGNIOS e isto favorece a ligao por pontos adicionais

1. Sugerindo uma INTERAO COM UM OUTRO STIO LIGANTE (stio de ligao antagonista) o qual no atingido pela histamina ou por agonistas. 2. O anlogo N-guanilhistamina com seu grupo funcional poderia atingir ambos os stios, e isto poderia explicar a atividade agonista parcial.

H2N C HN CH2 N CH2 NH NH2

Stio de ligao antagonista

Stio de ligao antagonista

HN
Stio de ligao agonista

CH2 N

CH2

NH C NH2

H2N

Possvel modo de ligao da N-guanilhistamina

Stio de ligao antagonista

Stio de ligao antagonista

HN CH2 N

CH2 NH3 HN
Stio de ligao agonista

CH2 N

CH2

NH3

Ligao da Histamina e de agonistas por um nico modo

As pesquisas iniciais indicavam que a SUBSTITUIO DE UM OU DOS DOIS GRUPOS AMINOS TERMINAIS resultavam em POBRE ATIVIDADE ANTAGONISTA sugerindo que estes grupos eram essenciais para esta atividade.

H HN CH2 CH2 X C N X = NH, S N H H O N H O C Receptor

Interao forte

Disto sups-se que o GRUPO GUANIDNICO CARREGADO interagia no RECEPTOR ANTAGONISTA com um RESDUO DE CARBOXILATO CARREGADO,

H HN CH2 CH2 NH C N X = Me, SMe Interao fraca X O N H O C Receptor

Atravs de DUAS PONTES DE HIDROGNIO.

Proposta de interao do grupo guanidnico com o receptor

NH2 CH2 CH2 CH2 NH C HN CH2 CH2 CH2 S C NH2

 Na seqncia a CADEIA CARBNICA foi tambm ESTENDIDA de DOIS para TRS CARBONOS e a ESTRUTURA GUANIDNICA foi substituda pela ESTRUTURA DA ISOTIOURIA.

HN CH2 CH2 CH2 NH C N Estrutura guanidnica Estrutura guanidnica

NH2 NH2

HN CH2 CH2 CH2 S C N

NH2 NH2

Estrutura isotiouria Estrutura isotiouria

1. A ATIVIDADE ANTAGONISTA AUMENTOU NA ESTRUTURA GUANIDNICA e diminuiu na estrutura da isotiouria. 2. AINDA PERSISTIA A ATIVIDADE AGONISTA PARCIAL.

DESENVOLVIMENTO DA BURIMAMIDA
COMO REMOVER COMPLETAMENTE A ATIVIDADE AGONISTA PARCIAL para conseguir compostos com atividade antagonista pura?

AT O MOMENTO SABIA-SE QUE:

1. A atividade AGONISTA da HISTAMINA dependia do ANEL IMIDAZLICO e da FUNO AMINO CARREGADA 2. Que estas interagiam com o receptor por pontes de hidrognio e ligao inica, respectivamente 3. Nas estruturas dos anlogos vistos (N-guanilhistamina) a INTERAO PELA CADEIA LATERAL (grupo guanidnico, por exemplo): Parecia envolver mais UMA QUELAO por pontes de hidrognio do que uma LIGAO INICA como visto na histamina.

 Seria NECESSRIO que os GRUPOS AMINOS TERMINAIS estivessem CARREGADOS como na histamina?

O que poderia acontecer se o GRUPO GUANIDNICO FORTEMENTE BSICO fosse SUBSTITUDO por um GRUPO NEUTRO?

Muitos grupos funcionais (em substituio ao grupo guanidnico) foram ensaiados e os MELHORES RESULTADOS foram conseguidos com o GRUPO TIOURIA.

HN N

S CH2CH2CH2 NH C NH2
Grupo Tiouria (Neutro)

NENHUMA ATIVIDADE AGONISTA, porm muito fraca atividade antagonista.

 O grupo GUANIDNICO e TIOUREIA s se DIFERENCIAM em relao BASICIDADE de um deles (guanidnico),

pois AMBOS so PLANARES, SIMILARES NO TAMANHO e podem fazer PONTES DE HIDROGNIO

1. Assim, GRUPOS NEUTROS poderiam ligar-se a STIOS ANTAGONISTAS e no em stios agonistas:

Poderamos ento supor que STIO AGONISTA envolve uma LIGAO INICA, Ao passo que STIO ANTAGONISTA envolve LIGAES COM HIDROGNIO.

 Assim, o AUMENTO DA CADEIA CARBNICA PARA 4 carbonos e

A adio de um GRUPO n-METLICO NA PORO TIOURIA levou obteno da Burimamida, que se mostrou mais ativa, (100 vezes mais potente que a N-guanilhistamina), e ESPECFICA COMO ANTAGONISTA competitiva da histamina no receptor H2.

HN N

S CH2CH2CH2CH2 NH C NHMe
BURIMAMIDA

DESENVOLVIMENTO DA CIMETIDINA
APESAR DO SUCESSO DA BURIMAMIDA sua ATIVIDADE ainda era BAIXA por via oral.

Outros compostos foram desenvolvidos, porm todos: 1. ou eram POUCO ATIVOS 2. ou apresentavam EFEITOS COLATERAIS (metiamida: 10 vezes mais ativa que a burimamida, causava danos no rim e granulocitopenia).

Me HN 3 4
2 1

S CH2 S CH2CH2 NH C NHMe

METIAMIDA

Metiltiouria como da burimamida

Me HN N
METIAMIDA

S CH2 S CH2CH2 NH C NHMe

Sugeriu-se na poca que os EFEITOS COLATERAIS DA METIAMIDA eram ASSOCIADOS AO GRUPO TIOURIA (no muito comum na bioqumica do corpo

Um ANLOGO DA URIA e da GUANIDINA foram ento sintetizados

Me HN N O CH2 S CH2CH2 NH C NHMe HN N CH2 S CH2CH2 NH C NHMe

Me NH

Anlogo da Uria AMBOS mostraram-se MENOS ATIVOS,

Anlogo da Uria

Anlogo da Guanidina

Anlogo da Guanidina

porm o ANLOGO DA GUANIDINA MOSTROU SER um ANTAGONISTA PURO.

1. Uma explicao seria que O AUMENTO DA CADEIA (4 UNIDADES) EXTENDE O GRUPO GUANIDNICO MAIS LONGE que permite a ligao dele apenas no stio antagonista

2. Na estrutura guanidnica at 3 carbonos ainda persistia uma atividade agonista parcial Pois permitia a LIGAO em ambos os stios: AGONISTA E ANTAGONISTA, como no caso da N-guanilhistamina

NH2 NH C

Stio de ligao antagonista

Cadeia lateral com 3 unidades

HN CH2 N

CH2 CH2

NH2

Ligao antagonista HN
Stio de ligao agonista

CH2 N CH2 CH2 NH C

NH2 NH2 Ligao agonista

H2N C HN CH2 N CH2 S CH2 Ligao antagonista HN

Stio de ligao agonista

NH2

NH

Stio de ligao antagonista

CH2 N

S CH2 CH2 NH C H2N Nenhuma ligao NH2

Cadeia lateral com 4 unidades

O problema agora era como MANTER A UNIDADE GUANIDNICA e AUMENTAR A ATIVIDADE ANTAGONISTA ?

Supunha-se que: A BAIXA ATIVIDADE se devia ao fato do GRUPO BSICO GUANIDNICO SE IONIZAR no pH 7,4.

Como tornar este GRUPO NEUTRO ?

Um estudo SOBRE IONIZAO DE GUANIDINAS MONOSSUBSTITUDAS forneceu importantes dados na obteno da cimetidina.

H N C H2N

X
+

H H
+

X N C

H N C H2N
+

H
+

N C NH2 H2N NH2

NH

H2N

NH2
+

X = H; Ph; CONH2; OMe; CN; NO2

IONIZAO DE GUANIDINAS MONOSSUBSTITUDAS

Quanto MAIS ELETRONEGATIVO for X (CN ou NO2) menor ser a ionizao do grupo guanidnico

1. Assim, SUBSTITUINTES FORTEMENTE RETIRADORES DE ELTRONS tornam o grupo guanidina: menos bsico e menos ionizvel. 2. O GRUPO CIANO e o GRUPO NITRO so particularmente forte retiradores de eltrons.

 ANLOGOS DA METIAMIDA nitroguanidnico e cianoguanidnico foram sintetizados,

Me HN N
CIMETIDINA
(TAGAMET)

N CN CH2 S CH2CH2 NH C NHMe

sendo o anlogo cianoguanidnico (Cimetidina) mais potente e escolhido para ensaios clnicos.
H N C RN NHMe RHN CN N C CN

H N C

CN

NHMe

RHN

NMe

I Tautmero Amino

II Tautmero Imino (PREFERIDA)

III Tautmero Amino

Trs FAVORECIDO porque O TAUTMERO II (imino)formas tautomricas da unidade guanidina

1. O grupo CIANO tem um mais FORTE EFEITO RETIRADOR DE ELTRONS SOBRE O NITROGNIO VIZINHO do que sobre os dois outros nitrognios mais distantes. 2. Isto faz o nitrognio vizinho ser menos bsico e assim menos disponvel para ser protonado.

PROPRIEDADES DA CIMETIDINA
Me HN N N CN CH2 S CH2CH2 NH C NHMe

Antagonista puro do RECEPTOR H2 e inibidor da liberao de cido

gstrico
NO apresenta os EFEITOS COLATERAIS observados na METIAMIDA e

mostrou ser MAIS ATIVA do que ela

IMPEDE tambm a PENTAGASTRINA (anlogo da gastrina) de estimular a

liberao do cido gstrico

A CIMETIDINA foi o primeiro a ser INTRODUZIDO NO MERCADO EM

1976 pela Smith, Kline and French (SK&F) e por muitos anos foi o produto mais prescrito no mundo at ser substituda pela Ranitidina em 1988.

VARIAO NO ANEL IMIDAZLICO DESENVOLVIMENTO DA RANITIDINA

Estudos adicionais em anlogos da cimetidina mostraram que o anel imidazlico poderia ser substitudo.

Assim o Laboratrio Glaxo props a substituio do anel imidazlico por

Um anel furano ligado a um substituinte contendo nitrognio, Levando a introduo da Ranitidina (Zantac).

Me 2N

4 3 51 2

CHNO2 S
RANITIDINA

NH

NHMe

Introduzida no mercado em 1981

Apresenta MENORES EFEITOS COLATERAIS (no causa impotncia) e 10 vezes mais ativa que a cimetidina. Em 1988 foi o frmaco mais vendido no mundo.

RELAO ESTRUTURA QUMICA E ATIVIDADE DA RANITIDINA

Me 2N
4 3 51 2

CHNO2 S NH NHMe

O GRUPO NITROCETENOAMINO TIMO PARA A ATIVIDADE, mas pode ser substitudo por outros sistemas -planares capazes de fazer ligaes de hidrognio; A SUBSTITUIO DO TOMO DE ENXOFRE (S) POR UM METILENO (CH2) leva a uma diminuio na atividade; A DISSUBSTITUIO 2,5 NO ANEL FURANO (como se v na ranitidina) o melhor modelo de substituio;

Me 2N

4 3 51 2

CHNO2 S NH NHMe

Um METIL NO CARBONO 3 DO ANEL FURANO provoca eliminao da atividade. NO ANEL IMIDAZLICO esta mesma substituio aumentava a atividade; Um METIL NO CARBONO 4 DO ANEL FURANO provoca aumento da atividade. NO ANEL IMIDAZLICO esta mesma substituio diminua a atividade

Estes dois ltimos resultados implicam que os ANS HETEROCCLICOS DA CIMETIDINA e da RANITIDINA parecem NO estar INTERAGINDO PELO MESMO CAMINHO COM O RECEPTOR H2.