Jornal de Pediatria - Vol. 75, Supl.

1, 1999 S115
ARTIGO DE REVISO
S115
- achados hematolgicos: linfocitose (mais de 50%)
com alteraes atpicas em grande nmero (mais de 10%,
freqentemente ultrapassando 20%, de linfcitos atpicos
no sangue perifrico);
- achados sorolgicos: desenvolvimento de anticorpos
heterfilos; desenvolvimento de anticorpos anti-vrus
Epstein-Barr (EBV).
Etioepidemiologia
A MI clssica causada por um vrus denominado
Epstein-Barr (EBV), gamavrus DNA (Linfocriptovirus)
pertencente ao Grupo Herpes
1
com as caractersticas
Conceito
A Mononucleose Infecciosa (MI) clssica, descrita j
em1889 por Pfeiffer como febre glandular, e por alguns
denominada doena do beijo, uma doena de baixas
mortalidade e letalidade, de manifestaes agudas e geral-
mente benignas, apresentando um grande polimorfismo
clnico, porm, na maioria das vezes, obedecendo alguns
critrios bastante teis ao diagnstico:
- achados clnicos: amigdalofaringite, linfadenopatia e
hepatoesplenomegalia;
Resumo
Objetivo: Atualizao em Mononucleose Infecciosa causada
pelo Vrus Epstein-Barr.
Material e Mtodo: Reviso bibliogrfica atravs do Sistema
Medline, alm da procura direta de artigos selecionados.
Resultados: Abordagemsumria de alguns aspectos relaciona-
dos etioepidemiologia do vrus, relacionando os dois tipos de
Epstein Barr (EBV) atualmente conhecidos, EBVtipo Ae EBVtipo
B, e algumas das suas diferenas. A imunologia do EBV relatada
concisamente, procurando-se fazer uma correlao entre o que
ocorre na clnica comas alteraes imunolgicas concomitantes. A
autora faz ainda consideraes sobre fisiopatologia, quadro clnico,
complicaes e sndromes associados ao EBV. Dentro do diagns-
tico laboratorial, importante o encaminhamento do hemograma
como primeiro exame subsidirio, seguindo-se pela contagem
quantitativa dos anticorpos heterfilos e pela anlise dos anticorpos
anti-EBV.
Concluso: As patologias causadas ou desencadeadas pelo
EBVso, semdvida, fascinantes se analisadas sob o ponto de vista
imunolgico. Dentre elas, a Mononucleose Infecciosa, classica-
mente causada pelo EBV, tem mostrado alguns aspectos extrema-
mente interessantes clnicos e laboratoriais.
J. pediatr. (Rio J.). 1999; 75 (Supl.1): S115-S125: mononucle-
ose infecciosa, linfadenopatia imunoblstica, herpesvirus 4 huma-
no, anticorpos heterfilos.
Abstract
Objective: To present updated aspects of the Infectious Mono-
nucleosis caused by the Epstein-Barr Virus.
Materials e Methods: Research of bibliographic references
through the Medline and direct research of selected papers.
Results: A concise approach to some aspects related to the
epidemiology of the virus, namely the two types that are presently
known, EBVtype Aand EBVtype B, and some differences that they
present. It was possible to establish a relationship between what one
sees in the clinical picture and the immunological changes that
occur at the same time. The author also describes the physiopathol-
ogy, clinical features, complications and other syndromes associ-
ated to the EBV. As far as the laboratory workup is concerned, it
is important to have a complete blood count as the first step,
followed by the quantitative exam of the heterophile antibodies and
antibodies antiEBV analysis.
Conclusion: The pathologies related to the EBVare important,
and certainly fascinating from the immunological point of view.
Among these, the Infectious Mononucleosis caused by the EBVhas
shown some interesting clinical and laboratorial aspects.
J. pediatr. (Rio J.). 1999; 75 (Supl.1): S115-S125: infectious
mononucleosis, immunoblastic lymphadenopathy, herpesvirus 4
human, heterophile antibodies.
Mononucleose infecciosa
Infectious mononucleosis
Luiza Helena Falleiros R. Carvalho*
* Coordenadora da Disc. de Molstias Infecciosas da Fac. de Medicina de
Marlia - So Paulo. Diretora do Servio de Ensino e Pesquisa do
Instituto de Infectologia Emlio Ribas - So Paulo. Membro do Conselho
Consultivo da Sociedade Latino-Americana de Infectologia Peditrica.
0021-7557/99/75-Supl.1/S115
Jornal de Pediatria
Copyright

1999 by Sociedade Brasileira de Pediatria
S116 Jornal de Pediatria - Vol. 75, Supl.1, 1999
peculiares ao grupo, ou seja, a latncia, a recorrncia e/ou
cronicidade. Atualmente dois tipos de EBV podem ser
isolados pela reao da polimerase em cadeia (PCR),
assim como distinguir mltiplas variantes da mesma cepa,
tanto na saliva como nas clulas B de indivduos saudveis
e imunossuprimidos
2
. A anlise molecular do genoma do
EBVno incio da dcada de 80 detectou dois tipos de EBV,
A e B ou 1 e 2 (por analogia com o vrus Herpes simplex
tipo 1 e tipo 2). Embora o EBV tipo 1 e tipo 2 se
diferenciem em apenas alguns alelos (<1%), existem
grandes diferenas nos efeitos sobre o crescimento do
linfcito B. Existem diferentes tipos de antgenos nuclea-
res: EBNa1, EBNa2, EBNa3a, EBNa3b, EBNa3c, EBNa,
LP; Protenas Latentes de Membrana (potencialmente
oncognicas) - LMP1; LMP2A; LMP 2B; e dois tipos de
RNAnucleares: EBERs. Aexpresso coordenada do EBV
na latncia varia conforme o sndrome associado ao EBV
3
.
Cinco dos gens que codificam os antgenos nucleares
EBNas na infeco latente diferem bastante, principal-
mente os alelos EBNA2, tanto no EBVtipo 1, como no tipo
2. A expresso da seqncia gnica do EBNA2 funda-
mental para imortalizao do EBV. A imortalizao do
vrus em clula B in vitro muito mais expressiva com o
EBV tipo 1 do que com o tipo 2. O EBV tipo 1 ubquo,
enquanto a distribuio geogrfica do EBV tipo 2
preferencial nas regies da frica endmicas para malria
e linfoma de Burkitt. Tanto o EBVtipo 1 como o tipo 2 tm
tropismo para clulas de orofaringe, enquanto que o
tropismo para clulas do sangue perifrico mais freqen-
te no EBV tipo 1, e rara no tipo 2 (mais freqente no
imunossuprimido).
A MI de baixa infectividade, de distribuio univer-
sal, ocorrendo esporadicamente e em qualquer idade,
porm prevalente (70-80%) entre crianas e adultos jo-
vens.
A distribuio dos anticorpos parece variar considera-
velmente conforme o padro de higiene e desenvolvimento
socioeconmico das regies e populaes estudadas. Nas
populaes de baixo nvel socioeconmico, parece haver
uma tendncia de aquisio de anticorpos mais precoce-
mente, sugerindo que crianas de mais baixa idade podem
infectar-se mais cedo, nem sempre atravs de uma infeo
aparente. J a infeco clnica clssica pelo EBV
prevalente no adolescente e no adulto jovem em popula-
es de melhor padro socioeconmico. EmSo Paulo, os
dados mostram que 80% da populao j tem anticorpos
anti-EBV aos 12 anos de idade
4
e que, mesmo em escola
privada de nvel socioeconmico melhor, 68,9% das
crianas de seis a 14 anos tm anticorpos anti-EBV.
Percentual esse igual ou mais alto ao encontrado entre
estudantes adolescentes de 17 a 19 anos na Inglaterra e
Estados Unidos
5
.
A infeco freqentemente inaparente e com pouca
expresso em crianas de baixa idade. Pode ou no ter o
padro clnico da doena do adulto, e comumente manifes-
ta-se com sintomas triviais respiratrios ou gastrintesti-
nais. A criana com menos de cinco anos raramente tem
resposta heterfila (cerca de 10% dos casos), mas deve
apresentar linfocitose atpica. Os casos inaparentes so
sempre acompanhados de soroconverso permanente e
total imunidade ao vrus, no que se refere a uma reinfec-
o.
O pico de incidncia da doena clnica em pases
desenvolvidos parece ser dos 15 aos 20 anos de idade e,
nesse grupo etrio, pelo menos cerca de 10%dos pacientes
com MI no desenvolvem anticorpos heterfilos. Nos
adultos jovens tende a manifestar-se de forma clnica
clssica, mas, mesmo na adolescncia, a MI se constitui
emno mais que umtero dos casos de infeco pelo EBV.
No h predomnio sazonal ou por sexo, exceto que os
casos tendem a ocorrer mais precocemente em meninas.
O perodo de incubao varia de dez a 60 dias, com
prazo mdio de 30 a 45 dias. A porta de entrada do vrus
presumivelmente a nasofaringe, da a maior contagiosi-
dade pelo beijo e contato com saliva.
A excreo oral do EBV pode prolongar-se at cerca
de 18 meses aps o incio da doena. Essa eliminao pode
ser constante ou intermitente, o que explica o baixo grau
de infectividade e a ausncia de epidemias. Apenas 10%
dos familiares susceptveis expostos doena tornam-se
infectados. O EBV pode ser detectado em lavado de
orofaringe em 15% a 20% de indivduos previamente
infectados
6
. Alm do beijo, a contaminao atravs de
saliva em objetos inanimados como xcaras e copos, alm
da m higiene, tem sido cogitada. Da mesma forma,
menciona-se a transmisso pelo ar e por transfuso san-
gnea e placentria.
Medidas de isolamento e profilaxia para pacientes com
MI no so preconizadas at o momento.
Fisiopatologia
Aps o contato com o EBV e sua penetrao pela
orofaringe no tecido linfide do anel de Waldeyer, ocorre
viremia, acometimento do sistema linforreticular, princi-
palmente fgado, bao, medula ssea e pulmes. O ciclo
replicativo viral continua durante a fase aguda da MI, e o
EBV pode ser detectado na saliva de 75% a 92% dos
pacientes.
Wolf et al.
7
sugerem que as glndulas partidas so,
alm dos linfcitos perifricos, um local de persistncia
permanente do EBV e, provavelmente, um local de
produo viral que, mesmo baixa, pode ser a fonte dos
vrus encontrados em orofaringe.
O vrus infecta somente clulas do sistema linforreti-
cular humano, mais especificamente linfcitos B, j que
estes tm receptores demonstrveis para o vrus
8
. Ocorre
linfoadenopatia generalizada, hiperplasia do tecido linfi-
de da nasofaringe e, s vezes, esplenomegalia e hepatome-
Mononucleose infecciosa - Carvalho LHFR
Jornal de Pediatria - Vol. 75, Supl.1, 1999 S117
galia. Nota-se hiperplasia de gnglios linfticos, sem
invaso de cpsula.
A bipsia de fgado mostra predomnio de infiltrao
linfide periportal e sinusoidal com necrose mnima. O
aumento do bao reflete tambmuma infiltrao de clulas
mononucleares. Em evidncias de manifestaes neurol-
gicas encontram-se infiltrados mononucleares nos espaos
perivasculares, ao redor de nervos, medula, pequenos
vasos e difusamente no parnquima.
Agregados de clulas mononucleares focais ou peri-
vasculares so encontrados em quase todos os rgos,
distinguindo-se facilmente os linfcitos atpicos, tambm
presentes no sangue perifrico. Apresena e a persistncia
de grande nmero de linfcitos atpicos na circulao
perifrica constitui o achado hematolgico mais importan-
te na MI.
O comprometimento pulmonar pode mostrar reas
peribrnquicas e septos alveolares infiltrados por linfci-
tos e clulas plasmticas.
Quadro clnico
Em criana, adolescente, adulto e idoso
A doena pode comear abrupta ou gradualmente no
decorrer de alguns dias e extremamente varivel em
severidade e durao. mais branda emcrianas, durando
poucas semanas, mas pode se tornar bem mais severa em
adultos, podendo chegar a oito semanas de durao.
Os prdromos se iniciam com febrcula, calafrios,
inapetncia, fadiga, mal-estar e sudorese. Podem ocorrer
intolerncia a cigarros, nuseas, vmitos e fotofobia.
Cefalia, mialgia (principalmente paravertebral superior e
cervical) e dor de garganta so sintomas precoces, fre-
qentes e progressivos (15% a 20% dos casos no tm dor
de garganta).
A febre o sinal predominante na doena e ocorre em
cerca de 87,3% dos casos, podendo cair abruptamente.
Tende a ser mais baixa em crianas e mais alta e prolon-
gada em adultos (at 40,5
o
C), mas, ao contrrio de uma
septicemia bacteriana, os doentes no apresentamo estado
geral comprometido.
Ocorre um comprometimento inflamatrio importante
do anel linftico de Waldeyer, com a faringe mostrando
um aspecto varivel, desde um simples eritema at um
exsudato branco acinzentado. A vula e o palato tm
freqentemente uma aparncia gelatinosa. Raramente pode-
se formar uma pseudomembrana cobrindo a regio supra-
gltica acompanhada de edema da epiglote e aritenide.
Um enantema no palato desenvolve-se em aproximada-
mente 50% dos pacientes. As leses surgem como pontos
vermelhos circunscritos de 0,5mm a 1,0mm no segundo e
terceiro dias de doena, tornando-se acastanhados em 48
horas. Desaparecem em quatro a cinco dias e no so
patognomnicos da MI. O quadro de amigdalofaringite
com obstruo de vias areas parece ser mais grave em
crianas que em adultos.
O aumento dos linfonodos cervicais encontrado em
80% a 100% dos casos e usualmente associa-se linfoa-
denopatia generalizada. As adenomegalias manifestam-se
no fim da primeira semana e alcanam um mximo ao
redor do 10
o
dia de doena. So gnglios pouco aumenta-
dos de volume, dolorosos, bem individualizados, no
aderentes a planos profundos, de consistncia firme, sem
qualquer tendncia flutuao por necrose, supurao ou
fistulizao. Alguns gnglios cervicais alcanam enormes
propores, simulando o pescoo taurino da difteria
faringoamigdaliana. Por ordem de freqncia aumentam
os gnglios cervicais posteriores, os axilares e os ingui-
nais. Raramente aumentam os occipitais, os ps-auricula-
res e os epitrocleares.
O bao aumenta em 50% a 75% dos casos e habitual-
mente no alcana grandes propores. O fgado aumenta
em 15% a 25% dos casos, ocasionalmente ocorrendo dor.
Mesmo que no haja uma hepatomegalia evidente, os
testes de funo heptica mostram-se alterados em 95%
dos casos, entre o stimo e o 21
o
dias de doena. Aictercia
surge em cinco a 11% dos casos (at 3 mg/100ml); em
1,5% dos casos ultrapassa 8 mg/100ml.
O edema palpebral (sinal de Hoagland) ocorre em um
tero dos casos. O exantema ocorre em 3% a 8% dos
doentes com MI, envolvendo tronco e face, raramente
extremidades. No tem uma caracterstica definida, po-
dendo apresentar-se como urticariforme, escarlatinifor-
me, morbiliforme, hemorrgico ou petequial, embora seja
mais freqente o aspecto mculo-papular com textura de
lixa fina. Manifestaces de pele e edema palpebral so
mais freqentes nas crianas de mais baixa idade.
Aspecto curioso no paciente com MI, que inadvertida-
mente recebe ampicilina ou derivados da penicilina o
desenvolvimento de exantema. A freqncia sobe para
69% a 100%. Essa sensibilidade penicilina no parece
ser mediada por reaginas, portanto a penicilina ou deriva-
dos podem ser administrados posteriormente com segu-
rana. Esse exantema j foi descrito com a utilizao da
cefalexina
9
.
Em crianas, principalmente abaixo dos cinco anos de
idade, o quadro clnico pode ser atpico, sob forma de
pneumonia, diarria, otite mdia, bronquite, epilepsia,
bronquite, infeco do trato urinrio etc., associados ou
no hepatoesplenomegalia, amigdalofaringite e linfade-
nopatia; atipias linfocitrias, entretanto, devem estar pre-
sentes. A dificuldade diagnstica est no fato dessas
crianas praticamente no desenvolverem anticorpos he-
terfilos, ficando o diagnstico conclusivo na dependncia
da avaliao dos anticorpos anti-EBV. Emindivduos mais
velhos, a MI pode tambmapresentar-se sob forma atpica
e grave.
Na MI clssica, a durao mdia dos sintomas no
passa de duas a trs semanas. Eventualmente, a fadiga, a
adenomegalia e a esplenomegalia mantm-se, mesmo aps
os outros sintomas terem regredido.
Mononucleose infecciosa - Carvalho LHFR
S118 Jornal de Pediatria - Vol. 75, Supl.1, 1999
Desde os anos 80, um quadro clnico de fadiga crnica
e inexplicada vem acometendo vrios indivduos. A prin-
cpio, tal sndrome foi atribuida a uma MI crnica.
Recentemente, j se descartou a possibilidade do EBV ser
o agente etiolgico de tal entidade, redefinida inmeras
vezes
10
, embora quadros de fadiga prolongada, por cerca
de alguns meses, possam se suceder MI.
Infeco Congnita pelo EBV
Infeco congnita pelo EBV rara. Seis casos de MI
congnita j foram descritos em literatura, dois dos quais
muito bem documentados
11,12
, clnica e sorologicamente.
O EBV acometendo a grvida, na quinta ou sexta
semana de gestao pode infectar o concepto intra-tero,
acarretando uma sndrome de mltiplas anomalias cong-
nitas (micrognatia, criptorquidia e catarata), hipotonia,
trombocitopenia, monocitose persistente, proteinria e
metafisite ao nascimento.
Complicaes
As mltiplas complicaes que podem surgir refletem
a variedade de rgos comprometidos, o polimorfismo da
doena, alm das dificuldade diagnsticas. As complica-
es tornam-se importantes em menos de 5% dos casos,
atingindo mortalidade de 1:3.000 casos.
As complicaes neurolgicas ocorrem em 0,3% a
7,3%. Destas, os casos fatais ocorrem em 0,1% a 1%.
Podemsurgir como encefalite, meningoencefalite, menin-
gite, sndrome de Guillain-Barr e vrias outras.
As alteraes liquricas incluem presso elevada,
protenas pouco aumentadas, tendendo elevao em dias
ou semanas, e pleiocitose moderada. Podem ser encontra-
dos anticorpos anti-EBV no lquido cefalorraquidiano.
As complicaes neurolgicas ocorrem usualmente
em uma a trs semanas aps o incio da doena. Ocasio-
nalmente podem preceder dias ou semanas os sintomas
clssicos da MI. A complicao neurolgica pode ser a
nica ou a predominante expresso de uma doena prim-
ria, assim como a possibilidade de MI deve ser aventada
em doena neurolgica de incio agudo, em paciente
jovem, mesmo na ausncia de outros sinais.
As complicaes oculares incluem edema, fotofobia,
celulite periorbitria, dacriocistite, dacrioadenite, glauco-
ma, retinocoroidite e hemorragias retinianas.
As complicaes hepticas so raras, traduzidas por
hepatite ictrica, insuficincia heptica e necrose heptica
fulminante fatal.
As complicaes respiratrias podem ser devidas ao
aumento dos linfonodos do pescoo, com obstruo de
vias areas, excepcionalmente requerendo traqueostomia.
Pneumonite intersticial j foi descrita em alguns doentes,
assim como alveolite e fibrose difusa aguda, alm de
derrame pleural com clulas mononucleares e polimorfo-
nucleares. Efuso pleural foi descrita como uma pleurite
devida a uma infiltrao de clulas T, bastante rara.
As complicaes cardacas j foram descritas sob a
forma de miocardite e pericardite. O eletrocardiograma
mostra alteraes de onda T e segmento ST, defeitos de
conduo e bloqueio cardaco. O exame histolgico do
corao de alguns doentes mostrou colees focais de
linfcitos no miocrdio, alm de edema intesticial e
degenerao miofibrilar.
Torna-se alto o risco de ruptura esplnica, espontnea
ou aps trauma, quando cpsula e trabculas do bao esto
comprometidas. O quadro envolve risco de vida e a
mortalidade alta. Dor abdominal no quadrante superior
esquerdo, seguida por dor abdominal generalizada, com
irradiao para o ombro esquerdo a partir da segunda
semana de doena deve ser encarada como suspeita. Quase
sempre uma ruptura de bao precedida por hematomas
subcapsulares.
Das complicaes renais, a glomerulonefrite a mais
freqente. Anormalidades urinrias tm sido encontradas
em at 13% dos casos. Vrios graus de hematria e
proteinria transitrias se desenvolvememcerca de 16,5%
dos doentes com MI. Tm sido descritos alterao da
membrana basal por imunocomplexos, tpica da glomeru-
lonefrite ps-estreptoccica, com aumento concomitante
de IgM e IgG e diminuio do complexo srico; outros
observaram hiperplasia mesangial focal, edema interstici-
al e atrofia tubular.
Embora tenha sido encontrado estreptococo A na
orofaringe de pacientes com MI em cerca de 6,2% dos
casos, j se demonstrou que a incidncia de faringite
estreptoccica na MI a mesma que entre controles.
Entretanto, na fase aguda da MI, por um efeito transito-
riamente supressor dos linfcitos carreadores do EBV,
pode ocorrer uma aderncia importante de bactrias em
clulas epiteliais com conseqente colonizao bacteriana
macia em amgdalas
13
.
As complicaes hematolgicas so extremamente
importantes e incluem anemia hemoltica, associada pos-
sivelmente produo temporria de um anticorpo tipo
crioaglutinina (anti-N ou anti-I), com Coombs direto
positivo; trombocitopenia moderada pode ser vista j na
primeira semana de doena. Podem ocorrer prpuras
trombocitopnicas ou no trombocitopnicas. Neste caso,
os megacaricitos podemestar normais ou at aumentados
na medula ssea. A trombocitopenia pode durar meses at
completa remisso
14
.
Granulocitopenia pode surgir, predispondo a infec-
es graves, com obiturio elevado. Nas primeiras sema-
nas pode ocorrer neutropenia com menos de 1500 clulas/
mm
3
, podendo se acentuar at menos de 100 clulas/mm
3
(agranulocitose). Essa queda parece ser causada por um
atraso na maturao de promielcito a mielcito por
depresso transitria de medula ssea, o que no exclui um
mecanismo auto-imune para a destruio sangnea dos
Mononucleose infecciosa - Carvalho LHFR
Jornal de Pediatria - Vol. 75, Supl.1, 1999 S119
granulcitos (leucoaglutininas). A maturao de outros
elementos parece normal, o que sugere um efeito mielo-
txico seletivo do EBV. Adepresso da srie granuloctica
pode ocorrer aps duas a seis semanas do incio da doena.
geralmente autolimitada e benigna, eventualmente fatal.
Anemia aplstica rara e fatal, havendo pouqussimos
casos descritos em literatura. Cogita-se que ocorra lise de
clulas medulares, pela citotoxicidade autloga dos linf-
citos T supressores aumentados na infeco aguda pelo
EBV; outra possibilidade a existncia de efeito txico
direto do EBV sobre as clulas da medula ssea, j que os
precursores mielides so susceptveis ao vrus. A aplasia
medular predispe a infeces secundrias graves e disse-
minadas.
Dor abdominal expressiva como manifestao de MI
pelo EBV j foi descrita; embora no se conhea o motivo
exato, possvel que linfadenite mesentrica seja um fator
causal. Pancreatite pelo EBV, com infiltrao linfoctica
do pncreas e elevao dos nveis sricos de amilase
tambm pode ocorrer. Apendicite aguda com abscesso
uma complicao rara. Uma laparotomia pode ser neces-
sria. Pode haver concomitncia de hepatite, pancreatite
e proctite pelo EBV
15
.
Eczema atpico de incio tardio (na idade adulta) e
alergia alimentar a mltiplos alimentos j foram descritos
aps episdio de MI, provavelmente conseqente a uma
desordem de imunomodulao desencadeada pela infec-
o viral. Pode haver associao comurticria. Emalguns
doentes comMI, tmsido demonstrados crioprecipitados,
sugerindo participao de imunocomplexos e ativao do
complemento. Estmulos fsicos como baixa temperatura
podem produzir sintomas. Resumindo, a MI est asso-
ciada com crioprecipitados e estes com urticria a frio. O
exantema papular liquenide caracterstico da acroderma-
tite papular de Gianotti-Crosti, que ocorre na infncia
precoce, parece ter como causa desencadeante o EBV.
OEBVtemsido associado sndrome hemofagoctica,
caracterizada por febre, esplenomegalia, funo heptica
alterada, coagulopatia, hiperplasia histiocitria com eri-
trofagocitose (clulas hemopoiticas so ativamente fago-
citadas por moncitos/macrfagos em vrios rgos,
incluindo linfonodos, medula ssea, fgado e bao
8
) e
hipocelularidade medular e no sangue perifrico, com
evoluo grave e freqentemente fatal.
MI grave e fatal tambm parece se associar a uma
deficincia imunolgica especfica ligada ao cromossoma
X. Purtilo et al.
16
sumarizaram 100 casos da chamada
sndrome linfoproliferativa ligada aocromossoma X(XLP),
em meninos, caracterizada por infeco pelo EBV gravs-
sima e fatal em 75% dos casos. Avanos tecnolgicos
permitem atualmente o diagnstico acurado de mulheres
portadoras e homens com o gene para XLP, antes da
infeco pelo EBV. Uma reduo na capacidade de
controlar a proliferao do linfcito B acometido pelo
EBV pode ser adquirida ou ocorrer numa mesma famlia
por razes multifatoriais, autossmicas ou mesmo ligadas
ao cromossoma X, em homem ou mulher homozigota.
Outras complicaes mais raras vm sendo menciona-
das, como artralgias e artrite monoarticular, orquite,
sndrome urmico-hemoltica e agamaglobulinemia.
Causas de morte atribudas ao EBV esto associadas
anemia aplstica, sndrome hemofagoctica, ao XLP,
insuficincia heptica e aos linfomas.
Sndromes associados ao EBV
Sndrome ps-perfuso
Observa-se o aparecimento de febre, esplenomegalia e
linfcitos tpicos. Com menor freqncia, surgem hepato-
megalia, testes de funo heptica anormais, faringite e
adenomegalias, trs a sete semanas aps uma cirurgia a
cu aberto, com transfuso de grandes quantidades de
sangue. Nesses casos, a incidncia alcana os 10%, sendo
o citomegalovrus (CMV) o agente mais freqente (59%),
seguido pelo EBV (33%). As infeces por EBV incidem
igualmente por transfuso sangnea, o que mais raro
como CMV, sugerindo que o EBVtenha mais estabilidade
no sangue estocado citratado usado emtransfuses. Trans-
fuses de granulcitos, por exemplo, podem desencadear
o problema. Pode haver soroconverso com infeco
inaparente, que se resolve em poucas semanas. O desen-
volvimento de anticorpos heterfilos raro, mas pode
ocorrer. Uma possvel explicao para a patogenia dessa
entidade que ambos, CMV e EBV, so cronicamente
carreados por alguns linfcitos, e a transferncia macia
dessas clulas induz infeco exgena; naqueles que j tm
anticorpos anti-EBVou anti-CMV, a transferncia macia
de estmulo antignico induz transformao em tecido
linfide que pode ativar uma infeco latente.
Linfoma de Burkitt e Carcinoma Nasofarngeo
Esto intimamente relacionados com o genoma do
EBV, considerado como um possvel agente etiolgico
dessas entidades. Clulas desses dois tumores contm em
seu DNA material derivado do EBV e, tanto no Burkitt
como no carcinoma nasofarngeo, aparecem altos ttulos
de anticorpos anti-EBV. O EBV encontrado em linfo-
blastos derivados do Burkitt e tema capacidade de conferir
imortalidade aos linfcitos normais de uma cultura.
Proliferao linfide maligna pode ocorrer em indiv-
duos com resposta imunorreguladora alterada infeco
pelo EBV, fato esse importante no desenvolvimento dos
linfomas. A linfoproliferao uma caracterstica clnica
do Burkitt, do carcinoma nasofarngeo e da MI, portanto
factvel a existncia de condies precedentes dos
diferentes hospedeiros, para que respondam de maneira
diferenciada a um simples e nico agente infeccioso. H
relato de trs pacientes comlinfoma de clula T, fatal, com
algumas anormalidades que incluram altos ttulos de
Mononucleose infecciosa - Carvalho LHFR
S120 Jornal de Pediatria - Vol. 75, Supl.1, 1999
anticorpos anti-EBV e clulas tumorais contendo genoma
do EBV, sugerindo que o EBV possa infectar clulas T e
contribuir para o desenvolvimento de linfoma em pacien-
tes com infeco severa pelo EBV.
Sndrome de Reye
uma sndrome caracterizada por encefalopatia e
degenerao gordurosa de vsceras. uma doena bifsi-
ca, de modo geral iniciando-se com quadro viral leve.
Estudos epidemiolgicos enfatizam sua associao com
antecedentes de infeco viral por influenza B, vrus
varicela-zoster e EBV, alm de outros agentes como
adenovrus. A microscopia eletrnica mostra leses estru-
turais com dano mitocondrial de fgado, crebro, corao
e pncreas. Ocorrem concomitantemente distrbios meta-
blicos com oxidao dos cidos graxos, gluconeognese
e ureagnese. uma patologia grave, cuja ocorrncia leva
mortalidade elevada.
Outras
A alta incidncia de EBV em crianas infectadas pelo
HIV comparada a crianas no infectadas sugere uma
possvel ligao entre as duas viroses. Tanto que o EBV
tem sido implicado na patognese da pneumonite intersti-
cial linfide (LIP) e da parotidite em crianas portadoras
do vrus HIV.
Outras condies tm sido associadas a altos ttulos de
anticorpos anti-EBV, ou seja, a parotidite recorrente e a
sndrome de Kawasaki. At o momento no se sabe se o
EBV produz doena por citotoxicidade direta ou por
mecanismos imunolgicos indiretos, isto , precipitando a
doena em hospedeiros imunologicamente predipostos,
ou mesmo se o EBV age como co-fator com outro agente
infeccioso.
ODNAdo EBVtemsido encontrado emAIDS e vrios
linfomas, alm de reticulose medular histioctica. Imuno-
deficincias como a sndrome de Chediak-Higashi e ata-
xia-telangiectasia contm altos ttulos de anticorpos anti-
EBV, sugerindo que neoplasias linfides e doenas linfo-
proliferativas que sabidamente ocorrem nesse pacientes
possam ser mediadas pelo EBV. Recentemente foi atri-
buda ao EBV uma hipergamaglobulinemia policlonal
17
.
Tem at se questionado a relao do EBV com esclerose
mltipla, ou seja, ser que o EBVtemenvolvimento direto
na patogenia ou ser que se constitui em fator indutor ou
transativador de autoimunidade?
18
Tambm tem-se tentado estabelecer alguma relao
entre sndrome de Sjogreen e MI, j que embora o EBV
no seja a causa primria do problema, uma reativao do
vrus parece estar profundamente envolvida na perpetua-
o da doena, na ativao policlonal e malignizao da
clula B
19
.
Diagnstico laboratorial
Hemograma
A caracterstica essencial do exame hematolgico na
MI a presena de leucocitose, usualmente 10.000-
20.000 leuccitos/mm
3
. Existe aumento absoluto do n-
mero de linfcitos circulantes e relativo na faixa de mais
de 50%, com cerca de 30% ou mais de formas atpicas.
Essa linfocitose absoluta usualmente precede o apareci-
mento dos anticorpos heterfilos e costuma atingir um
pice em duas a trs semanas de doena. Entretanto, pode
haver uma granulocitopenia absoluta emcerca de 20%dos
doentes, podendo chegar a menos de 2.000 clulas/mm
3
em at quatro semanas, alm de desvio esquerda com
predomnio de formas jovens. Uma resposta polimorfonu-
clear efetiva pode surgir em resposta a uma infeco
secundria ou ruptura esplnica. Infeco secundria
rara a no ser nos casos de agranulocitose.
Os linfcitos tm contagem absoluta de 5.000 clulas/
mm
3
ou mais (so tanto os da srie B como T dependentes)
Os linfcitos atpicos, embora possam surgir em porcen-
tual elevado, no so patognomnicos de MI, podendo
chegar a 10% ou pouco mais em infeces como citome-
galovrus, caxumba, hepatite aguda, sarampo, rubola,
exantema sbito, reao a drogas, etc. Alguns doentes
mantm linfocitose atpica por at 12 semanas.
Praticamente todos os pacientes que mostram linfoci-
tose atpica de 40%ou mais tmsorologia compatvel com
MI. Nem sempre a soroconverso de um indivduo com
MI acompanha-se de resposta hematolgica. De modo
geral, os casos sub-clnicos mostram soroconverso, po-
rm sem resposta heterfila e padro hematolgico carac-
terstico.
Os linfcitos atpicos, tambm chamados clulas de
Downey, diferemdos linfcitos normais por seu tamanho,
seu abundante citoplasma basoflico, com degenerao
vacuolar e formato de seu ncleo, fortemente corado, com
aumento da relao citoplasma-ncleo. Tm o formato
denteado pelas presses exercidas pelos elementos sang-
neos, inclusive plaquetas. As clulas mononucleares
atpicas da MI assumem aspectos to bizarros que podem
se assemelhar a clulas blsticas malignas da leucemia
linfoctica aguda. A MI tem at sido descrita por alguns
observadores como uma forma aguda de leucemia. Excep-
cionalmente pode ocorrer uma infeco pelo EBV sem
linfocitose atpica.
Anemia rara e geralmente devida hemlise.
Relato de macrocitose pelo laboratrio deve alertar para a
presena de aglutininas a frio. A MI pode acompanhar-se
da produo de aglutininas a frio circulantes, tipo anti-I ou
anti-i, ativas contra eritrcitos fetais, presentes na fase
aguda da MI em 8% a 70% dos casos, dependendo do
mtodo utilizado para sua deteco. Essas aglutininas
podem aglutinar hemcias temperatura do corpo e em
sangue analisado temperatura ambiente, mostrando
Mononucleose infecciosa - Carvalho LHFR
Jornal de Pediatria - Vol. 75, Supl.1, 1999 S121
aglomerados de eritrcitos que podem ser confundidos
com clulas grandes e simples, dando contagem de hem-
cias falsamente baixa.
Trombocitopenia moderada pode ocorrer em cerca de
50% dos casos nas primeiras quatro semanas de doena.
Mais raramente ocorre prpura.
Testes de funo heptica
Os testes de funo heptica encontram-se discreta-
mente alterados em mais de 80% dos casos, mesmo sem
hepatomegalia e, em geral, entre a segunda e a terceira
semanas de doena, dado este particularmente importante
em crianas heterfilo-negativas. As transaminases e a
fosfatase alcalina esto discretamente elevadas. As bilir-
rubinas excepcionalmente superam 5 mg%. Alguns doen-
tes desenvolvemsignificativa elevao de globulina alfa 2.
Hiperuricemia est presente em mais da metade dos casos
de MI.
Sorologia
Anticorpos heterfilos (AH)
So imunoglobulinas da classe IgM, produzidas contra
uma variedade de antgenos na natureza e originalmente
medidas pela aglutinao de hemcias de carneiro.
Embora a produo dos anticorpos heterfilos seja de
grande valor diagnstico e a base para os testes laborato-
riais, seus resultados precisam ser interpretados com
precauo.
Davidsohn introduziu um diferencial e aumentou a
especificidade do teste de Paul-Bunnel, baseado na adsor-
o srica prvia dos AH com rim de cobaia e hemcias de
boi. Os AHda doena do soro, por exemplo, so totalmen-
te adsorvidos pelo rim de cobaia e hemcias de boi,
enquanto os AH da MI so parcialmente adsorvidos pelo
rimde cobaia e totalmente por hemcias de boi. Da resulta
a clssica reao de Paul-Bunnel-Davidsohn.
Na vigncia de uma MI, os AH medidos na primeira
fase tm valor significativo com ttulos de 1:56 ou mais
elevados. Na segunda fase, aps adsoro com rim de
cobaia, o ttulo deve cair discretamente para valores no
inferiores a 50% da primeira fase, e, aps adsoro com
hemcias de boi, o ttulo deve cair a zero. O ttulo de
anticorpos heterfilos no tem relao com a gravidade da
doena. Ocasionalmente o ttulo pode no aumentar at um
ms ou mais de doena, ou pode cair rapidamente em duas
semanas. Alm disso, ttulos positivos de Paul-Bunnel
Davidsohn podem ser encontrados, em at um ano aps
fase aguda da doena, em 73% dos casos e, em at 18
meses aps infeco, em 25% dos casos
20
.
A reao de Paul-Bunnel-Davidsohn pode dar falso-
positivas. So relatadas na literatura reaes falso-positi-
vas na fase aguda da doena de Chagas, hepatite viral,
febre tifide, populao geral, tripanossomase africana,
linfogranulomatose de Nicolas-Favre, malria, linfoma de
Hodgkin e na vigncia de teraputica anticonvulsivante;
por outro lado, na MI podemos ter reao de Widal
mostrando soroaglutinao positiva e reao de Wasser-
man e Waaler-Rose transitoriamente positivas.
Cerca de 90%dos adultos desenvolvemAH, o que no
ocorre com crianas. Schmitz & Scherer
21
notaram res-
posta heterfila negativa em crianas com menos de trs
anos de idade e positiva em 59% de crianas dos trs aos
seis anos, em 69% dos sete aos nove anos e em 89% dos
nove aos 14 anos, dados esses confirmados por outros
autores. Aglutinao com hemcias de cavalo, em tubo,
tem maior sensibilidade que o Paul-Bunnel, mas compa-
rvel especificidade. Da o surgimento de kits comerciais.
Esses testes so feitos em slides ou lminas, com uma
diluio de soro simples e dependem da aglutinao dos
eritrcitos de cavalo tratados com formalina, com ou sem
adsoro anterior com rim de cobaia. Esses testes podem
levar no s a falso-positivos, como podem ser mal ou
incorretamente interpretados, principalmente quando fra-
camente positivos. Embora antigos, o Monotest, o Monos-
ticon e o Monospot ainda so muito usados, havendo
vrios kits no comrcio.
Esses testes so freqentemente negativos em crianas
commenos de quatro anos de idade, mas identificamcerca
de 90% dos casos de infeco pelo EBV em crianas
maiores e adultos.
Alm dos acima referidos (qualitativos), temos os
testes quantitativos:
- Testes com hemolisinas de boi (79%);
- Reao de Paul-Bunnel-Davidsohn (82%);
- Hemaglutinao por imunoaderncia (95%).
Utilizando-se dessas tcnicas, Fleisher et al.
22
encon-
traram em 38 crianas heterfilo-positivas o percentual de
resultados que est demonstrado entre parnteses. Os
percentuais de reao foram mais baixos no grupo de dois
a cinco anos e mais altos no grupo de 11 a 15 anos.
Portanto, dependendo do mtodo utilizado, o percentual
de resposta heterfilo-positiva pode diferir sensivelmente
conforme a idade.
O ttulo de AH eleva-se aps a primeira semana de
doena, atinge o mximo entre duas a trs semanas e cai
em seis a oito semanas. s vezes a elevao fugaz
durando apenas alguns dias e, outras vezes, o ttulo pode
permanecer elevado meses ou anos, de modo que sua
presena no significa necessariamente infeco atual,
mas pregressa.
H tambm referncia sobre o desenvolvimento de um
teste de ELISA e fixao pelo ltex para deteco de AH.
Um estudo comparativo entre 247 pacientes sintomticos
mostrou que ambos os testes so excelentes, com respec-
tivamente 100% e 98% de sensibilidade e especificidade
para o ELISA
23
.
Anticorpos anti- vrus Epstein-Barr
Com a descoberta do EBV, alguns testes sorolgicos
tornaram-se extremamente teis, principalmente naqueles
Mononucleose infecciosa - Carvalho LHFR
S122 Jornal de Pediatria - Vol. 75, Supl.1, 1999
indivduos com determinao negativa dos AH. Os anti-
corpos anti-EBV usualmente so medidos por imunofluo-
rescncia (IFI), mas podem ser avaliados pelo teste de
ELISA, ambos com alta sensibilidade e especificidade; h
tambm referncia ao teste de imunoperoxidase, com
sensibilidade de 98%e especificidade de 100%, na medida
de IgM em fase aguda. O EBV suscita o aparecimento do
seguinte:
a) IgG contra antgeno capsular ou capsdeo (anti-
VCA)- atinge pico na fase aguda (segunda e terceira
semana) da MI em ttulos bastante altos. Como habitual-
mente os ttulos detectados inicialmente esto prximos
aos ttulos mximos atingidos pela IgG anti-VCA, um
aumento de quatro vezes nos ttulos demonstrado em
apenas 10%a 20%dos casos. Na convalescena, os ttulos
caem, mas mantm-se detectveis pelo resto da vida.
b) IgManti-VCA- positiva-se precocemente na doena
em cerca de 90% dos casos, havendo posterior declnio.
Algumas vezes transitria. Pode ser detectada no lquido
cefalorraquidiano de doentes com quadro neurolgico
pelo EBV.
c) IgGcontra antgenos precoces (anti-EA) - inclui IgG
contra componente de difuso (anti-D) e IgG contra
componente restrito (anti-R). O anti-D positiva-se em
70% a 80% dos casos. anticorpo de fase aguda. O anti-
R importante no prognstico da doena, estando relaci-
onado a uma atividade contnua do EBV. Ttulos de IgG
anti-EAno devemestar mais presentes virtualmente aps
dois anos da fase aguda da infeco primria. Indivduos
com sinais e sintomas clnicos de MI, associados a ttulos
de anti-EA presentes por mais de um ano, podem ser
considerados como tendo infeco crnica ou recorrente
pelo EBV. Anticorpos anti-D puderam ser detectados
atravs de swabs emorofaringe, como mtodo diagnstico
precoce de MI
24
.
d) IgG anti-antgeno nuclear (anti-EBNa) - aumenta
gradualmente, sendo detectada semanas ou meses aps a
infeco aguda, permanecendo elevada para o resto da
vida. Em algus doentes os anticorpos anti-EBNa j so
detectados em trs semanas. O tempo de aparecimento de
IgG anti-EBNa na MI no tem relao com a severidade
da doena.
A ausncia dos anticorpos acima relatados na fase
aguda e de convalescena exclui o diagnstico de MI.
Portanto, o diagnstico de infeco atual ou pregressa
acompanha certos padres de resposta sorolgica espec-
fica similares em crianas e adultos. Pacientes imunossu-
primidos podem sofrer uma reativao do EBV com
eliminao viral acelerada emorofaringe e uma amplifica-
o da resposta sorolgica. Refere-se hoje avidez da IgG
anti-VCA e IgG anti-EA como importante marcador
sorolgico nos casos clssicos, auxiliando o diagnstico
nos casos de infeces agudas com IgM baixa ou indetec-
tvel
25
.
Um sistema de testes ELISA foi desenvolvido para
deteco de IgM contra p54 (antgeno precoce anti-D),
contra p138 (protena major que se liga ao DNA), contra
p150 (anti-VCA); e para deteco de IgGcontra p54, p138
e p72 (anti-EBNa). Faz-se meno ainda em literatura aos
anticorpos neutralizantes, com valor protetor, pela sua
capacidade de prevenir sntese de antgenos precoces do
EBV. A ausncia de anticorpos neutralizantes em me
acometida pela infeco j foi relacionada maior proba-
bilidade de transmisso do EBV intra-tero, infectando o
concepto
11
.
Isolamento do vrus
Em laboratrios de virologia a presena do EBV ou de
seu DNA podem ser determinados pela cultura de saliva
ou de clulas mononucleares do sangue perifrico, hibri-
dizao do DNA in situ, como no tecido pulmonar
26
. Ou
atravs da reao em cadeia da polimerase (PCR) no
sangue, no lquido cefalorraquidiano ou mesmo na urina,
em fase aguda da infeco, at meses aps
27
. A deteco
do EBV DNA pelo PCR no soro constitui-se em melhor
indicador de infeco ativa que de vrus latente
28
. O
envolvimento do EBV em tumores outros que no de
crebro e rgos slidos, pode ser demonstrado in situ
pela presena do EBV DNA ou por tcnicas de imunohis-
toqumica para antgenos virais.
Diagnstico diferencial
Por seu polimorfismo acentuado, a MI quase sempre
um diagnstico cogitado no diferencial de um grande
nmero de doenas infecto-contagiosas. Meno deve ser
feita quelas patologias includas sob a denominao de
mononucleose-simile, descritas hoje em extenso nmero,
como aquelas provocadas por vrus (adenovrus, citome-
galovrus, hepatites, infeco pelo herpes vrus 6, vrus
herpes simplex, rubola), riqutsias, bactrias (Listeria
monocytogenes, estreptococo, bacilo diftrico), protozo-
rios (Toxoplasma gondii), fungos e reaes de hipersensi-
bilidade a drogas. Destas, podemos destacar algumas
entidades muito semelhantes MI, que so, porm,
heterfilo-negativas: a citomegalovirose adquirida, a to-
xoplasmose adquirida forma linfoglandular, a difteria na
sua apresentao amigdalofaringeana e a amigdalite es-
treptoccica.
Alm das citadas entidades, a leucemia aguda e o
linfoma de Hodgkin freqentemente levam a confuses
diagnsticas. Ressaltamos a associao entre MI e as
seguintes doenas: leucemia linfoctica aguda, leucemia
granuloctica e leucemia mielomonoctica. Arelao entre
o EBV e esses distrbios linfoproliferativos ainda
obscura, podendo ser apenas entidade intercorrente ou
mesmo ativadora do processo oncognico. Em outras
oportunidades j se relatou outro distrbio linfoprolifera-
tivo policlonal, denominado linfoadenopatia angioimuno-
blstica, com algumas caractersticas clnicas, biolgicas
e imunolgicas em comum com a MI.
Mononucleose infecciosa - Carvalho LHFR
Jornal de Pediatria - Vol. 75, Supl.1, 1999 S123
Outras entidades, como leucemia linfide crnica,
lupus eritematoso disseminado, sarcoidose, lepra lepro-
matosa, ataxia-telangiectasia e doenas renais crnicas,
podem apresentar ttulos positivos de IgG anti-VCA, sem
que o vrus represente nenhum papel como agente etiol-
gico. possvel que o estado imunolgico alterado provo-
cado por essas doenas constitua-se em estmulo replica-
o de um EBV latente (vide imunologia do EBV).
Tratamento
1. Repouso relativo por cerca de trs semanas; nesse
perodo evitar aumento de presso intra-abdominal, por
traumatismo, constipao intestinal ou excesso de palpa-
o.
2. Em situao de grave comprometimento heptico,
tratar como hepatite viral aguda, por aproximadamente
um a dois meses. Em geral, nesse perodo deve haver
regresso do quadro heptico.
3. Corticosteride - embora melhore o estado geral e
reduza o perodo de febre, que pode voltar com o uso
descontnuo da droga, est indicado apenas quando a MI
evoluir com os sintomas abaixo:
- anemia hemoltica (eventualmente esplenectomia);
- prpura trombocitopnica rapidamente progressiva
ou hemorrgica;
- obstruo de vias areas.
H pouca base para indicar seu uso nas seguinte
situaes:
- comprometimento cardaco;
- comprometimento neurolgico;
- hemorragia subcapsular esplnica.
4. Em ruptura de bao, proceder laparotomia. Tem-
se sugerido que, nos casos de hematomas subcapsulares,
deva-se proceder esplenectomia
29
.
5. Em obstruo de vias areas superiores por adeno-
megalias, proceder traqueostomia.
6. Antibiticos - no esto indicados para tratamento
da MI sem infeco bacteriana secundria. Recentemente
tem-se chamado a ateno sobre as bactrias anaerbias,
suspeitas de manter a faringoamigdalite causada pelo EBV
e sobre o uso dos nitroimidazis por seu efeito antibacte-
riano e efeito imunossupressor, podendo agir nos meca-
nismos imunolgicos, interferindo no linfcito B.
Nesse particular, j se fez aluso ao uso do metronida-
zol
30
para tratamento da angina da MI, pelo seu efeito
antimicrobiano sobre anaerbios da orofaringe. Como a
MI doena essencialmente viral, e mesmo suas compli-
caes mais graves so decorrentes de invaso direta do
vrus ou alteraes da resposta imunolgica do hospedei-
ro, e como no h relatos sobre o uso do quimioterpico
emquesto atuar como antiviral, ns colocamos restries
a tal medida. Portanto, no utilizamos o metronidazol na
angina da MI.
Quanto ao tinidazol, foi testado seu efeito in vitro sobre
o linfcito B
31
, sugerindo-se que no age na infeco
primria pelo EBV. Otinidazol no teve nenhuma atuao
na induo de antgeno nuclear ou sntese de DNA; a
citotoxicidade dirigida contra linhagens celulares positi-
vas para EBVe linfcito Tde longa durao pelo anti-EBV
anticorpo de memria no foram afetados pela droga.
7. Aciclovir (ACV) - umagente antiviral potente para
alguns vrus do grupo herpes. Inibe replicao do EBVem
clulas linfoblastides em concentraes no txicas ao
crescimento celular. Portanto, o aciclovir inibe a replica-
o dos genomas lineares e suspende a produo do vrus,
mas no tem efeito na infeco celular latente. Um estudo
controlado de Pagano et al.
32
em dez pacientes com MI,
tratados com aciclovir, confirma as consideraes anteri-
ores. A droga foi administrada por cinco dias nas doses
usualmente recomendadas, havendo diminuio da excre-
o dos vrus transitoriamente em orofaringe, sem altera-
o dos outros sinais e sintomas da doena. Portanto,
benefcios clnicos comACVno puderamser demonstra-
dos, com a possvel exceo de pacientes infectados com
o vrus HIV, com leucoplasia pilosa. Outro estudo recente
mostrou que a utilizao combinada de prednisolona com
ACVinibiu a replicao do EBVemorofaringe semafetar
a durao dos sintomas clnicos ou o desenvolvimento da
imunidade celular especfica
33
.
8. Outras medidas teraputicas incluem teraputica
direcionada em reduzir imunossupresso, o que pode ser
til nos casos de linfoproliferao EBV induzida. Aplica-
es intramusculares de Interferon alfa, um milho de
unidades por dia durante cinco a sete dias, foramutilizadas
com resultados aparentemente benficos
34
.
Profilaxia
Isolamento no necessrio, j que s o contato ntimo
importante para a disseminao do vrus. No se
recomenda sangue de doador que tenha tido MI h pelo
menos seis meses, j que o vrus pode ser demonstrado no
sangue perifrico por muitos meses aps a recuperao da
doena.
Tem sido investigada vacina anti-EBV, viva ou ate-
nuada potencialmente. Entretanto, Epstein desenvolveu
uma vacina derivada do gp340 do EBV, testada com
sucesso em animais de experimentao. Indivduos com
infeco pelo EBV desenvolvem anticorpos contra uma
glicoprotena de alto peso molecular, componente do
antgeno de membrana do EBV, designada gp340. Os
genes desse antgeno de membrana tm possibilitado sua
obteno atravs da engenharia gentica, o que torna mais
vivel uma vacina para uso em humanos.
Imunologia do vrus Epstein-Barr
A mononucleose infecciosa uma doena linfoprolife-
rativa autolimitada caracterizada por uma ativao extensa
de clulas T.
Mononucleose infecciosa - Carvalho LHFR
S124 Jornal de Pediatria - Vol. 75, Supl.1, 1999
O EBV infecta o linfcito B aps exposio in vivo,
preferencialmente ao linfcito T, e persiste nos linfcitos
B por toda a vida, sob a forma de informao gentica.
Por conseguinte, linfcitos que produzem vrus podem
crescer de todos os indivduos que possuem anticorpos
anti-EBV. O vrus pode ser cultivado de leuccitos e
lavado de orofaringe de pacientes com MI em fase aguda
e por meses aps a infeco. Estudos bem atuais ratificam
que os linfcitos B constituem-se no alvo inicial do EBV
durante a infeco primria, almde representaremo local
de persistncia viral por toda a vida
35
.
A replicao ltica do EBV em indivduos saudveis
parece ser controlada por mecanismos genticos e imuno-
lgicos. Ne ausncia desses reguladores imunolgicos, a
produo de vrus torna-se visvel nos linfcitos do sangue
perifrico
36
.
O linfcito B carreando o vrus j est presente no
perodo de incubao. Essas clulas B infectadas podem
entrar numa fase proliferativa, e, num certo momento,
linfcitos T killer (CD4+) e supressores (CD8+) so
ativados e proliferam, numa tentativa de neutralizar a
expanso dos linfcitos B infectados. O aumento de
CD8+excede o de CD4+, causando uma relao CD4+/
CD8+ menor que 1,0. A expanso seletiva e macia de
clones de CD8+constitui-se numa caracterstica extrema-
mente importante na resposta primria ao vrus
37
. A
resposta s clulas latentes infectadas atravs do linfcito
T citotxico CD8+ tem sido bem caracterizada, mas a
resposta s leses lticas parece ser similar. Em outras
palavras, a capacidade replicativa das leses tambm est
sujeita ao controle in vivo pelo CD8+, sendo as protenas
precoces freqentemente o alvo imunodominante
37
.
Na MI, o EBVcausa uma ativao policional de clulas
B, refletida por hipergamaglobulinemia e aumento de
clulas secretoras de imunoglobulinas circulantes. A se-
guir, clulas T supressoras se tornam ativadas e inibem a
ativao posterior de clulas B. As clulas supressoras,
paralelamente a um aumento na sua atividade, aumentam
dramaticamente na fase aguda da infeco.
A importncia dos linfcitos T citotxicos no controle
imune das clulas B infectadas pelo EBV j bem
conhecida, e os antgenos virais de reconhecimento desses
linfcitos na infeco latente esto bem definidos. Entre-
tanto, os receptores de clula T somente agora esto sendo
estudados
26
.
possvel ainda que as clulas T sejam as efetoras do
dano heptico na MI, analogamente ao que ocorre na
hepatite B. Uma pesquisa nesse particular mostrou no
sangue perifrico do paciente 70% de linfcitos T e 23%
de linfcitos B; e no tecido heptico 76% de linfcitos T
e 5% de linfcitos B.
Baixos nveis de interferon srico podem ser detecta-
dos precocemente aps infeco pelo EBV e apenas antes
do incio da doena clnica
38
, o que pode tambm ser
responsvel pelo controle precoce da disseminao do
vrus.
Recente referncia faz-se ao papel da interleucina 10
(IL10) viral e celular, inibindo o crescimento de clula T
e a produo de interferon gama, sendo que muitos
pacientes cominfeco pelo EBVcrnica ativa mostraram
nveis altos anormais de IL10, o que poderia contribuir
para a patognese da doena inibindo a imunidade do
hospedeiro
39
. Do mesmo modo, muitos doentes com MI
aguda pelo EBVmostraramnveis circulantes anormais de
IL10
38,39
.
A elevao dos anticorpos anti-EBV e a resposta de
clula T trazem a doena sob controle. Os linfcitos B
infectados, abundantes na fase aguda, so eliminados
pelos linfcitos T killer, os quais vo declinando na
ausncia de estimulao antignica macia. A linfoadeno-
patia e a hepatoesplenomegalia tendem a se reduzir, a dor
de garganta vai se atenuando e os linfcitos atpicos vo
sumindo da circulao.
Aps a convalescena, e pelo resto da vida, a produo
do vrus continua em baixo nvel em algumas clulas na
orofaringe, com liberao intermitente do vrus. Cerca de
trs meses aps uma MI aguda, o nmero de linfcitos B
infectados e latentes cerca de 5.000 vezes menor que na
fase aguda.
A imunologia do EBV , sem dvida, um tema
palpitante. Inmeros estudos tm sido publicados e pros-
seguem investigando o sistema imune do hospedeiro e sua
relao com o EBV, particularmente pelo fato de ter sido
recentemente imputado a ele um possvel papel de supe-
rantgeno
40
.
Referncias bibliogrficas
1. Moore PS, Gao S-J, Dominguez G et al. Primary character-
ization of herpesvirus agent associated with Kaposis sarco-
ma. J Virol 1996; 70: 549-58.
2. Falk KI, Zou JZ, Lucht E et al. Direct identification by PCR
of EBV types and variants in clinical samples. J Med Virol
1997; 51: 355-63.
3. Grasser PA, Murray E, Kremmer K et al. Monoclonal
antibodies directed against the EBVencoded nuclear antigen
1 (EBNA 1): Immunohistologic detection of EBNa1 in the
malignant cells of Hodgkins disease. Blood1994; 84:3792-8.
4. Candeias JAN, Pereira MS. A survey of EB virus antibody
in adults and children of different ages. Rev Inst Med Trop
S Paulo 1970; 12: 333-8.
5. Carvalho RPS, Evans AS, Pannutti CS et al. EBV infections
in Brazil. Ill. Infectious mononucleosis. Rev Inst Med Trop
S Paulo 1981; 23: 167-72.
6. Reddy A, Lyall EGH, Crawford DH. Epstein Barr virus and
lymphoid interstitial pneumonitis: an association revisited.
Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 82-3.
7. Wolf H, Margret H, Eberherd W. Persistence of Epstein-
Barr virus in the parotid gland. Pediatr Infect Dis 1984; 51:
795-8.
Mononucleose infecciosa - Carvalho LHFR
Jornal de Pediatria - Vol. 75, Supl.1, 1999 S125
8. Niedobitek G, Agathanggelou A, Herbst H et al. Epstein-
Barr virus (EBV) infection in infectious mononucleosis:
virus latency, replication and phenotype of EBV-infected
cells. J Pathol 1997; 182: 151-9.
9. McCloskey GL, Massa MC. Cephalexin rash in infectious
mononucleosis. Cutis 1997; 59: 251-4.
10. Greenberg DF. Neurasthenia in the 1980s: chronic mononu-
cleosis, chronic fatigue syndrome and anxiety and depres-
sive disorders. Psychosomades 1990; 31: 129-37.
11. Goldberg GN, Fulginiti VA, Ray G et al. In utero Epstein-
Barr virus (infectious mononucleosis) infection. JAMA
1981; 246:1579-81.
12. Horwitz CA, Henle W, Henle Get al. Clinical and laboratory
evaluation of infants and children with Epstein-Barr virus
induced infectious mononucleosis of 32 patients (aged 10- 48
months). Blood 1981; 57:933-8.
13. Stenfors LE, Raisanen S. Immunoglobulin-coated bacteria
on the tonsillar surface during infectious mononucleosis. J
Laryngol Otol 1996; 110: 339-42.
14. Connolly M, Junker AK, Chan KW, Farrell K. Cranial
neuropathy, polyneuropathy and thrombocytopenia with
Epstein-Barr virus infection. Dev Med Child Neurol 1994;
36: 1010-5.
15. Konings CJ, Misere JF, Dolman A. Pfeiffers disease, not
always the innocent kissing disease. Ned Tijdschr Geneeskd
1997;141: 457-9.
16. Purtilo DT, Sakamoto K, Barnabei V et al. Epstein-Barr
virus induced diseases in boys with the X-linked lympro-
liferative syndrome (XLP): update on studies of the registry.
Am J Med 1982; 73:49-56.
17. MarshalI GS, Gesser RM, Yamanish Ket al. Chronic fatigue
in children: clinical features, Epstein-Barr virus and human
herpes virus 6 serology and long-term follow-up. Pediatr
Infect Dis 1991; 10:287-90.
18. Munch M, Hvas J, Christensen J et al. The implications of
Epstein-Barr virus in multiple sclerosis - a review. Acta
Neurol Scand 1997; 169 (Suppl.): 59-64.
19. Haruta J, Saito I. Possible involvement of Epstein-Barr virus
in the pathogenesis of Sjogrens syndrome. Nippon Rinsho
1995; 53: 2479-83.
20. Evans AS, Niederman JC, Cenabre LC et al. A prospective
evaluation of heterophile and Epstein-Barr virus specific
IgM antibody tests in clinical and subclinical infectious
mononucleosis: specificity and sensitivity of the testes and
persistence of antibody. J Infect Dis 1975; 132: 546-54.
21. Schmitz H, Scherer M. IgM antibodies to EB virus in
infectious mononucleosis. Arch Virol 1972; 37:332-7.
22. Fleisher G, Lennette E.T, Henle G, Henle W. Incidence of
heterophil antibody responses in children with infectious
mononucleosis. J Pediatr 1979; 94: 723-8.
23. Kim M, Wadke M. Comparative evaluation of two test
methods (enzyme inimunoassay and latex fixation) for the
detection of heterophil antibodies in infections mononucle-
osis. J Clin Microbiol 1990; 28:2511-3.
24. Bills ND, Hinrichs SH, Morse JW: Direct detection of
Epstein-Barr viral antigen in nasopharyngeal swabs from
patients with infectious mononucleosis. Acad Emerg Med
1996; 3: 776-81.
25. Andersson A, Vetter V, Kreutzer L, Bauer G. Avidities of
IgG directed against viral capsid antigen or early antigen:
useful markers for significant Epstein-Barr virus serology.
J Med Virol 1994; 43: 238-44.
26. Silins SL, Cross SM, Elliott SL et al. Development of
Epstein-Barr virus-specific memory T cell receptor clono-
types in acute infectious mononucleosis. J Exp Med 1996;
184: 1815-24.
27. Lam KMC, Sved N, Whittley H et al. Circulating Epstein-
Barr virus carrying B cells in acute malaria. Lancet 1991;
337:876-8.
28. Mouritsen CL, Wittwer CT, Reed G et al. Detection of
Epstein-Barr viral DNA in serum using rapid-cycle PCR.
Biochem Mol Med 1997; 60: 161-8.
29. Baralkiewicz G, Mijal J, Karon J et al. Spontaneous splenic
rupture as a complication of infectious mononucleosis.
Przegl Epidemiol 1996; 50:435-41.
30. Hedstrom SA:Treatment of anginose infectious mononucle-
osis with metronidazole. Scand J Infect Dis 1980; 12: 265-9.
31. Marklung G, Ernberg I, Britton S, Lundberg, C. The effect
of tinidazole on primary EBV infection and immunocompe-
tence. Scand J Infect Dis 1984; 16:17-23.
32. Pagano JS, Sixbey JW, Lin JC. Acyclovir and Epstein-Barr
virus infection. J Antim Chemoth1983; 12(suppl. B):113-21.
33. Tynell E, Aurelius E, Brandell A et al. Acyclovir and
prednisolone treatment of acute infectious mononucleosis: a
multicenter, double-blind, placebo-controlled study. J Infect
Dis 1996; 174: 324-31.
34. Wu Y, Luo C, Lu Z et al. Curative effect of Interfon-Alpha
in children with infectious monucleosis. Hua Hsi I Ko Ta
Hsueh Hsueh Pao 1996; 27: 82-4.
35. Rickinson, AB. T-cell control of herpes virus infectious
lessons from the Epstein-Barr virus. Immunology of Ner-
vous Sistem infections. Prog Brain Res 1983; 59:189-202.
36. Prang NS, Hornef MW, Jager M et al. Lytic replication of
Epstein-Barr virus in the peripheral blood: analysis of viral
gene expression in B lymphocytes during infectious mono-
nucleosis and in the normal carrier state. Blood 1997; 89:
1665-77.
37. Callan MF, Steven N, Krausa P et al. Large clonal expan-
sions of CD8+ Tcells in acute infectious mononucleosis.
Nat Med 1996; 2: 906-11.
38. Svedmyr E, Enrberg I, Seeley J et al. Virologic,
immunologic, and clinical observations on a patient during
the incubation, acute and convalescent phases on infectious
mononucleosis. Clin Immunol Immunopathol 1984; 30:
437-50.
39. Taga H, Taga K, Wang F et al. Human and viral interleukin-
10 in acute Epstein-Barr virus-induced infectious mononu-
cleosis. J Infect Dis 1995; 171: 1347-50.
40. Sutkowski N, Palkama T, Ciurli C et al: An Epstein-Barr
virus-associated superantigen. J Exp Med 1996; 184: 971-80.
Endereo para correspondncia:
Dra. Luiza Helena Falleiros R.Carvalho
Rua Tomas Carvalhal 760/11
CEP 04006-002 - So Paulo - SP
Fones: 11 884.4869 (res) / 288.2893 (cons)
Fax: 11 885-5445 (res)
Mononucleose infecciosa - Carvalho LHFR