REVISO

O PROCESSO DE LATENCIAO NO PLANEJAMENTO DE FRMACOS

Chung Man Chin
Departamento de Frmacos e Medicamentos - Faculdade de Cincias Farmacuticas - UNESP - CP 502 - 14801-902 - Araraquara - SP
Elizabeth Igne Ferreira
Departamento de Farmcia - Faculdade de Cincias Farmacuticas - USP - CP 66083 - 05389-970 - So Paulo - SP
Recebido em 5/9/97; aceito em 1/4/98

THE LATENTIATION PROCESS IN DRUG DESIGN. Short review about the main aspects of
prodrug design, as its objectives, applicability and importance, showing the new trends in the
research for selective latent forms, namely targeted drugs.
Keywords: latentiation; molecular modification; prodrug design; drug design.

Entre os mtodos de introduo de novos frmacos na teraputica, os processos de modificao molecular1-4 so os mais
promissores. Entre eles, merece realce a latenciao, transformao do frmaco em forma de transporte inativo que, in vivo,
mediante reao qumica ou enzimtica, libera a poro ativa no
local de ao ou prximo dele. Uma das formas latentes obtidas
mediante este processo denomina-se pr-frmaco (Fig. 1)3.
A latenciao tem sido bastante utilizada nos ltimos anos,
tornando-se uma das principais ferramentas na arte do planejamento de quimioterpicos especficos contra os maiores desafios da Cincia na atualidade: AIDS e cncer5-14.
Alguns pr-frmacos j so conhecidos h muito tempo: a
codena, derivado da morfina isolado no sculo XIX, um
pr-frmaco, que, no organismo, se converte em morfina para
ento promover seus efeitos narcticos. Ademais, quando
Hoffmann, em 1989, transformou cido saliclico em cido
acetilsaliclico, diminuindo seus efeitos colaterais, estava utilizando o princpio da latenciao15 .
O termo pr-frmaco ou pr-agente foi utilizado primeiramente por Albert, em 1958, para descrever compostos que
necessitavam de biotransformao prvia para promover efeito
farmacolgico3. Em 1959, Harper props o termo latenciao
de frmacos para o processo de obteno de pr-frmacos1.
Entretanto, somente em meados da dcada de 70, quando pesquisadores comearam a traar os destinos dos frmacos no
organismo, compreendendo melhor a absoro, metabolismo,
distribuio e excreo, o planejamento de frmacos utilizando
o processo de latenciao tomou rumo mais definido.
Vrios outros termos, tais como frmaco latente, derivados
biorreversveis, conjugados frmaco-transportador biolbil ou
congneres, foram utilizados como sinonmia para pr-frmaco.
Este foi posteriomente padronizado e definido como derivado
quimica e farmacologicamente inativo da molcula matriz, que
requer transformao no organismo para liberar o frmaco ativo.

Figura 1. Representao esquemtica do conceito de pr-frmacos 3.

QUMICA NOVA, 22(1) (1999)

Nmero considervel de barreiras pode limitar a utilizao

clnica do frmaco. Estas limitaes esto relacionadas s fases farmacocintica e farmacutica 1,2,3,16,17 (Fig. 2).
Os principais problemas relacionados fase farmacocintica so:
absoro incompleta do frmaco atravs das membranas
biolgicas, tais como clulas da mucosa gastrintestinal;
biodisponibilidade sistmica incompleta do frmaco devido
ao metabolismo pr-sistmico;
absoro ou excreo muito rpidas do frmaco, quando
so desejveis longos perodos de ao;
toxicidade relacionada irritao local ou distribuio
em outros tecidos.
na fase farmacutica que se observam os principais problemas farmacotcnicos, tais como falta de solubilidade adequada, comprometendo a dissoluo, passo determinante na
ao do frmaco e estreitamente ligado biodisponibilidade.
Outros problemas identificados consistem em falta de estabilidade das formulaes e propriedades organolpticas indesejveis das mesmas.

Figura 2. Algums dos problemas que limitam a utilizao do frmaco.

Fonte: Cruz, M. L. Preparao e anlise estrutural de iminas derivadas de dextranos oxidados e antimalricos. So Paulo, 1995. Tese
(doutorado) Faculdade de cincias Farmacuticas, Universidade de
So Paulo, 236p.

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Problemas dessas duas fases podem ser, convenientemente,

solucionados com o emprego da latenciao, ainda que esse
no seja o nico meio de se conseguir o aprimoramento da
ao dos frmacos.
Alguns critrios devem ser considerados durante o planejamento do pr-frmaco4:
existncia de grupos funcionais na molcula matriz capazes
de sofrer derivatizao;
existncia de mecanismos e/ou sistemas no organismo capazes de bioativar o pr-frmaco;
facilidade e simplicidade da sntese e purificao do prfrmaco;
estabilidade qumica do pr-frmaco;
regenerao, in vivo, da molcula matriz, em quantidades
ideais;
toxicidade do transportador e do pr-frmaco per se.
Dessa forma, a latenciao permite, mediante a escolha de
transportadores adequados, via de regra desprovidos de atividade biolgica, o aprimoramento das propriedades do frmaco.
Entre os diversos mtodos de preparao de pr-frmacos, a
esterificao o mais empregado, seguido da formao de
amidas, imidas e carbamatos1,2 . Outras ligaes vm merecendo ateno na obteno de pr-frmacos nos quais a biotransformao no seja enzimtica, como as iminas, bases de

Mannich e enaminas. A formao de sais, complexos e acetais

tambm possvel18,19, embora no caso de sais haja controvrsias a respeito. Na Tabela 1 encontram-se os diversos tipos de
derivados biorreversveis mais comumente utilizados no planejamento de pr-frmacos2.
No processo de latenciao, vrios frmacos ligados diretamente aos transportadores no so hidrolisados por enzimas
lisossmicas, dificultando a liberao da poro ativa21-24. H,
nesses casos, necessidade de introduzir agente espaante (grupo
qumico intermedirio que estabelece a ligao entre o frmaco
e o transportador). O comprimento e a composio desse grupo
devem determinar a liberao enzimtica do frmaco18-20.
Duncan e colaboradores21 demonstraram que vrios frmacos, como daunomicina e doxorrubicina eram liberados de
copolmeros hidrossolveis de N-(2-hidroxipropil)metacrilamida
(HPMA) quando estes frmacos foram ligados ao polmero
atravs de diferentes oligopeptdios. Observou-se que as
endopeptidases hidrolisavam primeiramente o agente espaante
para, em seguida, por ao de aminopeptidases, liberar a poro ativa do frmaco.
Estes estudos demonstraram que a utilizao de agente
espaante permite acesso maior e melhor da enzima1,2. Dessa
forma, a liberao da poro ativa, que consiste no fator preponderante na manifestao da atividade biolgica, facilitada.

Tabela 1. Tipos de pr-frmacos de acordo com o grupo funcional do frmaco.

Grupo
Funcional

Ligao FrmacoTransportador

Tipos de
Pr-Frmacos

-COOH

-COOR
-COOCH(R)OOCR
-CONHR

steres
steres -aciloxialqulicos
amidas

-OH

-OOCR
-OOOCR
-OPO 3H 2
-OR
-OCH(R)OOCR

steres
steres carbonatos
steres fosfatos
teres
teres -aciloxialqulicos

-SH

-S-R
-SCH(R)OOCR
-SCOR
-S-S-R

tioteres
tioteres -aciloxialqulicos
tiosteres
dissulfetos

-C=O

RRC(OR)2
-HC=N-R
-C=C-OOCR

cetais
iminas
steres enlicos
oxazolidinas
tiazolidinas

-NH2

-NHCOR
-NHCOOR
-N=CRR
NHCH=CRR
-NH-CH2 N(R)COR
-NHCOOCH(R)OCOR

amidas
carbamatos
iminas
enaminas
N-bases de Mannich
derivados N -aciloxialcoxicarbonlicos

-N terciria

-+NC(R)CHOCOR

derivados N-aciloxialqulicos

-SO2NH2 ou -SO2NH-

-SO2N=C(OR)R
-SO2 NHCH2OR

imidatos N-sulfonlicos
derivados N-alcoximetlicos

-NH cido

-CON(R)CH2-NR1R 2
-CONRCH2 OH
-CONH-COR
-CONRCH(R 1)OCOR2

N-bases de Mannich
derivados N-hidroximetlicos
derivados N -aclicos
derivados N-aciloxialqulicos

Fonte: Bundgaard, H. - Design of prodrugs, Amsterdam: Elsevier, 1985.

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De acordo com Wermuth16,17 os pr-frmacos podem ser

classificados em:

Pr-frmacos clssicos;
Bioprecursores;
Pr-frmacos mistos e
Frmacos dirigidos.

PR-FRMACOS CLSSICOS
Promovem a melhoria da atividade teraputica por aumento
de biodisponibilidade, diminuio da toxicidade, prolongamento da ao, aumento da seletividade, mediante a escolha de
transportador adequado, geralmente de carter lipoflico. Estes
pr-frmacos so menos ativos per se ou inativos quando comparados molcula matriz e devem sofrer reao hidroltica
(qumica ou enzimtica) para liberar a poro ativa. A seguir,
encontram-se alguns exemplos de pr-frmacos clssicos.
Pr-frmacos que promovem alteraes
na farmacocintica
A utilizao de derivados de aminocidos ou peptdios como
transportadores tem o objetivo de diminuir a toxicidade e/ou
melhorar a biodisponibilidade (aumentando a hidrossolubilidade) do frmaco matriz, tais como tetraciclina23, metronidazol 24,
fenitona25, cido 5-aminossaliclico 26, levodopa 27, dapsona 28,
budesonida29. Outros transportadores podem ser utizados com o
objetivo de diminuir a metabolizao rpida do frmaco30. No
caso do 17--estradiol (1), a esterificao do grupo fenlico (2)
aumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral31 (Fig. 3).

Figura 4. Estruturas qumicas do d- -tocoferol ( 3) e seu ster (4 )32 .

Pr-frmacos que promovem aumento da seletividade,

diminuindo a toxicidade
Aumentar a seletividade do frmaco pelo seu stio de ao,
diminuindo a toxicidade uma das funes mais importantes
desempenhadas pela latenciao 3,4,33 . Nesse sentido, o conhecimento de enzimas especficas imprescindvel.
Exemplo deste propsito foi o desenvolvimento da levodopa,
pr-frmaco da dopamina, capaz de atravessar a barreira
hematenceflica e, no crebro, ser enzimaticamente convertido
em dopamina, que atua na doena de Parkinson e outras afins.
Entretanto, sabendo-se que a -glutamiltransferase estava presente em grandes quantidades nos rins, pesquisadores dos Laboratrios Abbott, em 1979, desenvolveram o pr-frmaco glutamildopamina. Este converte-se em dopamina, provocando
a dilatao, preferencialmente, dos vasos sanguneos do rgo,
efeito desejado no tratamento de hipotenso aguda, fase inicial
do estado de choque 15, que compreende a incapacidade do sistema cardiovascular em suprir adequadamente oxignio e nutrientes para as clulas do organismo.
Outro exemplo de frmaco de ao renal o antibacteriano
acetil-L--glutamilsulfametoxazol (5) (Fig. 5), que requer duas
etapas para a sua liberao: inicialmente, deve sofrer a ao da
acilase para, em seguida, por meio da -glutamiltranspeptidase,
liberar o sulfametoxazol (6)34 .
Outro sistema baseado no princpio da latenciao para diminuir toxicidade o emprego de macromolculas como

Figura 3. Estruturas qumicas de 17- -estradiol (1) e seu pr-frmaco

O-sacarinilmetil-17- -estradiol (2) 31 .

Pr-frmacos obtidos com o intuito de auxiliar

a farmacotcnica
O cloranfenicol apresenta sabor amargo, dificilmente mascarado em preparaes orais. Pesquisadores da Parke-Davis
descobriram, dcadas atrs, que o frmaco tornava-se inspido
quando transformado em ster palmitato. Observaram, tambm,
que esterases intestinais eram as responsveis pela liberao da
poro ativa no organismo. Outro exemplo o do -tocoferol
(vitamina E) (3), praticamente insolvel em gua, alm de ser
rapidamente oxidado pelo oxignio atmosfrico, o que dificulta sua administrao parenteral. Takata e colaboradores32 prepararam pr-frmacos mais hidrossolveis deste composto, a
exemplo de (4) (Fig. 4).

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Figura 5. Representao esquemtica da ao cataltica da acilase e

-glutamiltranspeptidase sobre a N-acetil-L- -glutamilsulfametoxazol
(5) para a liberao de sulfametoxazol (6) 34 .

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transportadores2,35,36 . A quimioterapia para o tratamento do

cncer bom exemplo desta aplicao devido alta toxicidade
dos agentes antitumorais, uma vez que so, na sua maioria,
desprovidos de seletividade36 .
Vrias macromolculas biolgicas naturais e sintticas tm sido
empregadas como transportadores de agentes quimioterpicos,
partindo-se do conhecimento de que as caractersticas anatmicas
e fisiolgicas dos tecidos tumorais so diferentes dos tecidos normais (Fig. 6). Quando o frmaco administrado intravenosamente, ocorre: a) distribuio dentro do espao vascular; b) penetrao atravs da parede microvascular; c) movimento atravs do
espao intersticial; d) interao com a superfcie celular e por fim
e) captao celular36 . A estrutura anatmica dos vasos tumorais
desempenha papel importante na distribuio do frmaco no espao intersticial; estes apresentam aumento da permeabilidade
microvascular em relao ao vaso normal, permitindo, dessa forma, a penetrao de macromolculas41. Alm disso, os tecidos
tumorais so caracterizados, tambm, por alta presso intersticial,
que pode retardar o extravasamento de macromolculas e a falta
de sistema linftico para drenagem resulta em acmulo de macromolculas no interior dos tecidos tumorais38-41 .

Tabela 2. Classificao de macromolculas utilizadas como

transportadores no-especficos.
Classificao
Transportadores
no-especficos
Macromolculas naturais
Protenas
Polissacardios
cidos nuclicos
Macromolculas sintticas
cidos poliamnicos

Macromolculas mistas

Exemplos

albumina, globulina
dextrano, quitina,
quitosana, inulina
DNA
polilisina,
cido poliasprtico,
cido poliglutmico
copolmero de anidrido
estireno de cido
malico (SMA)
copolmero de
anidrido ter divinilmalico (DIVEMA)
copolmero de
N-(2-hidroxipropil)metacrilamida (HPMA)
polietilenoglicol (PEG)
lcool polivinlico (PVA)

Figura 6. Caractersticas anatmicas e fisiolgicas de tecido normal

e tumoral42 .

O tipo transportador polimrico (macromolcula) deve apresentar as seguintes caractersticas42,43 :

ser, de preferncia, biodegradvel,
no apresentar toxicidade ou antigenicidade intrnseca,
no acumular no organismo,
apresentar grupos funcionais para ligao qumica,
manter a atividade original do frmaco liberado at que
este atinja o local de ao.
A seguir, encontra-se a Tabela 2 com alguns exemplos destes transportadores.
Outro tipo de transportador foi obtido por Yokoyama e colaboradores44,45. Estes pesquisadores desenvolveram micelas
polimricas de doxorrubicina. A Figura 7 mostra esquema geral de obteno desse tipo de pr-frmaco.
A doxorrubicina foi diretamente ligada ao polmero
poli(etilenoglicol)-(cido poliasprtico) atravs de ligao
peptdica (aminogrupo do frmaco e grupo carboxlico do cido asprtico da cadeia polimrica), conferindo carter anfiflico
ao conjugado. A micela obtida apresentou caractersticas
hidrofbicas internas, revestida, externamente, pela parte
hidrofbica. O conjugado micela-doxorrubicina mostrou-se
mais potente que o frmaco livre em relao leucemia44 e
tumores slidos em camundongos45.

78

Figura 7. Esquema da formao da estrutura micela polimrica-frmaco 44.

O mecanismo de ao destes compostos ainda no foi totalmente elucidado42 . Acredita-se que os mesmos apresentem atividade citotxica sem a liberao da doxorrubicina, uma vez que
a sua ligao com o polmero bastante estvel44. possvel,
mediante ajuste do tamanho da micela, conseguir frmacos dirigidos a clulas especficas.
Derivados de aminocidos ou peptdios tm sido utilizados
como transportadores com o intuito de diminuir a toxicidade e/
ou melhorar a biodisponibilidade (aumentando a hidrossolubilidade), como anteriormente26,46,47.
A utilizao de peptdios como transportadores surgiu de trabalhos de Carl e colaboradores48 , com o intuito de diminuir a
toxicidade de frmacos altamente txicos, como os antineoplsicos. Nesse sentido, em 1983, Chakravarty e colaboradores49

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sintetizaram pr-frmacos peptdicos de doxorrubicina, planejados racionalmente com base na seletividade da plasmina. Estes
pr-frmacos poderiam ser ativados localmente em razo dos
elevados nveis de plasmina produzidos em certos tumores slidos, atravs da ao de ativadores de plasminognio associados
ao tumor. Os resultados demostraram seletividade in vitro maior
dos derivados peptdicos em relao ao frmaco de origem.
Entretanto, os efeitos in vivo no foram satisfatrios, possivelmente por deficincia na transformao do pr-frmaco em sua
forma ativa.
Com o mesmo objetivo, Trouet e colaboradores 19 prepararam diversos derivados de aminocidos e peptdios de primaquina com atividade antimalrica e demostraram que estes derivados eram menos txicos que a primaquina. Os peptdios
utilizados por estes autores foram os mesmos utilizados no caso
dos antineoplsicos.
Geralmente, os transportadores so desprovidos de atividade teraputica. Entretanto, quando o transportador tambm
apresenta atividade, a forma latente resultante denominada
PR-FRMACO RECPROCO1,2,50. A par de promover
melhoria das propriedades farmacolgicas, essa forma de transporte permite obter derivados de atividade mista ou de atividade nica por mecanismos diferentes.
O conceito de pr-frmacos recprocos tambm no recente,
uma vez que vrios compostos foram introduzidos na teraputica
antes mesmo do conhecimento de pr-frmaco propriamente dito.
A sulfassalazina (7), por exemplo, foi introduzida na teraputica,
em 1942, para o tratamento de artrite reumatide51 . Atualmente,
utilizada clinicamente no tratamento de colite ulcerativa52 . Este
frmaco libera, atravs da ao de azorredutases no organismo,
sulfapiridina (8) e cido 5-aminossaliclico (5-ASA) (9), dois compostos farmacologicamente ativos53,54 . Posteriormente, atravs das
observaes de que o 5-ASA era o responsvel pela atividade
teraputica da sulfassalazina, foram desenvolvidos vrios outros
pr-frmacos dele derivados, incluido o pr-frmaco recproco de
duas molculas de 5-ASA, a olsalazina (10) 55 (Fig. 8 ).
Ferres 56 desenvolveu pr-frmacos recprocos de antibiticos -lactmicos, como ster probenecida da ampicilina (11),
sintetizado com o objetivo de prolongar os efeitos da ampicilina
mediante bloqueio, pela probenecida, de sua secreo ativa nos
tbulos renais (Fig. 9).

(11)
Figura 9. ster probenecida da ampicilina.

Outro exemplo o da sultamicilina (12) (Fig. 10), desenvolvida com o objetivo de melhorar a atividade da ampicilina
contra bactrias resistentes. Esta foi obtida atravs da ligao
deste antibitico com sulbactam, inibidor da -lactamase 50.

(12)
Figura 10. Estrutura qumica da sultamicilina.

No caso de antiinflamatrios, os pr-frmacos recprocos reduzem os riscos de irritao gstrica, permitindo, assim, sua utilizao em casos de tratamento prolongado. o exemplo dos prfrmacos de paracetamol e cido acetilsaliclico (13), paracetamol
e tolmetina (14) (Fig. 11), ibuprofeno e guaiacol, salicilamida e
cido acetilsaliclico, anidrido acetilsaliclico e outros.

(13)

(14 )
Figura 11. Estruturas qumicas dos pr-frmacos recprocos
salicilamida-cido acetilsaliclico (13) e paracetamol-tolmetina (14).

Figura 8. Esquema da biotransformao do pr-frmaco recproco

sulfassalazina (7) em sulfapiridina (8) e 5-ASA (9); este ltimo responsvel pela ao teraputica. A olsalazina (10 ) corresponde a duas
molculas de 5-ASA ligadas atravs de ligao azica.

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As cefalosporinas tambm podem dar origem a pr-frmacos

recprocos (15) quando ligadas, na posio 3, a substituintes
com atividade teraputica. Isto porque exercem a atividade
antibacteriana ligando-se covalentemente s enzimas bacterianas
abrindo, subseqentemente, por ressonncia do tipo enamina
( 16), o anel -lactmico, com liberao deste substituinte (17) 55.
Com este objetivo, foram desenvolvidos vrios pr-frmacos
recprocos de cefalosporinas, tambm conhecidos como DAC
( Dual Action Cephalosporins) (Fig. 12), que apresentam o espectro de ao ampliado. Dessa forma, Albrecht e colaboradores57,58 desenvolveram srie de DAC em que quinolonas so
ligadas na posio 3 da cefalosporina com o intuito de melhorar a atividade, solubilidade, estabilidade e a farmacocintica

79

do frmaco matriz. O espectro de ao destes frmacos so

complementares, uma vez que as quinolonas atuam em cepas
resistentes a -lactamases enquanto as cefalosporinas so eficazes contra estreptococos.

mais recente a utilizao dos steres da trigonelina como

transportadores de frmacos de ao central17 . Estes atravessam a barreira hematenceflica (BHE), sofrem ao do sistema
redox celular, tornam-se carregados, ficam retidos no SNC e,
aps hidrlise, liberam o frmaco. Este sistema chamado de
sistema de liberao qumica, ou CDS (Chemical delivery
system) (Fig. 15). Constitui-se em molcula biologicamente
inerte, que requer vrias etapas para a sua converso forma
ativa, aumentando a liberao do frmaco em um stio ou rgo especfico61-63.

Figura 12. Representao esquemtica do mecanismo de liberao de

X de pr-frmacos recprocos de cefalosporinas (DAC); X=grupo substituinte com atividade teraputica5

O pr-frmaco recproco Ro 23-9424 (18) (Fig. 13) apresentou excelente atividade in vitro e in vivo, sendo o primeiro
DAC a ser testado clinicamente50.

(18 )
Figura 13. Estrutura qumica do derivado DAC Ro-23-9424.

BIOPRECURSORES
Diferentemente dos pr-frmacos clssicos, esse tipo de forma latente no apresenta transportador. Constituem-se em
molculas resultantes de modificao molecular com a formao de um novo composto que deve ser sofrer metabolizao,
geralmente, pelo sistema redox celular para transformar-se em
metablito ativo 17.
O derivado N-alquilaminobenzofenona (19) exemplo de
agente bioprecursor, pois necessria a ciclizao do anel, in
vivo, para formar o derivado benzodiazepnico correspondente 59,60 (20) (Fig. 14).

Figura 14. Converso in vivo de N-alquilaminobenzofenonas em derivados benzodiazepnicos60 .

Figura 15. Esquema de CDS-SNC

63

O frmaco contendo grupo hidroxila, amino ou carboxlico

covalentemente ligado ao cido nicotnico ou seu derivado.
O composto quaternizado para gerar sal de 1-metilnicotinato
ou trigonelinato e , ento, reduzido quimicamente para dar
1,4-diidrotrigonelinato ou CDS (21). O grupo diidropiridina
aumenta a lipofilicidade do frmaco ao qual est ligado. O
transportador especialmente planejado para sofrer oxidao,
transformando diidrotrigonelinato lipoflico no sal de trigonelinato hidrossolvel, o qual impermevel membrana (22).
Dessa maneira,o pr-frmaco CDS atravessa a BHE e, aps
oxidao, acumulado no SNC, sofre hidrlise e libera a poro ativa. Por este sistema, a concentrao de frmaco ativo no
sistema perifrico muito baixa, diminuindo a toxicidade63 .
Este sistema tem sido utilizado para vrios frmacos
antivirais63 , de emprego principalmente no tratamento da AIDS,
como a zidovudina (23) (AZT-CDS)64 (Fig. 16) e anlogos da
didesoxiadenosina65 , da encefalite provocada por herpes
simplex66 , citomegalovirus63 e da encefalite viral japonesa67,68 .
FRMACOS DIRIGIDOS

PR-FRMACOS MISTOS
Alguns pr-frmacos possuem, ao mesmo tempo, caractersticas de pr-frmacos clssicos e de bioprecursores. Exemplo

80

Os transportadores utilizados nesta forma latente so capazes

de transportar os frmacos seletivamente do local de administrao at o stio de ao (receptores especficos)19. O objetivo

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Numa segunda etapa, o pr-frmaco administrado e sofre a

ao da enzima acoplada ao anticorpo, liberando, seletivamente,
a poro ativa. Dessa forma, os efeitos txicos dos agentes antineoplsicos so diminudos 36,69 (Fig. 18). Vrios frmacos esto sendo latenciados utilizando-se este princpio6,9,70-74 .

(23)
Figura 16. Estrutura qumica de zidovudina de liberao central
(zidovudina-CDS).

principal do frmaco dirigido minimizar as reaes adversas

provocadas pela ao inespecfica do frmaco em outros alvos1,19 , diminuindo, pois, a toxicidade.
Os transportadores mais interessantes utilizados nesta forma
latente so aqueles que interagem especificamente com os stios
presentes na superfcie das clulas-alvo. Os frmacos podem ser
ativados aps a endocitose do conjugado frmaco-transportador
pela clula alvo mediante ao de hidrolases cidas presentes no
compartimento lisossmico intracelular21 (Fig. 17).

Figura 18. Conceito bsico da ativao seletiva de pr-frmacos

mediante conjugado enzima-anticorpo 36 .

As cefalosporinas (24), com base na sua capacidade de liberar

grupos substituintes da posio 3, vm sendo empregadas como
transportadores para agentes antitumorais em ADEPT50 (Fig. 19).

Figura 17. Mecanismo de endocitose e ativao do conjugado

frmaco-trasportador. O conjugado liga-se ao receptor (1), a membrana invagina-se (2 ) e envolve o conjugado (3). O vacolo endoctico
funde-se com o lisossomo (4), onde o frmaco liberado pela ao de
hidrolases ou pH cido (5). O frmaco sai do lisossomo para atingir
seu stio de ao intracelular (6) 21 .

Os principais sistemas transportadores utilizados nestas formas latentes so1,18,36 :

Macromoleculares: anticorpos monoclonais, albumina,
lectinas, hormnios peptdicos e glicoprotenas;
Celulares: eritrcitos e fibroblastos;
Sintticos: polmeros sintticos, como polmeros de metacrilamida, por exemplo, e lipossomos.
Os transportadores macromoleculares so os mais empregados com o objetivo de obter formas latentes altamente seletivas.
Recentemente, pesquisas de antitumorais mais seletivos levaram ao desenvolvimento de sistema ADEPT (Antibody-Directed
Enzyme Prodrug Therapy), que envolve terapia estratgica em
duas etapas. A primeira etapa compreende a administrao de
conjugado anticorpo-enzima (AEC). Este liga-se ao antgeno alvo
na membrana celular ou ao antgeno livre no fluido extracelular.

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Figura 19. Cefalosporinas como transportadores em ADEPT. Ataque

pela -lactamase e liberao do agente citotxico no local de ao 50 .

A seguir encontram-se as estruturas alguns pr-frmacos

recprocos de cefalosporinas utilizados em ADEPT: cefalosporina-mostarda de fenilenodiamina(25), cefalosporina-desacetilvimblastina (26) e cefalosporina-doxorrubicina (27).

(25)

81

(26)

(27)

PERSPECTIVAS
Em resumo, a latenciao, como mtodo de desenvolvimento de novos frmacos, vem merecendo interesse crescente.
Stella e colaboradores, em 1985, questionaram se os pr-frmacos apresentavam vantagens na prtica clnica75,76 . Passados
6 anos, Hiller, em 1991, respondeu a questo: 20 a 30% dos
frmacos introduzidos na teraputica no perodo de 1986 a 1991
foram desenvolvidos utilizando a estratgia da latenciao15 .
Alm da vantagem de economia de tempo e de recursos, a
latenciao permite a reintroduo de frmacos antes descartados por suas propriedades indesejveis e o aprimoramento de
novos frmacos antes que sejam lanados na teraputica. Assim que, em algumas indstrias farmacuticas, faz parte do
fluxograma de desenvolvimento de novos frmacos77.
Identifica-se, na atualidade, estmulo crescente em se obter
frmacos altamente seletivos, revivendo a chamada bala mgica, preconizada por Ehrlich1 . Por outro lado, ante possibilidade de se utilizar, mediante a latenciao, transportadores
de liberao especfica, prev-se o aumento substancial do interesse na latenciao como alternativa til na introduo de
frmacos na teraputica.
Ao longo dos anos, vimos empregando a latenciao no
sentido de obter, entre outros derivados, antimalricos de ao
prolongada e de emprego nos casos de resistncia78-82, alguns
deles tendo manifestado atividade promissora78, 81. A Figura
20 mostra iminas derivadas de celulose oxidada com sulfas e
sulfona (28-33), que se mostraram ativas em malria em camundongos infectados com P. berghei81 .
Recentemente, nosso interesse, a exemplo da tendncia anteriormente mencionada, tem-se voltado para a utilizao deste
processo com o objetivo de se obter compostos de ao mais
seletiva, caso dos pr-frmacos peptdicos de primaquina (3436)83 (Fig. 21). Planejados para serem liberados especificamente no tripanossoma, mostraram-se ativos em ensaios preliminares in vitro.

82

Figura 20. Estruturas possveis de iminas derivadas de celulose oxidada com dapsona ( 28), sulfadiazina (29), sulfametoxazol (30),
81
sulfisoxazol (31 ), sulfametoxipiridazina (32), sulfameter (33) .

Figura 21. Pr-frmacos peptdicos de primaquina com atividade

antichagsica in vitro. Phe-AlaPQ - fenilalanilalanina-primaquina
(34 ); Phe-ArgPQ- fenilalanilarginina-primaquina (35 ); Lys-ArgPQ lisilarginina-primaquina (36 ).

Tambm com vistas seletividade, podem ser citados, ainda, os frmacos dirigidos de primaquina, preparados a partir de
carboximetildextrano e tiogalactosdio (37), como grupo diretor, com liberao potencial no fgado84 (Fig. 22). Estes se
encontram presentemente em ensaios de toxicidade heptica
(dados no disponveis).
Micelas polimricas derivadas de copolmero poli(etilenoglicol)-(cido poliasprtico) com isoniazida (38) (Fig. 23), de
ao prolongada provvel, foram recentemente obtidas85 e,
ensaiadas em culturas de Mycobacterium tuberculosis, manifestaram atividade interessante.

QUMICA NOVA, 22(1) (1999)

(37)
Figura 22. Frmaco dirigido de primaquina de liberao heptica
especfica (37 ).

Figura 23. Copolmero poli(etilenoglicol)-(cido poliasprtico) com

isoniazida (38 ).

A perspectiva que a latenciao representa no campo, entre

outros, das endemias tropicais, tem se constitudo em mola
propulsora para nossas pesquisas. A necessidade de quimioterpicos realmente teis para muitas dessas doenas que acometem populaes carentes aliada s possibilidades de se obterem, atravs da latenciao, derivados aprimorados, em especial com respeito seletividade de ao, com as vantagens j
descritas, do suporte nessa direo.
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