29-12-2012

Fisiopatologia do Sistema Imune II

Nuno Correia

19/11/12

Objectivos gerais
Compreender anatomia e fisiologia bsica do sistema imune Compreender a fisiopatologia comum das anomalias que conduzem a doenas de hipersensibilidade, imunodeficincia, e autoimune Compreender a fisiopatologia de doenas imunolgicas e inflamatrias do foro autoimune e reumatolgico

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Agenda # FISIOPATOLOGIA DE SISTEMAS

-Fisiopatologia do Sistema Imune -Anatomia e funo bsicas -Hipersensibilidade -Imunodeficiencia: SIDA -Doenas autoimunes e reumatologicas -Inflamao nas doenas reumatolgicas -LES -Artrite reumatoide -Espondiloartropatias -S. Sjogren -Vasculites

Sistema Imune
Distino self vs non-self Proteger o hospedeiro de invaso de microorganismos estranhos Defesa de tumores e fenomenos auto-imunes Conhecer componentes e fisiologia da imunidade normal essencial para compreender a patofisiologia das doenas do SI

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Lupus
Prottipo da doena reumtica autoimune sistmica Doena de etiologia desconhecida. Fixao de autoanticorpos e imunocomplexos patognicos. Leso inflmatria crnica de vrios sistemas de rgos. Resposta imune adaptativa nica
Antignios do self

Natureza episdica (flares e remisses) Gravidade clnica varivel

Ligeira a fatal

Tecidos afectados: pele, articulaes, rins, linhas sanguneas celulares, serosas e crebro

Epidemiologia
Prevalncia: 30/100.000 F:M - > 9:1 Mais prevalente na raa negra Incio entre 15-44 anos Raro antes dos 9 anos e depois dos 60 anos Tendncia gentica mas pouco frequente nos filhos ou irmos de doentes, excepto gmeos idnticos

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Etiologia
Interaco entre susceptibilidades herdadas (mais de 20 loci implicados) e factores ambientais + hormonas sexuais Hiperactividade de cls T e B Produo de autoanticorpos para antignios nucleares e anomalias funcionais das clulas T Factores de risco gentico mais fortes: deficincias genticas de componentes via clssica do complemento (C1q, C1r, C1s, C4)
Ineficiente clearance de clulas apoptoticas -> respostas prinflamatrias

Lupus induzido por frmacos, infeces vricas -> Mecanismos no esclarecidos

Patofisiologia - Iniciao
Evento iniciador: apoptose em contexto proimune (ex: infeco vrica) Autoanticorpos contra autoantignios agrupados na superfcies de clulas apoptticas Factores ambientais associados iniciao do Lupus em doentes com anomalias subjacentes
Exposio solar (incio e surtos) Infeces vricas (ex: EBV em crianas

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Patofisiologia - autoantignios
limpeza anormal de material apoptotico por ineficiente fagocitose macrofgica
Autoantignios Anticorpos antiNucleossomas (DNAds e histonas) Sm nRNP Ro (60kDA LA Protena ribossomica P Ro (52 kDa) Protenas fosfolipidicas aninicas Protenas ligadas a fosfolpidos

Libertao de citocinas proinflamatrias por macrfagos Apresentao de autoantignios a clulas dendriticas -> iniciao de resposta imune primria -> autoanticorpos Exemplo: Deficiencia de C1q impede a clerance eficiente de material apoptorico

Nucleares

Citoplasmticos Associado a membrana

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Propagao (1)
Mecanismos patognico mais frequente: deposio de complexos imunes (AntignioAnticorpo) derivados de clulas apoptticas Deposio subendotelial de Ag-Ab -> mecanismos efectores inflamatrios Ligao ao receptor Fc -> activao de funes mielomonociticas Deposio imunocomplexos -> rins, articulaes, pele

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Propagao (2)
Autoanticorpos -> ligao a moleculas extracelulares nos rgaos alvos -> efectores inflamatorios locais->leso tecidular
Ex: doena hemoltica autoimune ; trombocitopenia autoimune; sindrome de lupus neonatal (fotossensibilidade

Propagao (3)
Induo de morte celular por autoanticorpos que se ligam a molculas da superfcie celular ou por penetrao nas clulas Ansa de amplicao da propgao: Antignios intracelulares-> activao de vias efectoras imunolgicas -> gerao de antignios adicionais> potenciao de progao auto-imune
Implicao de IFN alfa.

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Surtos (flares)
Memria imunolgica
Resposta rpida e intensa a concentraes baixas de autoantignios

Re-challenge do sistema imune com imunoantignios Estmulos podem potenciar apoptose em homeostasia ou processos de doena. Exmplos
Radio ultravioleta Infeces vricas Involuo do epitlio endometrial ou mamrio Stress, etc.

Manifestaes clnicas
Afecta predominantemente mulheres (idade mdia = 30 anos) Periodicidade ; surtos Sintomas variaveis mas estereotipados no indivduo Produo de autoanticorpos especficos Vrios orgaos podem ser atingidos

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Manifestaes clnicas
Pele -> rash malar (sinal da borboleta) Poliartrite simtrica no erosiva Doena renal (glomerulonefrites)-> elevada morbimortalidade Doena hematolgica (anemia hemoltica; trombocitopenia; leucopenia) Serosites (pleurite; pericardite) Sndromes neurolgicos (convulses; neurolupus) Sndrome neonatal (me com anticorpos contra protenas Ro, La, U1RNP -> transferncia para o recemnascido -> autodestruio tecidular (Ex: alteraes no sistema de conduo cardaca; atingimento da pele)

Manifestaes clnicas
Constitucionais: fadiga, febre, mal-estar, perda de peso Cutneas: exantema (malar em borboleta), fotossensibilidade, vasculite, alopecia, lceras orais Artrite inflamatria, simtrica, no erosiva (artropatia de Jaccoud) Hematolgicas anemia (incluindo hemoltica), neutropenia, trombocitopenia, linfadenopatia, esplenomegalia, trombose venosa ou arterial Cardiopulmonares pleurite, pericardite, miocardite, endocardite Nefrite classificao histlgica Gastrointestinal peritonite, vasculite Neurolgicas sindromes cerebrais orgnicos, convulses, psicose, cerebrite

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Lupus induzido por frmacos

Quadro clnico e imunolgico sobreponvel ao LES Farmacos: procainamida, hidralazina, isoniazida, clorpromazina, metildopa, minocilcina, agentes antiTNF. Manif. Constitucionais, articulares, pleuropericardica. Doena renal e SNC raras Anticorpos antinucleares + em todos Anticorpos anti-histonas+ Raro Anticorpo AntiDNAds e baixa de complemento Melhoria com suspenso do frmaco agressor

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Avaliao
Histria clnica Lab:
95% do LES tem ANA+ Nota: ANA no so especficos de LES H + VS + AAN e subtipos (AntiDNAds, AntiDNAss, Sm, Ro, La, histona, C3, C4, CH50, Imunoglobulinas , VDRl, TP, TPT; anticorpo anticardiolipina, anticoagulante lpico, analise de urina

Estudos radiolgicos ECG Biopsia renal

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Tratamento
Estrategia baseia-se no tipo e gravidade da doena e:
Se doena representa perigo de vida Risco de leso orgnica Grau de reversibilidade das leses Melhor preveno de complicaes

Obj.: controlar exarcebaes ; supresso de sintomas

Tratamento
AINE Antimalricos (hidroxicloroquina) Glucocorticoides sistmicos Agentes citotxicos e imunossupressores
Exemplo: Ciclofosfamida (toxicidade vesical); micofenolato mofetil; azatioprina ; etc.

Anticoagulao se complicaes trombticas

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Sndrome de Sjgren
Doena autoimune indolente e progressiva que atinge glndulas excrinas Queratoconjuntivite sicca Secura dos olhos (xeroftalmia) e boca (xerostomia) Infiltrado inflamatrio mononuclear marcado nas glandulas lacrimais e salivares Hipergamaglobulinemia e altos ttulos de autoanticorpos especficos

Epidemiologia
1-3% da populao adulta Prevalncia F:M 9:1 Caso frequente:
Mulher, 4-5 dcada de vida

Sndrome primrio ou secundrio (associado a outras doenas autoimunes, como LES e AR)

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Etiologia
Infeco vrica - papel por esclarecer Infeco de clulas das glndulas salivares
EBV, CMV, HCV; HIV, Coxsackievirus

Inflamao autoimune endcrina

Patofisiologia
Resposta imune contra antignios ubquos (Fodrin, Ro, La) e especficos das clulas secretoras (receptores muscarnicos acetilcolinrgicos tipo 3 M3R) Anticorpos anti M3r -> impedem secreo de saliva e lgrimas Infiltrado linfoctico citotxico no tecido glandular-> morte epitlio acinar e ductal Associao com HLA-DR3 -> promoo da apresentao de peptidos autoantignios a clulas efectores imunolgicas

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Manifestaes clnicas
Fadiga Sintomas sicca: queratoconjuntivite seca e xerostomia (Secura oral e ocular); Parotidite Irritao ocular; sensao de corpo estranho; dor ocular; episclerite Risco de lcera e perfurao da crnea Dificuldade de deglutio Dificuldade em falar Cries dentrias mais frequentes Secura vaginal, pele, trato respiratrio (disfonia; bronquite recorrente) Fadiga, artralgia, mialgia, febrcula

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Marked bilateral parotid gland enlargement is present in this patient with primary Sjgrens syndrome. Sicca syndrome is a frequent clinical finding.

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Manifestaes clnicas
Atingimento de rgos
Rim nefrite intersticial Pulmes pneumonite intersticial Articulaes poliartrite no erosiva Fgado - inflamao dos ductos biliares Tiroide tiroidite automine Vasculite cutanea (purpura palpavel, ulcerao cutnea)
Fenomeno de Raynaud

Distrbios linfoproliferativos

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Diagnostico
Hx e ex objectivo Sistema linfatico Anticorpos ANA; FR; anti-Ro, anti-La H; VS; analises renais, figado, tiroide; Hipergamaglobulinemia ou gamopatia monoclonal (Electroforse protenas) Exame ocular: prova de Schirmer; colorao com rosa de Bengala Bipsia das glandulas salivares labiais infiltrao linfoctica e destruio do tecido glandular
Efectuar se sintomas sicca com serologia negativa

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Tratamento
No curativo; Melhoria sintomatica Lgrimas artificiais (lubrificaao tpica) Hidratao oral Seguimento por Dentista e Oftalmologista Pastilhas elsticas sem aucar; rebuados sem aucar Agonistas colinrgicos activao dos receptores muscarnicos Pilocarpina; cevimelina Hidroxicloroquina se artralgias Glucocorticoides ineficazes para sintomas sicca; papel nas manifestaes extraglandulares Imunosupresso sistmica em casos graves

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Artrite reumatide
Doena multissitemica de etiologia desconhecida Inflamao sistmica crnica -> inflamao simtrica persistente das articulaes perifricas Proliferao inflamatria crnica da membrana sinovial -> destruio agressiva da cartilagem e eroses sseas progressivas Sinovite inflamatoria persistente Incapacidade ; morte prematura Epidemiologia
1% da populao geral F:M 3:1 Pico 5 a 6 dcada de vida

Etiologia
Ativao anormal de clulas B, clulas T e efectores imunes inatos Ao contrrio do Lupus-> predileco pela sinvia das articulaes Causa desconhecida
Factores genticos e ambientais Incio semelhante a artrites transitrias associadas a agentes microbianos Papel de infeco no foi ainda provado

HLD-DR4 -> elevada susceptibilidade para AR. Propagao da AR - > medicao imunolgica, leso articular com hiperplasia sinovial, infiltrao linfcitica da sinvia, produo local de citocinas por linfcitos, macrfagos e fibroblastos activados

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Manifestaes clinicas
Manifestaes articulares
Poliartrite simtrica Dor, hipersensibilidade dolrosoa, tumefaco das articulaes Ridigez matinal Articulaes IFPe MCG Deformaes articulares apos inflamao persistente

Manifestaes clinicas
Manifestaes extra-articulares
Cutaneas: ndulos reumatide, vasculite Pulmonares ndulos, doena intersticial, bronqueolite obliterante com pneumonia organizada, doena pleural, sndrome de Caplan (AR sero + associada a pneumoconiose) Oculares: queroconjuntivite seca, episclerite, esclerite Hematolgicas: anemia, sndrome de Felty (esplenomegalia, neutropenia) Cardacas: pericardite, miocardite Neurolgicas: mielopatias secundrias a doena da coluna cervical; aprisionamento de nervos; vasculite

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Avaliao
Histria clnica Factor reumatide (FR) + em 66%
Associado a doena grave e manif. Extra-articulares

Anticorpo Anti-CCP -> maior especificidade que FR

Associado a doena mais agressiva

Hemograma; VS Analise liquido sinovial Radiografias osteopenia justarticular, estreitamento do espao articular, erosoes marginais.

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Critrios de diagnstico

Application of the newly revised criteria yields a score of 010, with a score of fulfilling the requirements for definite RA

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Teraputica
Fisioterapia e terapia ocupacional AAS; AINE Glucocorticoides intraarticulares e sistemicos DMARD: antireumticos modificadores da doena
Metotrexato Hidroxicloroquina Sulfassalazina D-penilamina; sais de ouro Agentes moduladores do TNF: ex: etanercept; infliximab; adalimumab Antagonista do receptor IL-1 anakinra Rituximab anticorpo anti-CD20 -> depleco das celulas B maduras Abatacept CTLA4-Ig -> inibe activao das celulas T

Terapeutica biolgica:

Terapeutica imunossupressora
Azatioprina; leflunamida, ciclosproina, ciclofosfamida

Cirurgia se deformaes graves

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Esclerose sistmica
Distubio multissistemico Espessamento da pele (esclerodermia) Atingimento de mltiplos rgaos internos
Tubo digestivo Pulmes Corao Rim

Patogenia: envolvimento de mecanismos imunolgicos -> leso endotelial vascular e activao de fibroblastos

Manifestaes clnicas
Cutneas: edema -> fibrose da pele (membros, face, tronco); telangiectasias; calcinose, fenmeno de Raynaud Artralgias /artrite GI hipomotilidade esofgica, hipofuno intestinal -> pseudoocluso; diverticulos colnicos Pulmonares: fibrose; hipertenso pulmonar; alveolite Cardacas: pericardite; cardiomiopatia, anomalias da conduo Renais: hipertenso (malgina -> crise de esclerodermia); insuficiencia renal

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subgrupos
Esclerodermia cutanea difusa
rapido espessamento simtrico da pele, face, tronco Risco de desenvlvimento de doena visceral numa fase precoce da doena

Esclerodermia cutnea limitada

Fenomeno de Raynaud Esclerodactilia Espessamento distal aos cotovelos e face Melhor prognstico Sndrome CREST: calcinose, fenmeno de Raynaud, dismotilidade esoffica, esclerodactilia, telangiectasia

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Avaliao
Historia clinica
HTA? Doena renal?

Lab: VS; ANA -> padrao anticentromrico associado a ES limitada; Anti-topoisomerase I (Scl-70); analise de urina Rx torax; transito baritado; rx maos -> reabsorao das pontas dos dedos; calcinose ECG Biposia cutanea

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Tratamento
Roupas quentes; deixar de fumar; medidas anti-refluxo Bloq canais de calcio (nifedipina) Sildenafil; losartan; Fluoxetina; bosantano; simpatectomia digital IECAs HTA; doena renal Antiacidos, antagonistas H2, IBPs D-penicilamina beneficio controverso para reduo do espessamento da pele Glucocorticoides apenas para miosite /pericardite. Ciclofosfamida melhora evoluo pulmonar (alveolites) Epoprostenol melhora hemodinamica cardiopulmonar em doentes com HTP

Espondilite anquilosante
Inflamao progressiva do esqueleto axial com sacroilete Articulaes perifericas e estruturas extraarticulares Mais frequente em homens, 2-3 dcada de vida HLA B27 Doena de Marie-Strumpell ou doena de Becherew

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Manifestaes clnicas
Dor e rigidez dorsal nao alivia com decbito; de noite; pior de manha; melhora com actividade; inicio insidioso, durao > 3meses Artrite extra-axial- anca, ombros, 25-35%; assimetria Dor toracica envolvimento do esqueleto e inseres musculares Dor extra/justa-articular entesite; inflamao da insercao dos tendes e ligamentos osseos; grande troncanter; cristas ilacas; tuberosidades isquiticas; tubrculos tibiais; calcanhares Sinais extra-articulares: uvete anterior aguda (20%); aortite; Insuf aortica; inflamao GI; defeitos de conduo cardaca; amiloidise; fibrose pulmonar lobos superiores Sintomas constitucionais: febre; fadiga; perda de peso Complicaes neurolgicas: fractura/luxao da coluna; subluxao atlantoaxial; sndrome da cauda equina

Avaliao
Hipersensibilidade dolorosa das articulaes Expanso toracica diminuida Flexao anterior da coluna lombar diminuida (teste de Schober) , < 5cm VS ; PCR FR e AAN negativos HLA B27 + Exames radiolgicos
Erosoes osseas, pseudo-alargamento. Fibrose; anquilose Vertebras em quadrado Coluna em bambu Enteside -> ossificaes RMN de eleio se Rx normal -> sacroilacas

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Diagnstico
Critrios de Nova Iorque

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Tratamento
Programa de exerccio Postura, mobilidade AINE Sulfassalazina Metotrexato Anti-TNF (etanercept; infliximab; adalimumab) Corticoides sistemicos sem benefcio

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Vasculite
Inflamao e leso de vasos sanguneos Compromisso do lumen vascular ->Isquemia Manifestaes clnicas dependem da dimenso e localizao do vaso afectado
Primarias Secundrias

Medidado por mecanismos imunitrios

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Sindromes de Vasculite Primria

Granulomatose de Wegener
Vasculite granulomatosa das vias respiratrias
Corrimento nasal purulento ou sanguinolento Ulcerao da mucosa Perfurao do septo nasal e destruio cartilagnea
Deformao do nariz em sela

Glomerulonefrite
Pode ser rapidamente progressiva, assintomatica e levar a insuficiencia renal

Envolvimento pulmonar: assintomtico ou tosse, hemoptise, dispneia. Possivel envolvimento ocular

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Sindromes de Vasculite Primria

Sndrome de Churg-Strauss (angete e granulomatose alrgica)
Vasculite granulomatosa sistemica
Atingimento pulmonar mais comum

Asma; eosinofilia perifrica; infiltrao tecidular por eosinofilos Pode ocorrer glomerulonefrite

Sindromes de Vasculite Primria

Poliartrite nodosa
Afectao de arterias musculares de calibre mdio Aneurismas arteriogrficos Afecta arterias renais Atingimento de fgado, trato GI, nervos perifricos, pelo, corao Associao a Hepatite B

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Sindromes de Vasculite Primria

Poliangete microscopica
Vasculite de pequenos vasos Afecta glomerulos e pulmes Vasos de calibre mdio tb podem estar afectados

Artrite de clulas gigantes (artrite temporal)

Inflamao das arterias de mdio e grande calibre Afecta artria temporal Envolvimento sistmico e grandes vasos Sintomas: cefaleias, claudicao da mandibula/lingua Hipersensibilidade do couro cabeludo Febre Sintomas musculo-esquelticos polimialgia reumtica Cegueira sbita, envolvimento dos vasos oculares

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Sindromes de Vasculite Primria

Arterite de Takayasu
Vasculite de arterias de grande calibre Predileo pela crossa da aorta e seus ramos Frequente em mulheres jovens Sintomas inflamatorios ou isquemicos nos braos e pescoo Sintomas inflamatrios sistmicos Regurgitao artica

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Sindromes de Vasculite Primria

Pupura de Henoch-Schnlein
Envolvimento da pel, trato GI, rins Mais comum em crianas Pode ter recidivas apos remisso inicial

Crioglobulinemia mista essencial

Associao a hepatite C Resposta imunitria aberrante -> crioglobulinas Vasculite cutnea, artrite, neuropatia periferica, glomerulonefrite

Vasculite cutanea idioptica

Vasculite cutanea
Inflamao dos vasos sanguneos da derme Doena de base em mais de 70% dos caos

30% -> idioptica

Sindromes de Vasculite Primria

Vasculite cutanea idioptica
Vasculite cutanea
Inflamao dos vasos sanguneos da derme Doena de base em mais de 70% dos caos

30% -> idioptica

Sindromes vasculticas diversas

Doena de Kawasaki sindrome ganglionar mucocutnea Vasculite isolada do SNC Sndrome de Behet Sndrome de Cogan Sndrome de Poliangete de sobreposio

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Sndromes de Vasculite Secundria

Induzida por frmcos Doena do soro Vasculite associada a:
Infeco neoplasia maligna doena reumtica

Avaliao
Historia clinica Alb: AAN; FR; Anti-GMB; Serologia Hepatite B e C; VIH ANCA padrao citoplasmatico associado a granulomatose de Wegener, poliangeite microscopica e com sndrome de Churg-Strauss Rx torax Arteriografias; AngioTC Biopsia de orgaos afectados

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Tratamento
Baseado no sindrome vasculitico especifico Antviricos se HBV ou HCV Corticoides -> arterite de clulas gigantes e Takayasu Agentes citotxicos sndromes com envolvimento sistemico orgnico com risco de vida (ex: glomerulonefrite) Imunossupressores

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Agenda da prxima aula

- Docente: Nuno Correia

#Fisiopatologia sistmica

Fisiopatologia do Envelhecimento 17/12/12

Votos de um bom estudo!

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