IMUNOSSUPRESSORES

Ano letivo 2014-2015

Daniela Duarte
daniela.duarte@ipsn.cespu.pt

Imunossupressores
-

Inibidores da calcineurina
-

Ciclosporina
Tacrolimus

Agentes antiproliferativos e antimetablicos

-

Sirolimus

Everolimus

cido micofenlico

Imunossupressores
1960s
Azatioprina
Transplante renal : azatioprina + corticosteroides permitiram
sobrevida a 1 ano 40-50%
1970s
Ciclosporina
(Isolada do fungo Tolypocladium inflatum gams)

1980s
Tacrolimus (Isolado do fungo Streptomyces tsukubaensis)
Sirolimus (Isolado do fungo Streptomyces hygroscopicus)
1990s
cido micofenlico / micofenolato de mofetil (prfarmaco)

Imunossupressores
Frmaco

Mecanismo de ao

Azatioprina

Incorpora um nucleotido falso no DNA

Glicocorticoides

Regulam a trancrio gentica (IkB

ativao NF-kB)

Ciclosporina
Tacrolimus

Inibem a atividade fosfatase da calcineurina

cido micofenlico
Micofenolato de mofetil

Inibem reversivelmente a monofosfato de iosina

desidrogenase

Sirolimus
Everolimus

Inibe a atividade da mTOR

(proteina cinase envolvida na progresso do ciclo
celular)

Daclizumabe
Basiliximabe

Bloqueiam a ativao das cls T

mediada pela IL-2

Monitorizao teraputica de frmacos

(MTF) imunossupressores

Objetivos:
Otimizar a teraputica
Minimizar as reaes adversas
Critrios para MTF:

Relao concentrao resposta clnica

Janela teraputica estreita
Variabilidade intra e interindividual
Monitorizao da adeso teraputica
Interaes farmacolgicas
MTF ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, c.micofenlico

Monitorizao teraputica de frmacos

(MTF) imunossupressores
*

* Nota exemplos de intervalos de conc. plasmtica (Siemens), atendendo a que os valores variam com
a metodologia/aparelho utilizado

Azatioprina
Pr-frmaco da 6-mercaptopurina, um antimetabolito de purina

Azatioprina

Indicaes: Doentes transplantados e tratamento de diversas

doenas autoimunes, quando a utilizao isolada de
corticosterides no suficiente.
Reaes adversas: Depresso da medula ssea, toxicidade
heptica, diarreia, vmitos, dores articulares

Contra-indicaes e precaues: Gravidez. Reduzir posologia

na IR
Interaes: Alopurinol (aumenta o efeito da azatioprina)
Rifampicina (interao com este frmaco pode
levar rejeio do transplante)

Azatioprina

Mecanismo de ao
Antimetabolito de purina
Inibe a proliferao e migrao de linfcitos;
O seu alvo de ao a diminuio da produo de IL-2,
inibindo depois a proliferao de linfcitos;
um pr-frmaco, que convertido da forma no
enzimtica em 6- mercaptopurina (6-MP) (princpio ativo)
A 6-MP convertida em 6-tiogunina (6-TGN),que actua
sobre a molcula de transduo de sinal Rac1, inibindo-a, o
que leva induo da apoptose linfocitria.

Azatioprina

Neto MP et al. , J Bras Patol Med Lab, 2008

Azatioprina
Farmacocintica:

Adm. via oral ou IV

evitar via IV pelos efeitos irritantes locais

Demora a atingir o steady-state

eficcia teraputica visvel apenas meses aps o incio da Tx

Azatioprina

Metabolismo

In vivo, rapidamente convertida em 6-MP e na fraco metilnitroimidazol. A

6-MP atravessa facilmente as membranas celulares, sendo convertida
intracelularmente em tioanlogos purnicos, incluindo o principal nucleotido
activo, o cido tioinosnico. A taxa de converso varia interindividualmente. A
oxidao da 6-MP em metabolito inactivo, cido tirico, catalisada pela
xantina-oxidase, enzima que inibida pelo alopurinol.

Eliminao

A 6-MP eliminada principalmente como o metabolito inactivo cido tiorico

oxidado, independentemente de ter sido administrado diretamente ou
metabolizada in vivo ou a partir da azatioprina.

Azatioprina

O tratamento com azatioprina pode estar associado a

mielodepresso funcional relacionada com a dose, geralmente
reversvel e expressa mais frequentemente como leucopenia,
Estes efeitos ocorrem particularmente em doentes com predisposio
para mielotoxicidade, tais como os que apresentam deficincia em
TPMT, insuficincia renal ou heptica, e naqueles a quem
administrado concomitantemente alopurinol sem que a dose de
azatioprina seja reduzida.

Hepatotoxicidade

Leucopenia

Inibidores da calcineurina
Inibem a ativao e proliferao de linfcitos T CD4+ e
CD8+ por inibirem a produo de IL-2.

Ciclosporina mecanismo de ao

Quando o NFAT (Nuclear factor of activated T-cells) desfosforilado

(situao normal) transferido para o ncleo, onde forma complexos para
a ativao das clulas T, nomeadamente o gene da IL-2

A ciclosporina forma um complexo com a ciclofilina

Este complexo liga-se calcineurina inibindo a desfosforilao no NFAT

Ciclosporina

Indicaes:
Doentes transplantados (transplante da medula ssea, do rim, do
fgado, do pncreas, do corao e do corao-pulmo).
Doenas autoimunes. Ex: anemia aplstica (1 linha em doentes no passveis
de transplante), artrite reumatoide, doena de Behet, doena de Crohn,
dermatomiosite, psorase, sndrome nefrtico, uvete.

Reaes adversas: toxicidade renal, depresso da medula ssea, hipertenso,

diarreia, vmitos, dores articulares. Aumento dos valores de creatinina e ureia

plasmticas, alteraes da funo heptica, hipertenso, alteraes gastrintestinais,
sensao de queimadura nas extremidades, cefaleias, gota, aumento de peso, edema,
neuropatia, dismenorreia ou amenorreia.

Ao contrrio do Tacrolimus, a ciclosporina aumenta os nveis de LDL-colesterol

Nota: o sirolimus aumenta a disfuno renal causada pela ciclosporina

Ciclosporina

Interaes: A ciclosporina apresenta um largo espetro de interaes pelo

que se aconselha um estudo prvio das interaes da ciclosporina antes de
a prescrever.

frmacos q induzam a CYP3A aceleram o metabolismo e deste modo a

reduo dos seus nveis plasmticos. Ex: rifampicina, fenobarbital e
ticlodipina, hiperico.

frmacos q inibem a CYP3A podem reduzir o seu metabolismo,

aumentando os seus nveis no sangue. Ex: verapamil, nicardipina,
fluconazol, eritromicina.

Ciclosporina - farmacocintica

Absoro: administrao via oral ou por via IV

um composto cclico, lipoflico e altamente hidrofbico.

Inicialmente as preparaes orais eram lenta e incompletamente
absorvidas, com biodisponibilidade de 5-30%.
Hoje h preparaes orais que significativamente a
biodisponibilidade (microemulses).

Biodisponibilidade de 40-50%, estando a sua absoro diminuda

com a ingesto de alimentos.

Extruso pela Glicoproteina-P absoro intestinal

Pico plasmtico entre 1- 4h

Ciclosporina - farmacocintica

Distribuio: 33-47% no plasma, 4-9% nos linfcitos, 5-12% nos

granulcitos e 41-58% nos eritrcitos.

90% liga-se s proteinas plasmticas, sobretudo s lipoproteinas.

Ciclofilina: abundante nas clulas sanguneas (50-60% ciclosporina
acumulada nos eritrcitos e 10-20% nos leuccitos)

Metabolizao: metabolizada no fgado pela CYP3A e em

menor grau pelo trato gastrointestinal e rim.

Intensamente biotransformada em + de 30 metabolitos, no dispondo de

uma via metablica nica predominante (oxidao e n-desmetilao).

Ciclosporina - farmacocintica

Eliminao: via biliar

Apenas 6% da dose oral excretada na urina; apenas 0,1% so

excretados sob a forma inalterada na urina.

Semi-vida: existe uma grande variabilidade nos dados

descritos para a semi-vida terminal da ciclosporina
dependendo do mtodo de doseamento aplicado e da
populao em estudo.

A semi-vida terminal variou de 6,3 horas em voluntrios

saudveis a 20,4 horas em doentes com doena heptica
grave.

Ciclosporina - monitorizao

A ciclosporina apresenta um potente efeito imunossupressor,

com baixa toxicidade para a medula ssea mas com marcada
toxicidade renal (nefrotoxicidade 75%), pelo que deve ser
cuidadosamente monitorizada a funo renal.

A dose dever ser reduzida entre 25-50% se os nveis sricos de

creatinina estiverem aumentados mais de 30% em relao aos nveis
basais
Em tratamentos prolongados as bipsias renais devem ser realizadas
anualmente.

Tacrolmus (FK506)

Ao nvel molecular, os efeitos do tacrolmus parecem ser mediados pela

ligao a uma protena citoslica (FKBP12), responsvel pela acumulao
intracelular do composto.

O complexo FKBP12-tacrolmus liga-se de forma especfica e

competitiva calcineurina, inibindo-a, conduzindo inibio clciodependente das vias de transduo do sinal das clulas T.

Tx Tacrolmus vs Ciclosporina

100x mais potente que ciclosporina

< rejeio excerto e > sobrevida

Farmacocintica semelhante

Tx Tacrolmus vs Ciclosporina

Devero ser tomadas precaues aquando da converso de doentes

submetidos a teraputica baseada em ciclosporina para uma
teraputica baseada em tacrolmus.

A administrao combinada de ciclosporina e tacrolmus no

recomendada.
A teraputica com tacrolmus deve ser iniciada aps avaliao das
concentraes sricas de ciclosporina e do estado clnico do doente.
Na presena de nveis sanguneos elevados de ciclosporina, a
administrao deve ser protelada. Na prtica, a teraputica com tacrolmus
inicia-se 12 a 24 horas aps a descontinuao da ciclosporina.
A monitorizao dos nveis sanguneos de ciclosporina deve continuar aps
a converso, uma vez que a depurao da ciclosporina pode ser afetada.

Tacrolmus

Indicaes: Profilaxia da rejeio do transplante nos recetores do

transplante alognico de fgado, rim ou corao e profilaxia da
rejeio do transplante resistente s teraputicas com outros
medicamentos imunossupressores.
Reaes adversas: nefrotoxicidade, neurotoxicidade,
hepatotoxicidade, hipertenso, intolerncia glicose, alopcia.

< toxicidade renal do que com ciclosporina

3x + diabetognico que ciclosporina
No afeta os nveis de acido rico e de LDL-colesterol

Interaes: frmacos que afetem a atividade da CYP3A

Tacrolmus - farmacocintica

Absoro: administrao via oral ou por via IV

Absoro oral 25%, varivel
Absoro diminuda com a ingesto de alimentos,
principalmente aps uma refeio de elevado teor lipdico.
Extruso pela Glicoproteina-P absoro intestinal
Pico plasmtico entre 1,5- 4h

Tacrolmus - farmacocintica

Distribuio:
99% liga-se s proteinas plasmticas, sobretudo albumina
srica e glicoprotena cida -1.
o tacrolmus liga-se fortemente aos eritrcitos (rcio sangue
total/plasma 20:1).

Metabolizao: metabolizao heptica e intestinal pela

CYP3A.

Biotransformado em pelo menos 9 metabolitos (oxidao,

desmetilao, hidroxilao).

Metabolito 31-o-desmetil-tacrolimus com = atividade

imunossupressora in vitro que tacrolimus

Tacrolmus - farmacocintica

Eliminao: via biliar

Ajuste dose na insuficincia heptica
2% eliminado na urina, <1% na forma inalterada.

Semi-vida: A semi-vida do tacrolmus longa e varivel.

Em indivduos saudveis, a semi-vida mdia no sangue total
de aproximadamente 43 horas
O aumento das taxas de depurao contribui para uma
menor semi-vida observada nos recetores de transplantes.

Tacrolmus - monitorizao

Na prtica clnica corrente, os nveis sanguneos totais so monitorizados

atravs de mtodos de imunodoseamento.
Os nveis sanguneos mnimos devem ser monitorizados 2x por semana,
durante o perodo inicial ps-transplante e depois, periodicamente, durante
a teraputica de manuteno.
Os nveis sanguneos mnimos de tacrolmus tambm devem ser monitorizados
aps o ajuste posolgico, alteraes no regime imunosupressor ou aps a
co-administrao de substncias que possam alterar as concentraes de
tacrolmus no sangue total.

Agentes antiproliferativos e antimetablicos

(Inibidores mTOR)
O bloqueio da via mTOR leva inibio da ativao e
proliferao dos linfcitos T e inibio da proliferao de
linfcitos B e da produo de imunoglobulinas.

Sirolmus (rapamicina)
e Everolimus mecanismo de ao

No bloqueiam a produo de interleucinas a partir de clulas T ativadas,

como a ciclosporina, bloqueando em contrapartida a resposta das clulas T
s citocinas.
Formam um complexo com a imunofilina FKBP-12.
Este complexo inibe a
mTOR (mammalian target
of rapamycin), enzima
fundamental para a
progresso do ciclo
celular, angiogenese e
metabolismo.

Sirolmus

Indicaes: Profilaxia da rejeio de rgos em doentes

adultos transplantados renais com um risco imunolgico ligeiro
a moderado.

Reaes adversas: Hematolgicas, metablicas e cutneas.

As reaes muito frequentes incluem edema perifrico, dor

abdominal, diarreia, profunda mielossupresso (anemia,
trombocitopenia), hiperlipidemia, artralgia, acne, infees urinrias.
Tem sido notificada hepatotoxicidade e casos de cicatrizao
anormal aps cirurgia de transplante. As reaes menos frequentes
incluem tromboembolismo venoso, necrose ssea, estomatite e
pielonefrite.

Sirolmus

Interaes: Extensa metabolizao heptica (CYP3A4) e na

parede intestinal. No se recomenda a administrao
concomitante de inibidores da CYP3A4 ou indutores da
CYP3A4.
Posologia: Varivel, a avaliar pelo mdico especialista.
Inicialmente 6 mg, aps cirurgia, depois 2 mg diariamente
(dose ajustada de acordo com a concentrao srica de
sirolmus) inicialmente em associao com a ciclosporina e
corticosteroides, durante 2 a 3 meses.

Sirolmus

Posologia: Sendo a ciclosporina um substrato da CYP3A4,

recomenda-se que o sirolmus seja administrado 4 horas aps
a ciclosporina. Deve manter-se como teraputica de
manuteno associado a corticosteroides, caso a ciclosporina
possa ser progressivamente descontinuada (em 4 a 8
semanas). No caso de tal no ser possvel dever-se-
descontinuar o uso de sirolmus e utilizar outro regime de
imunossupresso.
Evitar o uso simultneo de inibidores da calcineurina,
mesmo com pacientes estveis, de modo a proteger a
funo renal.

Sirolmus - farmacocintica

Absoro:
Administrao por via oral e via IV
Biodisponibilidade oral 5-15%
Biodisponibilidade 5x se adm. com ciclosporina (espaar
as tomas pelo menos 4h)
Substrato da glicoprotena-P intestinal

Semi-vida longa (60h)

Grande variabilidade interindividual nas concentraes
plasmticas (at 50% de variao)

Sirolmus - farmacocintica

Distribuio:

Eritrcitos (95%), plasma (3%), linfcitos/granulcitos (1%)

Liga-se extensivamente s proteinas plasmticas, sobretudo s
lipoprotenas.

Metabolizao: metabolizao heptica pela CYP3A.

Risco de Interaes farmacolgicas

Biotransformado em 7 metabolitos (hidroxilao, desmetilao).

Metabolitos com atividade imunossupressora (<30% que composto pai)

Eliminao: via biliar

Sirolmus - monitorizao

Devido grande variabilidade interindividual

existe pouca relao entre a dose administrada e a
exposio total ao frmaco
Importncia da MTF
Monitorizao

semanal e posteriormente
monitorizao mensal na manuteno da Tx

Everolmus

Indicaes: Profilaxia da rejeio de orgos em doentes

adultos com risco imunolgico baixo a moderado que
receberam um transplante alognico renal ou cardaco, em
associao com ciclosporina e corticoesterides.
Reaes adversas: As mais frequentes incluem infees e spsis,
alteraes hematolgicas (p. ex. leucopenia, trombocitopenia,
anemia), derrame pericrdico e derrame pleural,
hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dores abdominais,
diarreia, nuseas, pancreatite e vmitos. Esto tambm
descritas infees urinrias e dor e edema no local de
administrao.

Everolmus - farmacocintica

Relacionado qumica e clinicamente com o sirolimus mas

com diferenas farmacocinticas:
semi-vida mais curta (43h)
tempo mais curto at atingir o steady-state

Interaes: O everolmus metabolizado principalmente pelo

CYP3A4 no fgado e, em alguma extenso, na parede
intestinal e um substrato para a glicoprotena-P. Dever ser
dada especial importncia interao com os inibidores e
indutores do CYP3A4.
Ciclosporina inibe o metabolismo do everolmus, com conc.
plasmtica

cido micofenlico
O MPA um inibidor da via de sntese de novo do nucletido guanosina - inibe
seletivamente a monofosfato de iosina desidrogenase (IMPDH). Os linfcitos T e B esto
dependentes desta via para a sua proliferao, enquanto outros tipos de clulas podem
utilizar vias alternativas. O MPA apresenta, assim, efeitos citostticos mais acentuados
sobre os linfcitos do que sobre outras clulas.

Micofenolato de mofetil

Pr-frmaco que depois de ingerido rapidamente

convertido no frmaco ativo, cido micofenlico (MPA).
O micofenolato de mofetil um ster do MPA, criado para
melhorar a biodisponibilidade do MPA.
Semi-vida aps adm. IV < 2min.

cido micofenlico/ micofenolato de mofetil

Indicaes: Teraputica combinada com ciclosporina

e corticosterides na profilaxia da rejeio aguda
do transplante cardaco, renal ou heptico.
Reaes adversas: As mais importantes so a
diarreia, vmitos, leucopenia, infeo (CMV,
Candida, Herpes simplex).

cido micofenlico/ micofenolato de mofetil

Absoro:

Administrao oral ou intravenosa

Biodisponibilidade de 94%
Pico plasmtico MPA em 1h

Distribuio:
>99% plasma

Liga-se extensivamente albumina (1,25-2,5% MPA na forma livre)

Metabolizao:

Glucuronizao heptica ao metabolito inativo MPAG (7-o-glucuronide

mycophenolic acid)

cido micofenlico/ micofenolato de mofetil

Eliminao:
MPAG sofre recirculao enteroheptica com um 2 pico
plasmtico 4-12h aps a administrao.
Eliminao renal do MPAG (reduzir a dose na IR)
Semi-vida

18h

cido micofenlico/ micofenolato de mofetil

Interaes: mltiplas interaes, ex:

tacrolimus e AINEs biodisponibilidade do MPA, pois
inibem a enzima de converso de MPA em MPAG.
ciclosporina, tobramicina, cefuroxima biodisponibilidade
do MPA por inibirem a recirculao entero-heptica
esteroides (ex. dexametasona) metabolismo do MPA a
MPAG
anticidos absoro oral
cido saliclico e furosemida frao livre MPA por
competio para ligao albumina.

Consideraes gerais

No utilizar vacinas vivas nos doentes com

imunossupresso
Imunossupressores aumentam o risco de infees e
doenas oncolgicas, nomeadamente neoplasias
linfoproliferativas

Diferentes Manifestaes que Agridem a

Cavidade Bucal Durante e aps o
Tratamento Oncolgico
Xerostomia
Alteraes do paladar
Mucosite oral

Sangramento oral
Infees
Infees Bacterianas
Infees Fngicas
Infees Virais
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Mucosite oral:

Caracteriza-se por edema, eritema, ulcerao,

presena de pseudomembranas, alm de dor e
dificuldade na deglutio.
Costuma causar desconforto e o paciente pode
ser orientado a fazer bochechos com
clorohexidina a 0,2% e aplicao de anestsico
tpico no local atingido.
Mucosite Grau 2 ( Os graus variam de 1 a 4 conforme a severidade )

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