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Farmacologia dos Antineoplsicos

ANDR R. PINTO

I. Agentes Alquilantes e Adutos de Platina


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Tipos de Agentes Alquilantes


 Mostardas nitrogenadas: Mecloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Melfalana, Clorambucila  Etileniminas: Altretamina, tiotepa  Alquilsulfonatos: Bussulfano  Nitrosurias: Carmustina, Estreptozocina, Lomustina, Semustina  Triazenos: Dacarbazina, Temozolomida  Metil-hidrazidas: Procarbazina
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Mecanismo de ao
LOCAIS DE LIGAO

N7

N3 O6 N1

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Mecanismo de Ao

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Mecanismo de Ao
 Emparelhamento errado

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Mecanismo de Ao
 Alquilao torna o anel imidazol instvel Abertura ou despurinao  A ligao cruzada de duas cadeias de cidos nuclecos ou na ligao de um cido nucleico a uma proteina Ruptura na funo do cido nucleico  Produto gnico p53 identifica a leso do DNA Apoptose
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Reatividade
 Estabilidade
SG % intracavitaria, ANFOT B, Bicarbonato, acido urico

Refrigerar, fezes

Efeito linfoctico, fibrose pulmonar, ac urico

 Pr-Frmacos: Ciclofosfamida, nitrossourias, Ifosfamida, Dacarbazina, Temozolamida  Agentes bifuncionais: predomina efeitos citotxicos  Agentes monofuncionais: maior capacidade mutagnica e carcinognica

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Ciclofosfamida
Metablitos ativos * transportados pelo sangue at o tumor e tecidos normais, onde ocorre a clivagem no-enzimtica em produtos citotxicos

Dialisvel Nusea, ICC  Cicatrizao Sec ADH  Incompatvel: Barbituricos, alcool benzlico

(2-mercaptoetano sulfonato de sdio)

OU N-acetilcistena

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Ciclofosfamida

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MESNA e Amifostina

Incompativel: bicarbonato, Interao: Anti-hipertensivos carboplatina, cisplatina, epirubicina ANDR R. PINTO

Ifosfamida
Farmacocintica dependente da dose

3,8-5 g/m - bifsica t1/2 15h 1,6-2,4 g/m - monexponencial t1/2 7h


 Azul de metileno

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Dacarbazina, Temozolomida

N-desmetilao Clivagem espontnea Gerao de diazometano


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Ativao espontnea Uso em glioma e Melanoma Antes das refeies ou jejum

Dacarbazina
No usar scalp ou jelco Atravessa BHE  gosto metlico  Interao: anglica e erva de So Joo

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Nitrossourias
Carmustina (BCNU) 1,3-bis-(2-cloroetil)-1-nitrosouria: fotossensvel, se liquefaz Lomustina (CCNU) 1-(2-cloroetil)-3-cicloexil-1nitrosuria Semustina (Metil-CCNU) Estreptozocina: disf renal, escura unhas, glicemia (inter corticide), toxic pulmonar em crianas e depois 3 anos
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Nitrosossourias

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Tiotepa, Altretamina, Bussulfano

Ponte de metileno. N 4,5

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Bussulfano

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PROCARBAZINA

MAO BHE Resist Leucop e trombocitop aps 2 sem

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Adutos de Platina

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Adutos de Platina

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Adutos de Platina

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Cisplatina
          

90% de ligao as protenas plasmticas Altas concentraes nos rins, fgado, intestino, testculos Sensibiliza as clulas a radioterapia Penetrao no SNC precria Apenas por via iv Fotossensvel, dialisvel Diurese 100ml /h Alumnio inativa. Incompatvel Bicarbonato, MESNA Neuropatia aps ou com taxanos Repor: K, Ca, Mg Secreo inapropriada de ADH
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Carboplatina
 Resistncia cruzada com cisplatina  Menos reativa que a cisplatina. A maior parte no plasma permanece na forma original no ligada as protenas plasmticas.  Pequena frao ligada a proteina plasmtica  Menos nusea, neuro, oto e nefrotoxicidade. Mais reaes alrgicas  Menos efetiva nos cnceres de clulas germinativas, C/P, esfago
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Oxaliplatina
 No possui resistncia cruzada com outras platinas  T plasmtico curto, devido rpida captao pelos tecidos e reatividade  Ampla faixa de atividade, incluindo ca gstrico e colorretal (MMR e TS)
MMR = protenas de reparo de combinao imprpria

 Neuropatia perifrica desencadeada por exposio ao frio ou dose acumulativa de 1.560 mg/m  Instvel na presena de solues de cloreto ou alcalinas.  Sndrome de Guillain-Barr
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Fase de atuao
 CCNS  A toxicidade expressa quando a clula entra na fase S e a progresso bloqueada  Citotoxicidade aumentada nas clulas programadas para sofrerem diviso  Sensibilidade maior no estado no-pareado do que no helicoidal
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Reparo
 Doses mais altas formam ligaes cruzadas extensas mais difceis de serem reparadas  Enzimas de reparo guanina O6-alquiltransferase: remove gripo alquil da guanina 3-metiladenina-DNA glicosilase: remoev alquil do N3 da adenina e N7 da guanina  Reparo por exciso de nucleotdeos (NER)
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Mecanismos de Captao Celular


 Mecloretamina: sistema de transporte ativo de colina  Melfalano: anlogo da fenilalanina, sistema de transporte ativo carreador de leucina e aminoacidos neutros  Frmacos lipoflicos: difuso passiva  Platinas: difuso e transportador ativo de Cu+2 (CTR1,ATP7A, ATP7B)
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Resistncia
 Menor penetrao dos frmacos transportados ativamente  Aumento na produo de substncias nucleoflicas: glutationa e metalotionena  Maior atividade das enzimas de reparo  Mutao do gene p53  Aumento do metabolismo da aldedo desidrogenase  NER  Protenas de reparo de combinao imprpria (MMR)  Hiperexpresso dos transportadores de efluxo de Cu+2, ATP7A, ATP7B
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Ajuste de Dose: Funo Renal


         

Carboplatina (No administrar com CLcr < 15mL/min) Carmustina (No administrar com CLcr< 60) Ciclofosfamida Cisplatina (omitir dose se CLcr< 30) Dacarbazina Estreptozocina Lomustina (no usar se < 60) Melfalana (em funo da CLcr e da Ureia srica) Procarbazina (no usar se CLcr < 30) Tiotepa
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Ajuste de Dose: Funo Heptica


 Ciclofosfamida  Tiotepa

Ajuste de Dose: Leucopenia e Plaquetopenia


Lomustina

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Toxicidade
 Ciclofosfamida: menos efeitos sobre plaquetas  Bussulfano: suprime todos elementos do sangue  Nitrossourias: supresso tardia (max em 4-6 sem) e prolongada das plaquetas e granulcitos  Supresso da imunidade celular e tumoral
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Toxicidade
Doses cumulativas Carmustina 1.400 mg/m Lomustina 1.100 mg/m Estreptozocina 1.200-1.500 mg/m

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Toxicidade
 Ulcerao e desnudao da mucosa intestinal (< para melfalano e tiotepa)  Fibrose pulmonar  Leso endotelial capaz de ocasionar doena venoclusiva do fgado  Efeitos no TR masculino e feminino: amenorria, azoospermia  Nitrossourias: insuficincia renal (multiplos ciclos)  Neurotoxicidade (> ifosfamida)  Bussulfano: Convulso (Obs: fenitoina)
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Toxicidade
 Leucemia no-linfoctica aguda Associada a deleo do cromossomo 5 ou 7 Incidncia mxima: 4-7 anos aps Acomete 5% dos pacientes Mais prevalente com melfalano, nitrossourias e procarbazina Menos prevalente: ciclofosfamida Platinas: risco 4x maior Fatores: defeitos genticos como neurofibromatose tipo 1 (NF1) ou defeitos no reparo do DNA relacionado a anemia de Fanconi ou polimorfismo n aatividade da glutationa transferase teta I (GSTT1)

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Toxicidade
 Transtornos de Comportamento: procarbazina  Nefrotoxicidade: platinas, ciclofosfamida, ifosfamida. Uso de MESNA e amifostina.  Ototoxicidade: cisplatina  Neuropatia: platinas  Tetania (hipocalemia e hipomagnesemia)
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Toxicidade
 Carcinognico, mutagnico, teratognico: bussulfano, clorambucila, cisplatina, dacarbazina, ifosfamida, procarbazina, tiotepa

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INTERAES FARMACOLGICAS
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Interaes Frmaco-Nutriente
 Aumento da presso sangunea na terapia com procarbazina e ingesta de alimentos com tiramina.  Grapefruit: aumenta Cp do bussulfano, ciclofosfamida

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Interaes Frmaco-lcool
 Efeito do tipo dissulfiram: procarbazina  Efeito sedativo: procarbazina

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Interao Frmaco-Laboratorial
 MESNA: provoca falso positivo no teste de cetona usando urina como amostra.

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Interaes Frmaco-Frmaco
 Vacinas vivas: bacillus of Calmette e Guerine Diminuio do Cl da ciclofosfamida: inibidores CYP450  Aumento do Cl da ciclofosfamida: ondansetrona, ciclofosfamida, indutores do CYP450  Ciclofosfamida: Diminui Cp ciclosporina, ciprofloxacino, digoxina  Aumento do CL procarbazina: procarbazina  Melfalano aumenta o risco de nefrotoxicidade a ciclosporina  Lovastatina: aumenta incidncia de rabdomilise com clorambucila
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Interaes Frmaco-Frmaco
 Reduo do CL bussulfano: paracetamol, inibidores do CYP3A4  Aumento do Cl bussulfano: indutores CYP3A4  Diminui CL do melfalano: cisplatina  Valproato: aumenta toxicidade da temozolomida  Lomustina inibe e metabolizado pela CYP3A4 e CYP2D6  Ifosfamida inibe e metabolizada pelo CYP3A4  Fenitoina: diminui efeito da estreptozocina
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Interaes Frmaco-Frmaco
 Carmustina,carboplatina: diminuio absoro por vo de digoxina e fenitoina  Aumento do efeito anticoagulante da varfarina: carboplatina, ifosfamida  Potencializao do alopurinol: dacarbazina  Dacarbazina diminui a resposta da levodopa  Inibidores e Indutores do CYP1A2 e CYP2E1: altera CL da dacarbazina
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Interaes Frmaco-Frmaco
 Aumento da cistite (ciclofosfamida): doxorrubicina  Hidroclorotiazida, indapamida: leucopenia prolongada pela ciclofosfamida  Indometacina: Edema pela ciclofosfamida  Aumento do risco de tromboembolismo: ciclofosfamida + tamoxifeno  Aumento do risco de disfuno cardaca: ciclofosfamida + trastuzumabe  Aumento de fibrose pulmonar: ciclofosfamida + amiodarona, filgrastima  Alopurinol aumenta efeitos mielossupressores da ciclofosfamida
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Interaes Frmaco-Frmaco
Aumento da depresso do SNC na terapia com procarbazina: fenotiazinas (prometazina), antihistamnicos Tioguanina e Bussulfano: aumento do risco de hiperplasia heptica nodular degenerativa, hepatotoxicidade, varizes esofagianas e hipertenso portal Succinil-colina + (bussulfano, ciclofosfamida, tiotepa): aumenta bloqueio neuromuscular
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Interaes Frmaco-Frmaco
 Melfalana + Carmustina, filgrastima + ciclofosfamida : aumento da toxicidade pulmonar  Cimetidina: aumenta toxicidade da carmustina  (Carboplatina, cisplatina) + Topotecano: mielossupresso severa  Cisplatina + Doxorrubicina: leucemia  Cisplatina + Rituximab : insuficincia renal  Cisplatina+ Vinolrebina: risco aumentado de granulocitopenia  Cisplatina + Docetaxel: aumento do risco de neuropatia  Platinas e medicamentos ototxicos
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