RESUMO IMUNOLOGIA

(baseado no livro: Imunologia Celular e Molecular 6Ed Abbas)

SUGESTO PARA ESTUDO: Leia primeiramente o captulo original do livro

para depois fazer uso deste resumo, pois necessrio o conhecimento prvio
sobre imunologia para melhor entender os conceitos utilizados neste resumo.

O LINFCITO B
Desenvolvimento LB

O desenvolvimento dos linfcitos B ocorre na medula ssea, sendo divididos

em estgios caracterizados por diferentes padres de rearranjos e expresso
dos genes da Ig.

Nos precursores iniciais, durante a transio de clula pr-B para pr-B, ocorre
recombinao dos genes V(D)J do lado de cada cadeia pesada da Ig. Aps
este processo expresso um RNA primrio contendo a cadeia pesada
recombinada mais a regio constante, que codifica um pr-BCR, juntamente
com as molculas de sinalizao Ig e Ig na membrana. A expresso deste
pr-receptor importante, pois sua ativao gera sinais de sobrevivncia e
proliferao para clula continuar seu desenvolvimento.

Aps este primeiro ponto de verificao, as clulas B maduras comeam a

expressar o receptor BCR completo (IgD/IgM) e passam pelo processo de
seleo negativa e positiva na medula, sendo que aqueles LB que no
possuem receptores funcionais ou com alta afinidade para antgenos prprios
so induzidos re-editar os genes do seu receptor ou so eliminados.

As clulas B maduras que expressam uma IgM funcional deixam a medula

ssea e migram para os tecidos linfoides perifricos onde completam o seu
desenvolvimento. Sendo que os linfcitos B circulantes nos linfonodos so
chamados de B foliculares e os que residem somente no bao so chamados
de linfcito B da zona marginal.

Linfcitos B-1: Se desenvolvem a partir de clulas tronco hematopoiticas no

fgado fetal, possuindo diversidade limitada, migram para o peritnio e mucosas
onde se tornam uma populao auto-renovvel que produzem continuamente
os chamados anticorpos naturais.

Ativao da clula B e produo de anticorpos

Processo Geral: As respostas imunes humorais so iniciadas pelo

reconhecimento direto do antgeno (que pode ser a parte de uma protena,
polissacardeos, lipdio ou outras macromolculas) pelo BCR (IgM/IgD de
membrana do LB) que entram nos rgos linfoides pela linfa ou no bao pelo
sangue ou ainda, antgenos que so reciclados pelas clulas dendrticas e
expostos intactos nas suas membranas para reconhecimento pelo LB. O
reconhecimento do antgeno leva a ativao do LB de modo dependente ou
independente da clula T. Aps ativao, ocorre a expanso clonal das clulas
B especficas para o antgeno e a diferenciao em plasmcitos secretores de
anticorpos e em clulas B de memria.

Respostas contra antgenos proteicos (T dependentes)

A resposta do linfcito B a antgenos proteicos requer a participao dos LT,

pois esta classe de antgenos no capaz de fornecer sinais bastante fortes
para ativao completa do LB.

O inicio da resposta ocorre nas zonas LT e nos folculos primrios, resultando

na ativao do LT e LB, proliferao e secreo inicial de anticorpos e
mudana da classe de Ig. A fase tardia da resposta humoral T dependente
ocorre no centro germinativo dentro dos folculos linfoides e resulta na
maturao da afinidade dos anticorpos, gerao de clulas B de memria e
muito mais mudanas de istipo da Ig.

A sequncia de eventos para ativar a resposta do LB dependente de LT inicia-

se quando o antgeno proteico capturado e apresentado pelas APCs ao LT
nas zonas de LT dentro do linfonodo. As clulas T ativadas migram em direo
as clulas B (no folculo) seguindo gradiente de citocinas. Por sua vez, as
clulas B tambm encontram o mesmo antgeno, que pode estar solvel ou
sendo exibido intacto pelas clulas dendrticas foliculares. As clulas B tambm
endocitam o antgeno e migram em direo aos LT para apresentar o antgeno
na borda do folculo primrio.

Neste local, as clulas B que conseguem apresentar o antgeno aos LT

ativados, recebem sinais de ativao via interao CD40-CD40L e citocinas,
isto estimula a proliferao da clula B ativada e a formao do centro
germinativo, que o local onde ir ocorrer a maturao de afinidade dos
anticorpos e a troca de istipos das Igs.

Maturao de afinidade dos anticorpos: As clulas B que foram ativadas por LT

so induzidas a proliferar no interior do folculo primrio, formando uma zona
escura, onde ocorre um processo acelerado de mutaes nos genes IgV
destas clulas B onde ento, migram para a zona clara, dentro deste mesmo
folculo, onde encontram clulas dendrticas foliculares exibindo o antgeno
intacto. As clulas B que possuem receptores Ig de maior afinidade aos
antgenos exibidos pelas clulas foliculares so selecionadas para sobreviver e
diferenciam-se em clulas secretoras de anticorpos e em clulas B de
memria.
Processo de mudana de istipos da cadeia pesada da Ig: A mudana de
istipo dos anticorpos ocorre sob a influncia dos linfcitos T ativados dentro
do centro germinativo, onde os LT efetores produzem citocinas e interagem
com os LB via CD40-CD40L, induzindo a expresso do gene AID no LB
ativado, que ir controlar o processo de mudana de istipo da Ig. Assim, LB
que so ativados na presena de IFNy (que so produzidos pelo linfcito T
efetor do perfil Th1 em resposta a vrus e bactrias) produzem mudanas de
classe de Ig para IgGs opsonizantes e fixadoras do complemento, que auxiliam
na resoluo de infeces bacterianas e virticas. J LB que so ativados (ou
estimulados) por IL-4 (produzida pela populao de LT do perfil Th2 frente a
helmintos e alrgenos) produzem IgE, que se ligam aos receptores de alta
afinidade presente nos mastcitos e eosinfilos, participando das reaes de
hipersensibilidade imediata e nas respostas a parasitos extracelulares. As
clulas B de stios da mucosa, preferencialmente produzem IgA em respostas
aos antgenos, devido neste local haver fontes de TGF que induzem a
produo deste tipo de anticorpo, que tambm mais eficientemente
transportado pelo epitlio para as secrees nas mucosas.

Respostas contra antgenos no proteicos (independente de LT)

So respostas frente a antgenos como polissacardeos e glicolipdeos que no

podem ser apresentados via MHC ao LT, mas que so capazes de realizar
vrias ligaes cruzadas com o BCR (antgenos polivalentes) amplificando o
sinal de ativao do LB.

Este tipo de resposta iniciado no bao, na medula, na cavidade peritonial e

nos stios mucosos, gerando anticorpos de baixa afinidade (IgG e IgM), porm
oferecem imunidade protetora prolongada.

Vias de sinalizao para ativao do LB

A ligao cruzada dos antgenos com o BCR leva a fosforilao dos ITAMs
presentes nas cadeias citoplasmticas de Ig e Ig pela enzima SRC (cinases)
recrutadas.

A cauda de Ig e Ig fosfolirada sitio de ligao para SyK, que quando

ativada promove a fosforilao de varias protenas citoplasmticas levando a
ativao das vias de sinalizao RAS-MAP cinases, fosfolipase C e tirosina
cinase PKC que culminam na ativao de fatores de transcrio como Fos, Jun
e NFB.

Os sinais estimuladores para LB so provenientes do receptor do complemento

(CR2 lembrando que geralmente as protenas do sistema Complemento
opsonizam os micro organismos extracelulares que ativam o LB),
reconhecimento de PAMPs pelos PRR presentes no LB e principalmente via
interao CD40-CD40L com LT efetores e as citocinas produzidas por essas
clulas. As clulas B ativadas por antgenos aumentam a expresso de MHC-II,
molculas B7 e se tornam eficientes apresentadoras de antgenos aos LTCD4+

Vias de atenuao da ativao do LB

Alm de expressarem molculas inibitrias como o CTLA-4, PD1 e FosL, o

principal mecanismo de atenuao de LB ocorre atravs do feedback negativo
de anticorpos que se ligam ao receptor Fc do LB o que suprime a produo de
anticorpos.

Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral

A imunidade humoral mediada por anticorpos, cuja principal funo as

defesas contra micro organismos extracelulares e toxinas.

Funo dos anticorpos:

Neutralizao: nica funo mediada somente pela poro FAB e no requer a

participao da regio Fc ou de outras clulas do Sistema Imune, sendo
importantes para evitar infeces virais e a ao de toxinas.

Opsonizao: IgGs opsonizantes promovem a fagocitose mediada pelo

receptor Fc que estimula a atividade microbicida dos fagcitos alm de
ativarem o complemento.

Citoxicidade mediada por clulas dependente de anticorpos: clulas revestidas

por anticorpos ativam a desgranulao de clulas NK e a fagocitose por outros
leuccitos mediada pelo receptor Fc.

Anticorpos IgA e IgE que revestem helmintos podem ativar a desgranulao de

eosinfilos que importante para destruio destes parasitos.

Mastcitos revestidos por IgE podem ser ativados pela ligao ao antgeno e
iniciar respostas da hipersensibilidade imediata.

IgG: opsonizao de antgenos para fagocitose mediada por receptor Fc,

ativao da via clssica do complemento, citoxidade mediada por clulas
dependente de anticorpo, imunidade neonatal e feedback negativo para
produo de anticorpos pro clulas B.

IgM: receptor de antgeno LB, ativao do complemento via clssica.

IgA: Imunidade mucosas (o transporte pelo epitlio mediada pela ligao da

cadeia J no receptor de Ig das clulas da lamina prpria que realiza o
transporte para o lmen do TGI e TR.

IgE: desgranulao de mastcitos

IgD: receptor LB