EXERCÍCIOS DE QUÍMICA FARMACÊUTICA – LISTA 1

1) Defina receptor, ligante e domínio de ligação.

Receptores são áreas específicas de certas proteínas ou glicoproteínas que são encontradas embebidas nas
membranas celulares ou no núcleo de células vivas. Domínio de ligação é a região do receptor onde um
determinado ligante se liga. Os ligantes são as proteínas que se ligam aos receptores.

2) Cite quais são as superfamílias de receptores e as relacione com seu mecanismo de transdução de sinal e
tempo necessário para a resposta biológica gerada através da sua ativação.
As famílias de receptores são divididas em quatro grupos: família 1 é a família dos neurotransmissores rápidos
(Receptor colinérgico nicotínico, GABA A, receptor de glutamato); Família 2 é a família dos hormônios e
receptores lentos (Receptor colinérgico muscarínico e noradrenérgicos); Família 3 insulina e receptores de
crescimento (Receptores de insulina); Família 4 Hormônios esteróides, da tireóide, vitaminas D e ácido retinóico
(Receptores do hormônio antidiurético (ADH).

3) Cite quais são as forças intermoleculares envolvidas no processo de interação fármaco-receptor discutindo e
organize-as por ordem decrescente de força de ligação.

Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade e a especificidade da ligação micromolécula-(sítio receptor)

são determinados por forças intermoleculares: eletrostáticas, de dispersão, hidrofóbicas, ligações de hidrogênio e
ligações covalentes (Foye et al., 1995,Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell,1981, Wolff, 1995). Em uma interação
fármaco-receptor típica normalmente ocorre uma combinação dessas forças, sendo, no entanto necessário
estudá-las separadamente, de modo a reconhecer sua natureza e assim propor modelos para interações ligante /
sítio receptor.
Forças eletrostáticas: são aquelas resultantes da interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas, cuja
magnitude é diretamente dependente da constante dielétrica do meio e da distância entre as cargas.

Forças de dispersão:

Estas forças atrativas, conhecidas como forças de dispersão de London ou interações de van der Walls,
caracterizam-se pela aproximação de moléculas apolares apresentando dipolos induzidos. Estes dipolos são
resultado de uma flutuação local transiente (10 -6 s) de densidade eletrônica entre grupos apolares adjacentes, que
não apresentam momento de dipolo permanente (Foye et al., 1995, Gringauz,1997, Taylor e Kennewell, 1981,
Wolff,1995). Normalmente, estas interações de fraca energia (0,5-1,0 kcal.mol-1),ocorrem em função da
polarização transiente de ligações carbono-hidrogênio ou carbono-carbono.

Interações hidrofóbicas

Como as forças de dispersão, as interações hidrofóbicas são individualmente fracas (~1 kcal.mol-1), e ocorrem
em função da interação em cadeias ou sub-unidades apolares. Normalmente, as cadeias ou sub-unidades
hidrofóbicas presentes tanto no sítio receptor como no ligante encontramse organizadamente solvatadas por
camadas de moléculas de água. A aproximação das superfícies hidrofóbicas promove o colapso da estrutura
organizada da água, permitindo a interação ligante-receptor à custa do ganho entrópico associado
desorganização do sistema (Foye et al., 1995,Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell,1981, Wolff, 1995

Ligação de hidrogênio
As ligações de hidrogênio são as mais importantes interações não-covalentes existentes nos sistemas biológicos,
sendo responsáveis pela manutenção das conformações bioativas de macromoléculas nobres como a-hélices de
proteínas e interações purinas-pirimidinas dos ácidos nucléicos (Foye et al., 1995, Gringauz, 1997, Taylor e
Kennewell, 1981, Wolff, 1995).Estas interações são formadas entre heteroátomos eletronegativos como oxigênio,
nitrogênio, enxofre e o átomo de hidrogênio de ligações O-H, N-H e CF2-H (Erickson e McLoughlin, 1995), como
resultado de suas acentuadas polarizações.Inúmeros exemplos de fármacos que são reconhecidos molecularmente
através de ligações de hidrogênio podem ser citados; dentre eles podemos destacar ilustrativamente a interação
do antiviral saquinavir com o sítio ativo da protease do vírus HIV-1 (Leung e Fairlie, 2000). O reconhecimento do
inibidor enzimático envolve fundamentalmente a participação de ligações de hidrogênio com resíduos de
aminoácidos do sítio ativo, diretamente ou intermediada por moléculas de água.

Ligação covalente
As interações intermoleculares envolvendo a formação de ligações covalentes são de elevada energia,
(77-88 kcal.mol-1), considerando que na temperatura usual dos sistemas biológicos (30-40 °C), ligações mais
fortes que 10 kcal.mol-1 dificilmente são clivadas em processos não enzimáticos. Isto implica que complexos
fármaco-receptor envolvendo ligações desta natureza são raramente desfeitos, culminando com uma inibição
 enzimática irreversível ou inativação do sítio receptor (Foye et al., 1995, Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell,
1981, Wolff, 1995).
Esta interação, envolvendo a formação de uma ligação sigma entre dois átomos que contribuem cada qual com
um elétron, ocorrem com fármacos que apresentam grupamentos com acentuado caráter eletrofílico e
bionucleófilos orgânicos. A aspirina e a benzilpenicilina (Foye et al., 1995, Gringauz, 1997) são dois exemplos
de fármacos que atuam como inibidores enzimáticos irreversíveis, cujo reconhecimento molecular envolve a
formação de ligações covalentes.

4) Cite quais são os tipos de proteína G e discuta os mecanismos envolvidos na geração de efeitos
farmacológicos obtidos com a ativação de cada tipo.
Existem 3 grupos principais de Proteínas G: Proteína Gs - ativa adenilato ciclase (AC); Proteína G I - inibe
adenilato ciclase; Proteína GQ – ativa fosfolipase C (PLC).
Adenilato ciclases são proteínas periféricas embebidas na superfície interna da membrana celular que catalisam
a conversão de ATP em AMPc (um segundo mensageiro).
Estas proteínas são amplificadoras, já que uma AC ativada produz cerca de 10000 moléculas de AMPc (capazes
de ativar diversas proteínas quinases.O AMPc é desativado pela fosfodiesterase que o converte em AMP. A
fosfolipase C é uma proteína que catalisa a hidrólise do bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP 2) em outros dois
segundos mensageiros: o inositol-1,4,5-trifosfato (IP 3) e o diacilglicerol (DAG).O DAG ativa a proteína quinase
C (PKC), que por sua vez inicia vários processos no interior da célula.O IP 3 inicia uma rápida liberação de íons
Ca2+(encontrado no retículo sacoplasmático) das reservas intracelulares que dá início a diversas respostas
celulares.

5) Defina grupo farmacofórico, grupo toxicofórico e molécula protótipo.

Grupo farmacofórico é a região da molécula fundamental para o disparo do efeito biológico.
Grupo toxicofórico é a região da molécula que causa o efeito tóxico. Molécula protótipo é um composto que pode
ser alterada estruturalmente para alcançar o efeito desejado.

6) Defina fármacos estruturalmente específicos e inespecíficos e dê exemplos.

Fármacos estruturalmente específicos são fármacos que possuem uma estrutura fundamental para gerar o efeito
biológico. Fármacos estruturalmente inespecíficos dependem das características físico-químicas para gerar o
efeito biológico. Exs. Anestésicos gerais,hipnóticos ealguns bactericidas.

7) Discuta os tipos de processos de internalização de fármacos enfatizando quais destes processos são
saturáveis justificando esta resposta.
Transporte ativo significa o movimento de íons, ou de outras substâncias, através da menbrana, em combinação
com uma proteína carreadora, mas, além disso, contra uma gradiente de energia, como que passando de um
estado de baixa concentração para outro de alta concentração, processo esse que exige uma fonte extra de
energia, além de energia cinética, para a produção do movimento. Nos processos ativos: a absorção chega a um
limite máximo onde há a saturação do carreador. Não existe equilíbrio da concentração do fármaco entre
lúmem e biofase, pois há distribuição e/ou metabolismo.
Difusão passiva: o movimento cinético de moléculas ou de íons através de um orifício na membrana ou por meio
dos espaços intermoleculares, sem necessidade de fixação a proteínas carradoras da membrana. Este movimento
das moléculas é a favor do gradiente de concentração. Nos processos passivos quanto maior a concentração do
fármaco no lúmem maior a absorção.
A Difusão Facilitada exige a interação de uma proteína carreadora com as moléculas ou íons.Aproteína
carreadora facilita a passagen das moléculas ou íons através da membrana, provavelmente por se fixar,por meios
químicos, a eles e dessa forma levando-os através da membrana.
A principal semelhança entre difusão facilitada e transporte ativo é que ambos necessitam de uma proteína
transportadora.

8) Discuta o modelo dos três pontos e relacione com a importância da configuração absoluta e relativa para a
atividade biológica de fármacos.
O sentimento da importância da configuração absoluta na atividade biológica permaneceu adormecido até a
década de 60, quando ocorreu a tragédia decorrente do uso indiscriminado da forma racêmica do sedativo
talidomida (por gestantes,resultando no nascimento de aproximadamente 12.000 crianças deformadas
(Barreiro et al., 1997). Posteriormente, o estudo do metabolismo permitiu evidenciar que o enantiômero (S)
era seletivamente oxidado levando à formação de espécies eletrofílicas reativas do tipo areno-óxido, que
reagem com nucleófilos bioorgânicos, induzindo teratogenicidade, enquanto o antípoda (R) era responsável
pelas propriedades sedativas e analgésicas (Knoche e Blaschke, 1994). Este episódio foi o marco de nova era
no desenvolvimento de novos fármacos, onde a quiralidade passou a ter destaque e a investigação cuidadosa
do comportamento de fármacos quirais (Borman, 1990) ou homoquirais(Ariens, 1993) frente a procesos
capazes de influenciar tanto a fase farmacocinética (Wainer, 1 993) (absorção, distribuição, metabolismo e
 eliminação), quanto a fase farmacodinâmica (Wainer, 1993) (interação fármaco- receptor), como passaram a
ser fundamentais antes de sua liberação para uso clínico.
O perfil biológico diferente de substâncias quirais foi pioneiramente racionalizado por Easson e Stedman
(1933) (Testa, 1990), que propuseram que o reconhecimento molecular de um ligante, que apresente um
simples carbono assimétrico pelo bioreceptor, deveria envolver a participação de pelo menos três pontos.
Neste caso, o reconhecimento do antípoda correspondente ao fármaco hipotético pelo mesmo sítio receptor
não seria tão eficaz devido à perda de um ou mais pontos de interação complementar.
As configurações são importantíssimas para atividade biológica, pois dependendo da configuração que o
fármaco apresentar, ele pode não se ligar ao receptor ou se ligar de forma que ao invés de gerar efeito
biológico desenvolva efeitos tóxicos.
9) Defina eutômeros e distômeros.
Os Eutômeros possuem atividade biológica, os distômeros não possuem atividade biológica ou se possuem são
muito baixas.

10) Quais a características estruturais dos ligantes cujas configurações relativas influenciam a atividade
biológica?
De forma análoga, alterações da configuração relativa dos grupamentos farmacofóricos de um ligante alicíclico
ou olefínico também podem repercutir diretamente no seu reconhecimento pelo bioreceptor, uma vez que as
diferenças de arranjo espacial dos grupos envolvidos nas interações com o sítio receptor implicam em perda de
complementaridade e, conseqüentemente, em perda de afinidade e atividade intrínseca. Esses ligantes são
isômeros de posição ou isômeros geométricos.
11) Qual a importância das conformações para a atividade biológica?
As variações de arranjo espacial envolvendo a rotação de ligações covalentes sigma, associadas a um custo
energético normalmente inferior a 10 kcal.mol-1, são chamadas ‘conformações’. Este tipo particular de
estereoisomeria é extremamente relevante para o reconhecimento molecular de uma série de mediadores químicos
endógenos como dopamina, serotonina, histamina e acetilcolina, explicando os seus diferentes perfis de atividade
biológica dependentes da modulação de diferentes subtipos de receptores, como D1/D2/D3/D4/D5, 5-HT1/5-
HT2/5-HT3, H1/H2/H3 e muscarínicos/ nicotínicos, respectivamente (Casy e Dewar, 1993). A acetilcolina,
importante neurotransmissor
do sistema nervoso parassimpático, é capaz de sensibilizar dois subtipos de receptores: os receptores
muscarínicos predominantemente localizados no sistema nervoso periférico e os receptores nicotínicos
localizados predominantemente no sistema nervoso central. Entretanto, os diferentes efeitos biológicos elicitados
são decorrentes das interações de diferentes arranjos espaciais dos grupamentos farmacofóricos da acetilcolina
com o sítio receptor correspondente (Foye e Williams, 1995, Casy e Dewar, 1993), isto é, grupamento acetato e o
grupamento amôneo quaternário, que podem preferencialmente adotar uma conformação de afastamento
máximo, conhecida como antiperiplanar (IUPAC, 1996) ou conformações onde estes grupos apresentem um
ângulo de 60º entre si, conhecidas como sinclinais (IUPAC, 1996). O reconhecimento seletivo dos ligantes de
origem natural muscarina e nicotina por estes subtipos de receptores permitiu evidenciar que a conformação
antiperiplanar de é responsável pela interação com os receptores muscarínicos, enquanto a conformação
sinclinal de é responsável pela interação com o subtipo nicotínico (Foye e Williams, 1995, Casy e Dewar,1993).

12) Defina absorção enantiosseletiva e distribuição enantiosseletiva e dê exemplos.

Por razões econômicas e dificuldades de ordem prática nos processos de produção, a
maioria dos fármacos quirais obtidos por vias sintéticas é comercializada como racemato,
ou seja, mistura contendo quantidades iguais dos dois enantiômeros1. No entanto,
existem inúmeros exemplos de fármacos que apresentam atividades farmacológicas
estereosseletivas (propriedades farmacodinâmicas), conseqüência de interações com
receptores biológicos, que são altamente específicas. Um exemplo clássico que não pode
ser esquecido é o da talidomida. Somente depois das investigações da contribuição das propriedades
estereosseletivas desse fármaco, é que foi possível estabelecer que as propriedades teratogênicas da talidomida,
que causaram deformidades físicas em recém nascidos cujas mães fizeram uso desse fármaco durante a gravidez,
estavam relacionadas com o enantiômero (-)-(S)-3. Infelizmente, em estudos posteriores foi constatada a inversão
de configuração não apenas in vitro, mas também in vivo da talidomida, evidenciando que se o enantiômero (+)-
(R)- puro tivesse sido administrado, teria sido parcialmente convertido no isômero responsável pelo efeito
teratogênico.
Quando um fármaco quiral é administrado como racemato, os dois enantiômeros podem
apresentar os processos de absorção, distribuição, metabolização e excreção (disposição
cinética) de forma estereosseletiva. Desses processos, a estereosseletividade é mais
significativa no metabolismo, devido ao envolvimento do sistema enzimático. Dentre os
inúmeros exemplos, pode-se destacar o verapamil; o enantiômero ativo (-)-(S)
épreferencialmente metabolizado pelo CYP3A412 (metabolismo de primeira passagem) e,
 dessa forma, a dose efetiva por via oral é cerca de 5 vezes maior que a dose por via
intravenosa.
A absorção enantiosseletiva define-se pela absorção de fármacos na forma racêmica, com
50% do enatiômero - R e 50% do enatiômero- S, onde em inúmeros casos, só um deles
pode desenvolver o efeito biológico.
A distribuição enantiosseletiva é relevante quando existe a dependência da conjugação com proteínas
plasmáticas. A albumina, proteína que se liga a compostos ácidos possui uma afinidade de ligação ao
hemissuccinato de Soxazepam 35 vezes maior do oxazepam que ao hemissuccinato de Roxazepam. A
glicoproteína ácida α 1 que se liga a substâncias básicas possui maior afinidade de ligação aos isômeros S da
disopramida e do propranolol.

13) Quais são as principais propriedades físico-químicas envolvidas na atividade biológica de fármacos?
Explique-as.
As principais propriedades físico-químicas de uma micromolécula capazes de alterar seu perfil
farmacoterapêutico são: Coeficiente de partição: expressa a lipofilicidade relativa da molécula.Coeficiente de
ionização: expresso pelo pKa, que traduz o grau de contribuição relativa das espécies neutra e ionizada.
Considerando que a grande maioria dos fármacos é absorvida passivamente, tendo de transpor a bicamada
lipídica das membranas biológicas, estas propriedades tornam-se fundamentais para que o fármaco atinja
concentrações plasmáticas adequadas para gerar seu efeito farmacológico.
14) Qual a principal limitação do método de Hansch para prever valores de coeficientes de partição?
Limitação do método: impossibilidade de extrapolação dos valores da contribuição hidrofóbica de radicais
monovalentes para radicais bivalentes. Nesses casos, os valores preditos são normalmente menores do que os
valores experimentais. Este fato pode ser corrigido utilizando as constantes fragmentais de Rekker (f).
15) Cite quais modificações químicas podem ser feitas nos fármacos para aumentar e diminuir sua
lipofilicidade?
Inserção de grupos polares diminui a lipofilicidade. Inserção de grupos apolares aumenta a lipofilicidade. Entre
halogênios: quanto maior o tamanho do átomo, maior a lipofilicidade – F < Cl < Br. Entre oxigênio e enxofre:
quanto maior o tamanho do átomo, maior a lipofilicidade – O < S. A presença de ramificações diminuem a
lipofilicidade. A inserção de insaturações diminui a lipofilicidade. Inserção de heteroátomos diminui a
lipofilicidade
16) Estabeleça o percentual de ionização de um ácido fraco (pKa 3,4) e de uma base fraca (pKa 8,4) no pH
intestinal (7,4).
Vide caderno
17) Defina metabolismo de fármacos e sua função principal.
Definição: Processos enzimaticamente catalisados capazes de produzir modificações estruturais na
Molécula do fármaco.Sua principal função consiste em Eliminar xenobióticos através do aumento da
hidrofilicidade e/ou diminuir a atividade biológica.
18) Cite quais os tipos de reações do metabolismo de fármacos e como elas estão classificadas.
Reações de fase I ou funcionalização: envolve as reações de oxidação, redução e hidrólise;
Reações de fase 2 ou conjugação:envolve as reações de glicuronidação,sulfatação,conjugação com
glicina,acetilação, metilação, conjugação com glutationa;
19) Cite quais são as reações metabólicas catalisadas pelas enzimas do citocromo P450 no átomo de carbono e
dê exemplos.
A primeira etapa do metabolismo dos medicamentos (fase 1) se caracteriza por envolver reações redox ou
hidrolíticas, responsáveis pela conversão do fármaco lipofílico em um primeiro metabólito mais polar.Esta etapa
na maioria das vezes envlove o citocromo P450 hepático, e compreende, basicamente, a inserção de um átomo de
oxigênio, originário de uma molécula de O2, na estrutura do fármaco (figura 1)
 O sistema citocromo P450 é composto por diversas isoenzimas, codificadas pela super família de gens CYP.Esta
super família é dividida em famílias e subfamílias, sendo que,em humanos, as principais subfamílias envilvidas
com o metabolismo de fármacos são as CYP 1A,2A-F, e 3ª.A biotransformação oxidativa da cafeína (1), por
exemplo, é mediada por diferentes isoformas de citocromo P450 (CYT 1A2 e 3A ).A isoforma 1A2 é responsável
pela formação de paraxantina(2), enquanto que a 3A está envolvida com oxidação da posição 8, levando a
formação do ácido 1,3,7 – trimetilúrico (3) (figura 2).

20) Discuta a ordem de estabilidade dos radicais de carbonos terciários, secundários e primários, justificando-a.
Ordem de estabilidade: Carbonos terciários > carbonos secundários > carbonos primários. Os radicais ou
carbocátios que são formados em carbonos terciários são mais estáveis do que nos carbonos secundários e
primários isto porque eles possuem uma vizinhança de grupos metilas, que são grupos doadores fracos de
elétrons, então quanto maior o número de metilas nas proximidades do radical ou carbocátion, mais estável ele
será. Nos processos de hidroxilação, a preferência sempre será pelo radical mais estável, então obserca-se no
exemplo a seguir que a hidroxlação acontece no carbono secundário, que é o carbono mais estáve, já que possui
uma “vizinhança” formada por grupos CH2 e CH3 que auxiliam na estabilização do radical (carbocátion).

21) Discuta a estabilidade dos radicais alílicos e benzílicos.

Os radicais benzílicos conseguem estabilizar a sua carga através de híbridos de ressonância, por esta razão são
considerados estáveis. Embora os compostos benzílicos possam apresentar várias estruturas de ressonância, o
que teoricamente, existiriam várias possibilidades de hidroxilação, ela só ocorrerá no radical benzil, que é a
estrutura mais estável para este tipo de hidroxilação, onde a aromaticidade continuou mantida, diferentemente
das outras estruturas.O composto após a hidroxilação tende a continuar aromático por que é a estrutura de
menor energia.
Os radicais alílicos também são estabilizados por híbridos de ressonância, e a hidroxilação ocorrerá logicamente
no radical mais estável, neste caso ira depender de quem for R ou R ’, ou seja, se forem iguais, a hidroxilação
poderá ocorrer em qualquer posição, agora R for uma metila e R ’ for uma amina, a hidroxilação ocorrerá no
carbono próximo ao grupo amina, que são grupos doadores de elétrons melhores para estabilização da carga
gerada no carbono vizinho.

22) O que são óxidos de areno? Por que eles são tóxicos?
Óxidos de areno são compostos eletrofílicos altamente reativos. Eles possum esta características devido o efeito
dipolo que tornará os dois carbonos ligados a ele parcialmente positivos e O parcialmente negativo. Outro motivo
é a formação de um ângulo de 60º, que é um ângulo menor que o normal para um carbono sp 3 (109,5), portanto
as ligações envolvidas se quebrarão com grande facilidade quando um nucleófilo ávido por carga positiva atacar
o carbono sp3, e quando isto acontece a ligação se romperá. Estes compostos são tóxicos exatamente por serem
eletrolílicos e atacarem os principais nucleófilos biológicos, por exemplo, uma proteína do DNA.

23) Por que as hidroxilações α são tão comuns em fármacos?

Posição α a heteroátomo: posição imediatamente do átomo. Um carbono α a heteroátomo é aquele ligado
diretamente ao heteroátomo (O, S, N, etc). Estas ligações são comuns em fármacos exatamente devido a presença
destes heteroátomos em sua estrutura.

24) Discuta a orientação das reações de hidroxilação aromática em anéis substituídos por um único grupo
doador de elétrons.
 A hidroxilação aromática é aquela que ocorre diretamente no anel aromático. O anel aromático pode ser o anel
benzênico, mas existem outros tipos de anéis aromáticos.
Quando o grupamento que estiver ligado ao anel aromático for doador de elétrons, as hidroxilações acontecerão
preferencialmente nas posições ORTO e PARA. E necessário analisar o impedimento estérico e a presença de
outros grupos para determinar a posição preferencial da hidroxilação. Normalmente em grupos doadores, a
posição de preferência é a posição PARA.
25) Discuta a orientação das reações de hidroxilação aromática em anéis substituídos por um único grupo
retirador de elétrons.
Quando o grupamento que estiver ligado ao anel aromático for um retirador de elétrons, as hidroxilações
acontecerão preferencialmente nas posições META, por que nas posições ORTO e PARA haverá a presença de
cargas positivas, o que as torna instáveis, portanto um grupo retirante de elétrons não irá se ligar ao carbono que
já está deficiente eletronicamente.
26) Cite as reações metabólicas não-microssomais de fármacos e dê exemplos.

Entre os processos oxidativos não microssômicos de fase 1, ancontra- se as oxidações de álccois por ação de
desidrogenase hepáticas (LAD) também presentes nos pulmões e rins. Por ação destas enzimas os alcoóis primários
produzem aldeídos. Estudos de cinética relativa indicaram que os alcoóis primários são muito mais rapidamente
oxidados que os alcoóis secundários, que formam compostos cetônicos como produtos. Este processo é o principal
cxaminho de inativação metabólica das prostaglandinas, autacóides do grupo dos eucosanóides que sofrem a ação da
prostraglandinadesidrogenase, enzima plasmática responsável pela oxidação do álcool alílico em C-15, produzindo um
derivadoinativo, que por sua vez é substrato de uma segunda enzima capaz de rteduzir a insaturação em C-13
fornecendo, que subsequentemente sofre ação de oxidades de ácidos graxos e produzem o principal metabólito de fase
1 desta classe.