ESTES-C

Licenciatura em Farmácia

Radiofarmácia (4º Ano)

Bloco T04 (12 páginas)

Radiofármacos
MN convencional

Tecnécio-99m

Cerca de 80% dos radiofármacos são baseados no 99mTc

Decai por transição isomérica (sem emissão β)

Emite radiação γ de 140 keV ideal para a imagem na câmara γ e do ponto

de vista da dose de radiação para o doente

O t½ de 6 horas facilita a preparação e controlo de qualidade dos seus

radiofármacos e os protocolos de aquisição de imagem

É fácil de obter (gerador) e tem baixo custo

A obtenção de radiofármacos baseados no 99mTc é facilitada pela

existência de kits comerciais frios liofilizados

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 Química do 99mTc

O elemento tecnécio pertence ao grupo VIIB da tabela periódica.
O seu raio atómico é semelhante ao do Rénio e, por conseguinte,
estes dois elementos apresentam grandes semelhanças do
ponto de vista químico. A configuração eletrónica do átomo
neutro é [Kr]4d65s1. Estas orbitais 4d e 5s incompletas
contribuem para os seus diversos estados de oxidação.

O tecnécio pode existir em 8 estados de oxidação desde o VII até
ao –I. O 99mTc é eluído do gerador, na forma de uma solução
aquosa de pertecnetato de sódio (Na+ 99mTcO4-) em que o
tecnécio se apresenta com número de oxidação +VII.

A reatividade química do ião pertecnetato é

muito baixa. Com a exceção do sulfureto de
Tecnécio (Tc2S7, tecnécio enxofre coloidal), para
a produção de radiofármacos baseados no
tecnécio é necessária a sua redução para
estados de oxidação mais baixos na presença
de um ligado adequado.

Química do 99mTc

O agente redutor é normalmente o cloreto estanhoso segundo uma reação
do tipo:

TcO4 + Sn2+ + 8H+ Tc5+ + Sn4+ + 4H2O

O tipo e estabilidade do complexo formado depende das condições de

marcação: pH, temperatura, ligando, agente redutor e concentrações.

Para que a marcação seja bem sucedida é necessário que o ligando
estabilize o estado de oxidação pretendido do tecnécio, caso contrário
forma-se tecnécio coloidal TcO2 em meio aquoso.

Os chamados complexos de coordenação do tecnécio são formados por
intermédio de ligações entre o metal que reage como ácido de Lewis e
átomos ou grupos funcionais que agem como bases de Lewis (doando
pares de eletrões).

Ligandos típicos para a formação de complexos com o Tecnécio podem ter
um grupo doador (monodentados) tais como aminas, amidas, tióis,
fosfinas, oximas ou isonitrilos. Com dois grupos doadores o complexo é
bidentado, com 3 é tridentado, etc. Quando mais do que uma ligação de
coordenação está envolvida diz-se que estamos na presença de um
“quelato”.

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 Radiofármacos com 99mTc

O tecnécio origina complexos muito diversos do ponto de vista

estrutural, com diferentes estados de oxidação e números de
coordenação o que permite uma química muito rica com imensas
possibilidades de síntese de novos compostos

Ao longo das últimas décadas foram muitos os radiofármacos de

tecnécio desenvolvidos e aprovados para utilização clínica, e um número
elevado de novos compostos deste radioisótopo encontra-se atualmente
em fase de desenvolvimento pré-clínico

Os radiofármacos de 99mTc podem ser divididos em duas classes:

aqueles cujo comportamento in vivo depende apenas das propriedades
fisico-químicas do quelato tais como, tamanho, carga, lipofilia e hidrofilia
e aqueles cuja localização depende da sua interação com recetores e
proteínas em geral

Radiofármacos com 99mTc

Nesta última classe incluem-se os radiofármacos bioconjugados cuja

distribuição depende essencialmente de uma molécula biológica
conjugada (um peptídeo, um anticorpo) capaz de ser reconhecido por um
determinado alvo molecular

Um quelato bifuncional apresenta grupos ligantes capazes de coordenar

o metal, neste caso o tecnécio, possuindo simultaneamente um ou mais
grupos funcionais que lhe permitem estabelecer ligações covalentes com
moléculas de interesse biológico.

A introdução de um quelato num bioconjugado pode reduzir a afinidade

para o recetor e alterar a biodistribuição do traçador, especialmente no
caso de radiofármacos que têm por base moléculas relativamente
pequenas, como é o caso de alguns peptídeos. Para minimizar este efeito
introduzem-se espaçadores que afastam o quelato da porção
biologicamente ativa da biomolécula

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 Radiofármacos com 99mTc
Compostos cuja biodistribuição depende apenas das propriedades físico-
químicas da molécula:

Radiofármacos com 99mTc

Compostos cuja biodistribuição depende apenas das propriedades físico-
químicas da molécula:

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 Química do 99mTc
EDTA e DTPA

Ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) e ácido

dietilenotriaminopentacético (DTPA) são exemplos típicos de ligandos
que formam quelatos com Tc. Os átomos doadores são o azoto dos
grupos amina e o oxigénio dos grupos carboxílicos.

A estabilidade do complexo com o metal é influenciada pelo tamanho do
metal e do ligando e o momento dipolar da molécula do ligando. Quanto
mais pequeno o metal e o ligando, mais estável a ligação covalente
coordenada. Os ligandos com momentos dipolares maiores também
formam complexos mais estáveis.

A estabilidade do complexo é também aumentada pelo grau de
coordenação do quelato e pelo número de átomos doadores de eletrões
do ligando. O 99mTc-DTPA é utilizado em cintigrafia renal.

Radiofármacos com 99mTc (V)

Tecnécio (99mTc) succímero (DMSA)

São utilizados na prática clínica dois complexos diferentes de 99mTc-

succímero (DMSA): 99mTc(III)-DMSA utilizado em cintigrafia renal e o
99mTc(V)-DMSA com aplicação em Oncologia. O complexo formado

depende do pH da marcação e da concentração do ião estanhoso. A pH

baixo (2,5) e com excesso de ião estanhoso, é favorecida a formação do
complexo com Tc(III) enquanto que a pH elevado (7,5 – 8,0) forma-se
preferencialmente 99mTc-DMSA pentavalente (abaixo).

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 Radiofármacos com 99mTc (V)
Hexametazima (HMPAO)

A hexametazima (hexametilpropileno amino oxima, HMPAO) é um
composto lipofílico que forma um complexo neutro com 99mTc.

HMPAO existe em dois estereoisómeros: d,l-HMPAO e meso-HMPAO. A
captação cerebral do primeiro é muito superior e por esse motive é a
forma d,l que é radiomarcada. O complexo apresenta alguma
instabilidade e, por esse motivo para estudos cerebrais é adicionado, no
final da marcação, tampão fosfato e azul de metileno.

Uma vez que o composto é lipofílico, é também utilizado para a marcação
de leucócitos como alternativa à 111In-oxina, no entanto, neste caso, o
tampão fosfato e o azul de metileno são excluídos da preparação.

Radiofármacos com 99mTc (V)

Mertiatido (MAG3)

A estrutura da mercaptoacetiltriglicina (mertiatido, MAG3) tem um núcleo

de Tc=ON3S com um grupo carboxílico no terceiro azoto.

O tecnécio tem o número de coordenação 5 e o complexo tem uma carga
total de -1.

O 99mTc-MAG3 é utilizado na rotina clínica na avaliação da função renal.

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 Radiofármacos com 99mTc (V)

O 99mTc-(2-metoxi-2-isobutil-isonitrilo) (sestamibi) e a 99mTc-tetrofosmina
são compostos catiónicos lipofílicos utilizados como agentes de imagem
para a perfusão do miocárdio

sestamibi tetrofosmina

99mTc (IV)

O tecnécio é estabilizado a estados de

oxidação mais baixos por ligandos tais
como fosfinas, isonitrilos, tioureias e
carbonilos (CO). Um exemplo de Tc(IV) é a
estrutura do EDTA:

Os fosfatos e os fosfonatos são utilizados na cintigrafia óssea. Os

fosfonatos são preferidos pelo facto de a ligação P-C-P ser resistente à
enzima fosfatase ao contrário da P-O-P. No 99mTc-metilenodifosfonato
(MDP) o Tc está no estado de oxidação IV

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 99mTc (III)

Diversos derivados do ácido iminodiacético (IDA) foram desenvolvidos para

a imagiologia hepatobiliar. O mais conhecido é ácido 2,6-
dimetilfenilcarbamoilmetil iminodiacético ou HIDA. O quelato é estabilizado
por duas moléculas do ligando coordenadas com um núcleo central de
Tc(III)

Química do 99mTc

O próprio pertecnetato (TcO4-) tem diversas utilizações em Medicina
Nuclear, tais como, a cintigrafia da tiroide e das paratiroides e a
cintigrafia das glândulas salivares.

Quelatos Bifuncionais

Na categoria dos bioconjugados contendo tecnécio-99 podemos incluir a

99mTc-anexina V, marcador da apoptose ou os peptídeos marcados com
99mTc tais como os análogos da somatostatina

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 Radioisótopos de Gálio e Índio

Existem três radionuclídeos de gálio (66Ga, 67Ga, 68Ga) e dois
radionuclídeos de índio (111In e 113In) com características físicas
apropriadas à sua utilização em Medicina Nuclear

O 67Ga (t1/2 = 78,1 h) é produzido em ciclotrão através da reacção

68Zn(p,2n)67Ga.

O 68Ga, emissor de positrões, é produzido a partir de um gerador

68Ge/68Ga e decai em 89% por emissão de positrões. O longo período do

nuclídeo pai (280 dias) permite a obtenção de 68Ga in situ, sem

necessidade de se recorrer a um ciclotrão

O 68Ga tem um período de 68 minutos compatível com a biocinética de

muitos radiofármacos de peso molecular baixo ou intermédio tais como
peptídeos ou oligonucleótidos

O 66Ga é também um emissor de positrões (t1/2 = 9,45 h) e é produzido em

ciclotrão a partir da reação 66Zn(p,n) 66Ga. Existem muito poucos
exemplos da utilização deste radioisótopo.

Radioisótopos de Gálio e Índio

O 67Ga, na forma de citrato de gálio, foi durante muitos anos utilizado na

detecção de processos inflamatórios, mas caiu em desuso com o
desenvolvimento de métodos de marcação de leucócitos com 99mTc-
HMPAO ou com 111In-oxina. No entanto, continua ainda a ser utilizado no
diagnóstico de alguns processos inflamatórios crónicos, nomeadamente
na sarcoidose e em pacientes em que os níveis de glóbulos brancos
estão de algum modo comprometidos como é o caso dos portadores de
SIDA.

Em oncologia utiliza-se citrato de gálio-67 no diagnóstico e estagiamento

de alguns tumores dos tecidos moles, nomeadamente nalguns tipos de
linfomas. Embora se saiba que 90 % do gálio injectado na corrente
sanguínea na forma de citrato de gálio é captado pela transferrina,
desconhece-se ainda hoje qual o mecanismo de incorporação do gálio na
célula tumoral, pondo-se a hipótese de ser devida à captação do
complexo 67Ga-transferrina pelos receptores de transferrina de células
tumorais, mas poderão existir (ou coexistir) outros mecanismos.

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 Radioisótopos de Gálio e Índio

Até há bem pouco tempo o 111In era quase exclusivamente utilizado na
marcação de leucócitos e plaquetas através do complexo de 111In3+ com
8-hidroxiquinolina (oxina).

Radioisótopos de Gálio e Índio

Hoje em dia este radioisótopo adquiriu importância adicional na
marcação de anticorpos e peptídeos. O 111In3+ forma um complexo
liopossolúvel com a oxina (8-hidroxiquinolina) e penetra nesta forma a
membrana celular.

Após a difusão o complexo 111In-oxina dissocia-se e o 111In3+ liga-se a

proteínas citoplasmáticas e nucleares. Embora o complexo 111In-
leucócito tenha fixação ao nível do fígado e baço, a ausência de captação
renal e ao nível da vesícula biliar faz com que este método seja de
grande aplicabilidade em cintigrafia do médio-baixo abdómen e tórax.

Embora mais raramente, no diagnóstico de certos tipos particulares de

inflamação (por ex., inflamação articular) faz-se uso da imunoglobulina G
(HIG) marcada com 111In. O complexo 111In-HIG apresenta como grande
vantagem o facto de não ser captado pela medula óssea.

O complexo 111In-oxina é ainda utilizado para marcar plaquetas com vista

à detecção de trombos. O método desenvolvido para marcar plaquetas
com 111In pode também ser utilizado na sua marcação com 68Ga

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 Radioisótopos de Cobre

Existem vários radioisótopos de cobre com potencial interesse quer em
diagnóstico quer em radioterapia: 67Cu, 64Cu, 62Cu, 61Cu e 60Cu

Estes radioisótopos possuem períodos que vão desde os 9,6 minutos

(62Cu) às 62 h (67Cu), e incluem os diversos processos de decaimento β

Enquanto que o 67Cu é utilizado exclusivamente em terapia, do ponto de

vista do diagnóstico por imagem, o isótopo mais interessante é o 64Cu
usado em PET. Devido ao seu período de decaimento relativamente longo
(12,8 h) o 64Cu tem sido utilizado na marcação de biomoléculas que
apresentam períodos biológicos prolongados, nomeadamente anti-
corpos e peptídeos utilizados em imagem tumoral

O esquema de decaimento do 64Cu, β+(19%), β-(40%) e captura electrónica

(41%), permite a previsão dosimétrica pre-terapêutica. O radioisótopo
64Cu pode ser produzido num reactor nuclear através da reacção
64Zn(n,p)64Cu ou num ciclotrão, seguindo, por exemplo, o mecanismo
64Ni(p,n)64Cu.

Marcação de anticorpos

A marcação de anticorpos com radioisótopos data do início dos anos 70.
Inicialmente eram marcados com isótopos do iodo, mas hoje é mais
comum a utilização de um quelante bifuncional conjugado com o
anticorpo como forma de transportar o radiometal.

A maioria dos anticorpos monoclonais utilizados na marcação de

tumores pertence à família das IgG (imunoglobulinas G) e são
constituídos por duas cadeias de maior peso molecular (em média 700
kD) e duas mais leves (cerca de 250 kD) ligadas por ligações dissulfeto.

O elevado peso molecular dos anticorpos faz com que a sua eliminação
da corrente sanguínea seja bastante lenta e apresentem também uma
lenta excreção pelo mecanismo hepato-biliar. Para diminuir estas
desvantagens produziram-se fragmentos de anticorpos com pesos
moleculares de 10 a 100 kDa e que são habitualmente designados por
Fab

Os radionuclídeos utilizados na marcação destes anticorpos incluem o

111In, 67Ga, 99mTc e 64Cu

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 Marcação de peptídeos

As técnicas de marcação de pequenos peptídeos são similares às de
marcação de anticorpos. Um peptídeo natural, ou um análogo de um
peptídeo natural é ligado covalentemente através de um grupo de ligação
(espaçador) a um quelante que permite a complexação do radiometal.
Alternativamente, o peptídeo pode conter em si um grupo prostético
capaz de ser marcado com um radioisótopo de iodo, ou com 18F para
utilização em PET

A maioria dos peptídeos desenvolvidos para imagem molecular são

análogos da somatostatina. Como a molécula de somatostatina
apresenta baixa estabilidade plasmática e tecidular, houve necessidade
de sintetizar análogos mais resistentes à degradação biológica. Um
desses análogos é o octreotido (111In-DTPA-octreotido, Octreo-Scan)

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