OTIMIZAÇÃO DO TRATAMENTO DA

PNEUMONIA ADQUIRIDA
NA COMUNIDADE (PAC)
DR. EVANGELOS J. GIAMARELLOS-BOURBOULIS

ESTA ATIVIDADE EDUCATIVA É APOIADA POR UM SUBSÍDIO EDUCACIONAL INDEPENDENTE DA ABBOTT.

Evangelos J. Giamarellos-
Bourboulis, MD, PhD
Professor de Medicina Interna Veja os vídeos e
Diretor do Programa de Pós Graduação em Doenças Infecciosas conteúdo de slide
Escola de Medicina da Universidade de Atenas, Grécia completo do Medscape

De acordo com as últimas diretrizes publicadas em
novembro de 2019 pela American Thoracic Society
para o tratamento da pneumonia adquirida na
comunidade (PAC) a orientação recomendada é um
pouco diferente caso o médico esteja decidindo entre
administrar o tratamento no ambulatório ou manejar
o paciente no hospital.1
Tratamento Ambulatorial
Para o tratamento ambulatorial há duas opções, a
escolha depende da presença de comorbidades ou
fatores de risco para infecção por Pseudomonas
aeruginosa ou Staphylococcus aureus resistente à
meticilina (MRSA). As comorbidades que exigem
atenção são: doença pulmonar obstrutiva crônica,
insuficiência cardíaca crônica, diabetes, insuficiência
renal crônica, doença hepática crônica, neoplasia
maligna e asplenia. Nos casos em que haja ausência
de comorbidades, ou não haja fatores de risco para
infecção por MRSA ou Pseudomonas, o tratamento
de escolha sugerido é amoxicilina ou doxiciclina oral
ou um macrolídeo. Porém, essa sugestão de
macrolídeo só se aplica se a comunidade tiver uma
resistência abaixo de 25%. Na presença de
comorbidades, há duas opções. A primeira é
administrar a associação de um beta-lactâmico e um
macrolídeo ou doxiciclina; a segunda é monoterapia
com quinolona respiratória (Tabela 1).1

Tabela 1 – O regresso dos macrolídeos: Diretrizes de 2019 da ATS para PAC no tratamento ambulatorial.1

TIPO DE PACIENTE OPÇÃO(ÕES) DE TRATAMENTO

Sem comorbidades* nem fatores de risco

Amoxicilina ou doxiciclina ou macrolídeo
para infecção por MRSA ou
(se resistência <25%)
Pseudomonas aeruginosa

Opção 01
Amoxicilina / Clavulanato ou cefalosporina
+ macrolídeo ou doxiciclina
Presença de comorbidades
Opção 02
Monoterapia com fluoroquinolona respiratória

COMORBIDADES:
Insuficiência cardíaca crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença hepática
crônica, doença renal crônica, diabetes mellitus, alcoolismo, câncer, asplenia.

Adaptado de: Metlay JP, et al. 2019.

Tratamento Hospitalar
Se a melhor decisão for internar o paciente e fazer o
tratamento no hospital, há duas opções de tratamento.
A primeira é a associação de beta-lactâmico mais
macrolídeo, e a segunda é a associação de
beta-lactâmico mais quinolona respiratória. Essas
opções são independentes de o paciente ter
pneumonia grave ou não; é preciso dar cobertura
empírica para MRSA ou Pseudomonas aeruginosa
caso haja uma infecção anterior (Tabela 2).1

Tabela 2 – O regresso dos macrolídeos: Diretrizes de 2019 da ATS para PAC no tratamento de pacientes internados.1

TIPO DE PACIENTE OPÇÃO(ÕES) DE TRATAMENTO

beta-lactâmico + macrolídeo ou
beta-lactâmico + fluoroquinolona respiratória
Sem pneumonia grave
+ cobertura empírica para MRSA/P. aeruginosa
em casos de infecção prévia

beta-lactâmico + macrolídeo ou
beta-lactâmico + fluoroquinolona respiratória
Pneumonia grave
+ cobertura empírica para MRSA/P. aeruginosa
em casos de infecção prévia

Adaptado de: Metlay JP, et al. 2019.

Por que administrar o tratamento com

associação de beta-lactâmico e macrolídeo, e
macrolídeos em uma situação de resistência? outro no qual não há administração de
macrolídeos. Como se vê no resumo dessa
Uma metanálise que avaliou 16 estudos metanálise, o esquema terapêutico com
observacionais dividiu os pacientes em dois macrolídeo está associado a um grande
grupos: um braço de pacientes tratados com a benefício de sobrevida. 2

Gráfico 1 – Macrolídeos e o desfecho da PAC: metanálise de 16 estudos observacionais2

ID do estudo OR (IC de 95%) %Peso

Gleason 1999 0,73 (0,60, 0,89) 20,07
Dudas 2000 0,42 (0,14, 1,26) 0,71
Houck 2001 0,65 (0,49, 0,86) 10,34
Waterer 2001 0,33 (0,13, 0,84) 0,98
Martinez 2003 0,40 (0,17, 0,94) 1,17
Garcia Vazquez 2005 0,50 (0,31, 0,81) 3,66
Aspa 2006 0,98 (0,55, 1,75) 2,53
Dwyer 2006 1,09 (0,41, 2,90) 0,89
Metersky 2007 0,61 (0,43, 0,87) 6,70
Paul 2007 0,69 (0,32, 1,49) 1,44
Rodriguez 2007 0,58 (0,36, 0,93) 3,75
Blasi 2008 0,40 (0,23, 0,70) 2,74
Bratzler 2008 0,70 (0,57, 0,86) 18,58
Tessmer 2009 0,53 (0,30, 0,94) 2,60
Naucler 2013 0,24 (0,03, 1,92) 0,20
Rodrigo 2012 0,72 (0,60, 0,86) 23,64
Global (I2= 2,7%, P= 0,422) 0,67 (0,61, 0,73) 100,00
OBS: os pesos vêm da análise de efeitos aleatórios

0,03 0,1 0,3 1 3,3 10 30

Adaptado de: Nie W, et al. 2014.

Nie W, et al. J Antimicrob Chemother. 2014;69:1441-1446.

Tratamento Hospitalar
significativamente para 33,6% no braço do
Os resultados do Gráfico 2 são provenientes de um beta-lactâmico mais claritromicina. Um importante
ensaio clínico randomizado prospectivo que avaliou desfecho secundário desse ensaio clínico
pacientes com ou sem PAC. Eles recebem o randomizado foi a taxa de pacientes que foram
tratamento, seja monoterapia com beta-lactâmico reinternados após 30 dias. Ela era de quase 8% no
ou associação de beta-lactâmico e claritromicina. O braço do beta-lactâmico em monoterapia e diminuiu
desfecho primário do estudo é a taxa dos pacientes significativamente para 3% no braço do
que continuaram clinicamente instáveis após 7 dias beta-lactâmico mais claritromicina. Porém nesse
de tratamento. A taxa de instabilidade é de 41,2% no estudo, não há uma comparação direta entre a
braço do beta-lactâmico em monoterapia, e diminui claritromicina e a azitromicina.3

Gráfico 2 – Beta-lactâmico em monoterapia vs. Associação de beta-lactâmico/macrolídeo para tratamento de PAC

moderadamente grave3

P=0,070 beta-lactâmico em monoterapia (n= 291)

beta-lactâmico + claritromicina (n= 289)

41,2%
% de pacientes

33,6%

P=0,010

7,9%
3,1%

Instabilidade no dia 7 Reinternação em 30 dias

Adaptado de: Garin N, et al. 2014.

Meia-vida
O único estudo no qual há uma comparação direta dessa análise era a sobrevida. Os pacientes
entre a azitromicina e a claritromicina é uma análise receberam tratamento com beta-lactâmico em
retrospectiva de dados coletados pacientes com monoterapia ou associação de beta-lactâmico e
sepse causada por PAC grave. O desfecho primário claritromicina (Gráfico 3).4

Gráfico 3 – Adição de claritromicina a beta-lactâmicos para PAC grave: efeito na mortalidade4

100
Comparador beta-lactâmico (N = 130)
Sobrevida cumulativa, %

Claritromicina (N = 130)
80

60

40
Long rank = 6,84

20 P= 0,009
Análise retrospectiva de dados, coletados
prospectivamente, de pacientes com infecções e
0 SRIS (N= 1174) que foram internados nos 65 centros
clínicos que participam do HSSG.
0 4 8 12 16 20 24 28

Sobrevida dias
Adaptado de: Kyriazopoulou E, et al. 2020.
Gráfico 4 – Mortalidade em 28 dias: pacientes tratados com associação de claritromicina mais beta-lactâmicos vs.
Outros grupos4

Diferença entre proporções

Mortalidade em 28 dias

20

10

Claritromicina + Azitromicina + Fluoroquinolona beta-lactâmico

beta-lactâmico beta-lactâmico
Adaptado de: Kyriazopoulou E, et al. 2020.

Sobrevida
Por meio de um ensaio clínico randomizado do
nosso grupo, com pacientes com um tipo
totalmente diferente de pneumonia, a pneumonia
associada a ventilação mecânica, na qual os
patógenos não são suscetíveis aos macrolídeos,
foram divididos em 100 pacientes que receberam
tratamento com placebo e antibióticos do padrão
de tratamento e outros 100 pacientes que foram
tratados com claritromicina e antibióticos do
padrão de tratamento. A mortalidade após 90 dias
era de 60% no grupo placebo, comparada a 43% no
grupo que foi tratado com claritromicina. Como se
vê no gráfico 5, há um enorme benefício de
sobrevida no grupo que recebeu a claritromicina.5

Gráfico 5 – Claritromicina adjuvante para pneumonia associada a ventilação mecânica5

100
Placebo
Claritromicina

80

• Ensaio clínico prospectivo, duplo-cego,

randomizado, controlado por placebo e
Sobrevida, %

multicêntrico
60
• Paciente com pneumonia associada a
ventilação mecânica randomizado para
- Placebo + padrão de tratamento
(n = 100) 40
- Claritromicina + padrão de tratamento
(n = 100)

20 Comparações do dia 29 ao dia 90 X2 Valor de P

Long-rank (Mantel-Cox) 12,21 ,0001

Breslow (Wilcomom generalizado) 12,35 ,0001
Tarone-Ware 12,31 ,0001
0

0 15 30 45 60 75 90

Sobrevida, dias
Adaptadado de: Tsaganos T, et al. 2016.
CONCLUSÃO

Sobrevida Pneumonia Adquirida na Comunidade e

Sobre a eficácia de adicionar a claritromicina a
beta-lactâmicos para tratamento da PAC, pode-se
dizer com segurança que os resultados provenientes
da meta-análise dos estudos observacionais
demonstram uma redução da mortalidade.2 Um dos
estudos clínicos randomizados apresentou
superioridade em relação ao beta-lactâmico em
monoterapia4, e uma análise dos dados de sobrevida
demonstra a superioridade em relação à azitromicina
e outras quinolonas respiratórias.5 Há evidências de
apoio que mostram que o mecanismo de ação se
deve a um efeito anti-inflamatório. Por quê? As
evidências do nosso estudo, de pacientes com
pneumonia associada a ventilação mecânica,
mostram um benefício da adição da claritromicina. O
benefício não estava relacionado a um efeito
antimicrobiano.5
Infecções do Trato Respiratório Inferior
PAC e ITRI estão divididas em duas situações
principais muito comuns. Uma é a exacerbação
aguda da DPOC, principalmente devido a
Haemophilus influenza e Streptococcus pneumoniae,
na qual de fato um macrolídeo é uma opção valiosa.
O segundo cenário é a PAC, que se deve
principalmente a Streptococcus pneumoniae e
atípicos. A principal opção de tratamento nesse caso
é a associação de beta-lactâmico e um macrolídeo.
Sugiro fortemente o uso da claritromicina. O principal
motivo para a eficácia da claritromicina é sua
superioridade PK/PD ou seu efeito anti-inflamatório
ou, claro, uma combinação dos dois.

Referências Bibliográficas
1. Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, Cooley LA, Dean NC, Fine MJ, Flanders

Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67. 2. Nie W, Li B,
Xiu Q. β-Lactam/macrolide dual therapy versus β-lactam monotherapy for the treatment of
community-acquired pneumonia in adults: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother.
2014 Jun;69(6):1441-6. 3. Garin N, Genné D, Carballo S, Chuard C, Eich G, Hugli O, Lamy O, Nendaz M, Petignat
PA, Perneger T, Rutschmann O, Seravalli L, Harbarth S, Perrier A. β-Lactam monotherapy vs
β-lactam-macrolide combination treatment in moderately severe community-acquired pneumonia: a
randomized noninferiority trial. JAMA Intern Med. 2014 Dec;174(12):1894-901. 4. Kyriazopoulou E, Sinapidis D,
Halvatzis S, Velissaris D, Alexiou N, Kosmas V, Adami ME, Kyprianou M, Kyprianou A, Stefos A, Lada M,
Koutoukas P, Pavlaki M, Kyriakoudi A, Makina A, Gogos C, Niederman MS, Giamarellos-Bourboulis EJ. Survival
benefit associated with clarithromycin in severe community-acquired pneumonia: A matched comparator
study. Int J Antimicrob Agents. 2020 Jan;55(1):105836. 5. Tsaganos T, Raftogiannis M, Pratikaki M,
Christodoulou S, Kotanidou A, Papadomichelakis E, Armaganidis A, Routsi C, Giamarellos-Bourboulis EJ.
Clarithromycin Leads to Long-Term Survival and Cost Benefit in Ventilator-Associated Pneumonia and
Sepsis. Antimicrob Agents Chemother. 2016 May 23;60(6):3640-6.
 A associação
de macrolídeo +
beta-lactâmico foi
significativamente
associada a uma
redução da
mortalidade1
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